JPS60105684A - 新規なセフエム誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン誘導体類およびその製
造方法に関する。更に詳細には１本発明はセフェム環の
第３位が特定のピリジニウムメチル基で置換された。そ
して、ダラム陽性およびグラム陰性菌に対して極めて高
い抗菌作用を示し。

従って、細菌感染症の治療薬として使用するのに適した
極性セフェム誘導体類に関する。

従って１本発明は下記の一般式ｌで示されるセフェム誘
導体類およびその生理学的に受容できる酸付加塩類に関
する。

〔式中。

Ｒ１は水素またはハロゲンを示す； Ｒ２ｕＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、該アルキルは同一
のまたは異なった〕１０ゲ／、Ｃ□〜Ｃ４アルキルチオ
または００〜Ｃ４アルキルオキシ置換基によってモノ置
換またはポリ置換されていてもよい）。

Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（ここで、該アルケニルは同一の
または異なった）・ロゲン置換基でモノ置換またはポリ
置換されていでもよい）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（ここ
で、該アルキニルは）１０ゲンで置換されていてもよい
）、Ｃ３−０７シクロアルキル（ここで、該シクロアル
キルは）１０ゲンで置換されていてもよい）、またｊＩ
′１Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルメチル（ここで、該シク
ロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよい）を
示す：換基でモノ置換またはポリ置換することもできる
ピリジニウム基であり、そして、前記ピリジニウム基の
置換基は。

置換ＣＩ−ｃ６　アルキル（ここでオルト位にある２個
のアルキル基は結合して随意に置換されたジメチレン−
デカメチレン環を形成することができ。

該環炭素原子はへテロ原子で置換することもでき、また
、更に該環は二重結合を１個以上含有することもできる
）、 随意に置換された０２〜Ｃ６アルケニル。

Ｃ２〜Ｃ６アルキニル。

Ｃ３−０７シクロアルキルまた鉱Ｃ３−ｃ７　シクロア
ルキルメチル（ここで、該シクロアルキル環は置換され
ていてもよいし、あるいは、ヘテロ原子で中断されてい
てもよい）。

Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル（ここで、該シクロアルケ
ニルはメチルで置換されていてもよい）Ｊ随意に置換さ
れた０１〜Ｃ６アルコキシ。

Ｃ−ＣアルケニルオキシまたはＣ２〜Ｃ６アル６ キニルオキシ。

ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒト９０キシ
またはメルカプト。

ＣＡ＋ｃ　アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ６ ルスルフイニルまたは０１〜Ｃ６アルキルチオ（ここで
、これらの基はアルキル部分が随意に置換されていても
よい）。

メチルスルホニル、メチルスルフィニルまたはメチルチ
オ（ここで、これらの基はメチル部分が置換されていて
もよい）。

Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２５−ｃ、６アルケニル
スルフイニルマタハ ル。

ｆｌｉｔに置換されたフェニル　ベンジルまたはヘテロ
アリール。

ホルミルまたはケタール化ホルミル。

随意に置換されたＣ１−０６　アルキルカルボニル（こ
こで、該アルキルカルボニルはケタール化された形でも
存在しえる）。

アリールカルボニル。

Ｃ１５−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ。

ヒドロキシイミノメチ７＋／または０１−Ｃ！　４　ア
ルコキシイミノメチル。

カルボキシルまたはＣ□〜Ｃ６アルコキシカルボニル。

カルバモイル（ここで、該カルバモイルはそのチッ素原
子がモノ置換またはジ置換されていてもよい）。

随意に置換されたカルバゾイル。

スルファモイル（ここで、該スルファモイルはそのチッ
素原子がモノ置換されていてもよい）。

または、ピリジルあるいは４−ピリド９ンー１−イルで
ある； Ｒ２０基はシン位置にある。〕 本発明は特に次の化合物類に関する。式中、Ｒ１および
Ｒ２は前記に定義したとうシの意義を有し、なった置換
基でモノ置換またはポリ置換されていてもよいピリジニ
ウム基を示す。ここで、＠記ピリジニウム基はＣ１−Ｃ
６アルキル（該アルキル基は、ヒドロキシル、塩素、カ
ルボキシル、Ｃ□〜Ｃ６アルキルオキ７カルボニル、ホ
にミルまたは００〜Ｃ６アルキルカルボニル（このカル
ボニル基はケタール化された形のものでもよい）、カル
ノミモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、スルホ。

Ｃ□〜Ｃ６アルキルオキシ、ヒドロキシ−０１〜Ｃ６ア
ルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、０１〜Ｃ６ア
ルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ２５ＪＳ６アルケニルオキシ、０２〜Ｃ６アルケニル
チオ、Ｃ２（６アルケニルスルフィニルまタハＣ２５−
ｃ６アルケニルスルホニルによってモノ置換またはポリ
置換されていてもよく、更に、オルト位置にある２個の
アルキル基は結合して随意に置換されたジメチレン−デ
カメチレン塩を形成することもでき、該環中の炭素原子
はへテロ原子で置換することもでき、また、該埠は更に
１個以上の二重結合を含有することもできる。）；シア
ノ−０１〜Ｃ３アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシイミノメチル、またはＣ□〜Ｃ４アルコキシイミノ
メチル、ペンタフルオロエチル；０２〜Ｃ６アルケニル
（該アルケニルはヒドロキシルで置換されていてもよい
）； Ｃ２〜Ｃ６アルキニル； Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアル
キルメチル（ここで、該二個の置換基の環はヒト９０キ
シル、ハロゲン、カルボキシＩし、０１〜Ｃアルキルオ
キシカルボニＩしまたはシアノで置換されていてもよい
）； ０４〜Ｃ７シクロアルケニル： ０１〜Ｃ６アルコキシ（該アルコキシはヒトゝロキシル
、カルボキシルまたは０１〜Ｃ６アルキルオキシカルボ
ニルで置換されていてもよい・）；０２〜Ｃ６アルケニ
ルオキシまたは０２Ｓ−Ｃ６アルキニルオキシ： ハロゲン、シアン、ヒト８０キシルまたはメルカプト： Ｃ□〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１５ＪＳ６フルキルスルフ
イニル、　４　タｕ　Ｃ１−℃６　アルキルスルホニｌ
しくここで、これら全ての基はそのアルキル部分がヒト
９０キシルで置換されていてもよい）；メチルチオ、メ
チルス！レフイニルまたはメチルスルホニル（これらの
基は全て、そのメチル部分がカルボキシルまたはＣ１〜
Ｃ６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい
）； Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２−ＪＣ６アルケニ７ｉ
／スルフィニルｔたはｃ２＋−Ｃ６アルケニルスルホニ
ルフェニル、ベンジルまたはへテロアリール（ここで、
これらの基は全て）・ロゲンで置換されていてもよい）
； ホルミルまたはケタール化ホルミル： Ｃ　、、Ｃ　６　アルキルカルボニル（この基はヒドロ
キシルで置換されていてもよい、また、ケタール化され
た形でもよい）； アリールカルボニルまたはＣＩ−Ｃ６　アｌレキルカル
ボニルアミノ； カルボキシルまたはＣ０〜ｃ６　アルコキシカルボニル
： カルバモイル（これ岐そのチッ素原子がＣ□〜Ｃ６アル
キル、ヒドロキシ−Ｃ１−八　アルキル。

０１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、ｃ、〜ｃ６アル
キルカルボニル、カルボキシメチル、ｃ１＋−Ｃ６アル
キルオキシカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル
、ＣＩ−Ｃ６アルキルアミノカルボニル。

カルバモイ７し、ヒト９０キシルまたはピリジルによっ
てモノ置換されていてもよく、あるい蝶、そのチッ素原
子がＣ−Ｃアルキルによってジ置換さ６ れていてもよい）： カルバゾイル（これはｃｌく４　アルキルまたはＮ−カ
ルバモイルカルバモイルで置換されていてもよい）； スルファモイル（これはそのチッ素原子がＣ□〜Ｃ６ア
ルキルアミノカルボニルによってモノ置換されていても
よい）：または ピリジルまたは４−ピリドン−１−イル；によってモノ
置換またはポリ置換されていてもよい。

また、これらの好ましい化合物が一般式ｌでカバーされ
る場合、Ｒ２０基は同様にシン位置にある。

基１Ａ”　で述べた、炭素原子をへテロ原子で置換する
こともでき、また、更に、１個以上の二重結合を含有す
ることもできる。任意に置換しうるジメチレン〜デカメ
チレ／現用の置換基は特に次のような置換基である二Ｃ
□〜Ｃ６アルキｌし、Ｃ□〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキ
シメチル、ハロゲン。

ヒドロキシル、オキソ、ヒト９０キシイミノ、エキソメ
チレン、カルボキシル、Ｃ１５−Ｃ６アルキルオキシカ
ルボニル、シアノまたはカルバモイル、これらの置換基
を１個以上有することができるが。

１個が好ましい。

これらの置換基はピリジニウム基に縮合した前記環上に
あることもできる。この場合、該埠は飽和、不飽和ある
いＬへテロ原子で中断されたものなど、その種類を問わ
ない。しかし１本発明では。

ヘテロ原子を全く有しない縮合飽和環上に置換基のある
ことが好ましい。

ピリジニウム基上に縮合した環は２〜１０員の環員を有
することができる（即ち、ジメチレン−デカメチレンで
ある）。しかし、３員〜５員の環員を有することが好ま
しい。例えば、シクロにンテノ、シクロヘキセノまｆｃ
はシクロヘプテノ環などである。このような縮合環が二
Ｗ結合ｆ：ｉ個有する場合、これは例えは、シクロにン
タジェノ。

シクロへキサジェノまたはシクロヘゾタジェノ環などで
ある。また、このような縮合環が二重結合を２個有する
場合、これは例えば、ｏ−フェニレン環である。このよ
うな環において、炭素原子のかわシにヘテロ原子が入っ
ている場合、このヘテロ原子は特に酸素または硫黄であ
る。酸素原子および２個または１個の二重結合を含有す
る縮合環Ｆｉ１フロ、ピラノ、ジヒト９０フロ、および
ジヒドロピラノなどである。硫黄原子と２個または１個
の二重結合を有する縮合環は例えは、チェノ、チオピラ
ノ、ジヒト９０チェノおよびジヒ１０チオピラノなどで
ある。

特に好ましい置換基は例えば次のとうシである。

Ｒ１：水素、フッ素、塩素または臭素、特に、フッ素お
よび塩素。

Ｒ２：Ｃ□〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、好ましくは、メチルおよびエ
チル。これらは、モノ置換またはボ’Ｊ　Ｉｆ換、好ま
しくは、モノ置換〜ヘキサ置換、特に好ましくは、ジ置
換−テトラ置換されていてもよい。好ましくは、フッ素
にょジ置換されている場合、例えば、モノ７ヤオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，
２．２−テトラフルオロエチル、１゜１．１−トリフル
オロメチルまたは１．、１，２．２−テトラフルオロプ
ロピルなどであシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ（好ましく
は、メチ７レチオおよびエテルチオ）で置換されている
場合、例えは、メチルメチメチルでｈｖ、ｃ１〜Ｃ４ア
ルキャオキシ（好ましくハ、メトキシおよびエトキシ）
で置換されている場合、例えば、メチルオキシメチＶ、
エチＶオキシメチｖｉたはエチＶオキシエチ。νなどで
ある。）；Ｃ２−ｃ６アシケニＩしく例えば、２−プロ
ベニヤまたは２−ブテニルなどである。これらり。

ハロゲン、好ましくハ、塩素および臭素でモノ置換まだ
はポリ置換、好ましくは、モノ置換またはジ置換されて
いてもよい。例えば、３−クロロ−２−プロベニヤｔた
Ｆｉｚ−ゾロモー２−プロはニルなどである。）： Ｃ３〜Ｃ７シクロアシキシ（例えば、シクロプチャまた
はシクロペンチルなとである。これらはハロゲン、好ま
しくはフッ素でモノ置換またはポリ置換、好ましくはモ
ノ置換〜ヘキサ置換、特に好ましくは、テトラ置換〜ヘ
キサ置換されていてもよい。例えば、１．２．２．３゜
３．４−ヘキサ７ヤオロシクロプチルなどである。）；
または。

Ｃ３−Ｃ７シクロアシキルメチｌＬ／（例えば、シクロ
プロピルメチルおよびシクロブチ少メチルなどである。

これらは、ハロゲン、好ましくはフッ素で、モノ置換〜
ポリ置換、好ましくは、モノ置換〜ヘキサ置換、特に好
ましくは、テトラ置換〜ヘキサ置換されていてもよい。

例えば、１．２．２．３．３．４−ヘキサ７ヤオロシク
ロブチルメチになどである。）。およびＡ：ピリジニウ
ム基〔このピリジニウム基は下記の置換基によシモノ置
換〜ポリ置換、好ましくは、モノ置換〜トリ置換、特に
好ましくは。

モノ置換〜ジ置換されていてもよい二 ０１〜Ｃ４アルキル（例えば、特に、メチジ。

エチャ、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ”＋　５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチ賄ジメチセ、トリメチャ、ブチル
とエチ々、メチルとプロポキシメチジとイソプロピＩし
、また祉エチルとエチν）； ヒドロキシ−Ｃ１（４アヤキシ（例えば、特ニ、ヒドロ
キシメチＦＬＺ、　ヒドロキシエチヤ。

、ヒドロキシプロピン、ヒドロキシイソプロピル、ヒビ
０キシブチ賄　ヒドロキシ−５ｅＣ−ブチルまたは、ヒ
ドロキシ−６−ブチνなどである。また、２個あるいは
３個のヒト９０キシ基がアルキシ基土にあってもよい。

）：カルボキシーＣＩ−ｃ４　アシキル（例えば、特に
、カルボキシメチルおよび力νボキシエチｖなどである
。）： Ｃ（アヤコキシカルボニシー０１〜Ｃ４ア４ ルキシ（例えば、特に、メチＶオキ７カルボニシメチル
、エチャオキシカＶボニルメチル。

メチνオキシカセボニルエチルなどである）；ホルミｎ
、＝　−’　Ｃ□〜Ｃ４アルキル（例えば、特に。

ホルミｌレメチになどである）； Ｃ＋−Ｃアヤキ？レカＶボニシ−０１〜Ｃ４アＶ４ キｎ／（例えば、特に、メチセカルポニＶメチル、エチ
ルカルボニヤメチル、メチＶカシボニＩレエｆｙおよび
エチ！レカヤホニャエチシナどである。これらの２個の
アレキル基蝶また更にヒドロキシ基で置換することもで
き、また、このカヤボニル基はケターヤ化された形のも
のであってもよい。）： カヤバモイ＆−ＣＩ−０４アＭキｎ／（例えは。

特に、力ンバモイシメチャおよび力Ｖバモイルエチｖな
どである。これらは、そのチッ素原子をヒト５０キシ基
で更に置換することもできる。特に、Ｎ−ヒドロキシカ
ヤバモイνメチνなどである。）ニ スＩレホーＣ１−ｃ４　アＶキｎ／（例えば、特に、ス
シホエチシマたは１−ヒト５０キシ−１−スＩレホメチ
Ｍなどである）； Ｃ−Ｃ７ｎ／キｖオ’ｊｅ　シー　Ｃ□〜Ｃ４アシキル
４ （例えば１％に、メトキシメチジ、エトキシメチル、プ
ロポキシメチジ、インプロボキシメチャ、メトキシエチ
ν、エトキシメチル。

メトキシプロビシおよびメトキシイソプロビシなどであ
る。これらはヒト９０キシで更に置換することもできる
。例えば、特に、ヒドロキシエトキシメチＶおよびヒド
ロキシエトキシメチシなどである）： Ｃ−Ｃアシキルチオ−ＣＩ＜４　アシキル４ （例えば、ＩＩ￥に、メチャナオメチシ、エチνチオメ
チν、メチＶチオエチＶおよびエチャチオエチνなどで
ある。）： Ｃ□〜Ｃ４アルキヤス紗フイニＦｌ／−０１〜Ｃ４アヤ
キｒＬ／（例えば、特に、メチＶスシフイニャメチル、
エチシスシフイニＶメチャ、メチシス９７４５Ｍエチル
およびエチシスｒＬ／フイニルエチセなどである。）： Ｃ１５−０４アνキルスヤホニｖ−Ｃ□〜Ｃ４アシキー
Ｌ／（何重ば、特に、メチルスヤホニャメチ賄　エチル
スＶホニャメチＩし、）ｆＦレスνホニシエチνおよび
エチャス！レホニνエチνなとである。）： Ｃ７＋レケニ？レオキシ−０１＋＋ｃ４　アシキレ（例
えば、特に、アリジオキシメチジおよびアリジオキシエ
チνなどである。）： Ｃアルケニャチオ−０１〜Ｃ４アルキル（例えは、特に
、アリＶチオメチジなどである。）；Ｃ３アヤケ＝　ｖ
　Ｘ　Ａ／　フイニν−Ｃ１＋＋＋Ｃ４アシキレ（例え
ば、特に、アリヤス！レフイニｌレメチνなどである。

）； Ｃアｎ／ケ：　Ａ／　Ｘ　Ｆｌ／ホニｖ−Ｃ１−＋＋Ｃ
４アＶキｎ／（例えば、、％に、アリシスνホニルメチ
νなどである。）ニ ジアノ−Ｃ１−Ｃ３アシキレ（例えば特に、シアノメチ
Ｖおよびシアノメチνなどである。）；トリフｒＬ／オ
ロメチシ、ヒト３０キシイミノメチャおよびＣ１５−Ｃ
３アヤコキシイミノメチル（例えば特に、メトキシイミ
ノメチυなどである。）； Ｃ３−Ｃ４アヤケニャ（例えば、特に、アリャ。

２−メチシアリヤおよびブテン−３−イνなどである。

これらはヒドロキシで更に置換されていてもよい。例え
ば、ヒドロキシアＩＪ　％およびヒドロキシブチニヤな
どである。）：ＣアＶキニｌＬ／（例えば、特に、プロ
／ｅｌｌ／ギνなどである。）： Ｃ「℃６　シクロアシキレおよび０３〜Ｃ６シクロアシ
キレメチν（例えば、特に、シクロプロピル、シクロブ
チν、シクロばンナヤ、シクロヘキシレおよびシクロイ
ンチャメチジなどである。これらの環は例えばヒト８０
キシ。

ハロゲン（好ましくは塩素）、力νボキシν。

Ｃ１５−Ｃ４アνコキシカヤボニルまタハシアンなどで
置換されていてもよい。例えば特に、１−ヒト９０キシ
−１−シクロにメチνおよびｌ−ヒドロキシ−１−シク
ロヘキシｖｔｘ、トである。また炭素原子は酸素原子で
置換されていてもよい。例えば、テトラヒト９０ビラン
−４−イセなどである。）； Ｃ５〜Ｃ６シフロアｎ・ケニル（例えば、特に。

シクロインテン−１−イヤおよびシクロヘキセンー１−
イセなどである。）； Ｃ□〜Ｃ４アｌレコキシ（例えば、特に、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、インプロポキシ。

ブトキシ、インブトキシ、およびｔ−ブトキシなどであ
る。メトキシが好ましい。これらのアフレコキシ基はヒ
Ｖロキシ、力ＶボキシまたはＣｌ−Ｃ４アＶコキシカν
ボニＩしで更に買換することもできる。例えは、特に、
カルボキシメトキシおよびメトキシカフレボニルメトキ
シなどである。）： エポキシ−０２−Ｃ３アＶコキシ（例えば、特に、エポ
キシエトキシまたはエポキシプロポキシなどである。）
： Ｃ３アシケ二Ｍオキシ（例えば、特に、アリジオキシな
どである。）； Ｃ３アνキニνオキシ（例えば、特に、プロＡｋギシオ
キ／などである。）： ハロゲン（例えば、特に、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素などである。）ニ ジアンまたはヒト９０キシシ（例えば、特に、゛３−ヒ
トゝロキシなどでアル。）； ０１〜Ｃ４アシキレチオ（例えば、特に、メチジチオ、
エチνチオ、プロピジチオおよびイソプ四ビＶチオなど
である。これらはヒドロキシで艷に置換することができ
る。例えば。

ヒドロキシエチνチオなどである。）：Ｃ□〜Ｃ４アに
キ？レスシフイニル（例えば、％ニ、メチＩレスＶフイ
ニシ、工ｆｒｖスｒｖフイ二ν、プロピルスジフィニル
およびイソプロピシスシフイニルなどである。これらは
ヒｒ口キシで更に置換することができる。例えば。

ヒドロキシェチャス／Ｉ／フイニシなどであるａ）　ｐ
Ｃ、−＜　４　アルキルスルホニＶ（例えば、特に、メ
ｆ−ｎ、スυホニν、エチルスヤホニＱ／、７”ＣＩビ
ヤ７、Ａ／ホニＩしまたはインプロピｒＬ／スルボニル
なとである。これらはヒドロキシで置換さレテイてもよ
い。例えば、ヒドロキシェチシスヤホニνなどである。

）： 力νボキシメチシチオおよびＣ、−、Ｃ４アシコキ７力
Ｖボニνメチセチオ（例えば、特に。

メトキシカシボニルメチルチオなとである。）；力υボ
キシメチルスｌしフィニル、カシボキシメチルス？レホ
ニＦし、０１〜ｃ４　アルコキシカルボニルメチＩレス
ルフィニＶおよびＣＸ＜、７シコキシカｌレポニセメチ
レスヤポニ／Ｌ／（例えげ、特に、メトキシヵシボニｖ
メチャＸ／ｌ／フィニルおよびメトキシヵシボニシメチ
／Ｉ／７．ヤホニ？しなどである。）； Ｃアルケニルチオ（例えば、特に、アリルチオおよびプ
ロペン−１−イルチオなどである。）； Ｃ３アヤケニｒレスυフイニｎ／（例えは、特に。

アリシスＶフイニνおよびプロにノー１″−イＶ−スν
フイニニνなどである。）： Ｃ３アシケ二にスルホニル（例えは、特に、アルキルス
ルホニＶおよびプロＲンー１−’（？レースνホニルな
どである。）： フエニャおよびベンジｒＬ／（これらはいずれもハロゲ
ン、特に塩素で置換されていてもよい。

例えば、４−クロロペン：）ｎ／などである。）；２’
−５−エニシ’Ｆ６ヨヒ３’−チェニル；ホヤミ尉およ
びケタ−Ｉし化ホルミル（例えば。

１．３−ジオキソラン−２−イＩし）；ＣＩ−Ｃ４アｌ
キャカルポニｎ／（特に、アセチルおよびプロピオニジ
などである。アセチνが好ましい。これらはヒト９０キ
シで置換されていてもよいし、また、ケタール化された
形であってもよい。例えば、２−メチｎ／−１，３−シ
オキシラン−２−イルなとである。、）；ベンゾイヤ； ＣＩ　＜　４　フルキルカシボニルアミン（＃ＨＣ。

アセチルアミノおよびプロピオニジアミノなどである。

）： ホνミνアミノ； カルボキシｎ／（例えは、２，３．４−力Ｖホキシル）
； Ｃ１−Ｃ４アヤコキシヵヤボニｎ／（特に、メトキシカ
ルボニル、エトキシヵｙｖホニν、２，３゜４−メトキ
シカルボニジおよヒ２，３．４−ｃ）キシカルボニルな
どである。）； 力ｖパモルおよび２．３．４−力？レバモイル（コれら
はそのチッ素原子がＣ１−Ｃ４アセキシでモノ置換され
ていてもよい。例えば、Ｎ−メチセカセバモイルおよび
Ｎ−エテシカシバモイヤなどである。該チッ素原子がヒ
ドロキシ−ＣＩ−Ｃ４アνキャでモノ置換されている場
合は例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイルおよび
Ｎ−ヒト９０キシエチレ力νバモイヤなどであり、ＣＩ
−ＪＣ，アシコキシヵルボニシでモノ置換されている場
合は例えは、Ｎ−メトキシカヤボニルカルバモイルおよ
びＮ−エトキシ力にポニＶカヤバモイνなどであり。

ＣＩ−、Ｃ４アセキシカルボニルでモノ置換されている
場合は例えばＮ−アセチυ力υバモイＶであり、カーボ
キシメチセでモノ置換することもでき、　Ｃ，−Ｃ４ア
シコキシ力シポニルメチ紗でモノ置換されている場合は
例えばＮ−メトキシ力ルポニルメチルカｌレバモイシお
よびＮ−エトキシカルボニルメチセ力ヤバモイ〜であり
、アミノカシボニセメチセでモノｌｆ換することもでき
、）Ｊ　−Ｃ□〜Ｃ４アシキルアミノ力ルボニンでモノ
置換されている場合は例えばＮ−メチシアミノカルボニ
シカ〜パモイレおよびＮ−エチルアミノ力セボニνカＩ
ｊｌ　ハモイνなどであり、力νバモイＩしく即ち。

ウレイドカヤボニシ）でモノ置換することもでき、ヒド
ロキシでモノ置換することもでき。

あるいは、ピリジνでモノ置換されている場合は何重ば
Ｎ　−３７−ピリシシカヤノミモイセおよびＮ　−４’
−ピリジシカヤバモイνなどである。）： Ｎ−Ｃ，Ｃジアヤキャカシバモイν（例え　４ ば、Ｎ、Ｎ−ジメチＶ力ＶバモイνおよびＮ、Ｎ−ジエ
チシカルバモイＶなどである。）：カルバゾイｎ／（こ
れは、　Ｃ１−Ｃ４アルキν、特にメチジまたはエチ／
Ｉ／、あるいは力νバモイνで置換することもできる。

例えば、Ｎ−力υバモイ７レカシバゾイルなどである。

）；スヤファモイ？しくこれはそのチッ素原子を０１〜
Ｃ４アセキｌレアミノカνボニャで置換されていてもよ
い。例えば、エチル・アミノカヤボニシスセフアモイν
などである。）；およびピリジｒｖ（例えば、特に、２
’−，３’−および４′−ビリジ〜および４−ピリド９
ンー１−イヤなどである。）〕 Ａがオルト位に位置した２個のアｒレキ？し基によって
置換されたピリジニウム基であり、この２個のアルキＩ
し基は結合してジルデカメチレン環を形成し、そして、
この環はモノ置換またはポリ置換。

好ましくは、モノ置換されており、そして、１個または
２個の二重結合を含有しえる場合、このようなＡ基は例
えば次のような縮合理系である二〇−フェニレン（例え
ば、キノリニウムまたはイソキノリニウム）； シクロペンテノ、ヒトゝロキシシクロはンテノ。

クロロシクロペンテノ、フロモジクロペンテノ。

オキシシクロベンテノ、ヒト８０キシメナＶシクロはン
テノ、エキソメチレンシクロにンテノ、力シポキシシク
ロＲンテノ、Ｃ１〜Ｃ４アｌレコキシカシボニνシクロ
はンテノ（特に、メトキシカヤボニセシクロベンテノ）
およびカヤバモイＩレンクロにンテノ； シクロヘキセノ、ヒトゝロキシシクロヘキセノ。

クロロシクロヘキセノ、ブロモシクロヘキセノ。

オキシシクロヘキシノ、ヒトゝロキシメチｌレジクロヘ
キセノ、エキソメチレンシクロヘキセノ、力！レボキシ
シクロヘキセノ、００〜Ｃ４アνコキシカνボニヤシク
ロヘキセノ（特にメトキシ力ヤボニシシクロヘキセノ）
およびカレバモイＶシクロヘキセノ； シクロはンテノ、ヒト９０キ７−．クロロ−、プロモー
オキソ−、ヒト９０キシメチャー、エキソメチレンー、
または力νホキシーシフ口ベンテノ。

Ｃ□〜Ｃ４アシコキシカυボニャシクロベンテノ（＃！
ｉに、メトキシカヤボニシシクロベンテノ）おヨヒ力シ
バモイＩレジクロにンテノ、シクロペンタジェノ、シク
ロヘキサジェノおよびシクロヘプタジェノ。

前記の縮合環系にお〜・て、炭素原子がへテロ原子（特
に、酸素）で置換されている場合、具体例は、フロ（２
，３−ｂ：）ピリジン、フロ（３，２−ｂ）ピリジン、
フロ（２，３−Ｃ）ピリジン、フロ（３，２：）ピリジ
ン、チェノ（２，３−ｂ）ピリジン、チェノ（３，２−
ｂ）ピリジン、チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン。

チェノ（３，２−Ｃ）ピリジン、チェノ［：３，４−ｂ
）ピリジン、チェノ（３，４−Ｃ）ピリジンなどである
。

本発明はまた式ｌの化合物およびその生理学的に受容で
きる酸付加塩の製造方法に関する。該製造方法は。

（α）　次式■ （式中　Ｒ１およびＲ２は前記に定義されるとうりのも
のである； Ｒ３はアミノ基または保訛基を有するアミノ基−Ｃある
； Ｒ４は式ｌのＡ基に対応する塩基によって１置換し得る
基である）の化合物またはその塩ある〜・番ま式■の化
合物の反応性誘導体を該塩基と反応させ、そして、 （イ）存在する保藺基を除去し、そして、（ロ）必要な
らば、得られた生成物を生理学的に受容できる酸付加塩
に転化させろ、力・、力、るし・ｋ′！、％（ｂｌ　次
式［１ ） （式中、Ｒは前記式■において述べたとうりの基であり
　Ｒ５はアミノ基または保護基を有するアミン基である
）の化合物またはその反応性誘導体を塩基（この塩基か
ら式ｌにおけるＡ基が誘導される）と反応させて、次式
■ （式中　Ｒ５およびＡは前記に定義したとうりのもので
ある）の化合物を生成し、そして、（イ）　存在するア
ミン保り基を除去し、そして、（ロ）　式■の化合物（
式中、Ｒ５はアミノ基である）を遊離の形で、または、
酸付加塩の形で、あるいは反応性誘導体の形で１式■ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記に定義されるとう
りの基である）の２−（２−アミノ−チアゾ−ｎ／−４
−イｎ／）　−２−シン−オキシイミノ酢酸あるいはこ
の化合物の反応性誘導体（力シボニセ基が活性化されて
いる）と反応させ、そして、（イ）　存在する保護基を
除去し、そして、（ロ）　必要ならば、得られた生成物
を生理学的に受容できる酸付加塩に転化させることから
なる。

一般式ｌの化合物が、ピリジンまたは前記のピリジン誘
導体のうちの１つによる一般式■の化合物中のＲ４の核
置換反応による方法（α］で製造、されるものである場
合、基Ｒ４は例えば、低級脂肪族カルボン酸（好ましく
は、炭素原子を１〜４個有するもの）のアシＭオキシ基
（例えば、アセトキシまたはプロピオニにオキシ基、特
に、アセトキン基）である。この基は置換されていても
よい。

例えば、クロロアセトキシまたはアセチジアセトキシで
ある。Ｒ４としてはその他、例えば、ハロゲン（特に、
塩素、臭素および沃素、好ましくは沃素および臭素）ま
たはカシバモイヤオキ７などがあげられる。

Ｒ４がアセトキシを示す一般式Ｈの出発物質またはその
塩類（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩→を本発
明により核置換反応に使用できる。この反応は溶剤中で
行なわれる。好ましくは、水、ホνムアミｈｉＴまたは
水と有機溶剤との混合物中で行なわれる。この有機溶剤
は水と易混和性であり１例えば、アセトン、ジオキサン
、アセトニトリ賄　ジメチャホシムアミｒ、ジメチυス
ジホキシト９またはエタノ−Ｉしなどである。反応温度
は一般的に約１０〜約１００℃の範囲内であり、好まし
くは、２０〜８０℃である。ピリジン化合物はほぼ等モ
Ｑ／量〜約５倍過剰世以上の範囲内の計で添加される。

基Ｒ４の置換は反応溶剤中に中性塩イオン（好ましくは
、ヨウ化物またはチオシアネートイオン）を存在させる
ことによって促進される。特に、約１０〜約３０等量の
ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、チオシアン酸カリ
ウムまたはチオシアン酸ナトリウムが添加される。反応
は好ましくは、大体中性の条件下で行なわれる。

好ましくは、約５〜約８の範囲内のｐＨ値でおこなわれ
る。

基Ｒが保設されたアミノ基の形である場合、好適なアミ
ン保護基は例えば、随意に置換されたアシキｎ／（例え
ば、ｔ−ブチシ、またはｔ−アミｒＬ／）、（ンジシ、
ρ−メトキシベンジャ、トリチル、ベンズヒトリヤ、好
ましくはトリチセ、トリアジキシシリ／ｌ／　（例えば
、トリメチシシリシ）、随意に置換された脂肪族アシセ
（例えば、ホルミＦｌ／、クロロアセチν、プロモアセ
チシ、トリクロロアセチャおよびトリノυオロアセチ／
Ｉ／、好ましくは、ホｌレミν）または随意に置換され
たアシコキシカヤボニν（例えば、トリクロロエトキシ
力ヤボニυ、ベンジυオキシカ！レボニセまたはｔ−ズ
トキシカシボニャ、好ましくは、ｔ−−ノトキシカｔｖ
ホニャ、およびベンジ少オキシヵシボニｌし）またはジ
メチシアミノメチレンなどである。

交換反応終了後、保護基は公知の方法により除去できる
。例えば、トリチャ基は酢酸％　トリフυオロ酢酸また
は蟻酸のようなカシボン酸によって、また、ペンジレオ
キシカヤボニ！し基は水添分解によって除去できる。

式ｌの反応生成物は反応混合物から慣用手段により単離
できる。例えば、水相を凍結乾燥することによって、ク
ロマトグラフすることによって。

または、生成物を塩酸塩またはヒドロチオ７アン酸塩の
よ・うな難溶性塩の形で沈殿させることによって単離で
きる。

一般式■の化合物の核置換反応はまた。この反応を、基
Ａに対応する塩基化合物の存在下で。

および、トリメチジヨードシランまたはトリメチジヨー
ドシランのようなトリーＣ□〜Ｃ４アルキルヨード７ラ
ンの存在下で行なうことによっても実施できる。この交
換反応は好適な溶剤中の式■の化合物と塩基からなる混
合物にトリメチルヨードシランを添加することによって
行なうことが好ましい。しかし、式■の化合物を下記に
述べるような反応条件下でトリメチルヨーｒ７う／と最
初に反応させ１次いで、塩基を添加することも可能であ
る。

これは、例えば、式■の化合物（式中、Ｒ４はアセトキ
シである）を下記に述べるような反応条件下でトリメチ
ャヨードシランと最初に反応させ、生成した化合物（式
中、Ｒ４はヨウ素である）を単離し１次いで、この化合
物を塩基と反応させる。

または塩基を添加することによって３−　ＣＨ２工化金
化合物の場で反応させる。好ましい実施態様は西独特許
出願ρ３３　１６　７９６号、同　Ｒ３３１６７９７号
　および同　Ｒ３３１６７９８号明細書に開示されてい
る。この実施態様は、基Ａに対応する塩基を適当な溶剤
中の式■の化合物の溶液または懸濁液に添加し、続いて
トリメチショート９７ランを添加する。トリメチジヨー
ドシランのかわりに、ヨウ素とへキサメチヤシシランの
反応混合物を使用することもできる。ヨウ素とへキサメ
チレンジシランは約６０〜１２０℃の流度で文献に記載
されているようにあらかじめ反応させておく。この反応
によりトリメチジヨードシランが生成される。トリメチ
ジヨードシラ／のかわりに、同じ良好な結果をもたらす
トリメチジヨードシランもイ史用できる。トリエチャヨ
ートゝシ２ンは文献に記載されているように製造される
。

好適な溶剤は塩化メチレン、クロロホヤム、ジクロνエ
タン、トリクロヤ、エタンまたは四塩化炭素のような塩
素化炭化水素類またはアセトニトリνあるいはプロピオ
ニトリジのような低級アシキシニトリ／Ｆｌ／などであ
る。

塩基は少なくとも化学景論的奮〜２０倍過剰敞の範囲内
の量で添加される。過剰量の場合、５〜１５倍過剰が好
ましい。

出発化合物（式■）において置換されるべきＲ４基の他
に、トリメチルヨー１シランと反応するその他の官能基
（例えば、カルボキシル基）もあるので、トリメチジヨ
ードシランは少なくとも２倍〜約１５倍、好ましくは、
３倍〜１０倍過剰量で添加する。

これらの官能基はまた塩基の存在下あるいは不存在下で
、好ましくは、基Ａの元の塩基の前記のとうりの量で、
ビストリメチルシリルアセトアミＰ、Ｎ−メチル−Ｎ−
）リメチルシリルトリフルオロアセトアミト９．ビスト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミト９．トリメチ
ルクロルシラン。

ヘキサメチルジシラザンまたはビストリメチルシリル尿
素のようなシリル化剤を添加することによってあらかじ
めシリル化しておくこともできる。

次いでトリメチルヨードシランを少なくとも化学量論的
量かまたは過剰量（好ましくは％２倍〜１０倍過剰量）
添加する。

この反応は−５℃〜＋１００°Ｃ１好ましくは、１０℃
〜８０℃の流度で実施される。

水または鉱酸（例えばＨＣＪ、　Ｈ２ＳＯ４）水溶液を
添加することによって反応混合物を加水分解した後１式
ｌの反応生成物を水相から當法により１例えば、水相を
凍結乾燥することによって、またはクロマトグラフする
ことによって、単離できる。

この１ｉｆｔ性反応生成物は好ましくは、ＫＳＣＮ　ま
たはに工を添加した後、ヒｌ−’ロデオシアン酸堝また
はヨウ化水素酸塩のような難溶性塩の形で水溶液から沈
殿させる。

Ｒ４がカルバモイルオキシ基を示１場合、この又換反応
は同様な態様で行なわれる。

Ｒ４がハロゲン、特に、臭素またはヨウ素を示す場合、
交換反応は文献に記載されて℃・るよ５に実施できる。

式■の化合物が反応性誘導体の形である場合、これらは
例えば、一般式■の化合物をトリメチルクロロシランま
たはビス（トリメチルシリル）アセトアミｒのようなシ
リル化合物と反応させることによって生成されるような
シリル化合物であることができる。この場合１反応は塩
化メチレン。

ジメチルホルムアミド９またはアセトニトリルのような
溶剤の存在下で行なうことが好まい・。

方法（ｂ）において、一般式ｌの化合物は、一般式■の
化合物またはその付加塩（例えは、塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、リンｍｔｌまメタンスルホン酸アルいは７
）−トルエンスルホン酸のよウナ有機酸の付加塩）を一
般式Ｖのカルボン酸また＆’１該酸の反応性誘導体でア
シル化することによって製造できる。

方法（ｈ）において、一般式ＩＶの化合物を単離する必
要はない。この反応はまた。一般式■の化合物（例えば
、７−アミツセフアロス、ポラ／酸また＆家３−ヨーｒ
メチル−７−アミノ−セフェ−３−エム−カルボン酸あ
るいはその反応性誘導体）を一般式■における基へに対
応する塩基と反応させ、得られた一般式■の化合物をそ
の場でアシル化し。

一般式ｌの化合物を得ることもできる。本発明によれば
、この反応に使用される出発化合物はＲ４がヨウ素であ
る一般式■の化合物であることが好ましい。好適な溶剤
は塩化メチレン、およびクロロホルムのような塩素化炭
化水素類、ジエチノトエーテル、テトラヒＶロフランお
よびジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミドおよびジメチルアセトアミＰのようなアミド９類ブ
よどである。これらの溶剤の混合物を使用することも可
能であり、また好ましい。

一般式■の化合物が反応性誘導体である場合、一般式ｍ
の化合物をトリメチルクロルシランまたはビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド９のようなシリル化合物と反
応させることによって生成されるシリル誘導体が特に好
ましい。基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的蓋
〜ｌＯ倍過剰量以下、好ましくは、２〜５等量の量で使
用される。

この反応は約−５℃〜＋１００°Ｃ１好ましくは。

＋２０〜＋５０℃の温度で行なわれる。

一般式■の化合物はまた。一般式■の化合物について述
べた方法と同様に、一般式■（式中、Ｒ４はアセトキシ
である）の化合物からも製造できる。

一般式Ｖのカルボン酸およびアミノ基が保饅されたその
誘導体自体をアシル化剤として使用する場合、この反応
は好ましくは、縮合剤、例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミドの存在下で行なわれる。

一般式Ｖのカルボン酸の活性化は特に好ましくは、西独
特許第２，８０４，０４０号明細書に開示されているよ
うに、特定のカルボキシアミ１および例えば、ホスゲン
、五塩化リン、塩化トシル、塩化チオニルまたは塩化オ
キサリルで処理することによって行なう。

一般式Ｖのカルボン酸の好適な活性化誘導体類はまた、
船に、ハロゲン化物（好ましくは、塩化物）である。こ
れは、セファロスポリ／関係の公知文献中に開示された
穏和な反応条件下で五塩化リン、ホスゲン、または塩化
チオニルのようなノ・ロゲ／化削で処理することにより
、周知の、方法で生成できる。

一般式Ｖのカルボン酸の別の好適な誘導体は酸無水物、
および混合酸無水物、アジド、活性エステルおよびチオ
エステルなどである。特に好適な混合酸無水物は酢酸の
ような低級アルカン酸により生成されたもの、特に好ま
しくは、トリクロ６ル酢ｅ、ピバル酸またはシアノ酢酸
のような置換酢酸により生成されたものである。その他
の特に好適な混合酸無水物はカルボン酸部分エステルに
より生成されたものである。これは例えば１式Ｖのカル
ボン酸（アミノ基は保護されている）をクロル蟻酸ベン
ジル、クロル蟻酸Ｐ−ニトロベンジル。

クロル蟻酸イノブチル、クロル蟻酸エチルまたはクロル
蟻酸アリルと反応させることによって得られる。

好適な活性エステルは好ましくは、ρ−ニトロフェノー
ル、２．４−０ニトロフエノール、メチルシアノヒトゞ
リノ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロ
キシフタルイミトゞにより生成されたもの、特に、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび６−クロロ−１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールにより生成されたもので
ある。特に好ましいチオエステルは例えば、２−メルカ
プトベンゾチアゾールおよび２−メルカプトピリジンに
より生成されたものである。活性誤導体は単１峡物質と
して反応させるか、または、その場で反応させることが
できる。

一般的に、一般式■のセフェム誘導体と一般式Ｖのカル
ボン酸またはその活性化誘導体との反応は不活性溶剤の
存在下で行なわれる。特に好適な溶剤は塩化メチレンお
よびクロロホルムのような塩素化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロ７ランおよびジオキサンのよう
なエーテル類。

アセトンおよびブタノンのようなケトン知、ジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルアセトアミドのようなアミド
類またはピリジンなどである。これらの溶剤の混合物を
使用することもできる。一般式■のセフェム化合物を式
Ｖのカルボン酸の活性化誘導体（この誘導体はその場で
生成されたものである）と反応させる場合に、混合溶剤
がしばしば使用される。

式■のセフェム化合物と式Ｖのカルボン酸またはその活
性化誘導体との反応は約−８０〜約＋８０℃好ましくは
約−２０℃〜室湛の範囲内の温度で実施できる。

反応時間は反応化合物、温度および溶へ１１または混合
溶剤に左右される。通常は約１７４〜約７２時間である
。

酸ハロゲン化物との反応は酸結合削の存在下で実施し、
遊離されたハロゲン化水素を結合することができる。好
適な酸結合削はトリエチルアミンのような３級アミン、
ジメチルアミン、無機塩基（例えば、炭酸カリウムまた
は炭酸ナトリウム）またはアルキレンオキサイド（例え
ば、プロピレンオキサイド）などである。ジメチルアミ
ノピリジンのような触媒を存在させることも好ましい。

一般式ｉｖの化合物において、アミン基が反応性誘導体
の形で存在する場合、この反応性誘導体はアミド化につ
いて述べたタイプのものである。例えば、シリル誘導体
などである。これは一般式■の化合物をトリメチルクロ
ロシランまたはビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ゞのようなシリル化合物と反応させることによって生成
される。

この反応が、アミン基が活性化されたこれら化合物のう
ちの１つを用いて行なわれる場合、この反応は塩化メチ
レ／、テトラヒドロ７ランまたはジメチルホルムアミド
のような不活性溶剤中で行なうことが好ましい。

一般式ｌの化合物の生理学的に受容できる酸付加塩は例
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸。

硫酸、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸。

０−トルエンスルホン酸アルいは、マレイア２）により
生成された塩類である。

一般式■およびＶの化合物ならびにピリジ０ウム基Ａに
対応する化合物は文献に記載されており公知であり、ま
た１文献記載の方法により製造できる。

本発明により得られた一般式Ｉの化合物およびこれらの
生理学的に受容できる酸付加塩はダラム陽性閑に対して
ばかりでなくグラム陰性菌に対しても、極めて高い抗菌
作用を有する。

また、一般式ｌの化合物はベニシリナーゼおよびセファ
ロスホリナーゼ生成細菌に対して予期せざざるほど高い
活性を示す。これらの化合物は更に、望ましい毒物学的
および薬理学的特性を有するので、化学療法剤として枠
めて有用である。

従って、本発明はまた１本発明による化合物を１種以上
含有する、徽生物感染症治療薬に関する。

本発明による生成物はまた。一連のペニシリン類、セフ
ァロスポリン類、またはアミノグリコシド類のような他
の活性成分と併用することもできる。

一般式ｌの化合物類およびその生理学的に受容できる酸
付加塩は経口、筋注または静注投与できる。活性成分と
して一般式ｌの化合物を１棟以上含有する薬剤は式ｌの
化合物を薬理学的に受容できる賦形剤または希釈剤（例
えば、充てん剤、乳化削、滑沢剤、矯味剤１着色剤、ま
たは緩衝剤）のうちの１種以上と混合し、そして、この
混合物を錠剤、糖衣錠、カプセルまたは非経口投与に適
した溶液あるいは懸濁液のような好適な投与剤形に成形
することによって調製できる。

賦形剤または希釈剤は例えば、トラガカント。

乳糖、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよ
び水である。緩衝剤は例えば、Ｎ、Ｎ／−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジェタノールアミン。

エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン、ジエチルアミンまたはトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンのような′有機化合物類
ならびにリン酸塩緩衝液、重炭酸ナトリウムまたは炭酸
ナトリウムのような無機化合物類などである。緩衝剤を
有する。または。

有しない水溶液または水性懸濁液を非経口投与に使用す
ることが好ましい。賦形剤または希釈剤を使用すること
なく活性化合物をそのまま１例えば。

カプセル剤のような好適な網形で投与することもできる
。

一般式ｌの化合物またはその生理学的に受容できる酸付
加塩の好適な投与量は体重が約６０ｋｇの成人の場合、
１日あたり約０．４〜２０Ｉ、好ましくは、０．５〜４
Ｉである。

一回または一般的には多数回にわけて投与できる。−回
の投与では、活性成分を約５０〜１０００■、好ましく
は、約１００〜５００■含有できる。

以下、実施例をあげて本発明により製造できるシン−化
合物を例証する。下記の実施例は本発明を更に詳細に説
明する目的で開示されるのであって、いかなる場合でも
本発明を限定するものではない。

製造例１ １−ヒドロキシばンゾチアゾールを有する２−（２−ア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−シン−（
２，２，２−）リフルオロエチル）−オキシイミノ酢酸
の活性エステル ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−シン−（２，２，２−）リフルオロエチル）−オキ
シイミノ酢酸３．４Ｉをチッ素雰囲気下で乾燥テトラヒ
ドロフラン１００ｄＫ懸濁させた。ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣＩ）３．７　ｇおよび１−ヒト９
０キシ−はンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）２．５ｇを添
加し、そして、この混合物を室温で１６時間攪拌した。

生成した沈殿を吸引沖過し。

そして、Ｐ液を真空中で蒸発させた。油状残留物をジイ
ソプロピルエーテルで研和し、無色の固形物を４．０Ｉ
得た。

製造例２ ヒト９０キシベ／シトリアゾールを有する２−（２−ア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−シン−ジ
フルオロメトキシイミノ酢酸の活性エステル ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−シン−ジフルオロメトキシイミノ酢酸０．９０．９
をチッ素雰囲気下で乾燥テトラヒドロ７ラン５０ＷＬｌ
にＭ、濁させた。ジシクロへキシルカルボジイミド’１
．０．９および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
６７５．９を添加し、そして、この混合物を室温で２時
間攪拌した。生成した沈殿な吸引濾過し、そして、Ｐ液
を真空中で蒸発させた。

ジインプロピルエーテルで研和し、無色の固形物を０．
９ｏ＃（収率６７％）得た。

実施例１ ７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−７７−（２，２，２−）す７ルオロエチル）
−オキシイミノ−アセトアミド’）−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−セフェ−３−エム−４−カルホキフレー
ト 方法（α１ （イｌ　７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）−２−シｙ−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−オキシイミノ−アセトアミド）−セファロス
ポラン酸１．５０．９を水’ｌＱｍｌ、’７セト７５ｍ
７！およびｌ　Ｎ　ＮａＯＨ２，５ａｌカラナ６混液ニ
溶屏させた。この浴液にチオシアン酸カリウム２６９０
ｇおよびピリジン０．５０ｇを添加し、そして、この混
合物をチッ素雰囲気下で６０℃で３時間攪拌した。この
攪拌中、希炭酸水素ナトリウム溶液を滴加することによ
って浴液のｐＨ値を６．６の一定値に保った。次いで、
この反応混合物を酢酸エチルで抽出物を真空中で約５ｍ
ｌにまで＃縮し、そして、アセトン／水（３／　）混液
によりシリカゲルでクロマトグラフした。生成物を含有
する両分を凍結した。斯くして、無色で非晶質の固体が
０．１８Ｉ得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７０，１６７０．１６１０ｃｍ
−”ＩＨＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）　：　ａ−３，４０
オヨヒ３．９１（２Ｈ，ＡＢ　ｇ　、　Ｊ−１８Ｈｚ　
Ｓ　−ＣＨ２）　；４．７０（２Ｈ＝　ｑＴ　Ｊ　＝９
　Ｈｚ　（ＣＨ２−ＣＦ’　ａ　）　＊　５−４５およ
び　６．２３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１５Ｈｚ。

”Ｒ２−”）　ｚ　５．３９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ　。

２りｆｉ　ムーＨ）　ｔ　６．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、
　Ｊ　＝５　Ｈｚ　。

ラクタム−Ｈ）　ｐ　７．３９　（Ｉ　Ｈ，ｚ、チアゾ
ール−Ｈ）；　８．０１−９．１４（５Ｈ，ｍ、ピリジ
ニウム−Ｈ）。

（ロ）　７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）−２−シン−（２，２，２−）リフルオロ
エチル）−オキシイミノ−アセトアミドゞンーセ７アロ
スボラ／酸１．５０．９．ピリジ７３．６１および塩化
メチン／４０ｄからなる混合物中に冷却しながらトリメ
チルヨードシラン４．４Ｉを添加した。

冷却を止めた後、この混合物を２ＮＨ（Ｊ　１０ｍ１’
で加水分解し、溶剤を真空中で除去し、そして、残留物
をアセトン／水（１：１）混液２０Ｆｎｌ中に懸濁させ
た。少量の不溶物を沖去し、Ｐ液をアセトン水（３：１
）混液を用いてシリカゲルでクロマトグラフした。斯（
して、無色の非晶質固体が０．３８９が得られた。この
化合物は全ての点で前記の化合物と同一であった。

下記に挙げる化合物（式ｌで表わされ　Ｒ１が水素であ
り、そしてＲ２およびＡは下記の表１に示されるとうり
の置換基である）は実施例１と同様な方法で得られた非
晶質の固体生成物である。

ＣＯＯ− 実−施例３３ ７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−シンージフルオロメトキシーイミノーアセト
アミトゞン−３−（１−（２，３−シクロベンテノーピ
リジノ）−メチル）−セフェ−３−エム−カルボキシレ
ート 方法（ｈｌゝ ７−アミノ−３−（１−（２，３−シクロ々ンテノービ
リジノ）−メチル−セフェ−３−エム−４−カルホキフ
レー）０．８５．ｆをチッ素雰囲気で乾燥塩化メチレン
３５ｍ１に１％１　ｆｆ）させた、　Ｎ、０−ビス−（
トリメチルシリル）−アセトアミド”１．５ｍＡを添加
し、そして、この混合物を室温で３０分間攪拌した。生
成した明澄な溶液を水浴中で冷却し。

そして、製造例２で得られた活性エステル０．７８ｇを
一度に少しずつ添加した。この混合物を室温で１２時間
攪拌し、氷水１００ｍＡ’を添加し、そして、得られた
混合物を希炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で中和した。水
相を分離し、塩化メチレンで抽出し、そして、凍結した
。得られた残留物をアセトン／水（３／１）　混液によ
りシリカゲルでクロマトグラフした。生成物を含有する
両分を凍結乾燥した。斯くして、無色で非晶質の固体が
０．２５．９得られた。この生成物は全ての点で実施例
４に述べた生成物と同一であった。

表２の化合物（一般式ｌにおいて、Ｒ１は水素である）
は非晶質の固体状で実施例３３の方法と同様な方法によ
り得られた。

実施例３８ シ／−２−メチルチオメチルオキ／イミノ−２−（２−
トリメチルアミノチアゾール−４−イル）−酢酸３，３
８Ｊ９をＨＯＢＴ　Ｏ，’５　ｇ（３，３ミリモル）お
よびＤＣＣＩ　０．７５５１（３，６ミリモル）とＴＨ
ＦまたはＤ　Ｍ　Ｆ’　２５　ｍｌ中で約４時間反応さ
せ、活性エステルを生成した。この混合物を０℃で、７
−アミノ−３−（１−（２，３−シクロペンテノ−ビリ
ジノ）−メチル）−セフェ−３−エム−４−カルボ／酸
・二塩酸塩１．２１５’（３ミ’Ｊモル）。

Ｔ　ＨＦ　２０　ｒｎｌおよびＮ、Ｏ−ビスートリメチ
ルシリルアセトアミト’（ＢＳＡ）２．２ｍｌからなる
溶液中に沖過し、この混合物を０℃で一晩攪拌し、そし
て、夕景の水で加水分解し、次いで濃縮した。脱トリチ
レート化のために、これを室温で蟻酸２０ｄで１時間処
理し、濃縮し、次いで、実施例１で述べたようにクロマ
トグラフし、そして、凍結乾燥させた。

収量：０．１Ｆ ”Ｈ−ＮＭＲ：　（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）δ＝２．１−２．
８　（５Ｈ，ｍ、　２−　シンｊｉｆｆ　ハツチｙ−Ｈ
およびＳ−ＣＨ５）； ３．１−４．０　（６Ｈ，ｍ、　’ｉりＣ２−＜　７テ
／−ＨおよびＳ−ＣＨ２）　； ５−ｘ−６，ｘｓ（６Ｈ，Ｍ、　３−ＣＨ２，２−ラク
タム−Ｈおよび　ＣＨ２−８）； ７．４　（Ｉ　Ｈ，−１７，チアゾール−Ｈ）；７．６
−８．６’Ｐ７）Ｉｎ　（３Ｈ，／７Ｚ、　ピリジｙ−
Ｈ）；実施例３９ 実施例３８と同様な方法により、７−アミノ−３−Ｃ４
−’／クロプロピルピリジニオラーメチル）−セフェ−
３−エム−４−カルボン酸・二塩酸塩およびシン−２−
アリルオキシイミノ−２−（２−トリチル−アミノチア
ゾール−４−イル）−酢酸から製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）−ｄ６）：δ＝１．０−１．
６（４Ｈ，ｍ、　：／クロプロピルーＣＨ２）　ｐ２．
０−２．５（ＩＨ，ｍ、　シクロプロピル−ＣＨ）；３
−１−４．０　（２ＨｌＡ　Ｂ、Ｊ　ｔ＝１８　Ｈｚ　
、　５−ＣＨ２）、；４．５−４．８　（２Ｈ，ｍ、ア
リル−ＣＨ２）；４．９５−６．１　（７Ｂ、　ｒｎ、
２−ラクタＡ−Ｈ，３−ＣＨ２および３−アリルーＨ） ６．６６　（Ｉ　Ｈ，、？、チアゾールーＨ）７．７７
および９゜１７（４Ｈ，ＡＡ／ＢＢ／、ピリジン−Ｈ）
：実施例４０ ボキンレート シン−２−シクロはンチルオキシイＳノー２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−酢酸１．０２ｇ（４ミ！
ｊ−［＝ル）を１−ヒドロキシインシトリアゾール０．
６２＃（４ミリモル）およびＮ、Ｎ　’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド０．９．９”（４，４ミリモル）と
共に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｈ’　２０　ｍｌ中
に溶解させた。３時間後、沈殿した尿素を沖去し、Ｆ液
を０℃で７−アミノ−３−（４−７タロプロビルピリジ
ニオ）−メチル）−セフェ−３−エム−４−カルボン酸
・二塩酸塩１．６２ｇ（，４ミリモルン、ＤＭＦ’２０
ｍ１．水２ｍｌおよびピリジン０．３２ｍ１（４ミリモ
ル）からなる懸濁液に滴加した。この混合物を０℃で一
晩攪拌し、薄層クロマトグラフにより反応の終結をチェ
ックした。この混合物をエーテル約ｓｏｏｍＡ’に注ぎ
入れ、上澄相をテカントして除き、残留物を更に、１回
または２回以上エーテルと共に攪拌し、そして、アセト
ン／水（３：１）混液にとりこませた。この混合物をＮ
　ａＨＣｏ　３で中和し、実施例１に述べたようにクロ
マトグラフした。

収量：Ｑ、３５１１ ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）：δ−１０５−２，５
５（１３Ｈ，ｍ、シクロベンチルー　およびシクロプロ
ビルーＨ）： ３．１６−４．０５　（２Ｈ，ＡＢ、　Ｊ−１９Ｈ２，
Ｓ−ＣＨ２）；　４．９−６．３３　（５Ｈ，ｍ、３−
ＣＨ２，ラクタム−Ｈおよび　シクロはンチルーＯＨ）
；７．４（ＩＨ，ｓ、チアゾール−Ｈ）　；　７．６３
−８．６６　（４Ｈ，ＡＡ／ＢＢ／、ピリジン−■１）
：下記の表３の化合物（一般式ｌにおいて　Ｒ１は水素
である）は非晶質の固体状で実施例４０と同様な方法に
より得られた。

ｕＪ２θ 実施例５０ ７−アミノ−３−ヨードメチルセフェ−３−エム−４−
カルボン酸を塩化メチン／４０ｄに懸濁させた。Ｎ、Ｏ
−ビス−トリメチル７リルアセトアミ）’１．５ｄを添
加し、そして、この混合物をチッ素雰囲気下で３０分間
攪拌した。得られた明澄な溶液に２．３−シクロヘキセ
ノーピリジン０．８　ｍｌを添加し、そして、３時間攪
拌した。製造例１に述べた活性エステル０．８５．９を
添加し、そして、この混合物を室、湛で１６時間攪拌し
た。メタノールｌ　ｍｌを添加し、そして、この混合物
を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共
に３回攪拌し、各回ごとにエーテルをデカントして除い
た。得られた固形残留物をアセトン／水（３／１）混液
１０ｄに溶解させ、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液でｐＨ６にし、そして、アセトン／水（３／１）混
液によりシリカゲルでクロマトグラフした。生成物を含
有する両分を凍結乾燥させた。斯くして、無色の非晶質
固体が０．３２．！ｉ’得られた。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１，７７０．１，６７０．１，６２０
ＣｒＩＬ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）　：δ−
１，８−２，３（４Ｈ，ｍ、　／クロヘキシノーＨ）　
；２．７−３．７　＜　ｌ。

ｍ、シクロヘキセノーＨおよび　５−ＣＨ□）；４．７
３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＣＨ２ＣＦ３）；５．６
５−６．２（４Ｈ，ｍ、２−ラクタム−Ｈおよび　ＣＨ
２−Ｎ＋）；　７．４　（Ｉ　ＨＩ　Ｊ’ｔ　チアゾー
ル−Ｈ）　；７．６−８．８　（３Ｈ，ｍ、ピリジン−
Ｈ）： 下記の表４にあげた化合物（一般式ｌにおいて、Ｒ１は
水素であり、そして　Ｒ２およびＡ基は表４に示された
置換基である）は非晶質の固体状で実施例５０と同様な
方法により得られた。

下記の表５にあげた化合物（一般式ｌにおいて、Ｒ１は
水素であり、そして　Ｒ２およびＡ基は表５に示された
置換基である）は非晶質の固体状で実施例５０と同様な
方法により得られた。

下記の表６にあげた化合物（一般式ｌに対応し、基Ｒ１
、Ｒ２およびＡは下記の表６に示される置換基である）
は非晶質の同伴として、実施例５０の方法と同様な方法
により得られた。

第１頁の続き ＠発明　者　ルドルフ・ラットレル　ドイツ連邦共和国
デーウヌス、ホイホールヴ ０発　明　者　カールーハインツ・シ　ドイツ連邦共和
国デーヨイネマン　イン　７１．カイセンハ ＠発　明　者　ノルベルト・フレセル　ドイツ連邦共和
国デーヌス、ボルンシュトラ −６２４０ケーニンヒシュタイン／タ エッグ　６ハー ー　６０００　フランクアルト・アム・マイマー書シュ
トラーセ　８８ −６２３８　ホーフハイム・アム・タウーセ　５０

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（１１で示されるセフェム誘導体またはその
   生理学的に受容できる酸付加塩。 〔式中。 Ｒ１は水素またはハロゲンを示す： Ｒ２は０１〜Ｃ６アルキル（ここで、該アルキルは同一
   のまたは異なった。ハロゲン、　Ｃ１＜４アルキルチオ
   またはＣ□〜Ｃ４アルキルオキシ置換基によってモノ置
   換またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ２〜Ｃ６アル
   ケニル（ここで、該アルケニルは同一のまたは異なった
   ハロゲン置換基でモノを換またはポリ置換されていても
   よい）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ここで、該アルキニル
   はハロゲンで置換されていてもよい）％０３〜Ｃ７シク
   ロアルキル（ここで、該シクロアルキルはハロゲンでＩ
   ｊ！ｔ、換されていてもよい）。 まだは０３〜Ｃ７シクロアルキルメチル（ここで。 該シクロアルキル部分社ハロゲンで（Ｉｔ　＋ｘされて
   いてもよい）を示す： なった置換基でモノ置換またはポリ置換することもでき
   るピリジニウム基であり、そして、前記ピリジニウム基
   の置換基は、　゛ 置換Ｃ□〜Ｃ６アルキル（ここで、オルト位にある２個
   のアルキル基は結合して随意に置換されたジメチレン−
   デカメチレン環を形成することができ、該環炭素原子は
   へテロ原子で置換することもでき、また、更に該埠は二
   重結合を１個以上含有することもできる）。 随意に置換された０２〜Ｃ６アルケニル。 Ｃ２〜Ｃ６アルキニ／Ｉ／。 Ｃ〜Ｃシクロアルキルまたは０３〜０７　シフ７ ０アルキルメチル（ここで、該シクロアルキル環は置換
   されていてもよいし、あ−るいは、ヘテロ原子で中断さ
   れていてもよい）、 ０４〜Ｃ７シクロアルケニル（ここで、該シクロアルケ
   ニルはメチルで置換されていてもよい）。 随意に置換されたＣ□〜Ｃ６アルコキシ、０２〜Ｃ６ア
   ルケニルオキシまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、 ハロゲン、トリフルオロメチル１．シアノ、ヒト９０キ
   シ凍たはメルカプト、 ０１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ□〜Ｃ６アルキルス
   ルフィニルまだはＣ１〜Ｃ６アルキルチオ（ここで、こ
   れらの基はアルキル部分が随意に置換されていてもよい
   ）。 メチルスルホニル、メチルスルホニルマタはメチルチオ
   （ここで、これらの基はメチル部分が置換されていても
   よい）、 Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ／ｌ／
   　Ｘ　／ｌ／　７　イニルｔ　タＵ　Ｃ２〜Ｃ６アルケ
   ニルスルホニル、 随意に置換されたフェニル、ベンジルまたはヘテロアリ
   ール、 ホルミルまたはケタール化ホルミル、 随意に置換されたＣ□〜Ｃ６アにキルカルボニル（ここ
   で、該アルキシカヤボニルはケタール化された形でも存
   在しえる）、 アリールカヤボニル、 ０１〜Ｃ６アヤキャカヤポニャアミノ。 ヒト８０キシイミノメチＡ／または０１〜Ｃ４アシコキ
   シイミノメチＡ／。 カルボキシャまたは００〜Ｃ６アにコキシカＶボニｎ／
   、 カルバモイル（ここで、該カルバモイｎ／（ｄそのチッ
   素原子がモノ置換またはジ置換されていてもよい）。 随意に置換されたカヤバゾイν、 スシファモイヤ（ここで、該スＦＬ／７アモイＭはその
   チッ素原子がモノ置換されていてもよい）。 また／Ｉｉ、ピリジｒＬ／あるいは４−ピリドゝンー１
   −イルである； Ｒ２０基はシン位置にある。〕
2. （２）（α）　次式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は後記に定義されるとうシのも
   のである： Ｒ３はアミノ基または保護基を有するアミノ基である： Ｒ４は後記の式ｌのＡ基に対応する塩基によって置換し
   得る基である）の化合物またはその塩あるいは式■の化
   合物の反応性誘導体を該塩基と反応させ、そして、 げＪ　存在する保にφ基を除去し、そして。 （ロン　必要ならば、得られた生成物を生理学的に受容
   できる酸付加塩に転化させる。か、あるいは。 （ｂ）　次式■ （式中、Ｒは前記次式■において述べたとうシの基であ
   シ　Ｒ５はアミノ基または保設基を有するアミノ基であ
   る）の化合物またはその反応性誘導体を塩基（この塩基
   から後記の式ｌにおけるＡ基が誘導される）と反応させ
   て、次式（式中、Ｒ５およびＡは前記に定義したとうシ
   のものである）の化合物を生成し、そして、（イ）存在
   するアミノ保許基を除去し、そして、（ロ）　式ｔＶの
   化合物（式中　Ｒ５はアミノ基である）を遊離の形で、
   または、酸イ」加塩の形で。 あるいは反応性誘導体の形で５式Ｙ （式中　Ｈｌ、Ｒ２およびＲ３は後記に定ｂ゛１される
   とうシの基である）の２−（２−アミノ−チアゾールー
   ４−イル）−２−シン−オキシイミノ酢酸あるいはこの
   化合物の反応性誘導体（カルボニル基が活性化されてい
   る）と反応させ、そして、 （イ）　存在する保護基を除去し、そして。 （ロ）必要ならば、得られた生成物を生理学的に受容で
   きる酸付加塩に転化させることからなる、次式（１）で
   示されるセフェム誘導体またはその生理学的に受容でき
   る酸付加塩の製造方法。 〔式中。 Ｒ１は水素またはハロゲンを示す； Ｒ２ｕｃ１〜Ｃ６アルキル（ここで、該アルキルは同一
   のまたは異なった〕・ロゲン、０１〜Ｃアルキルチオま
   たＨｃｍ〜Ｃ４アルキル第キシ置換基によってモノ置換
   またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ２〜Ｃ６アルケ
   ニル（ここで、該アルケニルは同一のまたは異なったハ
   ロゲン置換基でモノ置換またはポリ置換されていてもよ
   い）、Ｃ２ｃ６アルキニル（ここで、該アルキニルはハ
   ロゲンで置換されていてもよい）＆Ｃ５−０７７クロア
   ルキル（ここで、該シクロアルキルはハロゲンで置換さ
   れていてもよい）、またはＣ５−０７７クロアルキルメ
   チル（ここで、該シクロアルキル部分はハロゲンで置換
   されていてもよい）異なった置換基でモノ置換またはポ
   リ置換することもできるピリジニウム基であり、そして
   、前記ピリジニウム基の置換基は、 置換Ｃ１５−Ｃ６アルキル（ここで、オルト位にある２
   個のアルキル基は結合して随意に置換されたジメチレ／
   〜デカメチレン環を形成することができ、該環炭素原子
   はへテロ原子で置換することもでき、また、更に該環は
   二数結合を１個以上含有することもできる）。 随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル。 Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 Ｃ−５−Ｃシクロアルキルまたは０３〜Ｃ７シフ クロアルキルメチル（ここで、該シクロアルキル環は置
   換されていてもよいし、あるいは、ヘテロ原子で中断さ
   れていてもよい）。 ０４〜Ｃ７シクロアルケニル（ここで、該シクロアルケ
   ニルはメチルで置換されていてもよい）。 囲１意に置換された０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ−Ｃアル
   クニルオキシまたは０２〜０６６ アルキニルオキ７、 ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ。 ヒト９０キシまたはメルカプト。 Ｃ＋−Ｃアルキルスルホニル、０１〜Ｃ６ア６ ルキルスルフイニルまたハＣ１〜Ｃ６アルキルチオ（こ
   こで、これらの基はアルキル部分が随意に置換されてい
   てもよい）。 メチルスルホニル、メチルスルフィニルまこ社メチルチ
   オ（ここで、これらの基はメチル部分が置換されていて
   もよい）。 ０２〜Ｃ６アルケニルチオ、０２〜Ｃ６アルケニルスル
   フイニルマタハ０２〜Ｃ６アルケニルスルホニル。 随意に置換されたフエニシ、イン：）Ｉしまたはヘテロ
   アリ−Ｑ／。 ホルミνまたはケタール化ホルミル、 随意に＠換されたＣ□〜Ｃ６アルキ摩カルボニジ（ここ
   で、ｉ亥アＩレキＩしカルボニルはケタ−ｌし化された
   形でも存在しえる）。 アリールカルボニル。 ０１〜Ｃ６アルキルカシボニルアミノ。 ヒトゝロキシイミノメチルまだはＣ□〜Ｃ４アルコキシ
   イミノメチル。 カルボキシルまたは０１〜Ｃ６アルコキノカルボニル。 カルバモイル（ここで、該カルバモイｌしはそのチッ素
   原子がモノ置換またはジ義換されていてもよい）、 随意に置換されたカルバゾイル、 スルフィニルＱ／（ここで、該スル７アモイルはそのチ
   ッ素原子がモノ置換されていてもよい）。 または、ピリジルあるいは４−ピリド８ンー１−イセで
   ある； Ｒ２０基はシン位置にある。〕
3. （３）　置換基Ｒ４の核置換は中性の塩イオン類、特に
   、ヨウ化物イオンまたはチオシアネートイオンの存在下
   でおこる特許請求の範囲第２項記載の製造方法。
4. （４）置換基Ｒ４の核置換は基Ａの元の塩基の存在下な
   らびにトリーＣ□〜Ｃ４−アルキルヨーｒシランの存在
   下でおこる特許請求の範囲第４項記載の製造方法。
5. （５）トリー００〜Ｃ４−フルキルヨード９シランはト
   リメチルヨーｒシランまたはトリエチルヨード９シラン
   である特許請求の範囲第４項記載の製造方法。
6. （６）次式（１）のセフェム誘導体またはその生理学的
   に受容できる酸付加塩を含有する、細菌感染症９に対し
   て有効な医薬製剤。 〔式中、 Ｒ１は水素またはハロゲンを示す； Ｒ２はＣ□〜Ｃ６アルキル（ここで、該アルキルは同一
   のまたは異なった〕・ロゲン％Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ
   またはＣ１り、アルキルオキ／置換基によってモノ置換
   またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ２〜Ｃ６アルケ
   ニル（ここで、該アルケニルは同一のまたは異なったハ
   ロゲン置換基でモノ置換または４＋）置換されていても
   よい）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（ここで、該アルキニル
   はハロゲンで置換されていてもよい）、０３〜Ｃ７シク
   ロアルキルメチル（ここで、該シクロアルキルはハロゲ
   ンで置換されていてもよい）、またはＣ，−Ｃ７ンクロ
   アルキルメチル（ここで、該シクロアルキル部分はハロ
   ゲンで置換されていてもよい）を示す： 異なった置換基でモノ置換またはポリ置換することもで
   きるピリジニウム基であシ、そして、前記ピリジニウム
   基の置換基は。 置換Ｃ□〜Ｃ６アルキル（ここで、オルト位にある２個
   のアルキル基は結合して随意に置換されたジメチレン〜
   デカメチレン環を形成することができ、該環炭素原子は
   へテロ原子で置換することもでき、また、更に該環は三
   直結合を１個以上含有することもできる）、 随意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル。 Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ０３〜Ｃ７シクロアルキルまたは０３〜Ｃ７シクロアル
   キルメチル（ここで、該シクロアルキル環は置換されて
   いてもよいし、あるいは、ヘテロ原子で中断されていて
   もよい）、 ０４〜Ｃ７シクロアルケニル（ここで、該シクロアルケ
   ニルはメチルで置換されていてもよい）。 随意に置換されたＣ□〜Ｃ６アルコキシ。 ０２〜Ｃ６アルケニルオキシまたはＣ２〜Ｃ６アルキニ
   ルオキシ。 ハロゲン、トリフルオロメチル、シアン、ヒドロキシま
   たはメルカプト。 Ｃ〜Ｃアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アル６ キルスルフィニルまたはＣ□〜Ｃ６アルキルチオ（ここ
   で、これらの基はアルキル部分が随意に置換されていて
   もよい）、 メチルスルホニル１．メチルスルフィニルまたはメチル
   チオ（ここで、これらの基はメチル部分が置換されてい
   てもよい）％ Ｃ〜Ｃアルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ６ ルスルフイニルマタは０２〜Ｃ６アルケニルスルホニル
   、 随意に置換されたフェニル、ベンジルまたはヘテロアリ
   ール。 ホルミルまたはケタール化ホルミル、 随意に１に換された０１〜Ｃ６アルキルカルボニル（こ
   こで、該アルキルカルボニルはケタール化された形でも
   存在しえる）、 アリールカルボニル、 Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ。 ヒドロキフイミノメチルまたは０１〜Ｃ４アルコキシイ
   ミノメチル。 カルボキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル。 カルバモイル（ここで、該カルバモイルはそのナラ素原
   子がモノ置換また蝶ジ置換されていてもよい）。 随意に置換されたカルバゾイル。 スルファモイル（ここで、該スルファモイルはそのナラ
   素原子がモノ置換されていてもよい）。 または、ピリジルあるいは４−ピリドン−１−イルであ
   る： Ｒ２０基はシン位置にある。〕