DE2517772A1 - Cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2517772A1 DE19752517772 DE2517772A DE2517772A1 DE 2517772 A1 DE2517772 A1 DE 2517772A1 DE 19752517772 DE19752517772 DE 19752517772 DE 2517772 A DE2517772 A DE 2517772A DE 2517772 A1 DE2517772 A1 DE 2517772A1
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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Description

Berlin, den l8.April 1975
Cvclopentanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
worin B eine -CH0-CH- oder eine trans-CH=CH-Gruppe, R eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R0 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Ätherrest bedeutet.
Als Äther- und Acylreste R0 kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Als Ätherreste sind bevorzugt solche, die leicht bzw. unter milden Bedingungen abspaltbar sind; beispielsweise genannt seien der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Tri-p-xylyl-Silyl- und Dimethyltert.-butyl-silylrest genannt. Als Acylreste seien Säurereste mit vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen im Acylrest genannt, vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl und p-Phenylbenzoyl.
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Vorttand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERIMG AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mitlelstenscheid - Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 10B 7005 00, Bankleitzahl 100 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Sohwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 1007001 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handois-Coseilschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel II,
(ID,
worin R„ einen Acyl- oder Ätherrest bedeutet, mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel III,
Wj 1
oder einem Phosphonat der allgemeinen Formel IV,
worin R.. jeweils die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die trans-Doppelbindung hydriert und/oder einen Äther- oder Acylrest abspaltet.
Die Umsetzung mit dem Phosphoran wird in an sich bekannter Wei3e in inerten Losungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol,
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311 Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Astnls . " Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600. Bankleltzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, DMSO, Methylenchlorid, Dimethylformamid usw. bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 25°C, durchgeführt. Bei Verwendung eines Phosphonats wird in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise von Butyllithium oder Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw. bei Temperaturen zwischen 30 C und -70 C, vorzugsweise -20°C bis 0°C gearbeitet.
Bedeutet B im Endprodukt eine Einfachbindung, so kann die Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Vorzugsweise wird sie in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, z.B. 10/£ Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Essigester be}. Raumtemperatur und unter Normaldruck vorgenommen.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die· Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, ' wie zum Beispiel Salzsäure oder Tetrabutylammoniumfluorid durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweck mässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Poetscheck-Konto: Borlln-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmi» Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108700600, Bankleitzahl 10040000 Vor&ltznnder des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Borlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankteltzahl 100 700 Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gessllschaft - Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: Au Charlottenburg 93 HRB283 U. AG Kamen ΗΠΒ0061 Konto-Nr. 14-362, Bankloitzahl 10020200
Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C durchgeführt.
tyle Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alfcali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols· Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciurnhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis 70°C, vorzugsweise bei 25°C. i
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hervorragend geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandin-Deri-' vaten.
Nach den bisher bekannten Prostaglandin-synthesen, wie beispielsweise in der Deutschen Offenlegungsschrxft 2 3^7 63O beschrieben, erfordert die Herstellung von Verbindungen mit einheitlicher Stereochemie am C-Atom 15 ausserordentlich aiifwendige apparative und präparative Trennoperationen.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn -Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holnz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mlttelstenscheid · Dr. Gerhard Raspö · Dr. Horst Witzol Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmls ■ Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108 7006 00, Banklelt/ahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppcn Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesollschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesollschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburia 93 HHB 283 u. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-3C2, Bankleitzahl 100 202 00
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren oder eine Methode zu entwickeln, die auf einfachem Wege zu einer Verbindung mit einheitlicher Stereochemie am C-Atom 15 führt.
Um dieses Ziel zu erreichen, eignet sich eine Verbindung der allgemeinen Formel I besonders.
Ketone der allgemeinen Formel I sind leicht herstellbar und können nach Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel V,
M-CSC-CH2-CH2-CH3 (V),
worin M einen metallhaltigen Rest bedeutet, in einfacher Weise zu dem bekannten 131l4-Dihydro-15-methyl-PGFa^weiterverarbeitet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dirnethoxyäthan, vorzugsweise Diäthyläther., Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 C und 60°C, vorzugsweise bei -6o C bis -30 C durchgeführt.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.108700600, Bankleitzahl 10040300 Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung . der allgemeinen Formel V erfolgt durch Reaktion der entsprechenden terminalen Acetylen-Wasserstoff-Verbindung (M=H) mit einer
metallorganischen Verbindung. Als metallorganische Verbindungen
kommen zum Beispiel in Frage: Butyllithium, Methyllithium, l
Äthyllithium, Propyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumbro-
mid, Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Butylmagnesi-
umbromid, vorzugsweise jedoch Butyllithium und Methylmagnesiumbromid .
Der Rest M der allgemeinen Formel V bedeutet demnach ein Alkalimetall oder eine Erdalkalihalogen-Gruppe. Vorzugsweise stellt ,M einen Lithium- oder Magnesium-brom-Rest dar.
ι Ί
Die bei der Umsetzung von I mit V entstandenen epimeren ,Alkohole (PG-Numerierung) der allgemeinen Formel VI,
(VI),
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, lassen
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Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittelstenscfceld · Dr.Gerhard Raspe · Dr.Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 SIeIIv.: Dr. Herbert Asmls . Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankteitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin Handelsregister: AG Charlotlenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200
sich sehr leicht nach an sich bekannten Methoden wie beispielsweise Filtration über Kieselgel oder Aluminiumoxid in sehr guten Ausbeuten in die beiden Epimeren auftrennen.
Anschliessend wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Hydrierung nach an sich bekannten Methoden in die gesättigten Alkohole überführt und gegebenenfalls werden Acylgruppen abgespalten.
Nach den üblichen Methoden werden die freien Hydroxygruppen veräthert, beispielsweise durch Bildung eines Tetrahydropyranylathers und das Lacton mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol reduziert. Anschliessend wird das Laotol in einer Wittig-Reaktion nach bekannten Methoden zu den gewünschten Prostaglandin-Derivaten umgesetzt ,oind gegebenenfalls die Schutzgruppen abgespaltet .
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Vorstand: Dr. Chrlsllan Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl OUo MHlelstenscheld · Dr.Gerhard Raspe · Dr. Horst WIUeI Postschock-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleltzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 SWr der Gesellsrh;itt: Berlin und Bergkamon Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister. AG Charlottenbura 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200 Beispiel 1
(lS,5R,6R,7R)-6-/?E)-3-oxo-l-butenyl7-7-benzoyloxy-2-oxabicylo-/3.3.Q7octan-3-on
Zu einer Mischung aus 1,46 g Natriumhydrid-suspension (50%ig) in Mineralöl und 175 ml Dimethoxyäthan tropfte man bei 20 C unter Argon eine Lösung von 5»10 g Dimethylacetonylphosphonat in 30 ml Dimethoxyäthan, setzte 1,30 g wasserfreies Lithiumchlorid zu und rührte 2 Stunden bei 20 C. Zu dieser Mischung tropfte man eine Lösung von 8,3 g (IS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyelo/3·3.O/octan-3-on ZJ·Amer.chem.Soc.96, 5865 (1974)^7 in 60 ml Tetrahydrofuran bei -10°C und rührte 2 Stunden bei -10 C. Nach Neutralisieren mit Eisessig versetzte man mit 300 ml Wasser, extrahierte dreimal mit je I50 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung, zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,80 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 62 - 630C.
Das Phosphonat für die obige Titelverbindung .-wurde wie folgt hergestellt:
la) Dimethylacetonylphosphonat
In eine Lösung von 109,6 g Jodaceton in 75 ml Benzol tropfte man bei y0 - 55 C 72,1 g Trimethylphosphit und destillierte
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Stollv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 OO
Vorsitzender dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwRrtzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
SiIz der Gesellschaft: Berlin und Dergkamen Berllnor Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 9a HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-302, Bankloitzahl 100 202 00
das dabei gebildete Methyljodid kontinuierlich ab. Anschliessend erhitzte man 1 Stunde unter Rückfluss und erhielt nach Destillation bei 15 Torr und 128 -135°C
55 g Dimethylacetonylphosphonat als farblose klare Flüs-
• sigkeit.
"Beispiel 2 13,l4-Dihydro-15-methyl-prostaglandin F
2a
a) (13,5R1OR^R, 3 1R)-6-/(E) ^-
l-y3^-7-benzoyloxy-2-oxabicyloZ3 « 3-Q/ octan-3-on
Zu einer Lösung von 5»35 g des nach Beispiel 1 beschriebenen Ketons-in l60 ml Äther und l60 ml Tetrahydrofuran tropfte • man bei -70 C unter Argon 7816 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 2,9 g Pentin-1 in 57 ml Tetrahydro£uran tropft man bei -70°C unter Argon 1917 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührt 10 Minuten bei -7O0C) .
Man rührte 1 Stunde bei -70 C, versetzte mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je I50 ml Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 70 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktzviert mit 3% Wasser) er-
609844/1157 ' /10···
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 «0
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleltzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamon Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
hielt man mit Pentan/Äther ClJl) I582 g der Titelverbindung (I5oc-Hydroxy) als farbloses Öl und als polarere Komponente 1,62 g der· 15ß-konfigurierten (nach der PS-Numerierung) Verbindung (IS,5R,6R,7^i3'S)-6-/ΪΕ)-3-Hydroxy-3-methyl- ©σt-l-en-4:-in-l-y;ζ7-7-benzαyloxy-2-oxabicyClo/3.3·0_/ octan-
; 3-o.n als farbloses 01,
DC (Äther) I5R S Rf-Wert 0,28 15s : Rf-Wert 0,22
IR der 15-R-Verbindung in Chloroformlösung gemessen: 36OO, 296O, 2935, 2875, 22*tO, I77O, I715, I6O2, I585, I27O, 973/cm.
b) (LS,5R,6R,7R,3'S)-6-.(-3-Hydroxy-3-methyl-l-octyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicycloZ3»3»07 octan-3-cm
1
Eine Lösung von 1,50 g der nach Beispiel 2a) hergestellten
Titelverbindung in 50 ml Essigester schüttelte man unter Zusatz von 60 mg Palladium (lO%ig auf Kohle) eine Stunde unter einer Wasserstoffatnosphäre bei Raumtemperatur. Nach
Filtrieren und Eindampfen der Lösung chromatographierte man den Rückstand an Kieselgel. Mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 1,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther) Rf-Wert 0,30
Das NMR-Spektrum zeigte keine olefinischen Protonen.
/ii...
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- 11. -
2-oxabicyclo/3«3«0/ octan-3-cm
Zu einer Lösung von 390 rag der nach Beispiel 2b) hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol gab man 1^0 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man fügte 20 ml 0,1 η Salzsäure hinzu, verdünnte mit 80 ml gesättigter Kochsalzlösung, extrahierte dreimal mit je 8o ml Essigester, schüttelte zweimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand filtrierte man mit Äther/Essigester (7+3) über Kieselgel und erhielt 26O mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1) Rf-Wert 0,25' IR: 36ΟΟ, 33ΟΟ, 2995, 1770/cm.
d) (IS,5R,6R,7R,3'S)-6-/3-Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octy\/-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo/3.3·θ7 octan-3-on
Eine Mischung von 3OO mg der nach Beispiel 2c) hergestellten Verbindung, 1,5 ml Dihydropyran, 3 mg p-Toluolsulfonsäure und 15 ml Methylenchlorid rührte man 20 Minuten bei OC, verdünnte mit 80 ml Methylenchlorid, schüttelte nacheinander mit Natriumbikarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im
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Vakuum zur Trockne. Den Rückstand filtrierte man mit Äther über Kieselgel und erhielt 390 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
DC (Äther) Rf-Wert 0,55
IR: 2995, 296O, 293O, I77O, 1120/cni.
e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3·S)-4-/3-Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -l-octyl7-5-(tetrahydropyran-2-yloxy) -perhydrocyclopenta/b_7furari-2-ol
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 360 mg der nach Beispiel 2d) erhaltenen Verbindung in 20 ml Toluol tropfte man unter Argon 3 ml einer 2O?6igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührte 30 Minuten bei -60 C, zerstörte den Überschuss Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Isopropylalkohol, fügte 1,5 nil Wasser hinzu, liess auf Raumtemperatur erwärmen, rührte noch 30 Minuten, verdünnte mit 50 ml Methylenchlorid und filtrierte vom Niederschlag ab. Nach Eindampfen erhielt man 3^0 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther) Rf-Wert 0,32
IR: 36ΟΟ, 3^00 (breit), 29Ö5, 2935, 2855/0™?,
f) 13,l4-Dihydro-15-methyl-prostaglandin-Fo -11,15-bis(tetrahydropyranyl)äther
Zu einer Lösung von 1,75 g ^-Carboxybutyltriphenyl-. ' ·
609844/1157 /13...
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürpen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Haspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stollv.: Dr. Herbert Asmis Borliner Commerzbank AG. Rorlin, Konto-Nr.1087000 00, Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Hei lin, Konto-Nr. 241/Ö0C3, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamnn Beiliner Handols-Gesollschatt - Frankfurter Bank -. Borlin,
Handelsregister: AG Charloltenburg 93 HHB 283 u. AG Kamen HHB 0061 Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 100 20200
phosphoniumbromid in 8 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden bei 20°C 7,9 nil einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: Man löste 378 mg 50%ige Natriumhydridsuspension in 7»9 ml DMSO während einer Stunde bei 75°C) getropft und 20 Minuten bei 20°C gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man kkO mg der nach Beispiel 2e) hergestellten Verbindung, gelöst in 6 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei *t8°C. Das Gemisch wurde mit 50 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit ja 60 ml Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit lO^iger wässriger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und viermal mit je 70 ml eines Äther/Pentan-Gemisches (l+l) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man mit Äther über Kieselgel und erhielt 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure lO/2/l): Rf-Wert 0,51. '
IR: (Chloroform): 36OO, 3300 (breit), 2990, 29*0, I7IO cm
/Ik...
609844/1157
Vofstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns» Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65031t Karl OHo Milteislenscheid · Dr. Gerhard Haspe - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis . Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700600, Bankleitzahl 100 «000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Dankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 006t Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
- Ik -
g) 13,l4-Dihydro-15-methyl-Prostaglandin F
Man rührte 100 mg des nach Beispiel 2f) erhaltenen Bis-(tetrahydropyranyl) äthers mit 5 nil einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 4 Stunden bei 40°C, dampfte im Vakuum zur Trockne und filtrierte den Rückstand mit Methylenchlorid/Isopropanol (8+2) über Kieselgel. Man erhielt 50 mg 13,l4-Dihydro-15-methyl-prostaglandin-F2a als farbloses 01.
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig 20/20/1) Rf-Wert 0,28. IR: 3600, 33OO (breit), 3000, 29^0,. 1705 (breit)/cm·
/15..
609844/115 7
Vorstand: Dr.Christian Bruhn · Hans-JDrgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 1(X)IO010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis . Berliner Commorzbank AG, Berlin, Konto Nr. 108 700600, Bankleltzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 233 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00

Claims (3)

  1. Patent anspriiche
    l)!J Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D,
    OR,
    worin B eine -CH-CH0- oder eine trans-CH=CH-Gruppe, R eine Methyl-, oder Äthylgruppe,
    . : Rr ein Wasseratoffatom, einen Acyl- oder Äthorrest 1 bedeutet. !
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekann· : ter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel II
    (ID,
    /16,
    609844/1 1 57
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl OtIo Mlltelstensdioid · Dr. Gerhard Haüpö · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender dos Aufsidiisrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen SIt? der Gesellschaft: Berlin und Bergknmen
    Handelsregister: AG C.linrloltonburg 93 HIiB W\ ii. AG Kamen HFU)OQfil Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlln-Wust 11 75-101, Bankloltzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 4001 BerlinorDisconlo-BankAO. üerlin, Konto-Nr.241/i)t'ü8, Banklrjitzahl 10070000 Berliner Handets-Gesnllschnft — Frankfurter Bank —, Bei Hn, Konto-Nr. 14-302, Dankleitzahl 100202no
    Ü3 DE Iv ?4i!
    ORIGINAL INSPECTED
    Gewerblicher Rechtsschutz - l6 -
    worin R0 einen Acyl- oder Ätherrest bedeutet, mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel III,
    Ο
    (C6H5J3 P=CH-C-R1 (III),
    oder einem Phosphonat der allgemeinen Formel IV,
    Q 0
    Ϊ Il
    PCHC
    Ϊ Il
    (CH3O)2 P-CH2-C-R1 (IV),
    worin R_ jeweils die oben angegebene Bedeutung hatr umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die trans-Doppelbindung hydriert und/oder einen Äther- oder Acylrest abspaltet.
  3. 3) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von 13 , l/i-Dihydro-15-methyl-PGF und dessen Derivaten.
    609844/1157
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
    Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
    Stellv.: Dr. Herbort Asmls Berliner Commerzbank AG, Barlin. Konto-Nr. 108 700600, Bankleitzahl 10040000
    Vorsitzender des AufslchlErats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5000, Banklaitzahl 10070000
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berokamen Berliner Handels-Gesollschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
    Handelsregister: AG Charlotlenburg S3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 10020200
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