JPH04364189A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られているが
、この発朋の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合
物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は、新規セフェム化合物および
その塩に関する。目的とするセフェム化合物およびその
塩は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表わすことがで
きる。 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｚ
はＮまたはＣＨ、Ｒ２は水素または有機基、（式中、Ｒ
３は低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキル基、Ａは低級
アルキレン基、Ｒ８は低級アルキル基を意味する）、Ｒ
５はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ６
はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ７は
−ＣＯＯ−、カルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、Ｘ−は陰イオン、ｎは０または１を意味し、但し、
（ｉ）　　Ｒ７が−ＣＯＯ−の時、ｎは０であり（ｉｉ
）　　Ｒ７がカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基の場合ｎは１である。］

【０００５】この発明のセフェム化合物（Ｉ）は下記反
応式で示されるような製造法によって製造することがで
きる。

【０００６】製造法１

【０００７】製造法２

【０００８】製造法３

【０００９】製造法４ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、−＋Ｗ−
、Ｘ−およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、

【００
１０】原料化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、下記製
造例１〜６と同様または類似の製造法によって製造する
ことができる。

【００１１】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（Ｖ）につ
いては、これらの化合物にはシン異性体、アンチ異性体
およびそれらの混合物が含まれることは明らかである。 例えば目的化合物（Ｉ）について説明すると、シン異性
体とは下記式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し
、アンチ異性体とは下記式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
で示される部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、
そのような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲内に包含される。この明細書においてはこれら
の幾何異性体およびそれらの混合物の部分構造は便宜上
下記式で示す。 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
。

【００１２】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説朋を以下詳細に説明する。「低級」とは、特
に指示がなければ、炭素原子１個ないし６個を意味する
ものとする。好適な「保護されたアミノ基」としては、
アシルアミノ基、または例えばベンジル、トリチル等の
適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル
基等のような常用の保護基によって置換されたアミノ基
が挙げられる。「アシルアミノ基」の好適な「アシル部
分」としては、カルバモイル基、脂肪族アシル基および
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる。前記
アシル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル
等の低級アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；例え
ばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アル
カンスルホニル基；例えばベンゼンスルホニル、トシル
等のアレーンスルホニル基；例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダン
カルボニル等のアロイル基；例えばフェニルアセチル、
フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基
；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等
が挙げられる。上記アシル部分は例えば塩素、臭素、沃
素またはフッ素のようなハロゲン等のような適当な置換
基を有していてもよい。

【００１３】好適な「有機基」としては、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えばクロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル
、フルオロエチル、トリフルオロエチル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、例えばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１ま
たは２または３−ブテニル、１または２または３または
４−ペンテニル、１または２または３または４または５
−ヘキセニル等の低級アルケニル基、例えばエチニル、
１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１または２または３−ブチニル、１または２または
３または４−ペンチニル、１または２または３または４
または５−ヘキシニル等の低級アルキニル基、例えばフ
ェニル、ナフチル等のアリール基、例えばベンジル、フ
ェネチル、フェニルプロピル等のフェニル（低級）アル
キル基のようなアル（低級）アルキル基、低級アルキル
部分が前に例示したようなものであるカルボキシ（低級
）アルキル基、低級アルキル部分が前に例示したような
ものでありかつ保護されたカルボキシ部分が以下に例示
するようなものである保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基等が挙げられる。

【００１４】好適な「保護されたカルボキシ基」および
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたカルボキシ部分」としてはエステル化され
たカルボキシ基等が挙げられる。前記エステルの好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル等の低級アルキルエステル；例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例え
ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル；例えばメトキシメチルエステル、エト
キシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等の低級アルコキシアルキルエステル；例えばメチ
ルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エ
チルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエス
テル等の低級アルキルチオアルキルエステル；例えば２
−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級
）アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステル
、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチ
ルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロ
ピオニルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル；例えばメシルメチルエ
ステル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル；アル（低級）アル
キルエステル、その例として、例えばベンジルエステル
、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステ
ル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいフェニ
ル（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエステル
、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル
、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニル
エステル等の置換されたまたは非置換フェニルエステル
のような適当な置換基１個以上を有していてもよいアリ
ールエステル；トリ（低級）アルキルシリルエステル；
例えばメチルチオエステル、エチルチオエステル等の低
級アルキルチオエステル等のようなものが挙げられる。 好適な「低級アルキル基」については前に例示したもの
を参照すればよい。好適な「低級アルキレン基」として
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。

【００１５】「保護されたヒドロキシ基」の好適な「ヒ
ドロキシ保護基」としては前記アシル基、例えば、フェ
ニル、トリル、第三級ブチルフェニル、キシリル、メシ
チル、クメニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフ
ェニル等の置換されたまたは非置換フェニルのような適
当な置換基１個以上を有していてもよいアリール基、ア
ル（低級）アルキル、その例として、例えばベンジル、
４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェネチ
ル、トリチル、ベンズヒドリル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチル、３，４−ジメトキシベンジル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジル等の適当な置換
基１個以上を有していてもよいフェニル（低級）アルキ
ル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

【００１６】好適な「陰イオン」としては、ホルマート
、アセタート、トリフルオロアセタート、マレアート、
タートラート、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナ
ート、トルエンスルホナート、クロリド、ブロミド、ヨ
ージド、スルファート、ホスファート等が挙げられる。 好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等
のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシル
オキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えば
アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の低級アル
カノイルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられ
る。

【００１７】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよ
うな金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等
が挙げられる。

【００１８】この発明の目的化合物の製造法を以下詳細
に説明する。 製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させること
により製造することができる。化合物（ＩＩ）および（
ＩＩＩ）の好適な塩類については化合物（Ｉ）について
例示したものを参照すればよい。この反応は水、リン酸
塩緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも
反応を行うことができる。溶媒中親水性溶媒は水との混
合物として使用してもよい。反応温度は特に限定されな
いが、通常は冷却下、常温または加温下に反応が行われ
る。反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
、ナトリウム＝２−エチルヘキサノアート等のアルカリ
金属アルカノアート等のような無機塩基または有機塩基
の存在下に行うのが好ましい。陰イオンＸ−は脱離基Ｙ
から誘導されたものであってもよく、またそれから常法
によって変化させた別のものであってもよい。

【００１９】製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。この脱離反応の好適な方法とし
ては、加水分解、還元等のような常法が挙げられる。化
合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。 （ｉ）加水分解 加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行
うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１
，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ
ン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等のトリハロ酢酸等のようなルイス酸を用いる
脱離は、例えばアニソール、フェノール等の陽イオン捕
捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は通常、水、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メチ
レン、テトラヒドロフランのような溶媒、それらの混合
物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。液状の塩基または酸も溶媒として使用することがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下な
いし加温下に反応が行われる。 （ｉｉ）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法により行わ
れる。化学的還元で使用される好適な還元剤は、例えば
スズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸
クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金
板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金
線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒
、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジ
ウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化
ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還
元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば
還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅
、ウルマン銅等の銅触媒のような常用のものである。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。さらに化学的還元に使用する上記酸が液体で
ある場合には、それらも溶媒として使用することができ
る。またさらに、接触還元に使用される好適な溶媒とし
ては上記溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のような常用の溶媒、またはそれ
らの混合物が挙げられる。この還元の反応温度は特に限
定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行わ
れる。この発明においては、Ｒ２の保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル基、および／またはＲ５および／ま
たはＲ６の保護されたヒドロキシ基が反応中それぞれカ
ルボキシ（低級）アルキル基およびヒドロキシ基に変化
する場合も発明の範囲内に包含される。

【００２０】製造法３−■ 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。この反応は前記製造法１と
同様にして行うことができ、従って使用すべき試薬およ
び例えば溶媒、反応温度等の反応条件については製造法
１の説明を参照すればよい。化合物（ＩＶ）および（Ｖ
）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示
したものを参照すればよい。

【００２１】製造法３−■ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはそ
の塩をヒドロキシ保護基Ｒ９の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。この反応は前記製造法２と同
様にして行うことができ、従って使用すべき試薬および
例えば溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２
の説明を参照すればよい。化合物（Ｉｃ）の好適な塩類
については化合物（Ｉ）について例示したものを参照す
ればよい。この発明においては、Ｒ２の保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル基、および／またはＲ７の保護
されたカルボキシ基および／またはＲ５の保護されたヒ
ドロキシ基が反応中それぞれカルボキシ（低級）アルキ
ル基、カルボキシ基およびヒドロキシ基に変化する場合
も発明の範囲内に包含される。

【００２２】製造法４ 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。この反応は前記製造法２と同様にし
て行うことができ、従って使用すべき試薬および例えば
溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の説明
を参照すればよい。化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の好
適な塩類については化合物（Ｉ）について例示したもの
を参照すればよい。

【００２３】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生
育を阻止し、抗菌剤として有用である。いまここに、目
的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の代表
的化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）についての試験
結果を以下に示す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０８個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。

【００２４】試験化合物 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒ
ドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）。 試験結果 治療用として投与するために、この発明の目的化合物（
Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状または液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有する
常用の医薬製剤の形として使用される。

【００２５】医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルの
ような固体の形であってもよいし、溶液、懸濁液、シロ
ップ、エマルジョン、レモネード等のような液体の形で
あってもよい。必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤
、湿潤剤およびその他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、
トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
コール等のような通常使用される添加剤が含まれていて
もよい。化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および条件
、疾患の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって
変化する。一般的には１日当り１ｍｇと約４０００ｍｇ
との間の量もしくはそれ以上を患者に投与してもよい。 この発明の目的化合物（Ｉ）は平均１回投与量約５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍ
ｇを病原菌感染症治療に投与すればよい。

【００２６】以下製造例および実施例に従ってこの発明
をさらに詳細に説明する。 製造例１ １−ベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメチル−５
−（４−メトキシベンジル）オキシ−４−ピリドン（１
０ｇ）および２，６−ルチジン（５．２２ｍｌ）のアセ
トニトリル（１００ｍｌ）中冷懸濁液に塩化チオニル（
３．２９ｍｌ）を加えた。５℃で１時間攪拌後、混合物
を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）との混
合物中に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ２に調整し
た。分離した有機層と水（３００ｍｌ）との混合物を１
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７に保ちながら室温で３０分
間攪拌し、有機層を分取して食塩水（３００ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。 残渣からシリカゲル（５０ｇ）を使用するカラムクロマ
トグラフィーにより分離して、１−ベンズヒドリルオキ
シ−２−クロロメチル−５−（４−メトキシベンジル）
オキシ−４−ピリドン（５．８８ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１６１０，１５８０ｃｍ−１　　
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），
６．１９（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１０Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，７．６２（１Ｈ，ｓ）

【００２７】製造例２ １−ベンズヒドリルオキシ−２−クロロメチル−５−（
４−メトキシベンジル）オキシ−４−ピリドン（１８．
４８ｇ）のテトラヒドロフラン（９２ｍｌ）中冷懸濁液
に５０％ジメチルアミン水溶液（１８．０４ｍｌ）を加
えた。５℃で１時間、室温で１．５時間攪拌後、混合物
を水（９００ｍｌ）と酢酸エチル（９００ｍｌ）との混
合物中に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。分離した
有機層と水（９００ｍｌ）との混合物を１Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨ１１に調整し、有機層を分取して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、１−ベンズヒドリ
ルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５
−（４−メトキシベンジル）オキシ−４−ピリドン（１
８．１ｇ）を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１６１０，１５７０ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０９（６Ｈ，ｓ）
，３．１８（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．
６２（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．６１（
１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１
Ｈ，ｓ），７．４２（１０Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００２８
】実施例１ ベンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（３．５２ｇ）およ
び１−ベンズヒドリルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）−５−（４−メトキシベンジル）オキシ
−４−ピリドン（３．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１４ｍｌ）溶液を５℃で４．５時間攪拌し、
イソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に滴下した。上澄
液を傾斜して捨て、油状残渣をメタノール（２０ｍｌ）
とアセトン（１０ｍｌ）との混合物で溶解した。溶液を
酢酸エチル（２００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）と
の混合物に滴下し、生成した沈殿を濾取し、真空乾燥し
て、ベンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛
（１−ベンズヒドリルオキシ−５−（４−メトキシベン
ジル）オキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート＝ヨージド（シン異性体）を
得た。上記で得られた生成物をメタノール（１５ｍｌ）
とアセトン（１５ｍｌ）とで溶解し、溶液をＩＲＡ−４
００（ＣＦ３ＣＯ２−型）を使用したカラムクロマトグ
ラフィーに付した。所望の生成物をメタノールとアセト
ンとの混液（１：１）で溶出した。溶出液を酢酸エチル
（２００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）との混合物に
滴下し、生成した残渣を濾取、真空乾燥して、ベンズヒ
ドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズ
ヒドリルオキシ−５−（４−メトキシベンジル）オキシ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）
メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート＝トリフルオロアセクート（シン異性体）
を得た。上記で得られた生成物のアニソール（２１ｍｌ
）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を氷冷下
４５分間かけて滴下した。混合物を５℃で１時間攪拌後
、この溶液をイソプロピルエーテル（４６０ｍｌ）中に
注いだ。生成した粉末を濾取して真空乾燥した。粉末を
１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整して水（５０ｍｌ
）に溶解後、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、生成し
た沈殿を濾去して濾液をＨＰ−２０（８２．５ｍｌ）を
使用するカラムクロマトグラフィーに付した。カラムを
水（４５０ｍｌ）洗した。所望の生成物を２５％メタノ
ール水溶液で溶出し、溶出液を凍結乾燥して、７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ
，Ｎ−ジメチルーＮ−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル
｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（１．１２ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７７５ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：１．３４（３Ｈ，ｔ．Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．０
８（３Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．４５−４．０２（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３１−４．４１（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３−４．７０（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ
）

【００２９】実施例２ ベンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（３．７２ｇ）およ
び１−ベンズヒドリルオキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）−５−（４−メトキシベンジル）オキシ
−４−ピリドン（２．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１５ｍｌ）溶液を５℃で５時間攪拌し、イソ
プロピルエーテル（２００ｍｌ）に滴下した。上澄液を
傾斜して捨て、油状残渣をメタノール（２０ｍｌ）とア
セトン（１０ｍｌ）との混合物に溶解した。溶液を酢酸
エチル（２００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）との混
合物に滴下し、生成した沈殿を濾取、真空乾燥して、ベ
ンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−
ベンズヒドリルオキシ−５−（４−メトキシベンジル）
オキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−
イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート＝ヨージド（シン異性体）を得た。 上記で得られた生成物をメタノール（１０ｍｌ）とアセ
トン（１０ｍｌ）とで溶解し、溶液をＩＲＡ−４００（
ＣＦ３ＣＯ２−型）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付した。所望の生成物をメタノールとアセトンとの
混液（１：１）で溶出した。溶出液を約２０ｍｌに減圧
濃縮し、エーテル（２００ｍｌ）に滴下した。生成した
沈殿を濾取、真空乾燥して、ベンズヒドリル＝７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ
，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズヒドリルオキシ−
５−（４−メトキシベンジル）オキシ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート＝ト
リフルオロアセタート（シン異性体）を得た。上記で得
られた生成物のアニソール（１７．５ｍｌ）中懸濁液に
トリフルオロ酢酸（２１ｍｌ）を氷冷下４５分間かけて
滴下した。混合物を５℃で１時間攪拌後、この溶液をイ
ソプロピルエーテル（４００ｍｌ）中に注いだ。生成し
た粉末を濾取して真空乾燥した。粉末を水（３００ｍｌ
）に１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整して溶解後、
溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整して生成する沈殿を濾去
し、濾液をＨＰ−２０（６３．３ｍｌ）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付した。カラムを水（１８０ｍ
ｌ）洗した。所望の生成物を３０％メタノール水溶液で
溶出し、溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−
ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（０．９９ｇ
）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７７０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：１．５９（６Ｈ，ｂｒ　　
ｓ），３．０５（３Ｈ　　ｂｒ　　ｓ），３．１３（３
Ｈ　　ｂｒ　　ｓ），３．４５−４．２２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），４．７１−４．９２（３Ｈ，ｍ），５．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），８，０
４（１Ｈ，ｓ）

【００３０】製造例３ １−ベンズヒドリルオキシ−２−クロロメチル−５−（
４−メトキシベンジル）オキシ−４−ピリドン（１１．
５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）
溶液に沃化ナトリウム（３．８２ｇ）とトリフェニルホ
スフィン（９．８４ｇ）を加えた。１時間４５℃で攪拌
した後、その混合物を水（３００ｍｌ）とジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）の混合物に注いだ。分離した有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。酢酸エチル（１．
５ｌ）にその残渣のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を
滴下して生成した粉末を濾取し、酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）で洗浄し、減圧下乾燥して［｛１−ベンズヒドリル
オキシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］
トリフェニルホスホニウム＝ヨージド（１７．５６ｇ）
を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１６１５，１５９０ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７７（３Ｈ，ｓ）
，４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７０
（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ
），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），７．１３−７．９９（２８Ｈ，ｍ）

【０
０３１】製造例４ 水（４０ｍｌ）と［｛１−ベンズヒドリルオキシ−４−
オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４
−ジヒドロピリジン−２−イル｝メチル］トリフェニル
ホスホニウム＝ヨージドのジクロロメタン（６０ｍｌ）
溶液の混合物に、３７％ホルムアルデヒド（１２．１７
ｍｌ）水溶液を炭酸カリウムでｐＨ１０．３に保ちなが
ら加えた。分離した有機層を食塩水（６０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル
（５０ｇ）を使用したカラムクロマトグラフィーによっ
て残渣から１−ベンズヒドリルオキシ−４−オキソ−５
−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ビニル−１，
４−ジヒドロピリジン（１．７２ｇ）を単離した。 ＩＲ（クロロホルム）：１７３０，１６１０，１５７５
，１５１５，１２５０，１１８０，１１１５，１０４０
ｃｍ−１ 　　　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７６（３
Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７
．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，
ｓ），６．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１７．
５Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７
．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１０
Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）

【００３２】製造例５ １−ベンズヒドリルオキシ−４−オキソ−５−（４−メ
トキシベンジルオキシ）−２−ビニル−１，４−ジヒド
ロピリジン（１．７２ｇ）と５０％ジメチルアミン水溶
液（２．７８ｍｌ）のエタノール（３４．４ｍｌ）溶液
を４時間封管で１００℃で熱して、濃縮した。シリカゲ
ル（３４．４ｇ）を使用したカラムクロマトグラフィー
によって残渣から２−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−１−ベンズヒドリルオキシ−４−オキソ−５−（４
−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１．１０ｇ）を単離した。 ＩＲ（クロロホルム）：１６１０，１５６５，１５０５
，１２４５ｃｍ−１ 　　　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０５（６
Ｈ，ｂｓ），２．４１（４Ｈ，ｂｓ），３．７６（３Ｈ
，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ）
，６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４０−７．４４（１１Ｈ，ｍ）

【００３３】製造例６ ２−カルボキシ−４−ベンズヒドリルオキシ−５−（４
−メトキシベンジルオキシ）ピリジン＝１−オキシド（
１．０１ｇ）と１−メチルピペラジン（０．４９ｍｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９７ｍｇ）と１
−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カ
ルボジイミド塩酸塩（８４４ｍｇ）を加えた。１６時間
、６０℃で攪拌した後、その混合物を水（２００ｍｌ）
と酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。 分離した有機層を食塩水（２００ｍｌ）で２度洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。シリカゲル（１
２ｇ）を使用したカラムクロマトグラフィーによって残
渣から４−ベンズヒドリルオキシ−５−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−２−｛（４−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル｝ピリジン＝１−オキシド（８６０
ｍｇ）を単離した。 ＩＲ（ヌジョール）：１６２５，１５１５ｃｍ−１　　
　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ．ｄ６，δ）：２．１６（３Ｈ，
ｓ），２．１６−３．７７（８Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ
），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９
（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４５（１２Ｈ，ｍ），８
．１４（１Ｈ，ｓ）

【００３４】実施例３ １−ベンズヒドリルオキシ−２−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジン（４８５ｍｇ）
と７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（６４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４ｍｌ）溶液にナトリウム＝２−エチルヘキサ
ノアート（４１８ｍｇ）を５℃で加えた。２．５時間５
℃で攪拌した後、その混合物をイソプロピルエーテル（
２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物に注いだ
。生じた粉末を濾取して、減圧下乾燥して７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−｛２−（１−ベンズヒドリルオキシ−
４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１
，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸＝クロリド
（シン異性体）（０．８２ｇ）を得た。上記で得られた
化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．１ｍｌ）
とメタノール（４．１ｍｌ）の混合物に溶かし、その溶
液をＩＲＡ−４００（ＣＦ３ＣＯＯ−型）（８．９ｍｌ
）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。所望の
生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの
１：１の混合物で溶出した。溶出液を酢酸エチル（７０
ｍｌ）とイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）の混合物に
滴下して加えた。生じた粉末を濾取し、減圧下乾燥して
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［　　Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−（１−ベンズ
ヒドリルオキシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）
エチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸＝トリフルオロアセタート（シン異性体）（０．
５９ｇ）を得た。上記で得られた化合物とアニソール（
２．９５ｍｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（３．５４
ｍｌ）を氷冷中４５分間かけて滴下した。さらに１時間
攪拌した後その溶液をイソプロピルエーテル（６５ｍｌ
）に注いだ。生成した粉末を濾取して、減圧乾燥した。 その粉末を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整して
水（３３ｍｌ）に溶かした。そして、その溶液を６Ｎ塩
酸でｐＨ１に調整して生成した沈殿物を濾去して濾液を
ＨＰ−２０（１６．５ｍｌ）を使用したカラムクロマト
グラフィーに付した。そのカラムを水（１００ｍｌ）で
洗浄した。所望の生成物を１５％メタノール溶液で溶出
し、その溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−｛２−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモ
ニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（
シン異性体）（１００ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：３．１０（３Ｈ，ｂｓ），
３．１２（３Ｈ，ｂｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．
８７−４．９５（８Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）

【００３５】実施例４ ベンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（３．４５ｇ）と２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−ベンズヒド
リルオキシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジル
オキシ）−１，４−ジヒドロピリジン（３．０６ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．８ｍｌ）溶液を
５時間５℃で攪拌して、イソプロピルエーテル（２００
ｍｌ）に滴下した。上澄み液を傾斜して捨て、油状の残
渣をメタノール（２０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）の
混合物に溶かした。その溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ
）とエーテルの混合物に滴下して加えた。そして、生じ
た沈殿物を濾取して減圧下、乾燥して、ベンズヒドリル
＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズヒドリ
ルオキシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル
｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート＝ヨージド（シン異性体）（５．６２ｇ）を得た
。上記で得られた化合物をメタノール（１７５ｍｌ）と
アセトン（１７５ｍｌ）の混合物に溶かして、その溶液
をＩＲＡ−４００（ＣＦ３ＣＯＯ−型）（４８．４ｍｌ
）を使用したカラムクロマトグラフィーに付した。所望
の生成物をメタノールとアセトンの混合物（１：１）で
溶出した。溶出液を減圧下３０ｍｌまで濃縮して、酢酸
エチル（２００ｍｌ）とエーテル（１００ｍｌ）の混合
物に滴下して加えて、生じた沈殿物を濾取し、減圧下乾
燥して、ベンズヒドリル＝７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（１−ベンズヒドリルオキシ−４−オキソ−５−（４
−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート＝トリフルオロアセタート
（シン異性体）（４．０１ｇ）を得た。上記で得られた
化合物とアニソール（２０ｍｌ）の懸濁液に、トリフル
オロ酢酸（２４ｍｌ）を氷冷下４５分間かけて滴下して
加えた。混合物をさらに１時間５℃で攪拌して、得られ
た溶液をイソプロピルエーテル（４４０ｍｌ）に注いだ
。生成した粉末を濾取して、減圧下乾燥した。その粉末
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整して、
水（９８ｍｌ）に溶かした。そしてその溶液を６Ｎ塩酸
でｐＨ１に調整し、生成した沈殿物を濾過して取り除い
て、その濾液をＨＰ−２０（９８ｍｌ）を使用したカラ
ムクロマトグラフィーに付した。そのカラムを水（５０
０ｍｌ）で洗浄した。目的化合物を２５％メタノール水
溶液で溶出して溶出液を凍結乾燥して７β−［２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモ
ニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（
シン異性体）（１．４５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：３．０１（３Ｈ
，ｂｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．３８−５．０
５（６Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），５．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ
，ｓ）

【００３６】実施例５ ベンズヒドリル＝７β−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ）アセトアミド］−３−ヨードメチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（
１．６３５ｇ）と１−ベンズヒドリルオキシ−２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−オキソ−５−（４
−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１．２２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
６．５ｍｌ）溶液を、５℃で３時間攪拌して、イソプロ
ピルエーテル（１００ｍｌ）に滴下して加えた。上澄み
液を傾斜して捨て、油状の残渣をメタノール（１０ｍｌ
）とアセトン（５ｍｌ）の混合物に溶かした。その溶液
を酢酸エチル（７５ｍｌ）とエーテル（７５ｍｌ）の混
合物に滴下した。そして生成した沈殿物を濾取して、減
圧下乾燥して、ベンズヒドリル＝７β−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズヒドリルオキ
シ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）
−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アン
モニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
＝ヨージド（シン異性体）（１．５５ｇ）を得た。上記
で得られた化合物をメタノール（４ｍｌ）とアセトン（
４ｍｌ）の混合物に溶かしてその溶液をＩＲＡ−４００
（ＣＦ３ＣＯＯ−型）（１２ｍｌ）を使用したカラムク
ロマトグラフィーに付した。目的化合物をメタノールと
アセトンの混液（１：１）で溶出した。溶出液をエーテ
ル（１００ｍｌ）に滴下して生成した沈殿物を濾取して
、減圧下乾燥してベンズヒドリル＝７β−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（第三級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズヒドリルオ
キシ−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ
）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝ア
ンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト＝トリフルオロアセタート（１．２８ｇ）を得た。上
記で得られた化合物とメタノール（１３ｍｌ）の懸濁液
に、３５％塩酸（１．２５ｍｌ）を５℃で加えた。その
溶液を、室温で３時間攪拌して、酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）に注いだ。その上澄み液を傾斜して捨てて、油状の
残渣をメタノール（５ｍｌ）とアセトン（５ｍｌ）の混
合物に溶かして、その溶液をＩＲＡ−４００（ＣＦ３Ｃ
ＯＯ−型）（１２ｍｌ）を使用したカラムクロマトグラ
フィーに付した。目的化合物をメタノールとアセトンの
混液（１：１）で溶出した。溶出液をエーテル（２００
ｍｌ）に滴下して加えて、生成した沈殿物を濾取して、
減圧下乾燥して、ベンズヒドリル＝７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［Ｎ
，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１−ベンズヒドリルオキシ−
４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１
，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニ
オ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート＝ト
リフルオロアセタート（シン異性体）を得た。上記で得
られた化合物とアニソール（３ｍｌ）の懸濁液にトリフ
ルオロ（３）酢酸（３．７ｍｌ）を氷冷中４５分間かけ
て、滴下して、得られた溶液を５℃で攪拌した。さらに
２時間室温で攪拌した後、その溶液をイソプロピルエー
テル（７０ｍｌ）に注いだ。生成した粉末を濾取して、
減圧下乾燥した。その粉末を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ９に調整して水（３１ｍｌ）に溶かして、その
溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整して得られた沈殿物を濾
過により除去し、濾液をＨＰ−２０（１５．６ｍｌ）を
使用したカラムクロマトグラフィーに付した。そのカラ
ムを水（８０ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物を２５％
メタノール水溶液で溶出して、その溶出液を凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキシ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メ
チル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（０．１１ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７７０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：３．０１（３Ｈ，ｂｓ），
３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４４−４．０２（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．１１−５．０５（４
Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）
，７．５８（１Ｈ，ｓ）

【００３７】実施例６ ２−｛（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル
｝−４−ベンズヒドリルオキシ−５−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）ピリジン＝１−オキシド（２７０ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ナ
トリウム＝２−エチルヘキサノアート（３３２ｍｇ）と
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（６４８ｍｇ）を５℃で加えた。５℃で２時
間攪拌した後、その混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に
滴下して加えた。生成した粉末を濾取して減圧下乾燥し
た。その粉末と水（１４ｍｌ）の懸濁液を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ７に調整した。そして不溶物を濾
取した。その不溶物と水（１４ｍｌ）の懸濁液を６Ｎ塩
酸でｐＨ１に調整して、その不溶物を濾取して減圧下乾
燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［４−｛（４−ベンズヒドリルオキシ−１
−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジ
ン−２−イル）カルボニル｝−１−メチル−１−ピペラ
ジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）を粉末として得た。その粉末とアニソー
ル（２ｍｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を
氷冷下１５分間かけて滴下した。さらに、２時間攪拌し
た後、得られた溶液をイソプロピルエーテル（４０ｍｌ
）に注いだ。生成した粉末を濾取して、減圧下乾燥した
。その粉末を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に
調整して、水（２７ｍｌ）に溶かして、その溶液を６Ｎ
塩酸でｐＨ１に調整して、得られた沈殿物は濾過によっ
て取り除かれ、その濾液をＨＰ−２０（１３．５ｍｌ）
を使用したカラムクロマトグラフィーに付した。 そのカラムは水（７０ｍｌ）で洗浄した。目的化合物を
３０％メタノール水溶液で溶出して、その溶出液を凍結
乾燥して７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［４−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニ
ル｝−１−メチル−（１−ピペラジニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（１３
０ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：３．１６ａｎｄ３．１８（
３Ｈ，ｅａｃｈ　　ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．
４２−４．８９（１２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），６．５６ａｎｄ６．６０（１Ｈ，ｅａｃｈ　　ｓ
），７．６０（１Ｈ，ｓ）ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：６５０
（ＭＨ＋）

【００３８】実施例７ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）（１０．７ｇ）を炭酸水
素ナトリウム（１．５１ｇ）を加えた水（１６０ｍｌ）
に溶かして、その溶液アセトン（１６０ｍｌ）で希釈し
た。その溶液に硫酸（３．４６ｍｌ）を加えた。室温で
４時間攪拌した後、生成した結晶を濾取して、水（２０
ｍｌ）とアセトン（２０ｍｌ）の混合物、続いてアセト
ン（２０ｍｌ）で洗浄して、減圧下乾燥して７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［Ｎ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝
アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート・硫酸塩（シン異性体）（５．０２ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７９５，１６７０ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：１．３４（３Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｂｓ），３
．０６（３Ｈ，ｂｓ），３．４４−４．０２（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．９６−４．９７（４Ｈ
，ｍ），４．３１−４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ
），７．４３（１Ｈ，ｓ）

【００３９】実施例８ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル
）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）（１．２６ｇ）を炭酸水
素ナトリウム（１８２ｍｇ）を加えた水（１８．９ｍｌ
）に溶かした。そしてその溶液をアセトン（１８．９ｍ
ｌ）で希釈した。その溶液に、硫酸（０．４１７ｍｌ）
を加えた。３時間室温で攪拌した後、生じた結晶を濾取
して水（３ｍｌ）とアセトン（３ｍｌ）の混合物、続い
てアセトン（６ｍｌ）で洗浄して減圧下乾燥して７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛（１，５−ジヒドロキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチ
ル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート・硫酸塩（シン異性体）（０．９５ｇ）を得た
。 ＩＲ（ヌジョール）：１７９５，１６４５ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（Ｄ２Ｏ−ＮａＨＣＯ３，δ）：３．０１（３Ｈ，ｂ
ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４６−４．０３（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，
ｓ），４．１０−５．０４（４Ｈ，ｍ），５．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ
，ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式： ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｚ
   はＮまたはＣＨ、Ｒ２は水素または有機基、（式中、Ｒ
   ３は低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキル基、Ａは低級
   アルキレン基、Ｒ８は低級アルキル基を意味する）、Ｒ
   ５はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ６
   はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｒ７は
   −ＣＯＯ−、カルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基、Ｘ−は陰イオン、ｎは０または１を意味し、但し、
   （ｉ）　　Ｒ７が−ＣＯＯ−の時、ｎは０であり（ｉｉ
   ）　　Ｒ７がカルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基の場合ｎは１である。］で示される新規セフェム化合
   物およびその塩。