TW202453B - - Google Patents

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^02453 A 6 B6 明説 明 發 、五 詳蕖 。製 豔其 許及 容物 _ 合 製化 其盼 及囑 物顆 合新 化之 盼性 _ 活 之醎 潁抗 新有 η具 有醑 為有 明為 發， 本之 言 之 症 染 感 之 物 動 或 人 及 Ρ 物 成 組 _ 製 法 製 其 許法 容製 當 可 而 性 活 离 有 aao 原鹽 病許 些容 一 0 對製 供其 提及 為物 的合 目化一 之盼B 明哂之 發之明 本劑發 故菌本 抗 法 製 之 其 及 物 合 化 吩 此 供 提 為 的 百 容 0 製 其 及 物 合 化 盼 此。 以物 供成 提組 為蕖 的製 目之 一 分 B成 之效 明有 發為 本鹽 許 治 之 症 染 > 惑 I 之 。ί 起物式 引合下 翹化如 原吩用 病哂可 由此而 供與 提投 為物 的動 目或合 1 人化 3 染吩 之感晒 明對之 發乃求 本，所 法 類 新 為 物 示 表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂-

4 R

R - Μ. -R 中 式 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 基 烷 低 鹵 或 ，基 基烷 • ^ « 基代護 胺取保 譜素被 保鹵， 被 β基 胺被羥 為為為 或 氫 為 基 烷 伸 低 成 合 结 4 R 及 基 護 保 基 胺 或 氫 為 本纸張尺度遑用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H)

66 AB 五、發明説明（2) 0製 法製 下 如 依 可

N- (II) 或其在胺基之反«性衍生物或其鹽

-C—COOH II

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S (III)

OR 2

裝- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 或其Bf -4 - 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20(000(H) 4 03 3

66 AB 五、發明説明（3 )

(la) 或其鑒

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (lb) 或其鹽 式中R1，R2 ,R3，R4及R5各同上， R S為被保護胺基。 出發化合物（厘）可依如下製法製迪。 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) <·.'α

66 AB 五、發明説明（4 ) 拟法（A)

HN C-C-R6 η2ν·

Ν OR 2 (IV)或其》 Θ

X-N h2n Ν- 由化 、C-C-R6 / II Ν ^ 2 (VI)或其鹽 MSCN (V) -C- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η2ν S' Ν Ν

OR 2 (Ilia)或其鹽 本紙張尺度遑用中曲Η家搮準(CNS)甲4規格(210x297公；¢) 81. 5. 20.000(H) £02453

66 AB 五、發明説明（5 餺法fin N-

R1-^ NN N

C-R II 6

S

OR 2 (IHb)或其· 消去羧基保嫌基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-

R

-C—COOH II N

OR 2 裝· 聪法（r·、 (III)或其鹽 o 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-7 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 1*02453

66 AB 五、發明説明（6 Θ H2NNH2 (VIII) 或其鹽 Η 2 H-OR 2 (K ) 或其喔 Θ N-

R1^ ；N N~~^-C- R1_<(X) 或其鹽

-R

N S OR 2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- (IIIc) 或其鹽 斛法（m N- -C-Rv

R a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IHd) 或其鹽

OR 2 本紙張尺度遑用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) ί.02453 A 6 Β6 五、發明説明（7 H. N—-T— (Ilia) 或其鹽 消去胺基保護基

-C- II N

OR 2 斛法f R) N-

-C-CN

乂:N A

R* S

OR 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- (Ille) 或其鹽 水解 N- 訂-

C-COOH

R S

OR 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (III) 或其鹽 式中R1 ,R2及Rk各同上，

Re為羧基，被保護羧基或氰基， 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 2024S3 A 6 B6 五、發明説明（8 ) R1為被保謹羧基， H為鹹金軀· X 為鹵索。 化合物（IV)可仿製備例1〜5，19〜23及27®造。 化合物（谈> 可仿裂備例9，10, 14及15製进。

鼷 於 化合物（ I ) , ( I a ),( I b),( 蠆 ). ( a ), (蓮 b), (1 I c ), (I d)及 (霣e)包括 ί同 式 異構 物 • 逆 式 異 構 物 及 其 混 合 物 〇 例 如 •矚於目的物（I ), 同 式異 構 物 乃 指 有 如 下 式 部 分 構 造 之幾钶異構物： N—^— -C-CO- R1 II Ν- -0-R2 (式中R 1及R 2 各同上）， 而 逆 式異 構 物 為 有 如 下 式 部 分 Ν-r-C-CO- 1 // W 2 11 R1—^ N RZ-〇-H 構造之幾何異構物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中R1及R2各同上），所有逭種幾俩異構物及其灞合 物均包括在本發明内。 在本文中，逭些幾何異構物及其混合物之部分構迪為 方便起見皆以下式表示：

c-co- 2 R - N /?0 -10- 本紙張尺度逍用中β國家標準(CNS)肀4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 202453 五、發明説明（9 ) (式中R1及R2各同上>。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本文中，包括在本發明内之種種定義之適例及説明 詳述如下。 除另行規定外，低乃指^ - β,宜^ - 4。 在「被1〜6籲®素取代之低烷基」，「_低烷基_1, 「羥低烷基」及「被保謹羥低烷基」中適當之「低烷基」 可為直或分枝者，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ，第三丁基，戊基，己基等，宜Ci - 4烷基，尤宜甲 基，乙基或丙基。 適當之「胺基保謹基」可有適當取代基之醴基或芳低 烷基（如苄基，三苯甲基等）等。 適當之被侏護胺基可包括被如可有適當取代基之芳低 烷基（如苄基，三苯甲基等）等習用保護基取代之醯胺 基或胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適當之「醯基」及在「醯胺基」中「醣基j可包括胺 甲醯基，脂族醯基，及含芳環或雜琛之醣基。例如低烷 醯基（如甲醯基，乙醯基，丙篇基，丁醣基，異丁醣基 ,戊醯基，異戊醣基，草醯基，丁二醣基，待戊醣基等 >,低烷氣羰基（如甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基， 異丙氧羰基，丁 «羰基，第三丁氣羰基，戊氣羰基，己 氣羰基等），低烷磺醯基（如甲磺醣基，乙礎酿基，丙 磺醣基，異丙磺醣基，丁磺醯基等），芳磺醣基（如苯 磺醯基，甲苯磺醯基等），芳醯基（如苄醯基，甲苯甲 -1 1 - 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遑用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) £02453 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（10) 釀基，二甲苯甲酿基，萊甲蕹基，ife醯钍·茚供蒙基等 >,芳低烷醯基（如苯乙釀基，苯丙醒基等>，芳低焼 ««基（如苄氧羰基，苯乙氣澴基等）等。如上述釀基 部分可有適當取代基，如曲素（如氯，溴•碘或氰）等 0 邃當之被保護羧基可包括如下述_化雄基。 酯化羧基之醣部分之適例可為如低烷醱（如甲醣，乙 酿，丙異丙醣，丁_，異丁»,第三丁酯，戊釀， 第三戊酯，己酯等）；低烯酯（如乙烯酯，烯丙酯等） ;低炔酯（如乙炔酯，丙炔酯等）：低烷氣烷酯（如甲 «甲酯，乙《甲酯，異丙氣甲酯，1-甲氧乙酯· 1-乙氣 乙酯等）；低烷»烷酿（如甲硫甲酯，乙«甲醴，G碗乙 酯，異丙硫甲_等）；一（或二或三）Λ低烷酸（如2-礴乙酯，2,2,2-三氰乙醣等）；低烷醯氣低烷_ (如乙 醯氣甲_，丙醣氣甲酯，丁醯氣甲酯，戊醒氣甲_，特 戊醯氣甲酯，己酿氣甲酯，2-乙醯氣乙酯，2-丙醣氣乙 酯等）；低烷磺醯低烷酯（如甲礙醯甲酯，2-甲确酾乙 酯等）；芳低烷酯，如可有一以上遽當取代基之笨低烷 酯（如苄酯，4-甲氣苄酯，4-硝苄酯，苯乙酯，三苯甲 酯，二苯甲醋，雙（甲氣苯基）甲酯，3,4-二甲氧苄_ ,4-羥基-3, 5-二第三丁苄酯等）；可有一镰以上適當 取代基之芳酯，如取代或未取代苯»(如苯酯，甲苯醣 ，第三丁苯酯，二甲苯酯，三甲苯酸，異丙苯酯，4-氰苯醴4-甲 -1 2 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線< 本紙張尺度遑用中Β Η家樣準(CHS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 £024S3 五、發明説明（ll) 氣苯酯等）：三低烷基矽烷瞻；低烷硫酯（如甲硫酯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙硫酯等）等。 適當之低伸烷基可包括亞甲基，伸乙基，三亞甲基， 四亞甲基，五亞甲基，六亞甲基等。 「被保謹羥低烷基」中鱅當「保護基」可包括如前述 醯基，可有適當取代基之苯低烷基（如苄基，4-甲氧节 基等 >,四氬吡晡基等。 適當之「*索j及「Λ低烷基j中「由索」可包括氰 ，溴，磷及氟。 適當之「被1〜6籲素取代之飫烷基j可為被1〜6儀 «取代之低烷基，尤宜被1〜5僱氟取代之Ci _ 4焼基 [如«甲基，二«甲基，三氟甲基，1-或2-氟乙基，ι,ι -二Λ乙基，2，2 -二氟乙基，2 , 2 , 2 -三氣乙基，1 -(或2- 或 3-)«丙基，1,1-(或 2,2,-或 3,3-)二氟丙基，3,3,3- 三氣丙基，2,2,3,3,3-五«丙基等]0 適當_金屬可包括銪，押等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 目的物（I)之遽當製藥容許《為習用無籌*,包括金 饜鹽•如鹹金羼》(如納鹽，鉀K等）及鑛土金颺鹽（ 如鈣鹽，»鹽等），銨鹽，有機鐮豔〔如三甲胺馥，三 乙按鹽，吡啶鹽，甲基吡啶衋，二琛己胺獼，Η,Η·-二 苄乙二胺鹽等〕•有檐酸鹽〔如甲酸*,乙酸鹽，三氟 乙酸順丁烯二酸鑒，酒石酸鹽·甲磺酸鹽，苯磺酸 蠻，甲苯磺酸鼸等〕，無機酸_〔如鹽酸鹽，氫溴難寵. -13- 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遑用中國Η家標毕(CNS)肀4規格(210x297公*) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l2) •硫酸》,磷酸鹽等〕，典胺基酸之8R〔如精按酸璧， 天冬胺酸鱷，麩胺酸衋等〕等。 目的物（I)之適例如下： R1為胺基或被可有適當取代基之芳低烷基取代之胺 基〔尤宜被一（或二或三）苯低烷基取代之胺基，最好 三苯甲胺基〕， R1為被1〜6鵃氟取代之低烷基[尤宜被1〜5鴒氟取代之 Ci - 4烷基，最好被1〜5俪《取代之（^ - 3烷基， R3為羥低烷基[尤宜羥Cl - 4烷基]或氣低烷基[尤 宜« C i - 4烷基], R 4為氫，或 R3輿R4结合成低伸烷基[尤宜Ci - 4伸烷基], R s為氫 下面詳述目的物及出發化合物之製法。ia ^ m 化合物（I )或其鹽可令化合物（π )或其在胺基之反應 性衍生物或其鹽與化合物（)或其在羧基之反應性衍生 物或其鹽反應來製造。 化合物（I )在胺基之適當反應性衍生物包括令化合物 (π)輿如醛，钃等嫌基化合物反應所生成之許夫氏鐮型 亞胺，或其互變烯胺型異構物，由化合物（1>輿如雙（ 三甲基矽烷基）乙醒胺，單（三甲基矽烷基）乙醒胺[如N-(三甲基抄烷基）乙醯胺]，雙（三甲基矽烷基）醪等矽烷基 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000 (H) £02453 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13) 化合物反®而成之矽烷基衍生杨；由化合物U)典三氰 化磷或光氣反應而成之衍生物等。 化合物（I)在羧基之適當反應性衍生物可包括醯β, 酐，活化醯胺，活化酯等。例如醯氱；蘧基疊氰；典下 列酸之混合酐；如取代《酸〔如二烷基磷酸，苯基磷酸 ，二苯基磷酸，二苄基磷酸，β化磷酺等〕》二烷基亞 磷酸，亞硫酸，確代硫酸，硫酸，礴酸〔如甲職酸等〕 ，脂族羧酸〔如乙酸，丙酸•丁酸，異丁酸，特戊酸， 戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氰乙酸等〕或芳族羧酸 〔如苯甲酸等〕；對稱酐；舆眯唑，4-取代味唑，1-羥 基-1Η -苯駢三唑，二甲基吡三睡，四唑之活化醯胺 ;或活化酯〔如《甲酯，甲氣甲二甲亞胺甲醏 [(CH3)2i = CH_]酯，乙烯丙炔酯，對硝苯酯，2,4 -二硝苯酸，三氡苯醣，五氯苯_，甲磺釀苯酯，苯供 氰苯釀，苯碗酸，對硝苯硫對甲酚硫醣，羧甲醣 ，毗喃酯，吡啶酯，嚒啶8 -技啉硫_等〕，或輿N-羥基化合物[如Ν,Η-二甲基羥胺，1-羥基-2-UH)-吡啶 Ν-羥基丁二醯亞胺，Η-羥基肽躍亞胺，1-羥基-1Η-苯駢三睡等〕之醣等。埴些反鼷衍生物可依所用化合物 (霣）之種類任意遘擇。 反壓常在習用溶_，如水，酵〔如甲酵，乙酵等〕， 丙酮，二啤烷•乙腈，«仿，二氨甲烷，二氨乙烷，四 氫呋哺，乙酸乙Ν,Ν-二甲基甲醣胺，吡啶，或爵反 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .可. 線. 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £024S3 五、發明説明（14) 應無不良膨耱之任何其他有機溶劃。迪些習用溶_也可 輿水混合。 在此反《中，若化合物（1)以自由酸或其豔使用，反 應宜在如下列習用嫌合»之存在下進行，如Ν,ΙΓ-二環 己基硪化二亞胺，Ν-璣己基-n’-囑啉乙基磺化二亞胺； N-環己基- K’-(4-二乙胺琢己基）磺化二亞胺；Ν,Ν’-二 乙基硪化二亞胺，Ν,Ν’-二異丙基磺化二亞胺；Ν-乙基-Ν ’ - (3 -二甲胺丙基）磺化二亞胺· N , JT -靉基雙（2 -甲基 咪唑）；五亞甲基烯醑-Ν-環己基亞胺，二苯烯踴-Ν-珊 己亞胺：乙氣基乙炔；1-烷氣基-1-氱乙烯••亞磷鼸三 烷聚磷酸乙酸；聚磷酸異丙酸；氣氨化磷（磷讀氱） ;三氰化磷；亞«I醯氯；草蘧氱；Α甲酸低烷_ [如氱 甲酸乙酯，氡甲酸異丙釀等];三苯爵；2-乙基-7-羥基 苯駢異枵唑錨鹽；氫氣化2-乙基-5-(間磺酸苯基）異19 唑期分子内鹽；1-(對氯苯磯釅儀基）-6-«t-lH-苯駢三 唑；由Ν,Ν-二甲基甲醣胺輿亞磺醣氯，光氣，氩甲酸三 氰甲酯，氣氯化雄等反應製得之Vilsieier試Μ等。 反應也可在如_金羼重磺酸鹽，三低烷胺，吡啶，Ν-低烷基喁啉，N,H-二低烷苄胺等無檐或有機鴯之存在下 進行。 反應溫度無鼷緊要，常在冷卻〜加通下進行。 勉法m 目的化合物（I b>及其可令化合物<1 a)或其_消去 -16- 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 02453 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（丄5) 按基保嫌基來製造。此反窸依如水解，蓮應等常法進行 1 Ο (i>水解： 水解宜在鹹或包括》易士酸等酸之存在下進行。 遽當之鐮包括無機_及有機_，如_金羼[扣錶，錚 等]，鐮土金鼷[如鎂，鈣等],其氲氧化物，磺酸《I或 重硪酸麵，三烷胺[如三甲胺》三乙胺等]，甲基吡啶， 1,5-二吖雙琢[4.3.0]壬-5-烯，1,4-二吖雙璣[2.2.2] 辛烷，1,8-二吖雙璣[5.4.0]十一磺-7-烯等。 逋當之酸包括有機酸〔如甲酸，乙酸，丙酸，三氱乙 酸，三氟乙酸等〕及無檐酸[如_酸，氫溴酸，硫酸， «化氫，溴化氫等〕。用如三鹵乙酸〔如三«乙酸，三 氟乙酸等〕等》易士酸之消去反窸宜在陽離子吸收_ 〔 如甲氧笨，酚等〕之存在下進行。 此反應常在溶_中進行，如水，酵〔如甲酵，乙酵等 〕，二氱甲烷，四氫呋晡，其潺液或對反軀無不良彩馨 之任何其他溶_。液釀螓或酸也可當作溶«。反應湛度 無》格限定，常在冷卻〜加a下進行。 (i i)躉原： 邇原方法可包括化學通原及解媒遍臞等常法。 用於化學邐原之臁當蓮原爾為金鼷[如錫，鋅，鐵等 〕或金屬化合物〔如氯化絡，乙酸絡等〕與有機或無機 酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，射甲苯磺酸•鹽 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- - 線· 本紙張尺度遑用中困家糅準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 £02453 五、發明説明（ItO 酸，氫溴酸等]之组合。 用於»媒邇原之逋當解媒為習用者，如鉑觴媒（如銷 板，海綿鉑，拍黑，醪狀鉑，氣化鉑，鉑鏞等），耙觸 媒（如海綿耙，耙黑，氣化耙，耙/磺，膠狀鉑，耙/ 硫酸鋇，耙/硪酸翗等），錁鼸媒（如邏原鍊，氣化鍊 ，阮來錁等），鈷《媒（如邇原鈷，阮來鈷等）,mm 媒（如邇原鐵，阮來鐵等），網觴媒（如邇朦網，阮來 銅，伍魯曼銅等）等。 還原作用常在如水，甲酵，乙酵，丙酵，h,h-二甲基 甲醯胺，或其瀛液等對反鼴無不良影響之習用溶_中進 行。此外，若用於化學邇原之上述酸為液髓，朗也可當 作溶薄。又適用於觴媒邇原之溶爾可為上述溶薄，及其 他習用溶_，如乙醚，二吗烷，四氫呋喃等，或其混掖 〇 此邇原之反應租度無《格限定，常在冷卻〜加粗下進 行。 魁法（Α) -(Π 化合物（VI)或其鹽可令化合物（W)或其鹽進行鹵化而 得。 此反應可仿製備例6進行。 1L & (ALz0 化合物（I a)或其鹽可令化合物（VI)或其_輿化合物 (V )反隳而得。 -18- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) £02453 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（I7) 反應常在習用溶薄，如水，酵（如甲酵，乙酵，異丙 酵等），四氫呋喃，二I辱烷，氰仿，二氰甲烷，Μ,Ν -二 甲基乙籣胺，Ν,Ν-二甲基甲思[胺或任何其他對反鼴無不 良彩響之有機溶雨中進行。逭些溶蘭中，親水性溶两可 輿水混合使用。 反«[租度無黢格限定，常在冷卻〜加《下進行。 _法m 化合物（)或其鹽可令化合物（ib>或其轚消去羧基 保護基而得。 此反應可仿《法（2),故所用反應爾及反應條件（如 溶劑，反《溫度等）可參照裂法（2)。 μ 法 fc) -(D 化合物（Κ>或其鹽可令化合物（\Λ>或其典化合物 (VI)或其鹽反窿來製造。 反應常在習用溶_，如水，酵（如甲酵，乙酵，異丙 酵等 > ,四氬呋喃，二枵烷，氩仿，二氯甲烷，Ν,Ν -二 甲基乙醣胺，Ν,Η-二甲基甲酿胺或任钶其他對反醮無不 良膨鬱之有機溶_中進行。瘇些溶劃中，親水性瀋爾可 與水混合使用。 反鼴溫度無«格限定，常在冷卻〜加瀛下進行。 m ^ (C ) -0 化合物（1 c)或其衋可令化合物（K)或其蠻輿化合物 (X)或其》反窸來製造。 -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 線< 本紙張疋度逸用中a面家樣率(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) A6 B6 02453 五、發明説明（18) 反匾常在習用溶_，如水| 如甲酵，乙醇，異丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酵等 > ,四氫呋喃，二等烷，氨仿，二氩甲烷，Ν,Η-二 甲基乙釀胺，Ν,Ν-二甲基甲釀胺或任何其他對反«無不 良膨礬之有檐溶劃中進行。逭些溶麵中，親水性溶繭可 與水混合使用。 反應》度無鼗格限定，常在冷卻〜加瀧下進行。 豔法f m 化合物（la)或其*可令化合物（ld>或其鹽消去按基 保護朞來製迪。此消去反應可仿製法（2> ，故所用反醮 爾及反應條件（如溶_，反應粗度等）可參照製法（2> 。 m m (r) 化合物（)或其鹽可令化合物（·β)或其水解而得。 此水解可仿製法（2),故所用反應_及反應條件（如 溶反醮通度等）可參照製法（2)。 製法（1), (2)及（Α)〜（Ε)中目的物及出發化合物及其 反應性衍生物之適當鹽可參照在化合物（I )例示者。 本發明之目的化合物（I >及其製麵容許為新顋而具 有強力抗篇活性，能抑制包括革Μ跚性及革蘭除性等廣 泛病原讁之生長，而可當作抗醣Μ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 玆為願示目的化合物（I)之有用性，就本發明代表性 化合物之抗醣活性之試驗數镰MIC (最低抑Μ濃度）如下 〇 試方法： '20- 81. 5· 20.000(H) 本紙張尺度遴用中B 家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 202453 81.12.28] Λίϊ Ββ 經濟部中央標苹局員工消費合作社印於 五、發明説明（） 玻璃内抗菌活性乃侬如下述二倍洋菜板稀釋法測定。 將供試®株在Trypticase-大豆液培餐過夜（每ral 1〇8 活艟體）而以白金鈎勾取劃在含遞增港度供試化合物之 心臓浸液洋菜基（Η I-洋菜基），在37C培養20小時後， 最低抑制濃度以M g/»l表示。 供試化合物： (1) 7/8 - [2-(5-胺基-1,2,4-曛二唑-3-基）-2-(2-氣乙 «亞胺基）乙醛胺基]-3-(4,5,6,7-四氳-1-毗唑駢 [1,5-a]哺啶基）甲基-3-晒吩-4-羧酸酯（同式異構 物） (A> 7/3 - [2-(5 -胺基-1,2,4-嗛二唑-3 -基）-2-(2 -氣乙 氣亞胺基）乙醏胺基]-3-[5-胺基-1-(2-羥乙基）-2-毗唑基]甲基-3-晒盼-4-羧酸酯（同式異構物） [例 1 - ( 3 )] (B) 7/8 - [2-(5-胺基-1,2,4-曛二唑-3-基）-2-(2.2-二 «乙氣亞胺基）乙醛胺基]-3-[l-(2-氰乙基）-5-胺 基-2-毗唑基]甲基-3-晒盼-4-羧敢酯（同式異構物） [例 12] -21 - ----------------IJ-------裝------.玎 (.^t閲Λτΐι'而之注.tp^fi再塡寫本頁) 本紙張尺度適f W«家作準（CNS)甲4 I見恪（1M0 X L»J7公;Si：) Λ(; Π 6 02453 五、發明説明（） (請先間"背而之注念督項再塡寫本页) (C) 7)8 - [2-(5-胺基-1.2,4-« 二唑-3-基）-2-«甲 «亞 胺乙醅胺基]-3-(4.5 ,6,7-四氫-1-毗唑駢[1,5-a] 喃啶基）甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（同式異構物） [例 1- (6)] 試驗結果 MIC(w g/«l) 供試菌株 供試化合物 (1) A B C 大腸囍31 S 0.025 S 0.025 S Θ.825 g θ .825 大腸® 29 0.05 0.05 0.025 經濟部中央標準局興工消t合作社印製 治療投第時，本發明之目的化合物（I )及其製藥容許 鹽乃以習用製薄製劑使用.以該化合物為有效成分，摻 和製_容許載體，如有檐或無機固鳢或液疆賦形劑，適 合口服，非經腸及外用。 此製劑可呈如錠，顆粒，粉末等固體剤型，或如溶液 .懸浮掖，耱漿，乳掖，檸樣水等液鳢麵型。 -21a- 本紙張尺Λ適用中國國家標準（CNS>甲4现格（210 X 2D7公釐） £02453 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2ϋ) 在上述製》中必要時可包含輔助劃，安定髑獮雨 及其他如乳糖，酒石酸，檸櫬酸，硬脂酸，磺脂酸鎂， 白土，廉糖，玉米鎩粉，滑石，明騮，洋菜，果花 生油，橄鬌油，可可腰，乙二_等。 化合物（I)之_量可依病人之年齡，狀況，病及所 用化合物（I)之種類等而異，但一般毎日1〜約4000·8 以上。平均單一 _量約 50 , 100 , 250 , 500, 1000·8, 本發明目的化合物（I >可用以治療病原»感染病。 下面舉製備例及實施例説明本發明。 羥亞胺丙二酸二甲酯2 58ig溶在Ν,Ν-二甲基甲臁胺3·1 ，而加卜澳-2-Λ乙烷203·βί及三乙胺162·β。在e〇t!攪 拌2.5小時後，倒入乙酸乙酯10·1輿水10·1之混液中。將 有機靥以飽和食窗水洗灌而以硫酸錤乾嫌後，真空蒸# ,在矽膠柱靥析（正己烷/乙酸乙酯=3/1),得2-ΛΖ*氧 亞胺丙二酸二甲酯150»g。 IR (淨 2960, 1760, 1700, 1610, 1440 cnf1 NMR (CDC13， 6) : 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s}, 4.45-4.50 (1H, in), 4.50-4.70 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m) 製儀例2 將2-氟乙氣亞胺丙酸二甲醣122·β瀋在甲醇0.5·丨•而 在冰冷下加28Χ «水140·丨。在同曲攪拌30分後，供I人 乙酸乙酯舆水之混掖中，以濃*酸讕整為ΡΗ7.0 ,有_ -22- (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本買) -装· 訂- -線· 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5· 2〇,〇〇°(Η

A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21) 靥以銪和食鹽水洗灌而以硫酸鎂乾嫌後，离空無發，得 2-胺甲釀基- 2-(2-氟乙氣亞胺基）乙酸（Z>-甲酯94ig。 IR (石油 ΜΠ: 3450, 3200, 1740, 1690 cnT1 NMR (CDC13， δ) : 3·92 (3Η, s}, 4.40-4.45 (1Η, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m) r 1 5.93 (1H, br s}, 6.45 (1H, br s) II A M 3. 将2-胺甲醯基-2-(2-氣乙氣亞胺基）乙酸（2>-甲酸6〇118 溶在吡啶600·^ ,而在冰冷下加三氟乙ffl20«l 。在同 租攪拌40分後，倒入乙酸乙酸輿水之混液中。将有機靥 以ΙΗβΙ酸及飽和食Η水洗灌後，以硫酸錤乾嫌而真空蒸 發，得2-気基-2-(2-氟乙氣亞胺基）乙酸（Ζ>-甲醮8 8»ge IR (淨）： 2980, 2260, 1750, 1560, 1450 cm-1 NMR (CDC13， δ) : 3.92 (3Η, s), 4.59 (2Η, s), 4.70-4.75 (1H, m), 4.80-4.85 (lHf m) 斛檐例4 將2-氱基- 2-(2-氣乙氣亞胺基）乙酸（Z)_甲醣1.7 4克 溶在甲酵44·丨，而加28!ί甲酵納/甲酵9β5·1。在室》攪 拌30分後，蒸除甲酵，倒入乙酸乙瞻典水之滬液中。有 機層以硫醆鎂乾燥而真空蒸發後，在矽醪柱靥析（正己 烷/乙酸乙醣=3/1>,得3-亞胺基-3-甲氣基-2-(2-氟乙 氣亞胺基）丙酸（Z)-甲醣0.80克。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -線· 本紙張尺度遑用中國困家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 1,02453 五、發明説明（22) IR (淨 >: 3320, 2960, 1740, 1660 cnT1 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) NMR (CDC13， δ) ： 3.90 (3Η, s), 3.91 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m)f 8.26 (1H, br s) 料鏞期I 5 3-亞胺基-3-甲氣基-2-(2-籲乙氣亞胺基）丙醸（Z)_甲 ΒΙ790·8溶在甲酵17.4·1而加氯化銨615·β。攪拌Θ流 5小時後•倒入乙酸乙_中，濾除沈澱而真空蒸發，以 乙醚礙製，得2-甲脒基-2-(2 - Λ乙氣亞胺基 > 乙酸（Ζ) -甲酯鹽酸麵β60·8 。 IR(石油蟠）：3100, 1750, 1680, 1605 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6) : 3.87 (3H, s), 4·50-4.55 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 4.85-4.90 (1H, m), 9.66 (3H, br s) 斛樣例6 2-甲脒基-2-(2-氟乙氣亞胺基）乙酸（z>-甲酯SI酸 鹽640»g溶在甲酵8.0·1 ,而在-15t!加三乙胺654篇《及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溴449·8；。在同溫攪拌15分後，加硫氛酸ff273ig輿甲 酵3.0·1之溶液並在-151C攪拌。在-5t：攪拌2小畤後， 蒸除甲酵而倒入乙酸乙酯輿水之混液中。将有機靥以鉋 和食鹽水洗灌而以硫酸鎂乾嫌後，真空蒸發而在矽謬柱 靥析（正己烷/乙酸乙酯=1/1),得2-(5-胺基-1,2,4,-瞎 二唑-3-基）-2-(2-氟乙氣亞胺基 > 乙酸甲酯（闻式異構物） 320ig 〇 -24- 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（23) IR(石油蠟）：3400, 3250, 3100, 1740, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6) : 3.83 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 8.26 (2H, s) 斛備例7 2-(5-胺基-1,2,4,-瞎二唑-3-基）-2-(2-氟乙氧亞胺 基）乙酸甲酯（阗式異構物）12.1克溶在甲酵350·1,而加 1 N H a 0 Η 1 9 5 1 。在5 0 t：攪拌3 0分後，蒸除甲酵而侧入乙

酸乙酯，四氫呋喃及水之混液中，以1N鹽酸調整為pH 2.0。有機靥以硫酸鎂乾燥而輿空蒸發後，以異丙醚礓 製，得 2-(5-胺基-1,2,4,-»#二唑-3-基）-2-(2-«乙氣 亞胺基）乙酸（同式異構物）9.31克。 IR(石油蠛）：3400, 3150, 1700, 1620, 1540 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.30-4.35 (1Η, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 8.22 (1H, s) 餺備M 8 将五氰化《52.80克在室租攪拌20分來溶在二氰甲烷30 »1,而在- 5t!攪拌加2-(5-胺基-1,2,4,-瞎二唑-3-基）-2-(2-氟乙氣亞胺基）乙酸（同式異構物）3.0克。在同溫 攪拌1.5小時後，加異丙醚90·1而碾製，得2-(5-胺基-1,2,4,-瞎二唑-3-基）-2-(2-氟乙氣亞胺基）乙釀氰酸 鹽（同式異構物>2.22克。 IR (石油蠟 > :3250, 1780, 1635 cm_1 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.30-4.35 (1Η, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 11.4 (2H, br s) -2 5 _ 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(11) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（24) 餺備例9 混合對甲苯磺醯《 25.56克及水42.7nl而加2,2-二氟 乙酵1 0 . 0克，N a 0 Η 5 . 8 5克及水2 3.2 丨之溶掖，在5 0 t：攪 拌1.5小時後，倒入乙酸乙酯100 ·1中。分取有機暦而 以鲍和食鹽水洗灌後，以硫酸錤乾燥而真空蒸發，得對 甲苯裹酸2,2-二«乙酯25.84克。 IR (石油蠟）：1595, 1180 cm_1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.44 (3Η, s), 4.35 (2H, dt, J=2.8Hz, 15.1Hz), 6.25 (1H, tt, J=2.8Hz, 53.3Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (2H, J=8.0Hz) 斛擔例1 0 將N-羥基Ife醣亞胺163 及1,8-二吖雙琛[5.4.0]十 一磺-7-烯167eg溶在H,N-二甲基甲醣胺2.0*丨，而加對 甲苯磺酸2,2-二氬乙酯26〇1^。在90^攪拌3小時後， 倒入水10b1與乙酸乙酯10·1之混液中。分取有機層而以 飽和食鹽水洗二次後，以碱酸鎂乾燥，真空蒸發，從異 丙醚再結晶，得Η-(2,2-二《乙《基）酞醯亞胺141 mg。 IR (石油蠟）：18〇〇, 174〇, 1720 cnT1 NMR (CDC13， 6) : 4.38 (2H, dt, J=4.2Hz, 12.7Hz), 6.23 (1H, tt, J=4.2Hz, 54.5Hz), 7.7-8.0 (4H, m) 斛擔例1 1 將N -(2,2-二《乙氣基）肽醯亞胺545ng溶在乙酵 2.4·1 ,而加水合阱120·^ 。攪拌回流5分後，濾集沈

澱，得0-(2,2-二«乙基）羥胺（化合物Α )。S將HaOH -26- 本紙張尺度遑用中BB家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 £02453 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25) 240 m溶在水3.0·1 ，而加2-(5-甲黯胺基-1,2,4-it二 唑-3-基>-2-氣硫代乙酸5-甲_ 776疆8 。在室«攪拌1 小時後，在冰冷下以βΗ鹽醆»整為PH7.0 ,而加上述化 合物Α之乙醇溶液。次以6Hfl(醆調整為ΡΗ3.5而在室滬 攪拌3.5小時後，濾除沈鼸而爽空蒸除乙醇。於PH7.0 以乙酸乙酯洗灌，而在冰冷下以6H9K酸鹽調整為pHO.9 。濾集沈澱而以冷水洗淨，得2-(5-甲醒胺基-1,2,4-瞎 二唑-3-基）-2-(2,2-二《乙《亞胺基）乙酸（闻式異構物> 220ag 〇 IR(石油蠟）：3400, 1720, 1685 cm_1 NMR (DMSO-dg, δ) ： 3.50 (1Η, br s), 4.53 (2H, dt, J=3.6Hz, 14.7Hz), 6.29 (1H, tt, J=3.6Hz, 54.3Hz}, 8.85 (1H, s), 13.57 (1H, s> 脚艚例1 2 將HaOH240«g溶在水3·1 ,而加2-(5-甲醣胺基-1,2， 4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,-二氟乙氣亞胺基）乙酸（同式 異構物）560ig 。在501C攪拌30分後，冷卻至室瀣，以 1Ν»酸調整為PH7.0 ,以乙酸乙酯洗钃，以1NHI酸讕整 為pHO.9。次以乙酸乙_萃取而以硫酸錤乾嫌後•真空 蒸發，得 2-(5-胺基-1,2,4-»t 二睡-3-基）-2-(2,2-二氟 乙氣亞胺基）乙酸（同式異構物）370 ·8 。 IR (石油纖）：3400, 1720, 1620 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6) : 4·46 (2H, dt, J=3.6Hz, 14·7Hz}, 6.24 (1H, tt, J=3.6Hz, 54.4Hz>, 8·24 (2H, s) -27- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂 線< 本紙張尺度遑用中BB家標準(CNS)T4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（2b) 餺儋例1 3 仿製備例8製得下列化合物。 2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氣亞 胺基）乙醯氯酸蠻（同式異構物）。 ^ m m 仿製備例9製得下列化合物。 對甲苯磺酸2,2, 3, 3,3·五氟丙_。 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.44 (3Η, s), 4.94 (2Η, t, J=13.1Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1Hz), 7.88 (2H, d, J=8.1Hz) 斛嫌期M 5 仿製備例10製得下列化合物。 N-(2,2,3,3,3-五氣丙氣基）酞醣亞胺。 IR (石油蟠 > :1780, 1740 cnT1 NMR (CDC13， δ) : 4.66 (2Η, t, J=12.9Hz), 7.7-8.0 (4H,' m) -rr* 轉鏞俐1 β 仿製備例11製得下列化合物。 2-(5-甲醏胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,3,3,3- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五氟丙氣亞胺基）乙酸（同式異構物）。 IR (石油蟠）：3250, 1730, 1690 cnT1 NMR (DMSO-dg, 6) : 3·38 (1H, br s>, 5·05 (2H, t, J=13.7Hz), 8.86 (1H, s), 13.53 (1H, s) -28- 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國B家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 £02453 五、發明説明（27) m m m μ 仿製備例12製得下列化合物。 2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,3,3,3-五氣 丙氣亞胺基）乙酸（同式異構物）。 IR (石油鱲）：3300, 1710, 1620 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) ： 3.60 (1Η, br s), 4.98 (2H, t, J=13.4Hz), 8·27 (2H, s) 樣 8 仿製備例8製得下列化合物。 2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,3,3,3-五氱 丙氧亞胺基）乙醒氛鹽酸鹽（同式異構物）。 IR (石油蠟）：1750, 1630 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.98 (2Η, t, J=13.6Hz>, 14.12 (2H, br s) 靱櫳例1 9 將羥亞胺丙二酸二甲_1.61克溶在H,N-二甲基甲醯胺 16·1,而加2-溴-1.1-二氟乙烷1.74克及硪酸鉀1.66克 。在50t：攪拌3小時後，例入水輿乙酸乙醣之混液而以 6N鹽酸讕整為PH8.0。次以乙酸乙醣萃取而以飽和食蘧 水洗3次後，以確酸錤乾嫌而減壓濃縮，得2,2-二《乙 氣亞胺丙二酸二甲酯1. 39克。 IR (薄膜）：1740, 1610, 1440, 1350, 1270 cnf1 NMR (CDC13， 5) : 3.91 (3H, s>, 3.92 (3H, S), 4.46 (2H, dt, J=4.2Hz, J=13.0Hz), 6.00 (1H, tt, J=4.2Hz, J=54.8Hz) -29- 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)肀4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁)

T 象 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 五、發明説明（2B) 拟嫌俐20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2,2-二戴乙氧亞胺丙二酸二甲ffil.37克溶在甲酵 5.6·1 ,而在冰冷下加28X氨水1.45·1 。在冰冷下» 拌1小時後，以6N«f酸調整為ΡΗ7.0 ,減壓蒸除甲酵。 倒入乙酸乙酗而以乙酸乙_萃取，以鉋和食豔水洗灌， 以硫酸錤乾嫌，減S濃縮，得2-胺甲醯基-2-(2,2-二 氟乙氣亞胺基 > 乙酸（Z)-甲醱1.11克。 IR(石油蠟 > :3350, 3230, 1750, 1680, 1300 cm·1 NMR (CDC13， δ) : 3.92 (3Η, s), 4·41 (2Η, dt, J=4.2Hz, J=13.0Hz), 5·98 UH, tt, J=4.2Hz, J=54.7Hz), 5.97 (1H, br s), 6.42 (1H, br s) m m Μ 2ί 將2-胺甲藤基- 2-(2,2-二氟乙«亞胺基）乙酸（Z)-甲 _1.09克溶在吡啶10.9ml,而在冰冷下加三氟乙酐2.18 1。在室湛攪拌40分後，倒入冰水輿乙酸乙酯之混液中 。次以乙酸乙酯萃取而先後以1H鹽酸，硪酸氫銷水及飽 和食《(水洗三次，以硫酸钱乾嫌，減壓濃縮，得2-気基 -2-(2,2-二«乙氰亞胺基）乙醆（Z>-甲酯0.97克。 IR(薄膜）：2220 , 1 750，1 560，1440，1260c··1 NMR (CDC13， δ) : 3.94 (3Η, S), 4.57 (2Η, dt, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=4.2Hz, J=12.9Hz), 6.03 (1H, tt, J=4.2Hz, J=54.5Hz) 明鍇俐22 將N，N-二甲基甲釀胺219»g溶在二氰甲烷2.1·1 .而 在lOt：加氣«化磷399·8 。在l〇t：攪拌30分後，冷卻至 -30- 本紙張遴用t«國家標毕(CNS)T4規格(210X297公藿） 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 ^02453 五、發明説明（2·9) -10 χ：，在-10〜-5C先後加2-胺甲酸基-2-(2,2-二ίί乙 氣亞胺基）乙酸（Ζ>-甲酯420ig及吡啶791·β。在_10〜 -5Ό擻拌1小時後，襴入水中。次以二氯甲焼# 而水洗後，以確酸錤乾嫌而減壓囊缠，得2-镶基-2-(2· 2-二氟乙氧亞胺基）乙酸（Ζ)-φ_381·β 。 IR(薄腰）：2220, 1750, 1560, 1440, 1260 cm_1 NMR (CDC13， 6) : 3·94 (3H, s>, 4.57 (2H, dt, J=4.2Hz, J=12.9Hz), 6.03 (1H, tt, J=4.2Hz, J=54.5Hz) 靱澹期I 23 將2-氱基-2-(2 ,2-二«乙《亞胺基）乙酸（Z)_甲酯1.0 克溶在甲酵20·1,而在冰冷下加甲酵«(2 8X在甲酵） 521//丨。在冰冷下攪拌30分後，以6H*酸》整為ΡΗ7.0 ,減壓蒸除甲酵•倒入乙酸乙酯中。次以乙酸乙酯萃取 而以飽和食鹽水洗灌，以硫酸钱乾嫌，減B濃编，得2-(2,2-二氟乙«亞胺基卜3-亞胺基-3-甲氣丙酸 0 · 6 4 克。 IM薄膜）：3300, 2950, 1740, 1650, 1440, 1290 cm-1 NMR (CDC13， 6) : 3.88 (3H, s), 3·91 (3H, s>, 4.40

(2Η, dt, J=4.2Hz, J=13.0Hz>, 5.98 (1H, tt, J=4.2Hz, J=54.9Hz), 8.25 {1H, br s) m m m 2A 將2-(2,2-二«乙氣亞胺基）-3-亞胺基-3-甲氣丙酸 (Z)-甲酯448^g溶在甲酵β.7·1而加氰化核321«g 。在 60C攪拌2小時後，倒入乙酸乙酯50b1中，濾除不溶物 -31 - 本紙張疋度遑用中B國家橾準(CNS)肀4規格(210 X297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 泉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5 . 20.000(H) A6 B6 ^02453 五、發明説明（30) 。將濾液減臞！濃總而倒入異丙醚13·1中。濾集結晶而以 異丙醚洗淨後，乾燥而得2-甲胖基-2-( 2-二氣乙氣亞 胺基）乙酸（Ζ)-甲酯鹽酸薩0.32克。 IR(石油蟠）：3250, 2920, 1750, 1680 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ) : 3.87 (3Η, s), 4·66 (2Η, dt, J=3.5Hz, J=14.5Hz), 6.45 (1H, tt, J=3.5Hz, J=54.lHz), 9.73 (3H, br s) 餺樾拥25 將2-甲脒基-2-(2,2-二氣乙氣亞胺基）乙酸（Z)-甲酯 鹽酸 2 . 1克溶在甲酵2 1鼸1 ,而在-1 3 υ加三乙胺1 . 9 9 克及溴1 . 3 7克。在-1 3〜-1 0 t：攪拌1 5分後，在-1 0 t加 硫氡酸鉀831mg與甲酵8.3·1之溶掖。在室拌«夜 後，倒入乙酸乙酯舆水之混液。次以乙酸乙酯萃取而以 飽和食鹽水洗濯後，以硪酸鎂乾燥而減壓濃缩，在40克 矽謬柱層析（正己烷/乙酸乙酯= 2/1),得2-(5-胺基-1,2 ,4-咩二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氣亞胺基）乙酸甲酯 (同式異構物）0.64克。 IR(石油蠟）：3100, 1740, 1630, 1540 cnT1 NMR (DMSO-d6f δ) : 3.84 (3Hr s), 4.50 (2Hr dt, J=3.5HZ/ J=14.7Hz), 6.25 (1H, tt, J=3.5HZ/ J=54.3Hz), 8.29 (2H, br s) 製備例26 將2-(5-胺基-1,2 ,4-咩二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氧 亞胺基）乙酸甲ft (同式異構物>266»g溶在水4·1 (而加

lHHaOHlni ,在室粗懺拌2小時後，以6Η鹽酸調整為pH -32- 本紙張尺度遑用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 ^02453 五、發明説明（31) 3.6而以乙酸乙酯洗灌，以6N鹽酸調整為pHl.O 。次以 乙酸乙_萃取而以硫酸鎂乾嫌.，得2-(5-胺基-1,2,4-瞎 二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氣亞胺基）乙酸（同式異構物 )0.21 克。 IR(石油蠟）：3300, 1710, 1620 cnf1 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.46 (2Hf dt, J=3.6Hz, J=14.7Hz), 6.24 (1H, tt, J=3.6Hz, J=54.4Hz), 8.24 (2H, s) 餺植例27 将氣亞胺丙二醣化納1.17克溶在H,H-二甲基甲醯胺12 1,而加2-溴-1,1-二《乙烷1.74克•在85*C*拌9小 時後，倒入水舆異丙醚之混液中。次以異丙醚萃取而以 飽和食鹽水洗3次後，以硫酸鎂乾燥而減S濃编•得2, 2-二氟乙氣亞胺丙二請378 Bg。 IR (薄膜）：2250, 1530, 1250 citT1 NMR (CDC13， δ) : 4.72 (2Hr dt, J=3.9Hz, J=12.8Hz), 6.06 (1H, tt, J=3.9Hz, J=54.0Hz) 餺樾例28 混合氯化銨321·β! , 28X «水1.34·Ι及Η·Ν-二甲基 甲睡胺0.6 1 ,而在-7 t：加2,2 -二氣乙氣亞胺丙二請 318*g與Ν,Ν-二甲基甲醯胺0.4·1之溶液。在-5〜-7t! 攪拌30分後，例入水輿二氱甲烷之翯液中。次以二氯甲 烷荦取3次而以二《甲烷荦取3次，以硫酸鎂乾嫌，減 壓蒸發。於殘液加異丙醚5·1及乙酸180ig ,濾集结晶 -33- 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 5 . 20,000 (fl) (請先βτ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -轉- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 c〇a453 五、發明説明（32) 而以異丙醚洗淨後，乾燥而得（Z)-甲脒基-2-(2,2-二氣 乙氣亞胺基）乙請乙酸》342»s 。 IR(石油蟠）：3150, 1660, 1570 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.91 {3Η, s), 4.69 (2H, dt, J=3.5Hz, J=14.6Hz), 6.43 (1H, tt, J=3.5Hz, J=54.1Hz), 7.38 (3H, br s) 剪樣俐29 將（Z)-2-甲脒基- 2-(2,2-二紙乙氣亞胺基）乙請乙酸 鹽1.57克溶在甲酵15.7·1,而在-13TC加三乙胺1.55克 及溴1 . 0 6克。在-1 3〜-1 0 t：攪拌1 5分後.在-1 0 t!加硫 氱酸鉀646»g與甲酵6.5·1之溶液。在-5〜-ΙΟΡ攪拌 1小時後，濾集結晶而以冷水洗淨，得2-(5-胺基-1,2, 4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氬乙氣亞胺基）乙脯（同式異 構物）975ng 。 IR(石油蠟）：3450, 3300, 3150, 1640, 1550 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.76 (2Η, dt, J=3.2Hz, J=14.9Hz), 6.38 (1H, tt, J=3.3Hz, J=53.8Hz), 8.44 (2H, s) 餺僱例30 混合 2-(5-胺基-1,2,4-咩二唑-3-基）-2-(2,2-二 «乙 氣亞胺基）乙腈（同式異構物）233*g及水1·1 ,而加

Na0H200ng 。在60"C攪拌5小時後，以6Ν鹽酸調整為pH 4.0 ,以乙酸乙酯洗灌，以6N«|酸讕整為pHI.O 。次以 乙酸乙酯洗2次而以硫酸鎂乾燥後，減壓濃鐮，得2-(5 -胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氣乙氣亞胺基） -34- 本紙張尺度逍用中B团家標準(CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 £02453 五、發明説明（33) 乙酸（同式異構物）192ng 。 NMR (DMSO-dg, δ) : 4.46 (2Η, dt, J=3.6Hz, J=14·7Hz), 6.24 (1Η, tt, J=3.6Hz, J=54.4Hz), 8.24 (2H, s) 製備例31

將2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氣乙氣 亞胺基）乙酸（同式異構物）10克溶在Ν,Ν-二甲基乙醯胺 100»1,而在5<〇攪拌滴加甲磺醣氛6.14«1及磺酸押 5.48克。在同溫攪拌1.5小時後，倒入乙酸乙酯1000議1 ,6N鹽酸4· 1及冷水1.4公升之混掖中。分取有機靥而 以水及食鹽水洗灌後，以硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。濾集 結晶而乾燥，得甲磺酸2-(5-胺基-1,2,4-咩二唑-3-基） -2-(2,2-=氣乙氣亞胺基）乙酐（同式異構物）9.2克。 mp : 125-128°C IR (Nujol) : 3430, 3230, 1785, 1605, 1530 cm·1 NMR (CD3COCD3， δ) : 3.68 (3H, s), 4.62 (2H, dt, J=3.7Hz, J=14.1Hz), 6.27 (1H, tt, J=3.7Hz, J=54.6Hz), 7.84 (2H, br s) m m m 混合兩二酸二甲_ 306克及水918·1 ,而加亞硝酸納 192克及乙酸279克。在室溫檯拌1小時後，在35C» 拌20小時而倒入二氯甲烷中。次以二氰甲烷萃取2次而 以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而加甲苯600·1 。減壓濃縮 ，得羥亞胺丙二酸二甲酯317.7克。 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81. 5. 20f000(H) 五、發明説明（34) m A 6 B6 (CDC13, 6) : 3.90 (3H, s), 3·94 (3H, s), 9.60 (1Η, br s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1) 將 7点-胺基- 3- [2,3 -二氫-咪唑駢[1,2-b]吡 唑基）]甲基-3-哂吩-4-羧酸鹽蘭鹽1克及N-(三甲基矽 烷基）乙醯胺5克溶在四氫呋_10·1及Η,Ν -二甲基甲醯 胺1〇·1,而在冰冷下加2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基） -2-氬甲氣亞胺乙醯氯鹽酸鹽（同式異構物）。在同湛攪 拌後，倒入乙酸乙酯中。濾集沈澱而溶在水，以重《酸 納水諝整為PH3後，在Diaion HP-20(商品名：三菱化 成公司）柱層析U〇!K異丙酵）。合併含目的物之部分而凍 乾，得7/3 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-氣甲氣 亞胺乙醯胺基]-3-[2,3-二氫-5-(111-眯唑駢[1,24]吡 唑基）]甲基-3-晒盼-4-羧酸酯（同式異構物>651Bg 。 IR (石油蠟）：1760, 165〇, 1595 cnfl NMR (DMSO-d6, δ) : 3.12 及 3.34 (2H, ABq, J=17.3Hz), 4.01 (2H, m), 4.24 (1H, m), 4.50 (1H, m), 5.03 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=4.6Hz), 5.65 (1H, dd, J=4.6Hz, 8.3Hz>, 5.77 (2H, d, J=54.5Hz), 5.87 (1H, d, J=3.0Hz), 8.00 (1H, br s), 8·24 (1H, d, J=3.0Hz), 8.27 (2H, br s), 8.71 (lHr d, J=8.3Hz) 仿例1-(1)製得下列化合物。 (2) 7/8 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-鎘甲氧亞 胺乙醯胺基]-3-[5-胺基-1-(2-羥乙基）-2-吡唑基）] 36- 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A 6 B6 ^02.453 五、發明説明（35) 甲基-3-晒盼-4-羧酸瞻（同式異構物） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (石油蠛）：3200, 1760, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ> : 2.91 及 3.21 (2H, d, J=17.0Hz), 3.59 (2H, m), 4.35 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=4.9Hz), 5.13 (2H, m), 5.64 (1H, d, J=8.3Hz), 5.77 (2H, d, J=52.0Hz), 5.81 (1H, d, J=3.2Hz), 7.30 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J=3.2Hz), 8.23 (2H, br s), 9.73 (1H, d, J=8.3Hz) (3) 73 - [2-(5 -胺基-1,2,4-ii 二唑-3-基）-2-(2 -氣乙 氣亞胺基）乙醣胺基]-3-[5-胺基-1-(2-羥乙基）-2-吡唑基]甲基-3-哂盼-4-羧酸酯（同式異構物） IR(石油蠟）:1765, 1590, 1530 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.93 及-3.20 (2Η, ABq, J=17.0Hz>, 3·59 (2H, m), 4.25-4.30 (2H, m), 4.40-4.60 (3H, π〇, 4.75-4.80 (1H, m), 5.02 (1H, d, J=4.8Hz), 5.04 及 5.23 (2H, ABg, J=15.〇Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4Hz, 4.8Hz), 5.82 (1H, d, J=3.0Hz), 7.30 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J=3.0Hz), 8.19 (2H, br s), 9.57 {1H, d, J=8.4Hz> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4) 7/3 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2-氟乙 氣亞胺基）乙醣胺基]-3-[2,3-二氫- 5-(1Η-眯唑駢 [1,2-b]吡唑基）]甲基- 3-β盼-4-羧酸酯（同式異構 物） -37- 81. 5. 20,000(Η) 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) IR (石油蠟）：1760, 1600, 1520 cm_1 NMR (DMSO-d6, δ} : 3.12 及 3.33 (2H, ABq, J=17.0Hz), 3.95-4.05 (2H, m>, 4.15-4.25 (2H, m), 4.40-4.55 (3H, n〇, 4.75-4.80 (1H, m), 4.98 及 5.08 (2H, ABq, J=15.5Hz), 5.02 (1H, d, J=4.8Hz), 5·64 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.87 (1H, d, J=3.0Hz), 7.94 (1H, br s), 8.20 (2H, br s), 8.23 (1H, d, J=3.0Hz), 9.55 (1H, d, J=8.4Hz) (5) 7/9 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2-«乙 氣亞胺基）乙醯胺基]-3-(4,5,6,7-四氫-1-吡唑駢 [1,5-a]唯啶基）甲基-3-哂盼-4-羧酸酯（同式異構 物） IR (石油蟠）：Γ775, 1620, 1530 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.03 (2Η, br s), 3.04 及 3·20 (2Η, ABq, J=17.0Hz), 4.00-4.25 (4Η, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=4.8HZ), 4.94 及 5.29 (2H, ABq, J=15.1Hz), 5.63 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.80 (1H, d, J=3.0Hz), 8.06 (1H, br s)f 8.08 (lHf d, J=3.0Hz), 8.19 (2H, br s), 9.55 (1H, d, J=8.4Hz) (6) 7/3 - [2-(5-胺基-1，2,4-瞎二唑-3-基）-2-«甲氣亞 胺乙醯胺基]-3-(4,5,6,7-四氫-1-吡唑駢[1.5-a] 嘧啶基）甲基-3-晒吩-4-羧酸_ (同式異構物） -38- 本紙張尺度遑用中B國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線- 3S ill ο ςΜ

66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37) IR (石油 «) : 1770, 1620, 1540 cm_1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.03 (2Η, m), 3.05 及 3·21 (2Η, ABq, J=17.0Hz), 3.26 (2Η, m), 4.15 (2Η, m), 4.97 and 5.28 (2H, ABq, J=15.0Hz), 5.03 (1H, d, J=4.8Hz), 5.64 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.76 (2H, d, J=50.0Hz), 5.80 (1H, d, J=3.〇Hz), 8.03 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J=3.0Hz>, 8.25 (1H, br s), 9.69 (1H, d, J=8.4Hz) m 2 混合N,H-二甲基甲醏胺328·1 ,磷醒* 400ml及乙酸 乙酯8.5·1 ,而在51C攪拌0.5小時後，在冰冷下攪拌 加2-(5-三苯甲胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-二氟甲氣 亞胺乙酸（同式異構物）85〇Bg而在拌30分。另将 7/3 -胺基- 3- [2,3 -二氳- 5(1Η -咪唑駢[1,2-b]吡唑基）] 甲基-3-哂吩-4-羧酸酯鹽酸S! 836ig溶在H-(三甲基矽 烷基）乙醯胺2.8克，Ν,Ν-二甲基甲醣胺8·1及四氫呋 喃8·1之溶液，而在0¾加前所製備之溶液。在5t：攪拌 1.5小時後，倒入乙酸乙酯50·1輿水50·丨之混液中。分 取有櫬層而以水及食鼸水洗灌後，以硫酸鎂乾燥而稟空 蒸發。殘渣以異丙醚礙製，得7/3-[2-(5-三苯甲胺基-1 ,2,4-瞎二唑-3-基）-2-二氟甲氣亞胺乙醒胺基]-3-[2,3 -二氫- 5- ( 1H -眯唑駢[1,2-b]吡唑基）]甲基-3-«盼-4-羧酸酯（同式異構物）1.65克。 -39- 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -3 - A 6 B6 五、發明説明（38) NMR (DMSO-d,, δ) i 3.42 (2H, br s), 4.03-4.08 (2H, 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ro}, 4 · 09-4 · 15 (2H，in)，5 · 11 (2H f br s)，5 · 18 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, ddr J=5Hz, 8Hz), 5.94 tlH, ά, J=3Hz), 7.12 (1H, t, J=70Hz), 7.10-7.23 (15H, m), 8.15 (1H, d, J=3Hz), 9.86 (1H, d, J=8Hz), 10.18 (1H, br s) 例3 將例1之産物0.25克溶在甲醇1.25·1，而Λ拌添 «酸0.17·1。在30t：攪拌2小時後，加乙酸乙酯30·1及 水30·1之混液，以1NSISISI整為ΡΗ3.0。分取水JB而以 乙酸乙廉20»丨洗灌後，在Diaion ΗΡ-20柱層析（10Χ異丙 酵）〇将所求部分凍乾*得7/5 -[2-(5-胺基-1,2,4-If二 唑-3-基）-2-二«甲《亞胺基）乙醣胺基]-3_[2,3-二氳 基-5_(1H_眯唑駢[1,2-b]吡唑基）]甲基-3-晒盼-4-羧酸 酯（同式異構物）15〇·®ί 。 IR(石油蟠）：1760, 1660, 1600, 1520 cm-1 NMR (D2〇, δ> : 3.30 及 3.48 {2Η, ABq, J=18Hz), 4.13-4.40 (4H, m), 4.80-5.08 (2H, m), 5.26 (1H, d, J=5Hz)f 5.85 (1H, d, J=3Hz), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.99 (1H, t, J=70Hz), 7.95 (1H, d, J=3HZ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 M 4 (1)将五氯化磷686ig溶在二氱甲烷6·1 ，而在室溫携 拌 20 分後，在- lOtJfll 拌加 2-(5-胺基-1,2,4-lf 二«-3-基）-2-(,2,2,2-三氣乙氣亞胺基）乙酸（間式異構物）810 -40- 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210乂297公龙) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（39) ag。在同溫攪拌1小時後，在冰冷下真空蒸除溶劑，得 2- (5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,2-三氟乙氣亞 胺基）乙醯氰（同式異構物）（化合物I)。另將7/5-胺基- 3- (1-(2-羥乙基）-5-胺基，2-吡晡基]甲基-3-哂盼-4-羧酸 酯鹽酸Bfl030ig溶在四氬呋喃1〇.3·1與Ν,Ν-二甲基甲醣 胺10.3·1之混液，而加Ν-(三甲基矽烷基）乙艟胺4.92克 。在35X3攪拌15分後，冷卻至51C而加上述化合物I之 四氫呋_6·1溶液。在冰冷下攪拌1小時後，《入乙酸 乙酯40 0·1中碥裂而在ΡΗ4.0酸性氣化鋁12·1柱牖析（水） 及在ρ Η 3.0 D i a i ο η Η Ρ - 2 0 ( 5 5 丨）柱靥析（1 〇 X異丙酵水）， 稟空蒸發而凍乾，得7>9 - [2-(5-胺基-1,2,4-咩二唑-3-基）-2-(2,2,2-三氟乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[1-(2-羥 乙基）-5-胺基-2-吡睡基]甲基-3-_吩-4-羧酸酯（同式 異構物）610eg 。 IR (石油蠛）：1760, 1590, 1530 cnf1 NMR (DMSO-d6# δ) : 2.91 及 3·20 (2Η, ABq, J=17.lHz>, 3.58 (2H, π〇, 4.20-4.60 (2H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=4.8Hz), 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 5.05 及 5.22 (2H, ABq, J=15.2Hz>, 5·64 (1H, dd, J=8.4Hz, 4·8Ηζ), 5.81 (1H, d, J=3.1Hz), 7·30 (2H, br s>, 8·10 (1H, d, J=3.1Hz>, 8.22 (2H, br s>, 9.70 (1H, d, J=8.4Hz) 仿例4-(1)製得下列化合物。 (2) 7/5 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,2-三«乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[2,3-二氫-5-(1Η- -41- 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS) T4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a 6 _B_6_ 五、發明説明（4〇) 眯唑駢[1,2-b]丨tt唑基）]甲基-3-晒吩-4 -羧酸酯（同 式異構物） IR (石油蠟）：1760, 1600, 1520 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 3.10 及 3.34 (2Η, ABq, J=17.1Hz), 3.85-4.10 (2H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 4.97 及 5.08 (2H, ABq, J=15.lHz), 5.02 (1H, d, J=4.8Hz), 5.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 4.8Hz}, 5.87 (1H, d, J=3.0Hz), 7.91 (1H, br s), 8.23 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J=3.0Hz), 9.65 (1H, d, J=8.4Hz) (3) 7y9 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,2- 三氣乙氧亞胺基）乙醣胺基]-3-(4,5,6,7-四氫-1- 吡唑駢[1,5-a]嘧啶基）甲基-3-晒吩-4-羧酸酯（同 式異構物） IR (石油蠟）：1775, 1620, 1540 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ) : 2.03 (2H, m), 3.02 及 3.20 (2H, ABq, J=17.lHz), 3.25 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.65-4.95 (2H, m)r 5.00 (1H, d, J=4.8Hz), 4.95 及 5.28 (2H, ABq, J=15.lHz), 5.62 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.80 (1H, d, J=3.2Hz), 8.01 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J=3.2Hz), 8.23 (2H, br s), 9·65 (1H, d, J=8.4Hz) m s 仿例1-U)及例4-(1)製得下列化合物。 (1) 7/9 - [2-(5-胺基-1,2,4-哮二唑-3-基）-2-(2,2-二 氧乙氣亞胺基）乙醯胺基]-3-[l-(2-羥乙基）-5-胺 基-2-吡唑基]甲基-3-哂吩-4 -羧酸酯（同式異構物） -42- 本紙張尺度遑用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂* t〇2453 A 6 B6 IR (石油蟠）：Γ760, 1600, 1520 cnT1 NMR (D2〇, δ> : 3.13 及 3.38 (2H, ABq, J=17.8Hz), 3.86 (2H, m>, 4.35 (2H, m), 4.56 (2H, dt, J=3.6HZ, 14.3Hz), 4.95 及 5.12 (2H, ABq, J=14.8Hz), 5.20 (1H, d, J=4.7Hz), 5.86 (1H, d, J=4.7Hz), 5.98 (1H, d, J=3.3Hz), 6.20 (1H, tt, J=3.6HZ, 54.4Hz), 7.91 {1H, d, J=3.3Hz> (2) 7/3 - [2-(5_ 胺基-1,2,4-瞎二睡-3-基）-2-(2,2-二 瓤乙氣亞胺基）乙醯肢基]-3-[2,3-二氳- 5-(1Η-眯 唑駢[1,2-b]吡唑基Π甲基-3-哂吩-4 -羧酸酯（同式 異構物） IR (石油蟠）：1760, 1600, 1520 cm_1 NMR (D2〇, δ) : 3.27 及 3·50 (2Η, ABq, J=17·7Ηζ), 4.10-4.40 (4Η, m), 4.56 (2Η, dt, J=3.6Hz, 14.3Hz), 4.95 及 5.13 (2H, ABq, J=15.4Hz), 5.24 (1H, d, J=4.8Hz), 5.86 (1H, d, J=3.2Hz), 5.88 (1H, d, J=4.8Hz), 6.20 (1H, tt, J=3.6Hz, 54.4Hz), 7.95 (1H, d, J=3.2Hz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (3) 7/3 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二 氣乙氧亞按基）乙醯胺基]-3-(4,5,β,7-四氫- ：l-nt 唑駢[1,5-a]嘧啶基）甲基-3-晒吩-4-羧酸酯（同式 異構物） -43- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20t000(H) 五、發明説明（42) IR (石油纖）·· 1760, 1610, 1520 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 2.13 (2Η, m), 3.19 .及 3·34 (2Η, ABq, J=17.7Hz), 3.35 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.55 (2H, dt, J=3.6Hz, 14.3Hz), 4.90 及 5.25 (2H, ABq, J=16.1Hz), 5.22 (1H, d, J=4.8Hz), 5.81 (1H, d, J=3.4Hz), 5.90 (1H, d, J=4.8Hz), 6.20 (1H, tt, J=3.6Hzf 54.4Hz), 7.78 (1H, dr J=3.4Hz) (4) 7/3 - [2-(5-胺基-1,2,4-it 二唑-3-基）-2-(2,2,3, 3.3- 五氟丙氣亞胺基）乙醯胺基]-3-[1-(2-羥乙基） -5-胺基-2-吡唑]甲基-3-晒盼-4-羧酸» (同式異構 物） IR (石油 *): 3300, 3170, 1770, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 2.92 及-3.19 (2H, ABg, J=17.2Hz), 3.59 (2H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 4.7-5.0 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=4.8Hz), 5.04 及 5.21 (2H, ABq, J=15.8Hz), 5.63 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz>, 5.81 (1H, d, J=3.2Hz), 7.29 (2H, br s), 8.09 (1H, d, J=3.2Hz), 8.23 (2H, br s), 9.65 (1H, d, J=8.4Hz) (5) 7/9 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2,3, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.3- 五氰丙氣亞胺基）乙醣胺基]-3-[2,3-二氳- 5-(1H -咪唑駢[1,2-b]吡唑基）]甲基-3-哂盼-4-羧酸 _ (同式異構物） -44- 81. 5. 20f000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（43) IR (石油蠟）：3300, 1770, 1610 cnT"1· NMR (DMSO-dg, δ) : 3.12 及 3.33 (2Η, ABq, J=17.2Hz), 4.01 (2H, t, J=7.7Hz), 4.23 (1H, t, J=8.5Hz), 4.48 (1H, t, J=8.1Hz), 4.7-5.0 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4.8Hz>, 4.99 及 5.08 (2H, ABq, J=15.5Hz), 5·64 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.87 (1H, d, J=3.2Hz), 7.96 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J=3.2Hz), 8.25 (2H, br s), 9.63 (1H, d, J=8.4Hz) m 6 将7/3-[2-(5-胺基-1,2,4-1!#二牲-3-基）-2-(2,2-二 «乙氧亞胺基 > 乙醯胺基]-3-[l-(2-乙羥基）-5-胺基- 2-吡唑基]甲基-3- _盼-4-羧酸酯（同式異構物）2克溶在 0.1莫耳硫酸34.9il,而凍乾，得7办-[2-(5-胺華-1,2 ,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氣亞胺基）乙醯胺基]-3-[1-(2 -羥乙基-5-胺基-2 -吡唑基]甲基-3-晒盼-4-羧 酸酯硫酸鹽（同式異構物>2.34克。 IR(石油蠟）：1770, 1660, 1600, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6, ό): 3.20 及 3.33 (2H, ABq, J=18HzJ, 3·61 (2H, br s), 3.98-4.60 (2H + 2H, m>, 5.10 及 5.31 (2H, ABq, J=16Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, ddf J=5Hz r 8Hz), 5.92 (1H, d, J=3Hz), 6.20 (1H, tt, J=3.6Hz, 54.6Hz), 7.32 (2H, br s), 7.98 (1H, d, J=3Hz), 8.19 (2H, br s), 9.69 (1H, d, J=8Hz) m 7 將 7/3 - [2-(5-胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二 -4 5 ~ 本紙張尺度逍用中a B家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 Β6 五、發明説明（44) 氟乙氣亞胺基 > 乙醯胺基]-3-【1-(2-羥乙基）-5-胺基- 2-吡唑基]甲基-3-晒盼-4-羧酸酯（同式異構物）2克溶在 4N鹽酸2·1 ,而在2(TC攪拌加乙請8·1 »在同溫攪拌2小 時後，濾集结晶而乾燥，得7彡-[2-(5-胺基-1,2,4-咩 二唑-3-基）-2-(2,2-二氰乙氧亞胺基）乙醯胺基】-3-[1 -(2 -羥乙基）-5 -胺基-2-吡唑基I甲基-3-晒盼-4-羧酸酯 鼸酸鹽（同式異構物）之結晶1.4克。 IR(石油蠟）：3230, 3130, 1780, 1705，1630, 1605 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 3.25 及 3.35 (2Η, ABq, J=18Hz), 3.60 (2H, br s), 4.00-4.62 (2H + 2H, m), 5.14 及 5·32 (2H， ABq, J=16Hz), 5·18 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.91 (1H, d, J=3Hz), 6.20 (1H, tt, J=3.6Hz, 54.6Hz), 7.49 (2H, br s), 8.02 (1H, d, J=3Hz), 8.27 (2H, br s), 9.78 (1H, d, J=8Hz) m 8 混合四氫呋_2.5·1及N,N-二甲基甲醯胺0.78·1,而 在5 ^加璘醯氯0.85·1。在5 C攪拌15分後，先後加四 氢呋喃22·1及2-(5-三苯甲胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2 -二氣甲氣亞胺乙酸（同式異構物）2.21克。在5t!攪拌30 分後，在7 t加7y9-胺基- 3- [l-(2 -幾乙基）-5 -胺基-2_ 吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯鹽酸》二水合物2.08克， (三甲基矽烷基）乙醯胺9.96克與四氫呋哺31·1之溶液 。在5 t攪拌60分後，倒入乙酸乙酯200·1 ,四氫呋晴 1 0 0 β 1及水1 5 0 1之混液中，以飽和重硪酸銷水調整為 -46- 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4Θ ΡΗ7 。分取有槻相而以食鹽水150·1洗灌後，以硫酸錤 乾燥而蒸發，溶在四氫呋_1〇·1,滴加在異丙醚80·1。 濾集粉末而典空乾燥，得7卢-[2-(5-三苯甲胺基-1,2,4 -瞎二唑-3-基）-2-二氟甲氣亞胺乙醯胺基]-3-[1-(2-羥 乙基）-5 -胺基-2-吡唑基]甲基-3 -哂盼-4-羧__ (同式 異構物）1 . 07克。 IR (石油 « ) : 1770 cm_1 NMR (DMSO-dg, 6) : 2.91 and 3.20 (2H, ABq, J=17.0Hz), 3.60 (2H, m), 4.25-4.30 (2H, m), 5.02 (1H， d, J=4.9Hz), 5.06 及 5.22 (2H, ABq, J=19.5Hz), 5.58 (1H, dd, J=4.9Hzr 8.1Hz), 5.81 (1H, d, J=3.2Hz), 7.18 (1H, t, J=70.4Hz), 7.20-7.45 (15H, m), 8.09 (1H, d, J=3.2Hz), 9.79 (1H, d, J=8.lHz), 10.16 (1H, s) m 9 仿例8製得下列化合物。 7冷-[2-(5_三苯甲胺基-1,2,4-瞎二畦-3-基）-2-二氟 甲氣亞胺乙醯胺基]-3-(4,5,6,7 -四氫-1-毗唑駢[1,5-a] 哺啶基）甲基-3-哂盼-4-羧酸酯（同式異構物） IR(石油蠟）：1770 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.90-2.10 (2Η, m), 3.10-3.60 (4Η, m), 4·08 (2Η, m), 4.98 及 5.29 (2Η, ABq, J=19.5Hz), 5.04 (1H, d, J=4.8Hz), 5.63 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.0Hz), 5.81 (1H, d, J=3.3Hz), 7.18 (1H, t, J=70.lHz), 7.18-7.37 (15Hz, m), 8.04 (1H, d, 3.3Hz), 9.79 (1H, d, J=8.0Hz), 10.17 (1H, s) -47- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ^02453 A6 _B6_ 五、發明説明（4G) m 1 〇 混合三気乙酸15·1及甲氣苯9.2·1 ,而在5 t：加 2-(5-三苯甲胺基-1,2,4-瞎二唑-3-基）-2-二氣甲氧亞 胺乙醯胺基]-3-[l-(2 -羥乙基）-5 -胺基-2 -丨ft唑基]甲基 -3-晒吩-4-羧酸酯（同式異構物）1.06克。在室粗攪拌 2.5小時後，倒入異丙醚120·1中。濾集粉末而真空乾 燥後，溶在乙酸乙酯60b丨與水60β1之混液並以飽和硪酸 氫納水諝整為ΡΗ7 。濾除不溶物而以6Ν鹽酸讕整為ρΗ4 。分取水相而蒸除所含有機溶劃後.在ICN氣化鋁A S up e r I ( ICN生化公司之商品名）6.4克柱層析而以水溶 離。收集含目的物之部分而以6H鹽酸調整為pH4後，在 64·1ΗΡ-20(三菱化成之商品名）柱靥析而以190·1水通洗 ,以30%甲酵水溶_而凍乾，得7/?-[2-(5-胺基-1,2,4 -咩二唑-3-基）-2-二氟甲«亞胺乙醯胺基]-3*[1-(2-羥 乙基）-5 -胺基-2-吡唑基]甲基-3-哂盼-4-羧酸H (同式 異構物）1.28克。 IR (石油蠟）：1770 cnT1 NMR (D2〇, δ) : 3.13 and 3.40 (2Hf ABq, J=18.7Hz), 3.88 (2H, m), 4.33 UH, m), 5.05 及 5.23 (2H, ABq, J=15.2Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.88 (1H, d, J=4.8Hz>, 5.97 (1H, d, J=3.3Hz), 6.99 (1H, t, J=69.8Hz), 7.90 (1H, d, J=3.3Hz) 例11 仿例10製得下列化合物。 -48~ 本紙張尺度逡用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- •^τ· ^0245^ ^0245^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B_6_ 五、發明説明（47) 7 /8 - [ 2 ~(S-胺基-1,2,4 -瞎二唑-3 -基）-2 -二氬甲氣亞胺 乙醯胺基]-3-(4,5,6,7-四氳-1-毗唑駢[1,5-8]嘧啶基> 甲基-3-晒盼-4-羧酸酯（同式異構物） IR (石油蠟）：1770 cm_1 NMR (D2〇, δ) : 2.13 (2Hf m), 3.15-3.50 (4H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.91 及 5·25 (2H, ABq, J=15.9Hz), 5.23 (1H, d, J=4.8Hz)f 5.82 (1H, d, J=3.4Hz), 5.89 (1H, d, J=4.8Hz), 6.99 (1H, t, J=69.8Hz), 7.78 (1H, d, J=3.4Hz) m 1 2 將73-胺基- 3-[l-(2-羥乙基）-5-胺基-2-吡睡基]甲 基-3-哂盼-4-羧酸酯鹽酸*3.1克溶在乙請30·1及水15 ml之混液，而以磺酸氳銷水鼸整為ΡΗ6.0。在5 t；攪拌 下加甲磯酸 2-(5-胺基-1,2,4-lt二唑-3-基）-2-(2,2-二氣乙氣亞胺基）乙酐（同式異構物）3克，繼於同，粗以 磺酸氬銷水鼸整為PH5.0〜6.5下檯拌1.5小時後，蒸除 有機溶雨。將水層在75*lSP-205 (三«化成公司商品名） 柱層析而以水400·1通洗後，以15X 2-丙酵水溶離而 凍乾，得 7y8 - [2-(5-胺基-1,2,4-lt 二唑-3-基）-2-(2, 2-二氟乙氣亞胺基）乙醯胺基]-3-[l-(2-羥乙基）-5-胺 基-2 -吡唑基]甲基-3-哂吩-4 -羧酸酯（同式異構物）3.1 克。 -49 - 本紙張尺度逍用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48) NMR (〇2°» δ) : 3.13 and 3.38 (2Hr ABgf J=17.8Hz), 3·86 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.56 (2H， dt， J=3.6Hz, 14.3Hz), 4.95 及 5.12 (2H, ABq, J=14.8Hz), 5.20 (1H, d, J=4.7Hz), 5.86 (1H, d, j=4.7Hz)# 5.98 (1H, J=3.3Hz), 6.20 (1H/ tt# J=3.6Hzf J=54.4Hz)f 7.91 (1H, d, J=3.3Hz) m λ 3 將7/3 -胺基- 3- [l-(2-氱乙基）-5 -胺基-2-毗唑基]甲 基-3-哂盼-4-羧酯鹽酸鹽756«g溶在四氫呋_7.6·1及 Ν,Ν-二甲基甲醯胺7.6·丨之混液，而加Ν-(三甲基矽烷 基）乙醴胺3.94克。在351C攪拌15分後，變淸潑而冷卻 至5 t：,加甲磷酸 2 - ( 5 -胺基-1 , 2,4 -瞎二唑-3 -基）-2-(2,2-二氟乙氣亞胺基>乙酐（同式異構物）79318。在冰 冷下攪拌1小時後，倒入乙酸乙酯400·丨中。濾集沈澱 而真空乾燥後，溶在水而以磺酸氫納水調整為PH4.0 。 在酸性氣化鋁9 丨柱靥析（水）而以1N鹽酸調整為pH 3.0 後，在4 5 b丨D i a i ο η Η P - 2 0柱曆析（1 0 S；異丙酵水），而予 以真空蒸發及凍乾，得7/3 - [2-(5-胺基-1,2 ,4-瞎二唑-3-基）-2-(2,2-二氟乙氧亞胺基）乙醯胺基]-3-[1-(2-氣 乙基）-5 -胺基-2-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（同式 異構物）840mg 。 -5 0 _ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公《) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 02453 五、發明説明（49) IR(石油蟠 > :3400, 3200, 1760, 1680, 1600 cm-1 NMR (D2〇, δ) : 3.12 及 3.41 (2Η, ABq, J=17.8Hz), 4.4-5.0 (4Η, m}, 4·56 {2Η, dt, J=3.6Hz, J=14.3Hz), 5.07 及 5.17 (2H, ABq, J=14.8Hz), 5.23 (1H, d, J=4.7Hz), 5.83 (1H, d, J=4.7Hz), 5.97 (1H, d, J=3.3Hz), 6.19 (1H, tt, J=3.6Hz, J=54.4Hz), 7.92 (1H, d, J=3.3HZ> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -51- 本紙張尺度遑用中國β家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

1. 02453 修正 本年月曰 補充 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 第811 04374號「新穎晒盼化合物」專利案 (8 1年12月修正 1. 一種如下式化合物及其製藥容許鹽 J R

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   R I 4 NIR 基 烷 低 0 ，或 基基 烷烷 氐氐 —1 —1 ，之羥 基代謹 胺取保 護素被 保豳 ， 被個基 或~6ig 胺被羥 為為為 12 3 R R R 中 式 中 式 • 物 基 合 烷。化 wIi之® 保« 或合胺第 結διΒϋ ,或範 0 F 0 ^ 為及為U 專 4 3 5 S- R R R Φ 如 胺 之 代 取 基 烷 低 芳 之 基 代 取 當 適 有 可 被 或 基 胺， 為基 1 R 基 烷， 低基 之烷 代低 取氣 氟或 個基 6烷 一 卜低 被羥 為為 2 3 R R ----------------| -------裝------.玎 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央揉準局IK工消费合作杜印* 為與為3ί為 申 4 3 5 ] 1 R R R^-R 3 氫 氳 或 合 結 範 利 專 請 被 或 基 胺 { 1 1 C 被羥 為為 2 3 R R 物 合 , 化三 基 之或 烷 項二 伸 2 或 0 第-( 成 画 之 代 取 氣 値 5 1 1 C 0 或 基 烷 本紙張尺度適《中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 中 式 基 胺 之 代 取 基 烷 低 苯 基 烷 基 烷 A7 B7 C7 D7 02453 六、申請專利範ffl R 4為氫，或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ft/3及R4结合成Ci - 4伸烷基， R 5為氫。 4. 如申請專利範圃第3項之化合物，式中 R1為胺基或三苯甲胺基， R2為被1〜5值《取代基之Ci - 3烷基。 5. 如申_專利範園第4項之化合物，式中 R 1為胺基， R2為一（或二- 3烷基， R3為羥Ci - 4垸基或«Ci - 4烷基， R 4為氫， R 5為氫。 6. 如申請專利範園第5項之化合物，乃遘自·· (1) 7/3-[2-(5-胺基-1,2,4-»$ 二唑-3-基 >-2-氰甲氧 亞胺乙B胺基]-3-[5 -胺基-1-(2 -羥乙基）-2 -批 唑基]甲基-3-晒吩-4-羧酸酯（同式異構物） (2) 70-[2-(5-按基-1，2,4-味二牲-3-基）-2-(2-氧 乙氣亞胺基）乙醛胺基]-3-[5-胺基-1-(2-羥乙基） -2 -吡唑基]甲基-3-哂盼-4-羧酸酯（同式異構物） (3) 7/3 - [2-(5-胺基-1，2,4-Ιί 二唑-3-基）-2-(2,2-二氣乙氣亞胺基）乙醯胺基]-3-[l-(2-羥乙基）-5 經濟部中央標準局印製 -肢基-2-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸ffi»酸a (同式異檐物） -2 - 甲 4 (210X2977 沒） 78. 8. 3,000 六、申請專利範ffl Α7 Β7 C7 D7 (4) 7/9 - [2-(5-胺基- l，2,4-it 二《5-3-基）-2-(2,2-二m乙m亞胺基）乙B胺基]-3-[l-(2-羥乙基）-5 -肢基-2-吡唑基]甲基-3-哂吩-4-羧酸酯（同式異 構物）。7.—種如下式化合物或其鹽之製法 R

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   5 R I 4 N-IR 式中R1為胺基或被保護胺基，_R2為被1〜δ齒鹵素取代之紙院基，R3為羥低烷基，被保護羥低烷基或鹵低烷基， R 4為Μ ,或 基 烷 伸 低 成 合 結 基 護 保 基 胺 或 一氫 及為 或 物 生 衍 性 應 反 之 基 胺 在 其 或 物 合 化 式 : 下 括如 包令 法> ^ ( 此 鹽 其

   R _ 4 N—R NIR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局印裂 中 式 及 上 同 各 ^4(210X297 公尨） 78. 8. 3,000 a? ___D7 六、申請專利範* 與如下式化合物或其在羧基之反醮性衍生物或其鹽反 醮： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R2 ,R3 ,R4及Rs各同上， Rl為被保護胺基， 消去胺基保諶基而得如下式化合物或其鹽： S N- -C—CONH- •R- 經濟部中央標準局印- OR 2 Ο COO R- R 4 -

   78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公沒） 024^3 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl 式中R2 .R3 .R4 ,RS各同上。 .一種如下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其Η Ν—-r—1 // W ΊΤ-Κ .Ν Ν -C—COOH II s OR 2 式中R1為胺基或被保護胺基， Rt為一（或二）«乙基或五氟低烷基 9.—種如下式化合物或其鹽之製法： N- R

   \\ N s· -C—COOH II N ^ 2 OR： 式中R1為胺基或被保護胺基， Rt為一（或二）氣乙基或五氰低烷基 此製法包括 (1)令如下式化合物或其鹽 ν H2N C-C-COOH II N OR 2 醮 反 物 合 化 式 下 如 輿 素 0 為 X 上 同 i a R 中 式 s c Η .......................................j ...........^..............................tr............f ............. (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局印製 鹽 其 或 物 合. 化 式 下 如 得 屬 金 0 為 Η 中 式 5 甲4(210X297 公沒） 78. 8. 3,〇〇〇 六、申請專利範《 N- H. // W II s〆 ς -c—COOH OR 2 式中R 1同上，或 (2)令如下式化合物或其鹽 N- „1 // ^ Η R —N S〆 { .6 OR^ B7 C7 D7 式中R1及各同上，γ為被保護羧基， 消去羧基保護基而得如下式化合物或其鹽 N- 1 // V 丨丨 ' s/ S -C—COOH 2 OR d 式中R1及lU各同上，或 (3)令如下式化合物或其鹽 H a H-OR a 式中Rt同上，舆如下式化合物或其鹽反應 N——π-C—COOH! // V Ϊ R /N 0 式中R1同上，得如下式化合物或其鹽 N----C—COOH ..........................................一 ........^..............................^...............f ...........a. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 製 甲 4 (210X297 公沒） R OR 2 6 78. 8. 3,000 024¾¾ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 式中R .1及R2a各間上，或 (4>令如下式化合物或其* N-r~~：——C—COOH1」/ W 11 s' OR 2 式中Rl同上/*«1為被保護胺基， 消去胺基保護基而得如下式化合物或其鹽 N- H2N 人)N -C—COOH II N OR 2 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 式中R $同上，或 (5)令如下式化合物或其鹽 N- 1 // ^ Η R N N A s/ ( -C—CN OR 2 式中 上 1及1{ &各同上，水解而得如下式化合物或其鹽 N——τ-C—COOH RJ OR 2 .線· 經濟部中央標準局印裝 式中R1及Ra各同上。 10 —種具有抗菌活性之翳藥組成物，以如申諳專利範圍 第1項之化合物或其製麵容許鼸為有效成分，摻和製 薄容許載體。 11如申誚專利範匾第1項之化合物或其製藥容許鹽，當 作抗菌劑之用。 -7 - 干 4 (210X297 公沒） 78. 8. 3,000