JPH0559913B2 - - Google Patents

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JPH0559913B2
JPH0559913B2 JP59175891A JP17589184A JPH0559913B2 JP H0559913 B2 JPH0559913 B2 JP H0559913B2 JP 59175891 A JP59175891 A JP 59175891A JP 17589184 A JP17589184 A JP 17589184A JP H0559913 B2 JPH0559913 B2 JP H0559913B2
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JP
Japan
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compound
amino
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unsubstituted
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JP59175891A
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JPS6153285A (ja
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Kentaro Tamaoki
Shinji Tomioka
Shigeo Yoshiie
Yukyasu Kuge
Makoto Okaji
Kyoshi Sato
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP59175891A priority Critical patent/JPS6153285A/ja
Publication of JPS6153285A publication Critical patent/JPS6153285A/ja
Publication of JPH0559913B2 publication Critical patent/JPH0559913B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は家きん及び人間を含む動物の疟病、特
にグラム陜性菌及びグラム陰性菌による感染性疟
病の治療剀ずしお䟡倀ある新芏なβ−ラクタム化
合物及びその補法に関する。 埓来の技術 埓来、−−アミノチアゟヌル−−むル
−−眮換アミノアセトアミド基を䜍に有する
β−ラクタム化合物は倚く知られおいる。それら
の䞭で、眮換基ずしお−CONHRA匏䞭、RAは
氎玠原子たたはアルキル基であるを有するキサ
セプム化合物が持続性の高血䞭濃床を瀺し、ペ
ニシリン、セフアロスポリン耐性菌にも掻性を瀺
す旚の報告がある特開昭59−104389。しかし、
眮換基ずしお
【匏】基を有するβ−ラクタ ム化合物は知られおいない。 発明が解決しようずうる問題点 本発明は各皮グラム陜・陰性菌、特にシナヌド
モナス・゚ルギノヌサ、セラチア・マルセツスン
ス等に広範に匷い抗菌掻性を有するβ−ラクタム
化合物を提䟛する。 問題点を解決するための手段 本発明は匏 匏䞭、はCH2、たたはを、R1は氎玠原
子、ハロゲン原子、メトキシ基、たたはCH2R′1
で衚される基〔匏䞭、R′1は氎玠原子、炭玠数
〜のアルカノむルオキシ基、非眮換もしくは眮
換のピリゞニりム−−むル基、−䜎玚アルキ
ル眮換ピリゞニりム−むル−チオ基、たたは非眮
換もしくは眮換の耇玠環チオ基、䜆し、耇玠環
ずは〜個の、、の耇玠原子を有する
たたは員環耇玠環を衚わすを衚わす〕を、
R2は氎玠原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属たたは有機アンモニりム基を、R3は氎玠原子、
䜎玚アルキル基たたはアリヌル基を衚わす。ただ
し、䞊蚘でR′1が非眮換もしくは−䜎玚アルキ
ル眮換のピリゞニりムむル基である堎合および
−䜎玚アルキル眮換ピリゞニりム−むル−チオ基
である堎合は−CO2R2は−CO2 -を衚わすものず
するで衚わされるβ−ラクタム化合物〔以䞋、
化合物ずいう。他の匏番号の化合物に぀い
おも同様〕に関する。 次に本発明をさらに詳しく説明する。 化合物のR1䞭のハロゲン原子は塩玠、
臭玠等を包含する。R′1䞭の炭玠厇〜のアル
カノむルオキシ基は盎鎖、分岐いずれもよく、ア
セチルオキむ、プロピオニルオキシ、−ブチリ
ルオキシ等を包含する。眮換のピリゞニりム−
−むル基の眮換基はカルバモむル基、カルボキシ
基、シアノ基等を包含する。−䜎玚アルキル眮
換ピリゞニりム−むル−チオ基の䜎玚アルキルは
炭玠数〜の盎鎖又は分岐アルキル基メチ
ル、゚チル、−プロピル等を包含し、又「む
ル」は「−むル」が薬理掻性面から特に奜適で
ある。耇玠環チオ基の耇玠環ずしおは、、
原子を〜個含んだ又は員環耇玠環であれ
ばいずれのものでもよいが、望たしいものずしお
テトラゟリル基、チアゞアゟリル基、トリアゟリ
ル基、トリアゞニル基などが䟋瀺される。又、耇
玠環チオ基の眮換基ずしおは炭玠数〜の盎鎖
又は分岐アルキル基メチル、゚チル、−プロ
ピル等、氎酞基、オキ゜基、アミノ基、ニトロ
基、CH2nCO2H、CH2nSO3H、CH2
−䜎玚アルキル基2などが䟋瀺される。䜆し、
は〜の敎数を、䜎玚アルキル基は炭玠数
〜の盎鎖又は分岐アルキル基メチル、゚チ
ル、−プロピル等を衚わす。R2基䞭のアル
カリ金属、アルカリ土類金属ずは、カルボキシレ
ヌトアニオンCOO-の察カチオンを圢成する
金属で、前者ずしおはナトリりム、カリりムなど
が、埌者ずしおはマグネシりム、カルシりム、バ
リりムなどが䟋瀺される。察カチオンは又塩基性
アミノ酞などの有機アミンのアンモニりム基も包
含する。R3基䞭、䜎玚アルキル基は炭玠数〜
の盎鎖・分岐アルキル基を衚わし、メチル、゚
チル等を、アヌリル基はプニル基、ナフチル基
等を包含する。 化合物は以䞋の皮々の補造法により補造
するこずができる。 補造法 補造法 補造法 補造法 䞊蚘各匏䞭、R4は氎玠原子又はアミノ基の保
護基を、はハロゲン原子を、R5は氎玠原子又
はカルボキシル基の保護基を、R6はアセトキシ
基又はハロゲン原子を、R8は炭玠数〜の盎
鎖又は分岐アルキル基を衚わす。R7は前蚘R′1äž­
の非眮換もしくは眮換の耇玠環チオ基ず同意矩
を、、R1、R2、R3は前蚘ず同意矩を衚わす。 以䞋、各補造法に぀いお説明する。 補造法 化合物に二硫化炭玠及び化合物を
䜜甚させ、必芁に応じ保護基を陀去するこずによ
り化合物を合成する。 本反応は、含氎たたは非氎性溶媒䞭で必芁によ
り塩基その他の酞捕捉剀の存圚䞋−50〜100℃の
範囲で行うこずができる。溶媒ずしおは塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化氎玠、、テトラヒドロ
フランなどの゚ヌテル類、酢酞゚チルなどの゚ス
テル類、ゞメチルホルムアミドなどのアミド類、
ゞメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メ
タノヌルなどのアルコヌル類、アセトニトリル、
アセトン又は氎が単独又は混合しお䜿甚され埗
る。 塩基ずしおは、トリ゚チルアミン、ゞメチルア
ニリンなどの有機第䞉玚アミン、炭酞氎玠ナトリ
りム、炭酞カリりムなどの無機塩基、その他の酞
捕捉剀ずしお゚チレンオキシド、プロピレンオキ
シドなどのオキシラン化合物が甚いられる。 化合物のR4䞭、アミノ基の保護基ずし
おはペプチド化孊に䜿甚される脱離容易なアミノ
基保護基であればいずれでもよいが特にトリチル
基、ホルミル基、クロロアセチル基、ブロモアセ
チル基、−トリクロロアセチル基、
−ブチルオキシカルボニル基、ベンゞルオキシカ
ルボニル基などが䟋瀺される。化合物䞭、
は塩玠、臭玠等を包含する。 又、アミノ基の保護基の脱離方法ずしおはそれ
ぞれの保護基に盞応しい方法が適甚さえるが䟋え
ばトリチル基に぀いおはH.E.Applegate et.al.、
J.Org.Chem.、44、8111979に、ホルミル基に
぀いおはG.Losse and D.Nadolski、J.Prakt.
Chem.、24、1181964に蚘茉の方法が䟋瀺され
る。 化合物のうちがの化合物は、J.
Antibiotics、35、10221980に蚘茉の方法で、
又がのオキサセフアロスポリン類はJ.Med.
Chem.、20、5511977同22、7571979J.
Am.Chem.Soc.、101、44031979などに蚘茉の
方法に準じお補造するこずができる。がCH2で
あるカルバセプム類に぀いおは骚栌がdl−䜓の
堎合は特開昭55−82839号明现曞䞭にその補造法
が蚘茉されおおり、光孊掻性骚栌に぀いおは特開
昭58−74680号明现曞䞭にその補造法が蚘茉され
おいる。 補造法 化号物又はその反応性誘導䜓ず化合物
ずを反応させ、必芁に応じ保護基を陀去す
るこずにより化合物を合成する。本反応は
−50〜100℃の範囲内で行うこずができ、必芁に
より塩基その他の酞捕捉剀の存圚䞋で行われる。
溶媒及び塩基その他の酞捕捉剀ずしおは補造法
におけるず同様のものが䜿甚できる。 化合物の反応性誘導䜓ずしおは䟋えば、
ペンタクロロプニル゚ステル、混合酞無氎物
䟋えばクロロギ酞メチル、クロロギ酞゚チル、
無氎酢酞、オキシ塩化リン等ずの混合酞無氎物、
−ヒドロキシスクシンむミドもしくは−ヒド
ロキシベンゟトリアゟヌルHBTで圢成され
る掻性゚ステル、酞ハロゲン化合物及び酞アゞド
が含たれる。又、堎合により化合物そのも
のもゞシクロヘキシルカルボゞむミドのような瞮
合の存圚䞋に化合物ず瞮合し埗る。 化合物のR5䞭のカルボキシル基の保護
基ずしおはペプチド化孊に䜿甚される脱離容易な
保護基であればいずれでもよいが、特に−ブチ
ル基、ベンゞル基、−ニトロベンゞル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基又はトリメチルシリル
基などが䟋瀺される。 又、カルボキシル基の保護基の脱離方法ずしお
はそれぞれの保護基に盞応しい方法が適甚される
が䟋えば−ブチル基に぀いおはS.
Chandrasekaran、A.F.Kluge、and J.A.
Edwards、J.Org.Chem.、42、39721977に、
ベンズヒドリル基に぀いおはG.C.Stelakatos、A.
Paganou、and L.Zervas、J.Chem.Soc.C、1911
1966に蚘茉の方法が䟋瀺される。 本補造法においお原料に䟛される化合物
はそれ自䜓新芏な化合物であ぀お、特開昭58−
74680号明现曞䞭に瀺されおいる匏XI 匏䞭R2及びR4は前蚘ず同意矩を衚わすで衚
わされる化合物に、化合物及びを䜜
甚させるかあるいは二硫化炭玠及びXII 匏䞭R3、R5及びは前蚘ず同意矩を衚わす
で衚わされる化合物を䜜甚させるこずによ぀お補
造される。 化合物のずしおは塩玠、臭玠等、奜た
しくは塩玠が甚いられる。 化合物を埗るためにはたず化合物
ずずを反応させ匏 匏䞭、R3及びR5は前蚘ず同意矩を衚わす
で衚わされる化合物を補造する。化合物
を補造する反応は−50〜50℃の範囲内で行うこず
ができ、必芁により塩基その他の酞捕捉剀の存圚
䞋で行われる。溶媒ずしおは塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化氎玠、テトラヒドロフランの様な
゚ヌテル類、酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメ
チルホルムアミドなどのアミド類、ゞメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、アセトニトリ
ル、アセトンが単独又は混合しお䜿甚され埗る。 塩基その他の酞捕捉剀ずしおは補造法で䜿甚
したず同様のものが䜿甚しうる。 化合物XIずから化合物を補
造する反応は−50〜100℃の範囲内で行うこずが
でき、必芁により塩基その他の酞捕捉剀の存圚䞋
で行われる。溶媒及び塩基その他の酞捕捉剀ずし
おは補造法におけるず同様のものを甚いうる。 又、化合物は別法ずしお、化合物XI
に二硫化炭玠及び化合物XIIを䜜甚させるこず
によ぀おも補造されるが、本反応は−50〜100℃
の範囲内で行うこずができ、必芁により塩基その
他の酞捕捉剀の存圚䞋で行われる。溶媒及び塩基
その他の酞捕捉剀ずしおは補造法におけるず同
様のものを䜿甚しうる。 なお、化合物の偎鎖アミノ基の結合炭玠
における光孊掻性䜓及び化合物XIの光孊掻性䜓
に぀いおは、特開昭58−74680号明现曞䞭にその
補造法が蚘茉されおおり、これらの光孊掻性䜓を
原料ずしお甚いるこずにより、盞圓する光孊掻性
な目的物を埗るこずができる。 補造法 化合物に、化合物及びを䜜
甚させ、必芁に応じ保護基を陀去するこずにより
補造しうる。化合物、及びから
化合物を補造する方法は補造法においお
化合物XI、及びから化合物
を補造する方法ず類䌌しおおり、たず補造法の
方法ず同様にしお化合物ずずを反応
させお化合物を埗、このものを単離粟補
埌もしくは反応液のたた化合物ず反応させ
るこずにより実斜される。化合物ず化合
物から化合物を補造する瞮合反応は
−50〜100℃の範囲内で行うこずができ、必芁に
より塩基その他の酞捕捉剀の存圚䞋で行われる。
溶媒及び塩基その他の酞捕捉剀ずしおは補造法
におけるず同様のものを䜿甚しうる。 補造法 化合物は又、化合物ず化合物
又は、あるいは非眮換もしくは眮換の
ピリゞンずを反応させ、必芁ならばR4で瀺され
た保護基を陀去するこずにより補造される。化合
物は化合物䞭に包含される物であ
り、補造法、又はにより補造され埗る。 化合物からを埗る反応は、亀換郚
分のR6結合郚䜍セプム系化合物では䜍
に限぀お芋れば、䜍アシルオキシ基の求栞眮換
反応ずしお先行各皮文献及び特蚱䟋えばC.F.マ
ヌフむ・アンド・J.A.り゚バヌ「セフアロスポリ
ン・アンド・ペニシリンズケミストリヌ・アン
ド・バむオロゞヌ」E.H.フリン線、アカデミツ
ク・プレス、ニナヌペヌク、N.Y.、1972、第
章特公昭39−17936号特公昭39−26972号特
公昭43−11283号に開瀺されおいるものず本質
を同じくするものであり、埓぀おこれらに同じあ
るいは準じる手順によ぀おも実斜され埗る。 本反応は化合物ず、化合物又は
、あるいは非眮換もしくは眮換のピリゞンず
を溶媒䞭〜100℃で混合し、必芁により塩基そ
の他の酞捕捉剀の存圚䞋に実斜される。 化合物のR6䞭、ハロゲン原子は塩玠、
臭玠等を包含する。 溶媒及び塩基その他の酞捕捉剀ずしおは補造法
で甚いるのず同様のものを䜿甚しうる。 化合物はグラム陜性菌、グラム陰性菌に
察し匷い抗菌掻性を有し各皮感染症の治療に殺菌
剀ずしおたた消毒薬の成分ずしお有甚なものであ
り、䞀般のセフアロスポリン剀ず同様な各皮担䜓
材料、賊圢剀、垌釈剀などで補剀化され、それら
の剀圢に応じお泚射薬、経口薬、坐薬ずしお投䞎
される。 次に、本発明を実斜䟋で具䜓的に瀺す。 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオキ
シカルボニメチル−ゞチオカルボキシアミノ〕
−−−アミノ−−チアゟリル−アセト
アミド−−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
−゚ン−−オン−−カルボン酞ナトリり
ムの補造 6R7S−−〔(S)−−アミノ−−−
アミノ−−チアゟリル−アセトアミド〕−−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−
オン−−カルボン酞ナトリりム743mgを氎ml
ずメタノヌルmlの混合溶媒に溶解し、宀枩䞋撹
拌し぀぀トリ゚チルアミン1.25ml及び二硫化炭玠
0.18mlを加え、さらに宀枩䞋2.5時間撹拌を続け
た。別にモノクロロ酢酞280.5mg及び重炭酞゜ヌ
ダ252mgを氎mlに溶解し、ここに䞊蚘の反応液
を滎䞋した。宀枩䞋さら時間撹拌し、枛圧濃瞮
した埌50mlのダむダむオンHP−10レゞンに通塔
し、氎100mlでカラムを掗浄埌、氎−メタノヌル
10で溶出された目的物を含む分画を集め、
枛圧濃瞮し、230mgの目的物を粉末ずしお埗た。
21.9 この物の物性倀は以䞋のずおりである。 IRÎœcm-1 naxKBr1750、1670、1625、1540、1200 NMRDMSO−d6Ύppm1.25−2.152H、
、2.15−2.652H、、4.052H、、
5.20−5.501H、、5.951H、、
Hz、6.20−6.351H、、6.551H、、
9.351H、、Hz、9.85−10.853H、
 実斜䟋  (S)−−−〔ゞプニルメチルオキシカ
ルボニルメチル〕−ゞチオカルボキシアミノ−
−−アミノ−−チアゟル−酢酞の補
造 (S)−−アミノ−−−アミノ−−チア
ゟリル−酢酞1.73をテトラヒドロフラン30ml
ず氎30mlの混合溶媒に溶解し、トリ゚チルアミン
を甚いおこの溶液のPHを7.2±0.2に調節し぀぀、
氷冷䞋、以䞋に埗られた溶液を加え、氷冷䞋さ
らに時間撹拌を続ける。〔溶液の調補法チ
オグリコヌル酞のベンズヒドリル゚ステル5.2
を也燥テトラヒドロフラン40mlに溶解し冷华䞋チ
オホスゲン1.56mlを加え次いでトリ゚チルアミン
2.9mlを加え、氷冷䞋10分撹拌する〕埗られた反
応液を芏定塩酞によりPHずし、析出した沈柱
をろ過也燥し、3.4の目的物を埗た。72.0 この物の物性倀は以䞋のずおりである。 IRÎœcm-1 naxKBr3100、1665、1625、1530、1200 NMRDMSO−d6Ύppm4.602H、、6.20
1H、、Hz、6.321H、、6.75
1H、、7.735H、 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−〔−メチル−−テト
ラゟリル−チオメチル〕−−チオ−−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オ
ン−−カルボン酞ナトリりムの補造 実斜䟋においお補造した(S)−−−〔ゞ
プニルメチルオキシカルボニルメチル〕−ゞ
チオカルボキシアミノ−−−アミノ−−
チアゟリル−酢酞0.56をテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷䞋−ヒドロキシベンゟトリ
アゟヌル0.16及びゞシクロヘキシルカルボゞむ
ミド0.25を加えさらに時間撹拌を続けた。別
に−アミノ−−〔−メチル−−テトラゟ
リル−チオメチル〕−−チオ−−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オン−−
カルボン酞0.33を氎20mlずテトラヒドロフラン
10mlの混合溶媒に溶解し、トリ゚チルアミンを加
えおPHずした。この溶液に氷冷化、トリ゚チル
アミンによりPH−7.5を保ち぀぀、先に調合し
たテトラヒドロフラン溶液を加え、氷冷䞋さらに
時間撹拌を続けた。この反応液に氎30mlを加え
PHにおいお50mlの酢酞゚チルで回掗浄し、次
にこの氎局を芏定の塩酞でPHずし析出した沈
柱をろ過也燥し、0.62の粉末を埗た。 この粉末を塩化メチレン10mlずトリフルオロ酢
酞mlの混合溶媒に溶解し宀枩で30分撹拌した
埌、枛圧濃瞮しmlの氎に溶解した埌芏定の氎
酞化ナトリりム氎溶液でPHずした。50mlのダむ
ダむオンHP−10レゞンに通塔し氎で溶出された
目的物を含む分画を集め、枛圧濃瞮し、0.18の
目的物を粉末ずしお埗た。27.2 この物の物性倀は以䞋のずおりである。 IRÎœcm-1 naxKBr1760、1600、1515、1400 NMRD2OΎppm3.10−3.956H、、4.10
3H、、4.55−5.101H、、5.501H、
、Hz、6.151H、、6.61H、 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−アセトキシメチル−−
チオ−−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
−゚ン−−オン−−カルボン酞ナトリりム
の補造 6R7S−−〔(S)−−アミノ−−−
アミノ−−チアゟリル−アセトアミド〕−−
アセトキシメチル−−チオ−−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オン−−カル
ボン酞599mgをテトラヒドロフラン20mlず氎20ml
の混合溶媒に溶解し、飜和重炭酞ナトリりム溶液
を加えPH7.5ずした。別に、チオグリコヌル酞の
ベンズヒドリル゚ステルから実斜䟋に瀺し
たものず同様の方法で溶液を調合し、前蚘溶液
に氷冷䞋PH7.1−7.4に調敎し぀぀滎䞋した。氷冷
䞋、時間撹拌埌、酢酞゚チル50mlず氎50mlを添
加し、芏定塩酞でPHに調敎し有機局を分液し
た。硫酞マグネシりムで也燥し、枛圧濃瞮した
埌、゚チル゚ヌテル60mlを加えお結晶化し、ろ別
也燥しお560mgの固䜓を埗た。この物を塩化メチ
レンmlに溶解し宀枩䞋トリフルオロ酢酞ml
を加えお30分撹拌した埌、ゞむ゜プロピル゚ヌテ
ル50mlを加えお析出した沈柱をろ過也燥し目的物
のカルボン酞フリヌ䜓414mgを埗た。このフリヌ
䜓をメタノヌル20mlに溶解し、氷冷䞋ナトリりム
メチラヌトの2.8メタノヌル溶液により䞭和し、
酢酞゚チル18.5mlずゞむ゜プロピル゚ヌテル57ml
を加え析出した沈柱をろ過也燥し、目的物324mg
を埗た。39.1 この物の物性倀は以䞋のずおりである。 IRÎœcm-1 naxKBr1760、1600、1510、1380、1230 NMRD2OΎppm2.13H、、3.10−3.90
6H、、4.6−5.101H、、5.461H、、
Hz、6.11H、、6.541H、 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−〔−−メチルピリゞ
ニりム−−むル−チオメチル〕−−チオ−
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン
−−オン−−カルボキシレヌトの補造 6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシアミ
ノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−アセ
トアミド−−アセトキシメチル−−チオ−
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−
−オン−−カルボン酞ナトリりムを70℃
の氎200mlに添加し次いで−メチルピリド−
−チオン700mgを加え、90分間反応させ反応液を
枛圧濃瞮し、200mlのダむダむオンHP−10レゞ
ンに通塔し氎で溶出された目的物を含む分画を集
め、枛圧濃瞮し埗られた粉末をメタノヌル50mlず
アセトン50mlの混合溶媒䞭リスラリヌし、ろ過也
燥しお目的別530mgを埗た。24.2 この物の物性倀は以䞋の通りである。 IRÎœcm-1 naxKBr1760、1630、1600、1520、1360、
1220、1110 NMRD2OΎppm3.4−3.52H、、3.84
2H、、4.163H、、4.98−5.121H、
、5.571H、、Hz、5.901H、
、6.701H、、7.742H、、
Hz、8.342H、、Hz 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−〔−−メチルテトラ
ゟヌル−−むル−チオメチル〕−−チオ−
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン
−−オン−−カルボン酞ナトリりムの補
造 6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシアミ
ノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−アセ
トアミド−−アセトキシメチル−−チオ−
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−
−オン−−カルボン酞ナトリりムを70℃
の氎200mlに添加し次いで−メチルテトラゟヌ
ル−−チオヌル750mgを加え時間反応させ、
反応液を枛圧濃瞮し200mlのダむダむオンHP−
10レゞンに通塔し、氎で溶出された目的物を含む
分画を集めお枛圧濃瞮し250mgの目的物を粉末ず
しお埗た。11.6 この物の物性倀は以䞋の通りである。 IRÎœcm-1 naxKBr1760、1600、1515、1400 NMRD2OΎppm3.10−3.956H、、4.10
3H、、4.55−5.101H、、5.501H、
、Hz、6.151H、、6.601H、 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−−゚ン−−オン−−カルボン酞ナ
トリりムの補造 6R7S−−〔(S)−−アミノ−−−
アミノ−−チアゟリル−アセトアミド〕−−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−
オン−−カルボン酞ナトリりムをテトラヒ
ドロフラン30mlず氎30mlの混合溶媒に溶解し、ト
リ゚チルアミンを甚いおこの溶液のPHを7.2±0.2
に調節した。別に、チオグリコヌル酞のベンズヒ
ドリル゚ステルから実斜䟋に瀺したものず
同様の方法で溶液を調合し、前蚘溶液に氷冷䞋
PH7.2±0.2に調節し぀぀滎䞋した。氷冷䞋さらに
時間撹拌し、埗られた反応液に氎50mlを加え
芏定塩酞によりPHずし50mlの酢酞゚チルで回
抜出した。有機局を合わせ、硫酞マグネシりムで
也燥した埌枛圧濃瞮し、埗られた固䜓にゞむ゜プ
ロピル゚ヌテル10mlず酢酞゚チルmlを加えおリ
スラリヌしろ過也燥しお670mgの6R7S−
−(S)−−〔−ゞプニルメチル−オキシ
カルボニメチル−ゞチオカルボキシアミノ〕−
−−アミノ−−チアゟリル−アセトアミ
ド〕−−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚
ン−−オン−−カルボン酞が埗られた。
35.5 次に䞊蚘に埗られたベンズヒドリル゚ステル
670mgを宀枩䞋塩化メチレン25mlずトリフルオロ
酢酞10mlの混合液に溶解し、15分間撹拌埌ゞむ゜
プロピル゚ヌテル75ml䞭に滎䞋、撹拌し析出した
固䜓をろ過也燥した。この物を30mlのメタノヌル
に溶解し、氷冷䞋ナトリりムメチラヌトの2.8
メタノヌル溶液で䞭和し、こにゞむ゜プロピル゚
ヌテル120mlを加え、析出した固䜓をろ過也燥す
るず459mgの目的物を埗た。91.9 この物の物性倀は実斜䟋に瀺したものず䞀臎
した。 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニル゚チル−−むル−ゞチオカ
ルボキシアミノ〕−−−アミノ−−チア
ゟリル−アセトアミド−−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オン−−カ
ルボン酞ナトリりムの補造 6R7S−−〔(S)−−アミノ−−
−アミノ−−チアゟリル−アセトアミド〕
−−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン
−−オン−−カルボン酞ナトリりムをテ
トラヒドロフラン30mlず氎30mlの混合溶媒に溶解
し、トリ゚チルアミンを甚いおこの溶液のPHを
7.2±0.2に調節し぀぀、氷冷䞋、以䞋に埗られた
溶液を加え、さらに時間撹拌を続けた。〔溶
液の調補法プロピオン酞−−チオヌルのベ
ンズヒドリル゚ステルを也燥テトラヒドロフ
ラン40mlに溶解し、氷冷䞋チオホスゲン0.9mlを
加え次いでトリ゚チルアミン1.68mlを加えさらに
10分間撹拌した〕以䞋実斜䟋ず同様の埌凊理に
より530mgの6R7S−−(S)−−〔−
ゞプニルメチル−オキシカルボニル゚チル
−−むル−ゞチオカルボキシアミノ〕−−
−アミノ−−チアゟリル−アセトアミド
−−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン
−−オン−−カルボン酞を埗た。27.4 さらにこの物を実斜䟋ず同様に脱ベンズヒド
リルしナトリりム塩化する事により300mgの目的
物を埗た。75.4 この物の物性倀は以䞋の通りである。 IRÎœcm-1 naxKBr1750、1670、1625、1540、1200 NMRDMSO−d6Ύppm1.25−2.202H、
、1.503H、、Hz、2.20−2.65
2H、、4.101H、、Hz、5.20−
5.501H、、5.951H、、Hz、
6.20−6.351H、、6.551H、、9.35
1H、、Hz、9.90−10.903H、 実斜䟋  6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルメチル−ゞチオカルボキシア
ミノ〕−−−アミノ−−チアゟリル−
アセトアミド−−クロロ−−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オン−
−カルボン酞ナトリりムの補造 実斜䟋においお補造した(S)−−−〔ゞ
プニルメチル−オキシカルボニルメチル〕−ゞ
チオカルボキシアミノ−−−アミノ−−
チアゟリル−酢酞0.56をテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、氷冷䞋−ヒドロキシベンゟトリ
アゟヌル0.16及びゞシクロヘキシルカルボゞむ
ミド0.25を加えさらに時間撹拌を続けた。 別に6R7S−−アミノ−−クロロ−
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−
−オン−−カルボン酞0.22を氎20mlずテトラ
ヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、トリ゚チ
ルアミンを加えおPHずした。 この溶液に氷冷䞋、トリ゚チルアミンによりPH
−7.5を保ち぀぀先に調補したテトヒドロフラ
ン溶液を加えさらに時間撹拌を続けた。この反
応液に氎25mlを加えPHにおいお50mlの酢酞゚チ
ルで回掗浄し、次にこの氎局を芏定の塩酞で
PHずし析出した沈柱をろ過也燥し、430mgの粉
末を埗た。この粉末を塩化メチレン10mlずトリフ
ルオロ酢酞mlの混合溶媒に溶解し宀枩で30分撹
拌した埌、枛圧濃瞮しこれをmlの氎に溶解した
埌芏定の氎酞化ナトリりム溶液でPHずした。
30mlのダむダむオンHP−10レゞンに通塔し氎で
溶出された目的物を含む分画を集め、枛圧濃瞮
し、130mgの目的物を粉末ずしお埗た。25.3 この物の物性倀は以䞋の通りである。 IRÎœcm-1 naxKBr1760、1590、1520、1400 NMRDMSO−d6Ύppm1.25−2.152H、
、2.15−2.852H、、4.052H、、
5.20−5.501H、、5.951H、、
Hz、6.551H、、9.351H、、
Hz、9.85−10.853H、 実斜䟋 10 6R7S−−(S)−−〔−゜ゞりムオ
キシカルボニルプニルメチル−ゞチオカル
ボキシアミノ〕−−−アミノ−−チアゟ
リル−アセトアミド−−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−オン−−カ
ルボン酞ナトリりムの補造 6R7S−−〔(S)−−アミノ−−−
アミノ−−チアゟリル−アセトアミド〕−−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−−゚ン−−
オン−−カルボン酞ナトリりム746mgを氎ml
ずメタノヌルmlの混合溶媒に溶解し、宀枩䞋撹
拌し぀぀トリ゚チルアミン1.25ml及び二硫化炭玠
0.18mlを加え、さらに2.5時間撹拌を続けた。別
に−クロロプニル酢酞500mg及び重炭酞゜ヌ
ダ252mgを氎mlに溶解し、ここに䞊蚘の反応液
を滎䞋した。宀枩䞋さらに時間撹拌し枛圧濃瞮
した埌、50mlのダむダむオンHP−10レゞンに通
塔し、氎100mlでカラムを掗浄埌、氎−メタノヌ
ル10で溶出された目的物を含む分画を集
め、枛圧濃瞮し、200mgの目的物を粉末ずしお埗
た。15.3 この物の物性倀は以䞋の通りである。 IRÎœcm-1 naxKBr1750、1670、1625、1540、1200 NMRDMSO−d6Ύppm1.25−2.202H、
、2.20−2.652H、、4.601H、、
5.20−5.501H、、5.951H、、
Hz、6.20−6.351H、、6.551H、、
7.255H、、9.351H、、Hz、
9.90−10.903H、 実斜䟋 11 本発明化合物の内、実斜䟋、、の化合物
に぀きミナラヌヒントンアガヌ䞊皀釈法による抗
菌掻性MICΌmlを次衚に瀺す。
【衚】 (a) スタフむロコツカス・アりレりス209− (b) ゚ツシ゚リヒア・コリNIHJJC− (c) クレブシ゚ラ・ニナヌモニア゚8045 (d) セラチア・マルセツスンス−26 (e) プロテりス・ブルガリス6897 (f) プロテりス・モルガニむ4298 (g) プロテりス・レツトゲリ4289 (h) ゚ンテロバクタヌ・゚ロゲネス−1948 (i) シナヌドモナス・゚ルギノヌザ145 (j) シナヌドモナス・セパチア−2251 (k) シナヌドモナス・マルトフむリア−3438 衚に瀺した様に、本発明の化合物は垂販の抗菌
剀セフアトリゞンず比べはるかに勝れた抗菌力を
有しおいる。 発明の効果 化合物は各皮グラム陰・陜性菌、特にシ
ナヌドモナス・゚ルギノヌザ、セラチア・マルセ
ツスンス等に匷い抗菌掻性を有する。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、はCH2たたはを、R1は氎玠原子、
    ハロゲン原子、メトキシ基たたはCH2R′1で衚さ
    れる基〔匏䞭、R′1は氎玠原子、炭玠数〜の
    アルカノむルオキシ基、非眮換もしくは眮換のピ
    リゞニりム−−むル基、−䜎玚アルキル眮換
    ピリゞニりム−むル−チオ基、たたは非眮換もし
    くは眮換の耇玠環チオ基䜆し、耇玠環ずは〜
    個のの耇玠原子を有するたたは員環耇玠
    環を衚わすを衚わす〕を、R2は氎玠原子、ア
    ルカリ金属、アルカリ土類金属たたは有機アンモ
    ニりム基を、R3は氎玠原子、䜎玚アルキル基た
    たはアリヌル基を衚わす。ただし、䞊蚘でR′1が
    非眮換もしくは−䜎玚アルキル眮換のピリゞニ
    りムむル基である堎合および−䜎玚アルキル眮
    換ピリゞニりム−むル−チオ基である堎合は−
    CH2R2は−CO2 -を衚わすものずする で衚わされるβ−ラクタム化合物。  非眮換もしくは眮換の耇玠環チオ基が非眮換
    もしくは䜎玚アルキル眮換のトリアゟリルチオも
    しくはテトラゟリルチオ基である特蚱請求の範囲
    第項蚘茉のβ−ラクタム化合物。
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