TW202454B - - Google Patents

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£02454 A 6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於一種新穎哂吩化合物及其製藥容許鹽。 更特別而言，本發明係關於一種具有抗菌活性之新穎哂 吩化合物及其製藥容許鹽，其製法，含此化合物之醫藥 組成物，及治療人及動物之感染病的方法。 因此，本發明目的之一為提供一種對致病徹生物有高 度活性之哂吩化合物及其製藥容許鹽。 本發明另一個目的為提供製備晒吩化合物及其鹽之方 法。 本發明之另一個目的為提供含該哂吩化合物或其製藥 容許鹽為活性成份之醫藥組成物。 本發明之另一個目的為提供一種方法以治療由致病徹 生物所引起威染病，其包含將該哂吩化合物投予至已感 染之人或動物。 本發明之目的哂吩化合物為新穎且可由下列式（I)來 表示：

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 式中R1為胺基或已保護胺基， Z為N或CH , R 2為氫或有機群，及 -3 - 本紙張尺度遑用中家<MKCNS)T4規格(210X297公》) 81. 5 . 20.000(H) £02454 五、發明説明（2 ) 66 ΑΒ

基 羥 護 保 己 或 基 羥 為 彐 R

N—Η 鹽 其 或 ) ， a II物 ί生 衍 應 反 基 胺 其 或

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S Ζ 2 (III) 或其羧基反應衍生物 ,或其鹽 s 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

ch2-N 或其鹽 Θ/7

本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) £02454 A 6 B6 五、發明説明（3) 製法（2 )

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CH2-X COOH (IV)或其鹽 ο 人 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -NHCO-

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O-R coo 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (I)或其鹽

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ch2-N 5 - 本紙張尺度遑用中國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) t.03454 66 ΑΒ 五、發明説明（4) 製法 （3 ) ο

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-C—CONH- \ II Σ N /}— N 〇 Θ/ CHn-N、 2 \^_ αc Η Ν

R 0-R. a C00 (la) 或其鹽 羧基保護基之 去除反應 Ν—Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s N——^-C—CONH- O 人 R·

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-CH^-N , S / S 2 〇, T Θ 2 O-R^ COO

N i H -R' (lb) 或其蘭 -5¾ JJ.1* 製法 （4 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ν

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-C C (Ι鹽 其 或 本紙張尺度遑用中«家樣毕(CNS) f 4規格(210X297公釐) Θ

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3 a R Ν—Η 81. 5 . 20.000(H) ;〇24δ4 Α6 Β6 五、發明説明（5) Ν-

A 羥基保護基之 去除反應

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S 〇 ㊉广 ΧΗη-Ν、 2 Λ

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COO Ν .— Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 式 丨或定 之 Z 及

烷 \17 低 ’， 丨基基 羧烷羥 護ζ)護 保ί保 已羧已 為為為 2x2b 彐3-R R R 上 鹽如 ， d)其義基 裝· 訂_ 線·

X 得 製 法 .下 由 可 V /V 及 1/ a ο I 基(I 去物 離合 為化 始 起法 製

A 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

鹽 其 或 物 生 衍 應 反 基 胺 其 或 本紙》尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) 03 ο Γ·'ο 5

66 AB 五、發明説明（6)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線< 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c

ch2-x (VIII) 或其鹽 本紙張足度遑用中面家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) 81. 5. 20,000(H) 202454 A 6 B6 五、發明説明（7 )

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N (V)或其鹽 3 R ο 人^/ N丨Η (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

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(II) 砟其翰 <Λ y \ iiS 製法 （C ) 經濟部屮央櫺準局Η工消費合作社印製

本紙張尺度逍用中國國家«準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 £02454 五、發明説明（8 ) 羥基保護基之 去除反應

請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Ν —. Η 或其鹽 經濟部屮央梂準局员工消贽合作社印製 胺埜保護基 之去除反應 -10- 本紙張尺度逍用中Η國家«準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 81. 5. 20.000(H) £02454 A 6 B6 五、發明説明（9) N 9 Η

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R 或其鹽 式中R3，R1及X之定義如上。 R4為胺基或已保護胺基，及 Rf為已保護胺基》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化 合 物 ⑴， ( I a )〜（ Id),( I I I )及 (I V)可包含其順式 異 構 物 ， 反式 異 構 物 及 其 混合 物。 例 如 9 關於 巨 的 化 合 物 (I), 其順式異構物意指具有 如 下 式 所 示之 部 份 結 構 的 幾何 異構 物 ; Ν- —C-CO- R S〆 \' Z 丨1 2 N-0-R (式中R 1 ，R 2 !及1 之定義如上）， 而 反式異構物則意指 具 有 如 下 式所 示 之 部 份 結 構的 幾何 異 携物： Ν- ——C-CO- \\ Z P ：2_, II 0-N (式中R 1 ，R 2 及 X 之 定 義 如上 ),且所有幾何異構物及 其 混 合 物 皆於 本 發 明 範 圍 内。 於 本 說 明書 及 申 請 專 利 範圍 内， 由 下式以簡易表示此 -11- 本紙Λ尺度遑用中《家橾準(CNS)甲4規格(210X297公《) 81. 5. 20.000(H) 裝· 訂- 線- ^02454 A6 B6 五、發明説明（10) 幾何異構物之部份結構及其混合物 N- R·

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-C-CO II 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 N ^ 2 0-Rz (式中R1 ，R2及z之定義如下）β 於本説明書之上列及下列説明中，本發明範圍内之適 當例子及各種定義之闌明將由下列作詳盡的說明》 "低"一轲除了另外說明，意指C i — 6。 適當之”己保護胺基"可含取代以傳統保護基之醯胺基 或胺基，如含適當取代基（如苄基，三苯甲基等）等之芳 (低）烷基。 於"醯胺基"中之適當"醯基部份"可含胺甲醯基，脂族 醯基和含芳香環或雜環之醯基。該醯基之適當例子可為 低烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁 醯基，戊醯基，異戊醯基，草醯基，琥珀醯基，特戊醯 基等）；低烷氣羰基（如甲氣羧基，乙氣羰基，丙氧羰基 ，異丙氧羰基，丁氣羰基，第三丁氣羰基，戊氣羰基， 己氧羰基等）；低烷磺醯基（如甲磺醯基，乙烷磺醯基， 丙烷磺醯基，異丙烷磺醯基，丁烷磺醯基等）；芳磺醯 基（如苯磺醯基，甲苯磺醛基等）；芳醯基（如苄醯基， 甲苯醯基，二甲苯醯基，赛醯基，酞醯基，茚滿羰基， 等）；芳（低）烷醯基（如苯乙醯基，苯丙醛基等）；芳（低 烷氣羰基（如苄氧羰基，苯乙氧羰基等），等。上述醯基

S 12 本紙張尺度遑用中《家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 £02454 A6 __^_B_6_五、發明説明（13) 部份可含適當取代基，如鹵素（如氱，溴，碘或氟）等^ 適當π有機群”可含低烷基（如甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，新戊基，第三戊 基，己基等），單（或二或三）鹵素（低）烷基（如氣甲基， 二氣甲基，三氣甲基，溴甲基，氣乙基，二氮乙基，三 氯乙基，氟乙基，三氟乙基等），低烯基（如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基， 1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等）， 低炔基（如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基 ，1或2或3 丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或 4或5-己炔基等），芳基（如苯基，萘基等），芳（低）烷 基，如苯（低）烷基（如苄基，苯乙基，苯丙基等），羧（ 低）烷基，其中烷基部份可為上述所列，已保護之羧（低 )烷基，其中低烷基部份可為上述所列者且已保護羧基 部份可為下列所述者，等。 於’'已保護羧（低）烷基"一詞中之適當"已保護羧基"及 "已"保護羧基部份"可為酯化羧基等。該酯之適當例子 可為如低烷醋（如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯， 異丁酯，第三丁酯，戊_，第三戊酯，己酯等），低烯 酯（如乙烯酯，丙烯酯等）；低炔酯（如乙炔酯，丙炔酯 等）；低烷氣烷酯（如甲氣甲酯，乙氧甲酯，異丙氧甲酯 ,1-甲氧乙酯，1-乙氣乙酯等）；低烷硫烷酯（如甲硫甲 酯，乙硫甲酯，乙硫乙酯，異丙硫甲酯等）；單（或二或 -13- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中·釅家樣1MCHS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 202454 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 五、發明説明（12) 三）鹵素（低）烷酯（如2-碘乙酯，2, 2,2-三氛乙酯等）； 低烷醛氣（低）烷酯（如乙醯氧甲酯，丙醯氣甲酯，丁醯 氧甲醛，戊醯氣甲酯，特戊醯氣甲酯，己醛氧甲酯，2-乙醯氣乙酯，2-丙醯氣乙酯等）；低烷磺醯（低）烷酯（如 甲磺醯甲酯，（2-甲磺醯乙酯等）；芳（低）烷酯，如苯（ 低）烷酯，且其可含有一個以上適當取代（如苄酯，4-甲 氧苄酯，4-硝苄酯，苯乙酯，三苯甲酯，二苯甲酯，雙 (甲氣苯基）甲酯，3,4-二甲氣苄酯，4-羥-3,5-二-第三 丁苄酯等）；可含有一種以上取代基的芳基酯，如已取 代或未取代苯酯（如苯酯，甲苯酯，第三丁基苯酯，二 甲苯酯，三甲苯酯，異丙苯酯，4-氯苯酯，4 -甲氣苯酯 等）；三（低）烷基甲矽烷酯；低烷硫酯（如甲硫酯，乙硫 酯等）等。 於"已保護羥基"中適當之”保護基”可含上逑醯基含一 値以上適當取代基之苯（低）烷基（如苄基，4 -甲氣苄基 等），四氫哌喃基等。 適當”離去基”可為鹵素〔如氣，溴，碘等〕，醯氧基 如磺醯氣基〔如苯磺醯氣基，甲苯磺醯氣基，甲磺醯氣 基等〕低烷醯氧基〔如乙醯氣基，丙醯氧基等〕等。 目的化合物（I)之適當製藥容許鹽可為傳統無毒性鹽 ，含金颶鹽，如驗金靥鹽〔如納鹽，鉀鹽等〕及驗土金 鼷鹽〔鈣鹽，鎂鹽等]，銨鹽，有機驗鹽〔如三甲胺鹽 ，三乙胺鹽，吡啶鹽，吡考啉鹽，二環己胺鹽，Ν,Μ1- -1 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) £02454 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13) 二苄伸乙二胺鹽，等〕，有機酸鹽〔如甲酸鹽，乙酸鹽 ，三氟乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸麴 ，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等〕，無機酸鹽〔如鹽酸鹽， 氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等〕，胺基酸鹽〔如精胺酸 鹽，天門冬酸鹽，麩胺酸鹽等〕等。 目的化合物（I)之較佳實施例如下所示。 R1為胺基或已保護胺基〔以醯胺基較佳〕， Z為N或CH, R2為低烷基，羧（低）烷基或已保護羧（低）烷基（以_ 化之羧（低）烷基較佳，又以低烷氣羰（低）烷基最佳〕， 且 R3為羥基或已保護羥基〔以含一艟以上適當取代基 之苯（低）烷氣基較佳〕。 製備本發明目的及原始化合物之方法將由下列作詳盡 說明。 製法 （1) 將化合物U la)或其胺基之反應衍生物，或其鹽與化 合物（III)或其羧基之反應衍生物，或其鹽反應可製得 化合物（I )或其鹽。 ’ 化合物（Ila)之胺基的適當反應衍生物可含Schiff氏驗 的亞胺基或由化合物（Ila)與羧基化合物（如醛，_等） 反應所形成之互變烯胺型異構物；由化合物（Ila)與甲 矽烷化合物反應所形成之甲矽烷基衍生物，如雙（三甲 —1 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂- 線· 本紙張尺度遑用中國家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) £02454 Α6 Β6 五、發明説明（14) 〒烷I 乙矽Λ ) Ψ ^ * i * 二 S 吧三* 甲(-光 基雙或 胺基 單 成 ，磷 1 化 胺氛 醯三 乙與 \/ Λ7 基la 烷(I 矽物 甲合 基化 C 甲由等 三.，物 丨等生 )p衍 丨之 ¢3. 於 統 傳 含 物 生 衍 應 反 當 適 的 基 羧 之 \—/ 等與 酯酐 化酸 活 ； ，氮 胺« 醛基 化醯 活 ，氣 酐醯 酸含 ，子 鹵例 醯當 ，適 者之 I 用物 (I所生 物學衍 合化應 化胺反 於醯此 内 0 ,酸 酸硫 磷代 苯硫 二 ’ ，酸 酸硫 磷亞 苯 ’ ’酸 酸磷 磷烷 烷二 二 J 如等 [ 酸 酸磷 磷化 代鹵 取 ， 已酸 如磷,Ψ 酸二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 硫酸，磺酸〔如甲烷磺酸等〕，脂族羧酸〔如乙酸，丙酸， 特戊酸，戊酸，異戊酸 丁酸，異丁酸，Λ2-乙基丁酸，三氛乙酸等〕或芳香族羧 酸〔如苯甲酸等〕之混合；對稱酸酐；活化醯胺與咪唑 ，卜羥基-1H -苯駢三唑，4 -取代咪唑，二甲基吡唑，三 唑或四唑；活化酯〔如気甲酯，甲氣甲酯，二甲亞胺甲 基〔（Cfi3 )2，N+ = CH-〕酯，乙烯酯，丙烯酯，對-硝 苯酯，2,4 -二硝苯酯，三氣苯酯，五氨苯酯，甲磺醯苯 酯，苯®曼苯酯，苯硫酯，對-硝苯硫酯，對-甲苯硫 酯，苯駢瞎唑硫酯，羧甲硫酯，哌喃酯，吡啶酯，六氫 吡啶酯，8 -fff啉硫酯等〕，或酯與N -羥基化合物（如Ν,Ν -二甲羥胺，1-羥基2-(1Η) -吡啶酮，Ν -羥基琥珀醯胺， Ν -羥基酞醯胺，1-羥基1Η -苯駢三唑等〕等。此反應衍 生物可注意視所用化合物（I I I )種類而定》 此反應一般定於傳統溶劑下進行，如水，醇〔如甲醇 ，乙醇等〕，丙酮，二枵烷，乙腈，氣仿，二氛甲烷， -1 6- 裝- 訂· 線- 本紙張足度遑用中鼸B家樣準(CNS)甲4規格(210X297公 81. 5. 20,000(H) ς〇2454 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 二氣乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，Ν,Ν -二甲基甲酵胺， 吡啶或任何對反應無影鬱之有機溶劑。此傳統溶劑可與 水混合使用。 於反應中，所使用化合物（III)可為游離酸形式或其 鹽，此反應最好於存在傳統縮合劑之下進行，如Μ,ίΤ-二環己基碩化二亞醯胺；Ν -環己基- fT -嗎福啉乙基磺化 二亞醯胺；Ν -環己基Ν'-(4 -二乙胺環己基）碩化二亞醯 胺；Ν，Ν’-二乙基磺化二亞醯胺，Ν，Ν' -二異丙基磷化二 亞醯胺；Ν -乙基Μ ’-(3 -二甲胺丙基）硪化二亞醯胺；Ν， Ν’-羰基-雙（2 -甲基眯唑）；五亞甲烯酮-Ν-環己亞醯胺 ;二苯烯酮-Ν-環己亞醯胺；乙氧伸乙醯基；1-烷氣基 -1-環伸乙基；三烷亞磷酸鹽；聚磷酸乙酯；聚磷酸異 丙酯；氧氯化磷（氣化磷）；三氯化磷；亞硫醯氣；草醯 氯；鹵甲酸低烷酯〔如氣甲酸乙酯氯甲酸黃丙酯等〕； 三苯瞵；2 -乙基-7 -羥苯異吗唑鹽；2 -乙基-5 -(間-硫苯 基）異Uf唑氫氧化物内分子鹽；1-(對-氣苯磺醯氣基）-6-氮-1H-苯駢三唑；該Vilsmeier劑可由N，N-二甲基甲醯 胺與亞硫醯氣，光氣，氮甲酸三氣甲酯，氧氯化磷等反 應而製得。 此反應可於存在無機或有機鹼之下進行，如鹼金屬重 碩酸鹽，三（低）烷胺，吡啶，N-(低）烷嗎福啉，N，N -二 (低）烷苄胺等。 此反應溫度並無限制，一般是於冷卻或微溫下進行反 -1 7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^02454_||_ 五、發明説明（工6) 應。 製法（2 ) 將化合物（IV)或其鹽與化合物（V)或其鹽反應可得化 合物（I)或其鹽。 此反應可於溶劑，如丙酮，氣仿，乙腈，二氯甲烷， 二氯乙烷，甲醯胺，Ν,Ν -二甲基甲醛胺，甲醇，乙醇， 二乙謎，四氫呋喃，二甲亞碩，或其它對反應無不良作 用之有機溶劑下進行。此反應溫度並無待別限制，但一 般是於冷卻，周圍溫度或徹溫之下進行。此反應一般於 存在無機鹼及有機齡下進行，加鹼金屬〔如鈉，鉀等〕 ,鹼土金屬〔如鎂，鈣等〕，其氫氣化物，磺酸鹽或重 鹼酸鹽，三（低）烷胺〔如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙 胺等〕，吡考啉，鹼金屬烷酸鹽〔如2 -乙基己酸鈉等〕 ,Ν-(低）烷嗎福啉，Ν，Μ-二（低）烷苄胺等。 製法 （3 ) 將化合物（la)或其鹽進行除去羧基保護基之反應可製 得化合物（lb)或其鹽。適當之除去反應含如水解，還原 等之傳統方法。 (i)水解： 水解一般是於存在鹼或如路易士酸之酸下進行。 適當之鹼含無機鹼及有機鹼，如鹼金屬〔如鈉，鉀等 〕，驗土金屬〔如鎂，鈣等〕，其氫氣化物，磺酸鹽或 重磷酸鹽，三烷胺〔如三甲胺，三乙胺等〕，吡考啉， -1 8 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線- 本紙張尺度遑用中家榣準(CHS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 ^02454 五、發明説明（17) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，5 -二吖雙〔4 . 3 . Ο〕-壬-5 -烯，1，4 -二吖雙環〔2 . 2 · 2〕 辛烷，1，8 -二吖雙環〔5 · 4 · 0〕十一癸」7 -烯等。 適當之酸含有機酸〔如甲酸，乙酸，丙酸，三氣乙酸 ,三氟乙酸等〕及無機酸〔如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氱 化氫，溴化氫等〕。當除去作·用中所用之路易士酸為三 鹵乙酸〔如三氯乙酸，三氟乙酸等〕時，則需於存在陽 離子補捉劑〔如苯甲醚，酚等〕下進行較佳。 此反應一般於溶劑，如水，醇〔如甲醇，乙醇等〕， 二氣甲烷，四氫呋喃，其混合液，或於任何對反應無不 良作用之溶劑下進行。亦可使用液體鹼或酸。此反應溫 度並無限制，一般於冷卻或撤溫之下進行。 (ii)還原 使用傳統方法，如化學還原及催化還原以進行還原。 於化學還原中所用適當還原劑為金屬（如鍚，鋅，鐵 等）或金屬化合物（如氣化鉻，乙酸鉻等）與有機或無機 酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對-甲苯磺酸， 鹽酸，氫溴酸等）之組合。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於催化還原中使用適當催化劑為傳統所用者，如鉑催 化劑（如鉑板，鉑棉，黑鉑，鉑氣化物，Pd-C,膠狀鉑， 硫酸鋇上之鉑，磺酸鋇上之鉑等），鎳催化物（如還原鎳 ，鎳氧化物，阮來鎳等），鈷催化劑（如還原鈷，阮來蛄 等），鐵催化劑（如還原鐵，阮來鐵等），銅催化劑（如阮 來鈷等），鐵催化劑（如還原鐵，阮來鐵等），銅催化劑（ -1 9 - 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度遴用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 02454 Λ 6 Β6 五、發明説明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如還原銅，阮來銅，Ull man銅等）等。還原反應一般於 對反應無不良作用之傳统溶劑中進行，如水，甲醇，乙 醇，丙醇，N，N -二甲基甲醯胺，或其混合物。此外，當 上述化學還原作用中所用之酸為液體時，皆可作為溶劑。 此 外 > 於 催 化 還原 作 用 中 所 用 適 當 溶 劑可 為上述溶劑， 或 為 其 它 傳 統 溶劑 如 二 乙 m » 二 P咢 院， 四氫呋喃等， 或 其 混 合 液 〇 此 還 原 作 用 之反 應 溫 度 並 無 持 別 限 制， 且反應一般於 冷 卻 或 微 溫 之 下進 行 0 製 法 ( 4) 將 化 合 物 (I c )或 其 鹽 進 行 去 除 羥 基 保護 基之反應可製 得 化 合 物 (I d ) 或其 鹽 〇 依 前 述 製 法 (3 )之方法以進行此 反 m vu«> 因 此 使 用試 劑 及 反 m vu>« 件 (如溶劑， 反應溫度等） 可 參 考 製 法 (3 )0 製 法 (A) 將 法 合 物 (V I )或 其 胺 基 反 應 衍 生 物 ,或 其鹽與化合物 (V II )或其羧基反應衍生物或其鹽反應，可製得化合物 (V)或其鹽。 依 前 述 製 法 (1 )之方法進行此反應， 因此所用试劑及 反 應; m 件 (如溶劑， 反绝：溫度等） 可 見Μ 法（1 ) 〇 製 法 (B ) 將 化 合 物 (V III) 或 其 化 合 物 (V )或«鹽反柩可製 得 化 合 物 (ί I) 或其 〇 -20- 本紙張尺度逍用中Β»家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β 6 1,02454 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 此反應一般於傳統溶劑，如醇（如甲醇，乙醇，異丙 醇等），四氫呋喃，二枵烷，氯仿，二氨甲烷，二甲基 乙醛胺，Ν , Ν -二甲基甲韹胺，或於任何對反應無不良作 用之溶劑下進行。 此反應溫度並無持別限制，但一般是於冷卻至微溫下 進行。 此反應一般於存在無機鹼及有機鹼，如鹾金屬〔如銷 鉀等〕，鹼土金靥〔如鎂，鈣等〕，其氫氣化物，碩酸 鹽或重碩酸鹽，三（低）烷胺〔如三甲胺，三乙胺，二異 丙基乙胺等],吡考啉等之下進行。 製法 （C ) 將化合物（lib)或其鹽進行羥基保護基之去除反應可 製得化合物（I I c )或其鹽。依前述製法（3 )之方法進行此 反應，因此可参照製法（3 )所用試劑及反應條件（如溶劑 ，反應溫度等）。 製法（D ) 經濟部屮央楳準局貝工消费合作社印製 將化合物（[I d )或其镅進行胺基保謎基之去除反應可 製化合物（I I a )或其鹽。依前述法（3 )之方法進行此反 憋，因此可參照製法（3 )所用試劑及反應條件（如溶劑， 反應：溫度等）。 於製法（1 )〜（4 )及（A )〜（【））屮□的及起始化合物之適 错鹽及其反應衍生物可S兒化合物U )之例子。 目的化合物（I )及其製藥容許鹽為新粕且可表況出極 -2 I - 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中國國家«準（CNS)甲4規格(210x297公«) Λ 6 Β 6 ^02454 五、發明説明（20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 高的抗菌活性，抑制廣泛致病徹生物之生長，包含革蘭 氏陽性及革蘭氏陰性因此可作為抗菌劑。 為了表現目的化合物（I )之用途，下列為Μ I C (最低抑 制濃度）或本發明代表化合物之試驗數據。 試驗方法： 如下述之二倍洋菜平板稀釋方法可測出活體外抗菌活 性。 將各試驗株於胯朊酶一大豆液的過一夜培養液中取一 白金耳量（每毫升1〇8活細胞）平鋪於含各種濃度之代表 試驗化合物之心臓融合洋菜（HI -洋菜），且最低抑制濃 度（Μ I C )是以於3 7 °C下培養2 0小時後之A g / m 1表示。 試驗化合物： 7>3 -〔 2-(5 -胺基-1,2, 4-0¾'二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔 3- ( (5 -羥基-4-氣-1 ，4 -二氫吡啶-2-基）羰胺基} -1-吡啶基〕甲基-3-晒吩 -4 -羧酸鹽（順式異構物） 試驗結果： Μ I C (u g/ m 1 ) 试驗閎株 試驗化合物（1 ) P . a r e r u g i η 〇 s a 2 6 < 0.025 經濟部屮央橾準局貝工消贽合作社印製 於治療投予時，本發明H的化合物（I )及製藥容許鹽 是以傅統製劑而使用，其中包含該化合物為活性成份， 並與製藥容許載體混合，如有機或無機固鰻或液體賦形劑，其 -2 2 - 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) ^02454 Λ 6 Β6 經濟部屮央橾準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2l) 可作為口，非腸胃道投予及外部投予。 此製藥製劑可為固體形式，如錠劑，粒劑，粉末，膠 囊，或液體形式，如溶液，懸浮液，糖漿，乳液，檸樣 水等。 事實上，上述製劑中可包含輔助物質，穩定劑，溼劑 及其它添加物，如乳糖，擰樣酸，酒石酸，硬脂酸，硬 脂酸鎂，石音粉，蔗糖，玉米澱粉，酒石，明膠，洋菜 ，果膠，花生油，棕欖油，可可奶油，乙二醇等。 化合物（I)之劑量可視病人年龄及狀況，疾病種類， 待投予化合物（I)之種類等而定。一般每天投予ling至 4 0 0 0 m g或以上。於治療因感染以致病徹生物所引起之病 時，可投予平均單一劑量為5Qmg, 1 0 0 m g , 250mg ,500mg ,1000ε 之本發明目的化合物（I )。 本發明將由下列製劑例子作更詳盡之詋明β 製備 1 於含5 - ( 4 -甲氣苄氣基）-2 -羧基-4 ( 1 Η )-批啶酮（1 1 5 g ) ,3-胺基吡啶（39.55g)及無水1-羥基苯駢三唑（62.3g) 之N , N -二甲基甲醯胺（1 · I 5 )中，於2 5 °C (下加入1 -乙基 -3 - ( 3 -二甲胺丙基）砂|化二亞S安鹽酸鹽（8 8 · 2 g )。於同溫 下«拌1小時後，再於4 3 °C下攪拌<1小時。冷卻至2 0°C 後，將其倒入冰水U . 6 JH ,二興丙K ( 1 . 1 5 Π ,乙酸乙 酯（2 . 3 ”及氣化納（4 Q 0 g )中。报拌3 0分後滹集所得沈澱 。將沈澱物懸浮於四氫呋喃（4 ,並加入1 N N a ()丨丨（2 0 0 -2 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 本紙張尺度边用中國家#準（CNS)甲4規格(210X297公#) 81. 5. 20,000(1!) ^02454 X. \ 4-w Λ 6 Β6 五、發明説明（22) ml)及氣化納（lGQg)。將所分離之四氫呋喃於無水硫酸 鎂（lkg)下乾燥，並減壓蒸乾。將殘渣以氯仿研磨並乾 燥可得5-(4 -甲氣苯氣基）-2-(3-½啶胺甲韹基）-4-(1Η) -吡啶酮（1 0 5 - 5 g )。 IR (石油域）：3320, 1668, 1580 cm-1 NMR (DSMO-d6， δ) : 3.76 (3Η, s), 5.23 (2Η, s), 6-96, 7.41 (2H, ABq, J=8.6Hz), 7.42 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.25-8.30 (2H, m), 8.31 (1H, s), 9.03 (1H, s) 製備2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央梂準局员工消赀合作社印製 於含5-(4 -甲氣苄氣基）-2-(3 -fftt啶胺甲S基）-4-(lH) -Btt啶酮（63.65g)及二異丙基乙胺（31.5ml)之Ν,Ν -二甲 基甲酵胺（640®1)中，於-5 °C (下加入7厶-甲藍胺基- 3-氣甲基-3 -哂吩基-4 -羧酸（5 G g )。於5 °C下攪拌2小時後 ,倒入乙酸乙酯（6.48)。濾集所得沈戲，以乙薛乙酯洗 並減壓乾燥，可得粗製之7;8 -甲藍胺基-3-〔3-〔 （δ- Μ-甲氣苄氣基4-氣 -1,4-二氫 吡啶 -2-基} 羰 胺基〕 -1-吡啶基〕-甲基-3 -哂吩签-4 -羧酸鹽（8 4 g )。將此化合物 (84g)分批加入含二氣甲烷（160mg),苯甲艇（80ml)及三 氟乙酸（3 2 0 m 1 )之冰水溶液中。於冰冷卻下抿拌2小時。 將溶液倒入二異丙酤（2 . 8 f)中。滹集沈澱，以二異丙擀 及乙酸乙酤洗，減懕乾炫可将7召-Φ酷胺基-:卜〔3 -〔 {( 5 -羥基-4 -氣-1 , 4 -二氫咄啶-2 -基）羰胺基 咄 啶基〕-甲基-3-哂吩基-4-羧酸三氣乙酸鹽（70g)。將含 2 4 - 裝- 訂 線· 本紙張尺度通用中》B家樣华(CHS) T4規格(210 X297公*) 81. 5 . 20.000(H) i,〇245i A6 B6 五、發明説明（23) 所得化合物（69.5g)之甲酵（ 6 9 5 πυ中於冰冷卻下加入濃 鹽酸（44.7Βΐ)β於下搜伴4小時。將溶液倒入丙鋼 (1.851)及乙酸乙醋（1.8 5又）中。濾集沈澱，以乙酸乙醋 洗，並減壓乾燥可得粗製之目的化合物（56g)。將粗製 化合物（56g)溶於水（ 5 6 0 ml)中。以以HC1調整pH值為1〇 ，通以 Diaion HP-20(商品名：Kitsubishi Kasei C〇rp〇rati〇n)(56〇ml)之管柱層析，並以水溶離。收集 含目的化合物之部份。於所收集溶液（ 9 2 5 ml)中 τ，於冰 冷卻下分批加入二異丙醇（2 · 3 i)。濾集所得沈胸 » 以異 丙醇洗並於五氣化磷下及減壓下乾燥，可得7乃. 牧基- 3 -〔3-〔（（5 -羥基-4-氧基-1，4 -二氫吡啶-2-基〉幾胺基） -卜吡啶基〕-甲基-3-哂盼基-4-羧酸二氫氡化物 (1 9·2 g) 〇 NMR (D2〇, δ) : 3.39, 3.76 (2Η, ABq, j=17.9Hz), 5.23 (1H, d, J=4Hz), 5.35 (1H, d, J=4Hz), 5.41, 5·66 (2H, ABq, j=14Hz), 7.42 (1H, s), 7.91 {1H, s}, 8.09 (1H, dd, J=6Hz 及 9Hz), 8.64 (1H, d, J=9Hz), 8.77 (1H, d, J=6Hz>, 9.64 (1H, s) 例1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 於含7/?-胺基-3-〔 3-〔{ (5-羥基-4-氣-H二氣吼 啶_2-基）羰胺基）-1-吡啶基〕-甲基-3-晒吩基~4~羧 酸二氳氛化物（15.46g)之四氫呋喃（309ml)中加入N~( 三甲基甲矽烷基）乙醛胺（78.75g),並回溫至38 °C。於 — 2 5- 私紙張疋度遑用中家樣率(CNS) T4規格(210 X297公釐） <„02454 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 7 °C下加入2-(5 -胺基-1,2, 4-喀二唑-3-基）-2-(1-羧基 -1-甲基乙氣亞胺基）乙醯甲烷磺酐（順式異構物）（10. 57g )。於3-5 °C下攪拌40分後，倒入乙酸乙酯（2.51)及乙酸 (37.78ml)中，於室溫下攪拌1.5小時，濾集所得粉末， 以乙酸乙酯（300ml)洗並真空乾燥。將粉末（27.9g)溶於 水（279ml)並以1N氫氣化鈉調整為pH 8,將溶液以1N HC1調整至pH 6.5，濾除所得沈澱，將濾液通以Diaion HP-20(140ml)之柱狀層析並以水溶離^將溶離液（1290 ml)以6N HC1調整至pH 1,濾除所得沈澱，並將溶離液 通以Diaion HP-20(42Qb1)之柱狀層析。將目的産物以 30%四氫呋喃溶離，將溶離液蒸發至85Qml並冷卻至7°C 。濾集所得粉末並真空乾燥可得7厶-〔2-(5 -胺基-1,2， 4-噻二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺 基〕-3-〔 3- { (5 -羥基-4-氧-1,4 -二氫吡啶-2-基）羰胺 基）-1-吡啶基）甲基-3-哂吩基-4-羧酸鹽（順式異構物 )(9·82g) 0 IR (石油械）：1770 cm"1 NMR (D2〇-NaHC〇3， δ) : 1.46 (3Η, s), 1.47 (3H, s), 3.24 及 3.68 (2H, ABq, J=17.8Hz), 5.31 及 5.63 (2H, ABq, J=14.4Hz), 5.31 (1H, d, J=4.8Hz), 5.90 (1H, d, J=4.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=5.7Hz 及 8.3Hz), 8.52 (1H, d, J=8.3Hz), 8.66 (1H, d, J=5.7Hz), 9.53 (1H, s) m__2_ -2 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線- 本紙張尺度遑用中家欉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^02454 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（25) 於含-胺基-3-〔 3-〔 （（5 -羥基- -二氫批 啶-2-基）羰胺基} -1-吡啶基〕-甲基-3_哂盼基_4_矮 酸二氫氣化物（670mg>之四氫呋喃（13ml)中加AN_(三甲 基甲矽烷基）乙醯胺（3.41g)，並回溫至4〇»Ce於7〇CT 加入2-(5-胺基-1，2，4-瞎二唑-3-基）-2-(甲氧亞胺乙酸 鹽酸鹽（順式異構物）（334mg)e於20°(：下塊伴3〇分後， 倒入乙酸乙酯（1〇“1>及乙酸（1.64191)中。於室溫不搜 拌1小時，濾集所得沈澱，以乙酸乙酯（26ml)洗並真空 乾燥。將粉末U.12g)溶於水（25ml)並以1N NaOH調整為 至PH 9 ,將溶液以6 H HCL _整至PH 1,濾除所得沈澱，並將據液 通以Diaion HP-20(25inl)之柱狀層析。將管柱以水（2〇〇 ml)洗。將目的産物以35 °C甲醇溶離，並將溶離液（112 m 1)蒸發至1 8 in 1並冷卻至5 °C β胨集所得扮末並 真空乾燥可得7/3 -〔 2-(5 -胺基-1,2,4-哮二睡-3-基）-2-甲氣亞胺乙S胺基〕-3-〔 3- { (5-羥基-4-氣-1,4-二氫 吡啶-2-基）羰胺基} -1-吡啶基〕-甲基-3-哂吩基- 4- 羧酸發（頃式異構物）U8〇Bg)e IR (石油域）：1760 cnT1NMR (D2〇-NaHC〇3, «5) : 3.19 及 3.68 (2H, ABq, J=17.8Hz), 3.92 (3H, s), 5.25 and 5.63 (2H, ABq, J=14.8Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz}， 7.10 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J=5.8Hz 及 9.5Hz)， 8.43 (1h, d, J=9.5Hz), 8.61 (1H, d, J=5.8Hz), 9.48 (1H, s) 2 7 衣紙張尺度遑用中國家«毕(CNS) T4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本英) 裝· 訂· -線- ς〇2454 A 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（26) 例 3 於含5-(4 -甲氣苄氧基）-2-(3 -吡啶胺甲醛基）-4(1Η)-吡啶酮（441b1)及2-乙基己酸納（1.25g)之N，N-二甲基甲 醛胺（8ffll)中，於5°C下加入7/? -〔 2-(5 -胺基-1,2,4-瞎 二唑-3-基）-2-(卜羧基-1-甲基2氧亞胺基）乙醯胺基〕 -3-氣甲基-3-哂盼基-4-羧酸三氣乙酸豔（2.33g)。於5-C 下攪拌4小時，並滴加入乙酸乙酯（80ml)。濾集所得粉 末並真空乾燥。將粉末（2.28g)溶於水（3Qml)及丙酮（120 ml)中，並通以矽膠（45.5g)柱狀層析。將目的産物以80 % 丙酮洗，要溶離液冷凍乾燥可得7点-〔2-(5 -胺基-1，2， 4 -B塞二唑-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺 基〕-3-〔3-〔 {5-(4 -甲氣苄氣基）-4 -氣-1,4 -二氫吡 啶-2-基}羰胺基}-卜吡啶基〕甲基-3-哂吩基-4-锾酸 鹽（順式異構物）。於含化合物（250ag)之甲酸（2.5ml)中 ,於室溫下加入35%鹽酸（0.177®1)。於室溫下攪拌1.5 小時，將溶液滴加入乙酸乙酯（20ml)及丙謂（10ml)中。 濾集所得粉末並真空乾燥。將粉末溶於水（13ml)並以1N NaOH調整至pH 8,將溶液以6N HC1調整至pH 1，濾除所 得沈澱，將濾液通以D i a i ο η Η P - 2 0 ( 6 . 5 in 1 )之柱狀層析。 將管柱以水洗（32. 5mlU將目的産物以35%甲酵溶離， 將滴離液冷凍乾燥可得7办-〔2-(5 -胺基-1,2 ,4 -瞎二唑 -3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔 3-（（5 -羥基-4-氧-1，4-二氫吡啶-2-基）羰胺基} -1- —2 8 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線< 本紙張尺度遑用中覊家掭毕(CNS) T 4規格(210x297公*) 81. 5 . 20.000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（27) 啶基）甲基-3-晒盼基-4-羧酸鹽（順式異構物）（79Bg)e IR (石油壤）：1770 ατΓ1 NMR (D2〇-NaHC〇3， δ) : 1.46 (3Η, s), 1.47 (3H, s), 3.24 及 3.68 (2H, ABq, J=17.8Hz), 5.31 及 5.63 (2H, ABq, J=14.4Hz), 5.31 (1H, d, J=4.8Hz), 5.90 (1H, d, J=4.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=5.7Hz 及-8.3Hz), 8.52 (1H, d, J=8.3Hz), 8.66 (1H, d, J=5.7Hz), 9.53 (1H, s) 例 4 於含7/?-胺基-3-〔 3- { (5 -羥基-4-氣-1,4 -二氫吡啶 -2 -基）羰胺基）-1-吡啶基〕-甲基-3-哂吩基-4-羧酸塩 二氫氣化物（780ng)之四氫呋喃（15.6 ml)中加入(三甲 基甲矽烷 ）乙醯胺（3.98g),並回溫至38°C。於7°C下 加入5-2 -苯駢喀唑基- 2- (2 -胺喀唑-4-基-2-( 1 -三级丁氣羧 基-卜甲基乙氣亞胺基）乙烷硫酸鹽（順式異構物）（86 7 mg) 。於室溫之下攪拌1小時，將反應液倒入乙酸乙酯（125 nl)及乙酸（1·9η1)β於室溫下搜拌30分，濾集所形成粉末 ，以乙酸乙酯（30ml),水（22β1)及丙酮（6ml)洗，真空 乾燥可得7/? -〔 2-(2 -胺 唑-4-基）-2-(1-三级丁氣 羰基-卜甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔3-〔 （（5-羥 基-4-氧-1，4 -二氫吡啶-2-基）羰胺基）-1-吡啶基〕-甲基-3-哂盼基-4-羧酸鹽（順式異構物）。於含化合物（ 504Bg)之苯甲醚（2ml)中，於7°C之下滴加入三氟乙酸（ 2 . 5 m 1 )。於室溫下攪拌2小時後，倒入異丙醚（5 G m 1 )。 -2 9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中《*家樣率(CNS)T 4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 二(V243 么_ 五、發明説明（28) 濾集所得粉末並真空乾燥。將粉末溶於水（15»1)並以1N NaOH諏整至pH 7,將溶液以6tJ HC1調整至pH 1，濾除所 得沈澱，將濾液通以Diaion HP-20(15ml)之柱狀層析。 將管柱以水（75ml)洗。將目的産物以50%異丙醇溶離， 且將溶離液（1 2 0 in 1 )蒸發至5 G m 1並冷卻至5 °C。濾集所得 沈澱並真空乾燥可得7/? -〔 2-(2 -胺瞜唑-4-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔 3- { (5 -羥基 -4 -氧-1,4 -二氫吡啶-2-基）羰胺基} -1- Pft啶基）甲基-3 -哂盼基-4-羧酸鹽（順式異構物）（89mg)e (石油蠟 > :1770 cm·1 NMR (D2〇-NaHC〇3， ό) : 1.46 (6Η, s), 3.24 及 3.64 (2H, ABq, J=17.7Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8Hz), 5.30-5.54 (2H, m), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 6.96 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 9·25 (1H, s) _5 (1)於含 7/? -〔 2-(5 -胺基-1,2 ,4 -瞎二唑-3-基）-2-(1 -羧基-卜甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔3-{(5-羥 基-4-氣-1,4 -二氫批症-2-基）玻胺基} -1-¾旋基）甲基 -3-哂盼基-4-羧酸鹽（順式異構物）（90Qaig)之4N-硫酸（ 3 m 1 ),於5 °C及攪拌下加入乙醇（6 m 1 )，並於5 °C下攪拌 0 . 5小時。於5 °C及棵拌下滴加人乙醇（1 4 at 1 )。濾集所形 成沈澱並乾燥可得7/? -〔 2-(5 -胺基-1,2,4 -瞎二唑- 3-基）-2-(卜羧基-卜甲基乙氧亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔3- -3 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 本紙張尺度遑用中家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2¾ { (5-羥基-4-氣-1,4-二氫吡啶-2-基）羰胺基} -1-吡啶 基〕甲基-3-哂盼基-4-羧酸硫酸鹽（順式異構物）4 8 0ing)。 IR (石純）：1770, 1670 (sh) cm·1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.43 (6H, s), 3.44 及 3.59 (2H, ABg, J=18Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.58 及 5.70 (2H, ABq, J=14Hz), 7.78 (1H, S), 8.08-8.18 (2H + 1H, m), 8.21 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=6Hz), 8.98 (1H, d, J=8Hz), 9.71 (1H, s) 依例5 - ( 1 )之方法可得下列化合物。 (2)7/? -〔 2-(5-胺基-1，2，4-瞎二唑-3-基）-2-(1-羧 基-1-甲基乙氣亞胺基）乙醯胺基〕-3-〔 3- { (5 -羥基-4 -氧-1，4 -二氫吡啶-2-基）羰胺基）-1-吡啶基）甲基- 3- 哂盼基-4-羧酸鹽酸鹽（順式異構物）。 IR (石油蠟）：1770, 1670 cm_1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1·43 (6H, s), 3.30-3·63 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.55 及 5·60 (2H, ABq, J=14HZ), 5.95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.10-8.20 (3H, m), 8.78 (1H, d, J=6Hz), 8.95 (1H, d, J=9Hz), 9.56 (1H, d, J=8Hz), 9.69 (1H, br s) , -31- 本紙張尺度遑用中颶家樣準(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線‘

Claims (1)

1. !----------------------------------一2_5沴:

   Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局工消费合作社印« 六、申請專利範園 第8 1 104045號「新晒盼化合物j專利案 (81年12月修正） 1. 一種如下式之化合物或其製藥容許鹽：

   式中R1為胺基或已保謹胺基. Z為N或CH , R2為氫，Ci - β烷基，羧（Ct - β )烷基或 已保護羧（Ct-e)烷基，且 R3為羥基或已保護羥基。 2. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其中 R1為胺基或睡胺基， R2為氰，（Ci - β )烷基，雜（Ci - β )烷基或酯 化羧（C t - β )烷基，且 R3為羥基或苯（Ci - β )烷氣基，且其可含1毓以上 適當取代基。 3. 如申請專利範鼴第2項之化合物，其中 R2為氫，Ct - β烷基，羧（Ci - β )烷基或（ (^-^烷氣羰基丨“-^丨烷基’且 R3為拽基或（Ci - β )烷氣笨（Ci - β >烷氣基。 4如申請專利範画第3項之化合物，其中 -1 - 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----.---‘---------------裝------.玎------嫁 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A7 B7 C7 D7 〇泌4 六、申請專利範園 R1為胺基， Z 為Η， R2為羧（Ci - β )烷基.且 R3為羥基。 5. 依申_專利範圔第4項之化合物.其為7/8 -〔 2-(5- ¥ 胺基-1,2.4-曛二畦-3-基）-2-(1-羧基-1-甲基乙氣亞 胺基）乙酪胺基〕-3-〔3-{(5-羥基-4-氣-1,4-二氫 咐淀-2 -基）嫌胺基} -1-0¾淀基〕甲基-3-画盼基-4- 羧酸鹽（顒式異構物）或其製麵容許轚。 6. —種製備下式化合物或其鹽之方法： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i -裝- S N- -C—CONH-11 0 -NHCO R Z N N, 〇 cn2 ^ 0-R' C00 〇 人 -R- NI Η 訂 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製 式中R1為胺基或已保護胺基， Ζ為Η或CH , R2為氫，Cl -3烷基，羧（C 羧（Ct-e)烷基，且. R3為羥基或已保護羥基， 其包括 )或已保護 (1)將下式化合物或其胺基反麻衍生物^或其馥 H2N- 0 線. S coo @ /r==\-mco- CH^-N

   -ίΓ Ν I Η 本紙張尺度遑用中國國家镖準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 'WinflWfftfth.i £ 5' 4 0 7 7 7 7 A B c D 六'申請專利範園式中ϋ3之定義如上，與下式化合物或其錢基反應衍生物，或其鹽反應： Ν——-Τ-C—COOH式中R1 及Z之定義如上，可得下式之化合物或其鹽：

   式中R1 ,R2，R3及Z之定義如上，或 (2)將下式化合物或其鹽·· S

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R1 ,R2及Z之定義如上，且 X為離去基，與下式化合物或其鹽反應： 線· 本紙張尺度適川中网Η家標準（CNS)〒4规格(210x297公;^ 81. 1. 5,000 (Η' Τί·ΐιΙ^ΐίίΐίί>ίΙ'ΐ 0^4¾4 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園

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   或 上 如 義 定 ： 之鹽 Z 其 及或 物 合 化 式 1 下 R將 中^ 式(3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. 2 R 3 R

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   木紙張尺度適川中《闽家標苹（CNS) T4规格(210x29?公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 81 1. 5.000(H) 02454 申請專利範園 A7 B7 C7 D7 經濟部中央缥準局β工消费合作杜印製

   (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝 訂 .線—I· 衣纸張尺度適Ιβ中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐)