PL218802B1

PL218802B1 - Kwas cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy z D,L kamforochinonu i o-aminifenoli i sposób regioselektywnej syntezy kwasu cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli

Info

Publication number: PL218802B1
Application number: PL397553A
Authority: PL
Inventors: Joanna Nowicka-Scheibe
Original assignee: Univ West Pomeranian Szczecin Tech
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2015-01-30
Also published as: PL397553A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy kwas cis-3-(benzoksazo-2-no)-cyklopentanowy z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli i sposób regioselektywnej syntezy kwasu cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli.

Znane są układy N,O-heterocykliczne, które powstają w reakcjach 1,2-diketonów z 2-aminoalkoholami. W publikacji Nowicka-Scheibe, J.; Grech, E.; Sośnicki, J. G.; Głowiak, T.; Sawka-Dobrowolska, W.; Sobczyk, L. J. Mol. Struct. 2003, 653, 17 opisana jest reakcja 1,2-cykloheksanodionu z podstawionymi o-aminofenolami, w której powstają propellany zawierające szkielet benzoksazyno-benzoksazyny. Z publikacji Nowicka-Scheibe J.; Sośnicki J. G.; Sawka-Dobrowolska W. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5439 znana jest reakcja z 4 podstawionymi 1,2-cykloheksanodionami zachodząca w sposób stereoselektywny według schematu przedstawionego poniżej:

gdzie R¹ = H lub R¹ = Me lub R¹ = t-Bu

Istotą wynalazku jest kwas cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli o ogólnym wzorze 1, w którym R¹=R²=H lub R¹=H; R²=NO2 lub R¹=CH3; R²=H lub R¹=H; R²=Cl lub R¹=Cl; R²=NO2.

Sposób regioselektywnej syntezy kwasu według wynalazku charakteryzuje się tym, że bicykliczny diketon w postaci D,L-kamforochinonu miesza się z o-aminofenolem w etanolu przez co najmniej 2 godziny w refluksie do utworzenia odpowiedniej iminy. Następnie usuwa się pod próżnią etanol i prowadzi dalej reakcję w octanie etylu jako rozpuszczalniku, w temperaturze jego wrzenia i w obecności tlenu z powietrza przez co najmniej 4 godziny. Odpowiednia imina w obecności octanu etylu i tlenu z powietrza ulega łatwo przekształceniu do pochodnej kwasu cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego poprzez utleniające otwarcie pierścienia. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w otwartej kolbie na co najmniej 3 dni, po czym, po usunięciu, pod próżnią rozpuszczalnika, poddaje się procesowi oczyszczania na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silica żelem, w układzie rozwijającym octan etylu: heksan. przy stosunku 3:7. Otrzymany z kolumny produkt poddaje się krystalizacji z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu. Stosunek molowy D,L-kamforochinonu i odpowiedniego o-aminofenolu wynosi 1:2. Jako bicykliczny keton zastosowano również optycznie czynne izomery D,L-kamforochinonu: (1R)-(-)kamforochinon i (1S)-(+)kamforochinon. Reakcja przebiega według schematu poniżej:

gdzie = R¹=R²=H lub R¹=H; R²=NO2 lub R¹=CH3; R²=H lub R¹=H; R²=Cl lub R¹=Cl; R²=NO2. 12

W zależności od tego, jakie zastosuje się podstawniki R¹ i R² w o-aminofenolu powstają nowe odpowiednie kwasy według wynalazku.

Nowe kwasy otrzymane sposobem według wynalazku, będące cis-bifunkcjonalizowanymi cyklopentanami zawierającymi w swojej strukturze fragment benzoksazolowy, mogą być użytecznymi blokami budulcowymi w poszukiwaniach nowych środków farmaceutycznych. Użycie w reakcji czystych enancjomerycznie odmian kamforochinonu prowadzi do otrzymania czystych enancjomerycznie pochodnych kwasów, co otwiera nowe możliwości w syntezie asymetrycznej, na przykład, w zakresie projektowania nowych ligandów.

Sposób według wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania. Kwas cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli przedstawiony jest na rysunku PL 218 802 B1 ogólny wzór 1. Budowa produktów została potwierdzona analizą wykonaną przy wykorzystaniu metody ¹H, ¹³C, ¹⁵N NMR, IR, GCMS oraz analizy rentgenostrukturalnej. Figura 1 przedstawia strukturę rentgenograficzną a fig. 2 uporządkowanie w komórce elementarnej kwasu 1,2,2-trimetylo-3-(5-metylobenzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego - związku opisanego w przykładzie II.

P r z y k ł a d I

0,166 g D,L-kamforochinonu i 0.218g 2-aminofenolu ogrzewano i mieszano mechanicznie w temperaturze wrzenia w 10 mL etanolu przez dwie godziny. Następnie oddestylowano pod próżnią rozpuszczalnik i do pozostałości reakcyjnej dodano 20 mL octanu etylu i ponownie mieszano i ogrzewano mieszaninę reakcyjną do temperatury wrzenia przez kolejne cztery godziny. Przebieg obu etapów reakcji kontrolowano przy pomocy metody GC/MS. Mieszaninę pozostawiono w otwartej kolbie, przy dostępie powietrza atmosferycznego, przez co najmniej 3 dni. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod próżnią i pozostałość naniesiono na kolumnę chromatograficzną wypełnioną silica żelem w układzie octan etylu : heksan (3:7). Otrzymany surowy produkt poddano krystalizacji z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu. Otrzymano związek, kwas 1,2,2-trimetylo-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy, jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 208-210°C, z wydajnością 47%.

P r z y k ł a d II

0,166 g D,L-kamforochinonu i 0,246 g 2-amino-5-metylofenolu ogrzewano i mieszano mechanicznie w temperaturze wrzenia w 10 mL etanolu przez dwie godziny. Następnie oddestylowano pod próżnią rozpuszczalnik i do pozostałości reakcyjnej dodano 20 mL octanu etylu i ponownie mieszano i ogrzewano mieszaninę reakcyjną do temperatury wrzenia przez kolejne cztery godziny. Przebieg obu etapów reakcji kontrolowano przy pomocy metody GC/MS. Mieszaninę pozostawiono w otwartej kolbie, przy dostępie powietrza atmosferycznego, przez co najmniej 3 dni. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod próżnią i pozostałość naniesiono na kolumnę chromatografficzną wypełnioną silica żelem w układzie octan etylu:heksan, przy stosunku 3:7. Otrzymany surowy produkt poddano krystalizacji z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu. Otrzymano kwas 1,2,2-trimetylo-3-(5-metylobenzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy, jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 188-190°C, z wydajnością 34%, który krystalizuje w grupie przestrzennej P21/c. Strukturę krystaliczną przedstawiono na fig. 1, a uporządkowanie w komórce elementarnej na fig. 2. W pierścieniu cyklopentanu, atomy: C(11), C(13), C(14) i C(15) są współpłaszczyznowe. Leżący poza płaszczyzną atom C(12) (0,6839 A), wskazuje, że pierścień przyjmuje konformację kopertową. Struktura kryształu jest stabilizowana poprzez oddziaływania wodorowe typu O-H...N i C-H...O. Atom O(2) grupy hydroksylowej jest zaangażowany w międzycząsteczkowe wiązanie wodorowe z atomem N(1) o długości 2,776(2) A. Międzycząsteczkowe oddziaływania C-H...O mają odpowiednio długości 2,781(2) do 3,172(2) A.

P r z y k ł a d III

Sposób jak w przykładzie pierwszym, z tym, że zastosowano jako o-aminofenol 2-amino-4-nitrofenol.

Otrzymano kwas 1,2,2-trimetylo-3-(4-nitrobenzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy, jako żółte ciało stałe o temperaturze topnienia 229-231°C, z wydajnością 66%.

P r z y k ł a d IV

Sposób jak w przykładzie pierwszym, z tym, że zastosowano jako o-aminofenol, 2-amino-4-chlorofenol.

Otrzymano kwas 1,2,2-trimetylo-3-(4-chlorobenzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy, jako żółte ciało stałe o temperaturze topnienia 202-211°C, z wydajnością 58%.

P r z y k ł a d V

Sposób jak w przykładzie pierwszym, z tym, że zastosowano jako o-aminofenol, 2-amino-4-chloro-5-nitrofenol.

Otrzymano kwas 1,2,2-trimetylo-3-(4-chloro-5-nitrobenzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy, jako żółte ciało stałe o temperaturze topnienia 201-217°C, z wydajnością 63%.

Claims

1. Kwas cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy z D,L-kamforochinonu o-aminofenoli o ogólnym wzorze 1:

PL 218 802 B1 w którym R¹=R²=H lub R¹=H; R²=NO2 lub R¹=CH3; R²=H lub R¹=H; R²=Cl lub R¹=Cl; R²=NO2.

2. Sposób regioselektywnej syntezy pochodnych kwasu cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli o ogólnym wzorze 1, określonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że bicykliczny keton w postaci D,L-kamforochinonu miesza się z o-aminofenolem w etanolu przez co najmniej 2 godziny w refluksie, następnie usuwa się pod próżnią etanol i prowadzi dalej reakcję w octanie etylu jako rozpuszczalniku, w temperaturze jego wrzenia i w obecności tlenu z powietrza przez co najmniej 4 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się w otwartej kolbie na co najmniej 3 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod próżnią i pozostałość poddaje się procesowi oczyszczania na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silica żelem, w układzie rozwijającym octan etylu: heksan w stosunku 3:7, a otrzymany z kolumny produkt poddaje się krystalizacji z mieszaniny n-heksanu i octanu etylu.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy D,L-kamforochinonu i odpowiedniego o-aminofenolu wynosi 1: 2.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako bicykliczny diketon stosuje się optycznie czynne izomery kamforochinonu: (1R)-(-)kamforochinon i (1S)-(+)kamforochinon dla reakcji z 2-amino-