JPH0789968A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
² は水素原子または低級アルキル基、Ｒ³ はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴ はハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、シアノ基、
低級アルコキシカルボニル基、Ｒ⁵ は水素原子または低
級アルキル基をそれぞれ示す。但し、Ｒ⁴ がハロゲン原
子のときはＲ⁵ は低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が低級ア
ルキル基のときはＲ² は水素原子である。］で表わされ
る新規セフェム化合物およびその医薬として許容される
塩。 【効果】 抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】目的化合物であるセフェム化合物は新規
であり、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。

【化３】 ［式中、Ｒ¹ はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
² は水素原子または低級アルキル基、Ｒ³ はカルボキシ
基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴ はハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、シアノ基、
低級アルコキシカルボニル基、Ｒ⁵ は水素原子または低
級アルキル基をそれぞれ示す。但し、Ｒ⁴ がハロゲン原
子のときはＲ⁵ は低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が低級ア
ルキル基のときはＲ² は水素原子である。］ 目的化合物であるセフェム化合物（Ｉ）は下記の諸方法
によって製造することができる。

【０００５】製造法（１）

【化４】

【０００６】製造法（２）

【化５】

【０００７】［上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵
はそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ³ _aは保護されたカ
ルボキシ基を示す。］ 原料として使用された化合物（ＩＩａ）も、また、新規
化合物であり、以下に示すような諸方法で製造すること
ができ、中間体として有用である。以下に、化合物（Ｉ
Ｉａ）の製造法を示す。

【０００８】製造法（Ａ）

【化６】

【０００９】製造法（Ｂ）

【化７】 ［上記各式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵はそれぞれ前記定義の通
りであり、Ｒ⁶ はアミノ基または保護されたアミノ基、
Ｒ⁶ _aは保護されたアミノ基、Ｒ⁷ は低級アルキル基また
はアリール基、Ｘ¹ は脱離基をそれぞれ示す。］ 尚、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｂ）および（ＩＩ
Ｉ）については、シン異性体（Ｚ）、アンチ異性体
（Ｅ）ならびにそれらの混合物がそれぞれ含まれる。

【００１０】目的化合物（Ｉ）を例にとると、シン異性
体（Ｚ）とは以下の式

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わされる部分構造をもつ幾何異性体を意味し、アン
チ異性体（Ｅ）とは以下の式

【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わされる部分構造をもつ幾何異性体を意味し、この
ような幾何異性体ならびにそれらの混合物もまたすべて
本発明の範囲に包含される。

【００１１】本明細書および特許請求の範囲中、これら
の幾何異性体およびそれらの混合物の部分構造は便宜
上、下記の式

【化１０】 (式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わす。

【００１２】目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容
される塩は慣用の無毒性の塩であって、無機塩基との
塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有
機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスル
ホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの
ごとき塩基との塩または酸付加塩を包含しうる。

【００１３】本明細書の以上および以下の記載におい
て、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および実例を以下に詳細に説明する。

【００１４】「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１
ないし６個、好ましくは１ないし４個をもつ基を意味す
る。好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのような
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１ないし６のアルカン
の残基を意味し、その好ましい例としては炭素数１ない
し４個のアルキル基が挙げられる。さらに好ましくはメ
チル基、エチル基である。好適な「アリール基」として
は、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ、なか
でもより好ましいのはフェニルである。好適な「保護さ
れたアミノ基」としては、アシルアミノ基または適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たと
えばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置
換されたアミノ基などを挙げることができる。

【００１５】「アシルアミノ基」における好適な「アシ
ル部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基およ
び芳香環または複素環を有するアシル基を挙げることが
できる。前記アシルの好適な例としては、低級アルカノ
イル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキ
サリル、スクシニル、ピバロイルなど）；低級アルコキ
シカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニルなど）；アリールスルホニル（た
とえばフェニルスルホニル、トシルなど）；アロイル
（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニルなど）；アル（低級）アルコキシカ
ルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニルなど）などを挙げることができ
る。

【００１６】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシなどを挙げることがで
きる。前記エステル部分の好適な例としては、低級アル
キルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）；低
級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリ
ルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえば
エチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級ア
ルコキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステルなど）；低級アルキルチオアルキルエ
ステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチ
オメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプ
ロピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−
ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステルなど）；

【００１７】低級アルキルスルホニル（低級）アルキル
エステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステ
ル、たとえば１またはそれ以上の適当な置換基を有して
いてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえ
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（メ
トキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−
ブチルベンジルエステルなど）；１またはそれ以上の適
当な置換基を有していてもよいアリールエステル、たと
えば置換または非置換フェニルエステル（たとえばフェ
ニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ
ルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキ
シフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリ
ルエステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチ
ルチオエステル、エチルチオエステルなど）などを挙げ
ることができる。

【００１８】好適な「脱離基」としては酸残基などを挙
げることができ、その「酸残基」の好適な例としてはハ
ロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニ
ルオキシ［たとえば低級アルキルスルホニルオキシ（た
とえばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキ
シなど）、モノ（あるいはジあるいはトリ）ハロ（低
級）アルキルスルホニルオキシ（たとえばトリフルオロ
メタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオ
キシ（たとえばフェニルスルホニルオキシ、トリルスル
ホニルオキシなど）など］などを挙げることができる。
好適な「低級アルキルチオ基」の好適な「低級アルキ
ル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどが挙げられる。好適な「ハロゲン原
子」としては塩素、臭素、フッ素およびヨウ素が挙げら
れる。

【００１９】「低級アルコキシカルボニル基」における
「低級アルコキシ部分」の好適な例としては、直鎖また
は分枝アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、それ
らの中でもより好ましいのはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシであ
る。本発明の目的化合物および原料化合物の製造法を次
に詳細に説明する。

【００２０】製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合
物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘
導体またはその塩と反応させることによって製造するこ
とができる。化合物（ＩＩａ）のアミノ基における反応
性誘導体の好適な例としては、化合物（ＩＩａ）とアル
デヒドやケトンなどのカルボニル化合物との反応によっ
て得られるシッフ塩基型のイミノ化合物またはその互変
異性エナミン型の異性体、化合物（ＩＩａ）とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリ
ル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などの
シリル化合物との反応によって得られるシリル誘導体、
化合物（ＩＩａ）と三塩化燐やホスゲンとの反応によっ
て得られる誘導体、その他を挙げることができる。

【００２１】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における
反応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物、酸
無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることが
できる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；
置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジ
フェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸（たとえばメタンスルホン酸など）、脂肪族カ
ルボン酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、
トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（たとえ
ば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；
または活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（Ｃ
Ｈ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロ
パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニ
ルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステルなど）またはＮ−
ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ルなど］とのエステルなどを挙げることができる。これ
らの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩＩ）の種類
に応じて適宜選択すればよい。

【００２２】本反応は、通常、水、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物とし
て使用することもできる。

【００２３】本反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊離
酸の形またはその塩の形で用いる場合、反応は、慣用の
縮合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；
１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホ
スファイト；ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、
オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオ
ニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル（たとえ
ばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど）；
トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリ
クロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製され
るいわゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で行うこと
が好ましい。本反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機塩基の存在下で行うことも
できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で反応は行われる。

【００２４】製造法（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、加水分解、還元な
どの慣用の方法に従って行われる。本加水分解は、塩基
またはルイス酸を含む酸の存在下で有利に行われる。好
適な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウ
ム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または
炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−
５、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７
などの無機塩基または有機塩基を挙げることができる。

【００２５】好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素、塩化アンモニウムなど）を挙げることができる。ト
リハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉
剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の存在下で
有利に行われる。反応は、通常、水、アルコール（たと
えばメタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。液状の塩
基または酸は、溶媒として使用することもできる。反応
温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応
は行われる。

【００２６】本脱離反応に適用される還元方法としては
化学還元および接触還元を挙げることができる。化学還
元に用いる好適な還元剤としては、金属（たとえば錫、
亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロ
ム、酢酸クロムなど）と有機または無機の酸（たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組合せを
挙げることができる。接触還元に用いる好適な触媒とし
ては、白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど）、ニ
ッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバ
ルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（還元鉄、ラネー
鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマ
ン銅など）などを挙げることができる。還元は、通常、
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、それらの混合物などの溶媒中で行われ
る。また、化学還元に用いる前記酸が液状の場合、これ
らは溶媒として使用することもできる。触媒還元に用い
る好適な溶媒としては、前記溶媒、その他の慣用の溶
媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどあるいはそれらの混合物を挙げることが
できる。本還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加温下で反応は行われる。

【００２７】製造法（Ａ） 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。本反応は、特開平１−３
１３４８３号に記載されているように、パラジウム化合
物［たとえばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ムなど］、ホスフィン化合物［たとえばトリフェニルホ
スフィン、トリ−（２−フリル）ホスフィンなど］およ
び金属ハロゲン化物（塩化亜鉛、臭化亜鉛など）の存在
下で行われる。反応溶媒、反応温度などは、上記特開平
１−３１３４８３号に記載の方法もしくはそれと均等な
方法を適宜選択することにより行うことができる。より
好適には、この反応は、アルゴン気流下、化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩とを、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で、ホスフィ
ン化合物、金属ハロゲン化物およびパラジウム化合物の
存在下で加温下に行うことができる。

【００２８】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。本反応は、前記製造法（２）
と同様にして行われるので、用いる試薬および反応条件
（たとえば溶媒、反応温度など）としては、製造法
（２）で説明したものをそのまま挙げることができる。

【００２９】製造法（１）〜（２）および（Ａ）〜
（Ｂ）における目的化合物および原料化合物およびそれ
らの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
例示したものと同じものを挙げることができる。目的化
合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は新規で
あり、かつ高い抗菌活性を有し、グラム陽性菌ならびに
グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の生育を阻止し、抗
菌剤として有用である。いま、目的化合物（Ｉ）の有用
性を示すために、化合物（Ｉ）に属する代表的な化合物
の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験データを以下に示
す。

【００３０】試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数10⁸ 個／ｍｌ）を、各
濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュージ
ョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃で２０時間イ
ンキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμ
ｇ／ｍｌで表わした。

【００３１】試験化合物 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸

【００３２】試験結果

【表１】 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１，０００ｍｇ
あるいは２，０００ｍｇを投与することができる。以下
の製造例および実施例に従って、本発明をさらに詳細に
説明する。

【００３３】製造例１ （１）ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）
（３１．３ｍｌ）を減圧濃縮し、残渣を窒素存在下で−
７２℃に冷却し、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を滴
下したのち、−２５℃に昇温する。得られた溶液を再び
−７２℃に冷却後、１−ペンチン（３．４１ｇ）を滴下
したのち、−２５℃で２０分間撹拌し、Ｎ−クロロスク
シンイミド（７．３４ｇ）を加える。懸濁液を−２５℃
で２時間撹拌したのち、５℃に加温する。混合物を、３
Ｎ塩酸（２４ｍｌ）に注ぎ、有機層を分取し、水および
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、１−クロ
ロ−１−ペンチンを含有するテトラヒドロフラン溶液を
得る。 （２）（１）で得られた１−クロロ−１−ペンチン（約
３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液
に室温でビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウ
ム（４２１ｍｇ）を加えたのち、水素化トリブチル錫
（６．９９ｇ）を滴下し、混合物を室温で１．６時間撹
拌後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、トリブチル（１−クロロ−１−
（Ｚ）−ペンテン−１−イル）錫（３．８６ｇ）を黄色
油状物として得る。 IR（フィルム）: 2960, 2930, 2870, 1595, 1460 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.6 (32H,m), 2.28 (2H,m), 5.7
7 (1H,t,J=6.6Hz)

【００３４】製造例２ （１）プロピオルアミド（３．４５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（３５ｍｌ）溶液に室温でビス（トリフェニルホ
スフィン）塩化パラジウム（７０２ｍｇ）を加えたの
ち、水素化トリブチル錫（１１．６４ｇ）を５０分間か
けて滴下する。さらに室温で２．２時間撹拌後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、トリブチル（１−カルバモイルビニル）錫
（５．７０ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）: 3310, 3160, 1625, 1600, 1575 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.8-1.6 (27H,m), 5.67 (1H,d,J=
1.6Hz), 6.37 (1H,d,J=1.6Hz), 6.83 (1H,br), 7.34 (1
H,br) （２）トリブチル（１−カルバモイルビニル）錫（１
４．４１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、室
温でトリフルオロ酢酸無水物（１６．８０ｇ）を加えた
のち、１．８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
トリブチル（１−シアノビニル）錫（１１．８９ｇ）を
得る。 IR（フィルム）: 2960, 2920, 2860, 2200, 1705, 1460
cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.6 (27H,m), 6.08 (1H,d,J=2.7
Hz), 6.73 (1H,d,J=2.7Hz)

【００３５】製造例３ ｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍヘキサン溶液）（７
２．４ｍｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン（１３．４８ｇ）の混合液に−３０℃でテ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加える。混合物に２
−（メチルチオ）エチル メチル エーテル（５．５９
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を−３０℃
で４０分間かけて滴下し、さらに−３０℃で１．５時間
撹拌する。混合物に−３０℃でトリブチル塩化錫（２
０．５５ｇ）を滴下し、−３０℃で２時間、さらに、０
℃で３時間撹拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて反応を止め、ｐＨ６でエーテル抽出する。
有機層を分取し、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を減圧下で蒸留精
製したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、トリブチル［１−（メチルチオ）ビニル］錫
（１６．４１ｇ）を得る。 IR（フィルム）: 2960, 2920, 1580, 1555, 1460 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.6 (27H,m), 2.24 (3H,s), 5.4
1 (1H,s), 5.69(1H,s)

【００３６】製造例４ （１）ジメチルスルホキシド（３９．０７ｇ）のジクロ
ロメタン（４００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水
物（７８．７６ｇ）を−５０℃で２５分間かけて滴下
し、混合物を−５０℃で２０分間撹拌する。混合物にジ
フェニルメチル ７β−ホルムアミド−３β−ヒドロキ
シセファム−４α−カルボキシラート（１０３．１ｇ）
のジクロロメタン（１．０３ｌ）溶液を−５０℃で１時
間かけて滴下し、さらに−５０℃で２．２時間撹拌す
る。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（６４．６３ｇ）を−５０℃で滴下後、徐々に１０℃に
昇温し、氷水（２ｌ）に注ぐ。有機層を分取し、水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジ
フェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシラート（５１．２０
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1750, 1650, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.2-3.6 (2H,m), 5.22 (1H,d,J=4.
3Hz), 5.61 (1H,dd,J=9.5 and 4.3Hz), 6.90 (1H,s),
7.2-7.6 (10H,m), 8.21 (1H,s), 9.06(1H,d,J=9.5Hz) （２）ジフェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート（４
８．２ｇ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１８ｇ）
を−７２℃で滴下したのち、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（３６．３１ｇ）を同温で滴下する。混合物
を−７２℃で２時間撹拌して氷水に注ぐ。有機層を分取
し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、ジフェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−
４−カルボキシラート（１３．１６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1780, 1730, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.93 and 4.08 (2H,ABq,J=18.0H
z), 5.37 (1H,d,J=5.2Hz), 6.02 (1H,dd,J=8.8 and 5.2
Hz), 6.96 (1H,s), 7.2-7.6 (10H,m), 8.16 (1H,s), 9.
23 (1H,d,J=8.8Hz) （３）ジフェニルメチル ７β−ホルムアミド−３−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボキシラート（１３．２１ｇ）のメタノール（６
５ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（１０．１ｍｌ）を５℃で滴下
し、混合物を室温で３．３時間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチル（６００ｍｌ）−氷水（３００ｍｌ）混液に
注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整
する。有機層を分取し、水および食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジフェニルメ
チル７β−アミノ−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート（６．７
８ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.3-3.6 (2H,m), 4.97 (1H,d,J=5H
z), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 6.70 (1H,s), 7.2-7.6 (10H,
m) （４）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（２．０６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）溶液にビス（トリメチルシリル）アセタミド（１．
６３ｇ）を加え室温で１０分間撹拌する。冷却後、反応
混合物に塩酸２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチルクロライド
（１．２３ｇ）を加え、５℃で１．２時間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン−水混液に
注ぎ、有機層を分取し、水および食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジフェニルメ
チル ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（１．０３ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3310, 1780, 1735, 1670, 1610, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.8-4.2 (2H,m), 3.85 (3H,s), 5.
40 (1H,d,J=5.0Hz),6.03 (1H,dd,J=8.4 and 5.0Hz), 6.
55 (1H,s), 6.96 (1H,s), 7.2-7.6(12H,m), 9.75 (1H,
d,J=8.4Hz)

【００３７】実施例１ （１）ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
３−セフェム−４−カルボキシラート（１．２６ｇ）の
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍｌ）溶液に、室温
でトリブチル（プロペン−２−イル）錫（６７８ｍｇ）
を加えたのち、トリ−（２−フリル）ホスフィン（１９
ｍｇ）と塩化亜鉛（５８７ｍｇ）を加える。混合物をア
ルゴンでガス置換し、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（２４ｍｇ）を加える。混合物を４５℃で
３．５時間アルゴン気流下で撹拌する。反応混合物を酢
酸エチル−水混液に注ぎ、有機層を分取し、水および食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（プロペン−２−イル）−３−セフェム
−４−カルボキシラート（４１８ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3290, 1780, 1710, 1620, 1495 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.40 (9H,s), 1.73 (3H,s), 3.48
and 3.65 (2H,ABq,J=18.3Hz), 4.63 (1H,s), 4.67 (1H,
s), 5.12 (1H,d,J=4.8Hz), 5.55(1H,dd,J=8.8 and 4.8H
z), 6.86 (1H,s), 7.2-7.4 (10H,m), 8.02 (1H,d,J=8.8
Hz) （２）ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（プロペン−２−イル）−３−セフェム
−４−カルボキシラート（４１０ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２．２ｍｌ）−アニソール（０．４１ｍｌ）混合液
にトリフルオロ酢酸（０．８２ｍｌ）を５℃で加え、室
温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ジイソ
プロピルエーテルで粉末化して７β−アミノ−３−（プ
ロペン−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ト
リフルオロ酢酸塩（１９３ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3140, 1780, 1610, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.88 (3H,s), 3.45 and 3.60 (2H,
ABq,J=18.1Hz), 4.78(1H,s), 4.92 (1H,s), 4.81 (1H,
d,J=5.0Hz), 5.02 (1H,d,J=5.0Hz) （３）７β−アミノ−３−（プロペン−２−イル）−３
−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１８
９ｍｇ）とモノ（トリメチルシリル）アセトアミド（７
００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
５℃で２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−アセトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（１
４３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。
反応混合物を減圧下５ｍｌに濃縮し、濃縮液を酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）−氷水（２０ｍｌ）混液に注ぎ、混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。
水層を分取したのち、メタノール（１０ｍｌ）と塩化ア
ンモニウム（８６ｍｇ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨを８に維持しながら室温で１．５時間撹
拌する。混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整し、減圧下１
０ｍｌに濃縮し、５℃に冷却する。混合物を６Ｎ塩酸で
ｐＨ１．４に調整する。得られた沈殿物を濾取し、水で
洗浄後、真空下乾燥して、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（プロペン−２−イル）−３
−セフェム−４−カルボン酸（１０６ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1615, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.88 (3H,s), 3.44 and 3.62 (2H,
ABq,J=18.2Hz), 4.76(1H,s), 4.94 (1H,s), 5.15 (1H,
d,J=4.8Hz), 5.77 (1H,dd,J=8.1 and4.8Hz), 6.65 (1H,
s), 7.12 (2H,brs), 9.44 (1H,d,J=8.1Hz), 11.29(1H,
s)

【００３８】実施例２ 実施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）トリブチル（プロペン−２−イル）錫の代りに、
トリブチル（１−メトキシカルボニルビニル）錫を使用
して、ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［１−（メトキシカルボニル）ビニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラートを得る（収率３
９．７％）。 IR（ヌジョール）: 3310, 1785, 1720, 1620, 1500 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.41 (9H,s), 3.50 (3H,s), 3.85-
3.90 (2H,m), 5.14(1H,d,J=4.9Hz), 5.64 (1H,dd,J=9.0
and 4.9Hz), 5.74 (1H,s), 6.10(1H,s), 6.80 (1H,s),
7.3-7.6 (10H,m), 8.08 (1H,d,J=9.0Hz) （２）トリブチル（プロペン−２−イル）錫の代りに、
トリブチル（１−クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−１−
イル）錫を使用して、ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−［１−クロロ−１−
（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラートを得る（収率２７．４％）。 IR（ヌジョール）: 3340, 1785, 1735, 1690, 1620, 15
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.71 (3H,t,J=6.9Hz), 1.03 (2H,
m), 1.4-2.0 (2H,m),3.58 and 3.72 (2H,ABq,J=18.1H
z), 5.16 (1H,d,J=5.0Hz), 5.53 (1H,d,J=7.2Hz), 5.55
(1H,dd,J=8.8 and 5.0Hz), 6.93 (1H,s), 7.3-7.5 (10
H,m), 8.08 (1H,d,J=8.8Hz) （３）トリブチル（プロペン−２−イル）錫の代りに、
トリブチル（１−シアノビニル）錫を使用して、ジフェ
ニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（１−シアノビニル）−３−セフェム−４−カルボキ
シラートを得る（収率６７．２％）。 IR（ヌジョール）: 3270, 1780, 1710, 1615, 1495 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.41 (9H,s), 3.67 and 3.80 (2H,
ABq,J=18.6Hz), 5.15(1H,d,J=5.0Hz), 5.65 (1H,dd,J=
8.9 and 5.0Hz), 6.11 (1H,s), 6.14(1H,s), 6.91 (1H,
s), 7.3-7.6 (10H,m), 8.11 (1H,d,J=8.9Hz) （４）ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシラートとトリ
ブチル［１−（メチルチオ）ビニル］錫とを反応させ
て、ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（１−（メチルチオ）ビニル）−
３−セフェム−４−カルボキシラートを得る（収率４
８．１％）。 IR（ヌジョール）: 1770, 1720, 1660, 1610, 1515 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.03 (3H,s), 3.7-3.8 (2H,m), 3.
84 (3H,s), 4.72(1H,s), 5.01 (1H,s), 5.27 (1H,d,J=
4.9Hz), 5.88 (1H,dd,J=8.2 and4.9Hz), 6.56 (1H,s),
6.91 (1H,s), 7.0-7.5 (10H,m), 9.68 (1H,d,J=8.2Hz)

【００３９】実施例３ （１）ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［１−クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−
１−イル］−３−セフェム−４−カルボキシラートを実
施例１−（２）と同様に反応させて、７β−アミノ−３
−［１−クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−
３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得
る（収率７３．７％）。 IR（ヌジョール）: 1790, 1610, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.2Hz), 1.3-1.5 (2
H,m), 2.1-2.25 (2H,m), 3.55 and 3.68 (2H,ABq,J=17.
9Hz), 4.92 (1H,d,J=5.1Hz), 5.10(1H,d,J=5.1Hz), 5.7
6 (1H,t,J=7.1Hz) （２）実施例１−（３）と同様にして、実施例３−
（１）で得られた化合物から、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−クロロ−１−
（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得る（収率６８．９％）。 IR（ヌジョール）: 3230, 1765, 1640, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.2Hz), 1.3-1.5 (2
H,m), 2.1-2.25 (2H,m), 3.55 and 3.67 (2H,ABq,J=18.
0Hz), 5.19 (1H,d,J=4.9Hz), 5.77(1H,d,J=7.2Hz), 5.8
3 (1H,d,J=8.2 and 4.9Hz), 6.65 (1H,s), 7.13(2H,br
s), 9.49 (1H,d,J=8.2Hz), 11.31 (1H,s)

【００４０】実施例４ （１）ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［１−（メトキシカルボニル）ビニル］
−３−セフェム−４−カルボキシラート（３０６ｍｇ）
のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（１０６ｍｇ）を加え、３５℃で３．５
時間撹拌する。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、ジフェニルメチル ７
β−アミノ−３−［１−（メトキシカルボニル）ビニ
ル］−３−セフェム−カルボキシラート（２１２ｍｇ）
を得る。 IR（ヌジョール）: 1780, 1720, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.49 (3H,s), 3.5-3.6 (2H,m), 4.
89 (1H,d,J=5.1Hz),5.05 (1H,d,J=5.1Hz), 5.72 (1H,
s), 6.07 (1H,s), 6.55 (1H,s), 7.2-7.5 (10H,m) （２）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［１−
（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラート（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（５
ｍｌ）溶液にビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（２８４ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌す
る。冷却後、反応混合物に２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセチ
ルクロリド塩酸塩（１４３ｍｇ）を加え、５℃で３５分
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル−水混液に注ぎ、
有機層を分取し、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、ジフェニルメチル ７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１
−（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート（１８３ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1780, 1720, 1660, 1530, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.50 (3H,s), 3.4-3.8 (2H,m), 3.
87 (3H,s), 5.24 (1H,d,J=4.9Hz), 5.75 (1H,s), 5.95
(1H,dd,J=8.2 and 4.9Hz), 6.11 (1H,s), 6.78 (1H,s),
6.81 (1H,s), 7.2-7.6 (12H,m), 9.71 (1H,d,J=8.2Hz) （３）ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［１−（メトキシカルボニ
ル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート
（３８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）−アニソー
ル（０．２ｍｌ）混液に、塩化ジエチルアルミニウム
（１．０Ｍヘキサン溶液）（１．２ｍｌ）を−１５℃で
加え、混合液を−１５℃で２０分間撹拌後、さらに−１
０℃で１．８時間撹拌する。反応混合物をジイソプロピ
ルエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取し、ジ
イソプロピルエステルで洗浄後、真空乾燥する。粉末を
ｐＨ３．５で水（５０ｍｌ）に溶解し、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（商標：三菱化成工業（株））（３０ｍｌ）を
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、１０％イソプ
ロピルアルコール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥
して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［１−（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸（８５ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1780, 1730, 1665, 1620, 15
30 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.60 and 3.70 (2H,ABq,J=18.2Hz), 3.
77 (3H,s), 4.01 (3H,s), 5.26 (1H,d,J=4.7Hz), 5.86
(1H,s), 5.87 (1H,d,J=4.7Hz), 6.34(1H,s), 6.81 (1H,
s)

【００４１】実施例５ ジフェニルメチル ７β−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（１−シアノビニル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシラートを実施例４−（１）と同様に処理して、
ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−（１−シアノビ
ニル）−３−セフェム−４−カルボキシラートを得る
（収率８１．６％）。 IR（ヌジョール）: 3320, 1770, 1740, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 and 3.87 (2H,ABq,J=14.0H
z), 5.16 (1H,d,J=5.2Hz), 5.20 (1H,d,J=5.2Hz), 6.13
(1H,s), 6.16 (1H,s), 6.93(1H,s), 7.2-7.6 (12H,m)

【００４２】実施例６ 実施例４−（２）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセチルクロリド塩酸塩の
代りに、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）アセチルクロリド塩酸
塩を使用して、ジフェニルメチル ７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（メトキシカ
ルボニル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボキシラ
ートを得る（収率５８．５％）。 IR（ヌジョール）: 3300, 1780, 1720, 1660, 1515 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.19 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.65
(2H,s), 5.23 (1H,d,J=4.9Hz), 5.75 (1H,s), 5.95 (1
H,dd,J=8.2 and 4.9Hz), 6.11 (1H,s),6.67 (1H,s), 6.
80 (1H,s), 7.13 (2H,brs), 7.25-7.5 (10H,m), 9.53(1
H,d,J=8.2Hz) （２）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［１−
（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラートの代りに、７β−アミノ−３−［１−
クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を使用して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−クロロ−１−（Ｚ）−ペンテン−１−イル］−３
−セフェム−４−カルボン酸を得る（収率７２．６
％）。 IR（ヌジョール）: 3250, 1765, 1660, 1620, 1530 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.2Hz), 1.3-1.5 (2
H,m), 2.13 (1H,td,J=7.1 and 7.2Hz), 3.55 and 3.68
(2H,ABq,J=18.0Hz), 3.84 (3H,s),5.20 (1H,d,J=4.9H
z), 5.77 (1H,d,J=7.2Hz), 5.82 (1H,dd,J=8.2 and4.9H
z), 6.74 (1H,s), 7.23 (2H,brs), 9.64 (1H,d,J=8.2H
z) （３）ジフェニルメチル ７β−アミノ−３−［１−
（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セフェム−４−
カルボキシラートの代りに、ジフェニルメチル ７β−
アミノ−３−（１−シアノビニル）−３−セフェム−４
−カルボキシラートを使用して、ジフェニルメチル ７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
−シアノビニル）−３−セフェム−４−カルボキシラー
トを得る（収率５９．４％）。 IR（ヌジョール）: 3310, 1780, 1740, 1660, 1620, 15
25 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.8-3.9 (2H,m), 3.85 (3H,s), 5.
25 (1H,d,J=4.9Hz),5.98 (1H,dd,J=8.2 and 4.9Hz), 6.
13 (1H,s), 6.16 (1H,s), 6.76(1H,s), 6.92 (1H,s),
7.2-7.6 (12H,m), 9.69 (1H,d,J=8.2Hz)

【００４３】実施例７ 実施例４−（３）と同様にして、実施例２−（４）の目
的化合物から、下記の化合物を得る。 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−（メチルチオ）ビニル］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 IR（ヌジョール）: 1765, 1660, 1520 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 2.26 (3H,s), 3.64 and 3.74 (2H,ABq,
J=16Hz), 3.99 (3H,s), 5.08 (1H,s), 5.25 (1H,d,J=4.
7Hz), 5.27 (1H,s), 5.81 (1H,d,J=4.7Hz), 7.02 (1H,
s)

【００４４】実施例８ ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（アセトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［１−（メトキシカルボニル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（２７８ｍ
ｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）−アニソール
（０．３ｍｌ）混液にトリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）
を５℃で加え、同温で１．６時間撹拌する。反応混合物
をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、真空乾燥
する。粉末を水（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ７．５に調整する。室温で１時間
撹拌したのち、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２．８に調整
し、ダイヤイオンＨＰ−２０（３０ｍｌ）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、１５％イソプロピルアル
コール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
［１−（メトキシカルボニル）ビニル］−３−セフェム
−４−カルボン酸（８６ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3290, 1770, 1720, 1655, 1600, 15
20 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.57 and 3.69 (2H,ABq,J=18.3Hz), 3.
76 (3H,s), 5.25(1H,d,J=4.8Hz), 5.85 (1H,s), 5.89
(1H,d,J=4.8Hz), 6.33 (1H,s),6.95 (1H,s)

【００４５】実施例９ ジフェニルメチル ７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（１−シアノビニル）−３−セフェム
−４−カルボキシラート（５２０ｍｇ）のジクロロメタ
ン（２．５ｍｌ）−アニソール（０．５ｍｌ）混液に、
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を５℃で加え、同温で１．
２時間撹拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（１００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄後、真空乾燥する。粉末をｐＨ７で水
（６０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ５．２に調整
後、ダイヤイオンＨＰ−２０（４０ｍｌ）を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、１０％イソプロピルアル
コール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
−シアノビニル）−３−セフェム−４−カルボン酸（７
９ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1770, 1650, 1525 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.66 (2H,brs), 3.99 (3H,s), 5.26 (1
H,d,J=5.0Hz), 5.85(1H,d,J=5.0Hz), 6.18 (1H,s), 6.2
4 (1H,s), 7.01 (1H,s)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
   ² は水素原子または低級アルキル基、Ｒ³ はカルボキシ
   基または保護されたカルボキシ基、Ｒ⁴ はハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、シアノ基、
   低級アルコキシカルボニル基、Ｒ⁵ は水素原子または低
   級アルキル基をそれぞれ示す。但し、Ｒ⁴ がハロゲン原
   子のときはＲ⁵ は低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が低級ア
   ルキル基のときはＲ² は水素原子である。］で表わされ
   る新規セフェム化合物およびその医薬として許容される
   塩。
2. 【請求項２】 一般式： 【化２】 ［式中、Ｒ³ はカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基、Ｒ⁴ はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
   キルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、
   Ｒ⁵ は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁶ はアミノ基
   または保護されたアミノ基をそれぞれ示す。但し、Ｒ⁴
   がハロゲン原子のときはＲ⁵ は低級アルキル基であ
   る。］で表わされる化合物およびその塩。