DE2460711A1 - Neue 13,14-dihydro-13,14-methylen- prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 13,14-dihydro-13,14-methylen- prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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Description
- Neue 13,14-Dihidro-13,14-methylen-prostansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Allgemein ist bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer-sind, da sie rasch in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden.
- So wird durch Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Xohlenstoffatom 15 durch l--Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase ein physiologisch inaktiver Metabolit gebildet.
- Außerdem ist es bekannt, daß durch Alkylierung an den Kohlenstoffatomen 15 und/oder 16 der natürlichen Prostaglandine die Metabolisierung der 15-Hydroxygruppe gehemmt wird (DOS 2217044, 2121980, 222-1301) und daß die Trennung in die Epimeren derartiger Prostaglandine jedoch äußerst komplizierte Trennoperationen erfordert.
- Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
- Es wurde nun gefunden, daß 13,14-Dihydro-13,14-methylenprostaglandine überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen Prostaglandine besitzen.
- Die Erfindung betrifft optisch aktive und d,l-13,l4-Dihydro-15,14-Methylen-prostansäurederivate der allgemeinen Formel I wobei die 13,14-ständige Methylengruppe und die 15-ständige Hydroxygruppe a- oder ß-ständigseinkönnen und worin R1 eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 10 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine -NHSO2CH3-Gruppe oder eine -O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 0-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bedeutet 1... r für oder steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für oder -CH=CH- steht, wenn Z eine-Carbonylgruppe bedeutet und, falls R1 eine Hydroxygruppe darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
- Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R2 und in R1 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, 1 Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, 1 Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe.
- Als Alkylgruppen R2 und in R1 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte mit 1 - 10, insbesondere 1 - 6 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl- und Pentenylgruppen.
- Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, ris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 13,14-Dihydro-13,14-methylenprostaglandine der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Lactol der allgemeinen Formel II, worin D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel III, Ph3 P=CH-(CH2)3-COR1 III, worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wonach man, gewünschtenfalls nach Oxydation der 9-Hydroxygruppe, gegebenenfalls anwesende Hydroxy-Schutzgruppen wieder abspaltet oder b) ein Keton der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Z' eine Hydroxymethylengruppe darstellt, reduziert und anschließend in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen, äe nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2, A, D, E; X ... Y und Z im Endprodukt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge, eine freie l-Carboxy-Gruppe verestert oder eine veresterte l-Carboxygruppe verseift und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder eine 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 9-Eeto-Verbindung unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert und/oder eine 9-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls eine l-Carboxyverbindung mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.
- Die Umsetzung der Lactole II mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel III, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Nethansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid herstellt, wird bei Temperaturen von 0°C - 100°C, vorzugsweise bei 20°C - 800C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen.
- Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-R1-O-CO-triphenylbutylphosphoniubromid mit Kalium-tert.-butylat freigesetzt werden.
- Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton, die vor Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppen erfolgen kann, wird mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen, beispielsweise mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555). Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnugsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 00 und -50°C, vorzugsweise bei -200C, Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet.
- Als Hydroxy-Schutzgruppen werden die dem Fachmann bekannten Reste eingeführt, wie zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und der a-Xthoxy-äthylrest.
- Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nach bekannten Methoden in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure,- wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure usw., oder in einer wässrigen lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran.
- Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200C und 800C durchgeführt. Bei Verbindungen vom Prostaglandin E-Typ wird die Hydrolyse unterhalb 450C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin A-Verbindungen als Nebenprodukte zu vermeiden.
- Die Reduktion des Ketons der allgemeinen Formel IV zu einem Gemisch der epimeren 15-a- und 15-ß-Alkohole wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Verwendet man Zinkborhydrid, so kommen als Lösungsmittel zum Beispiel Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Isopropyläther in Frage. Bei Verwendung von Natriumborhydrid kommen als Lösungsmittel zum Beispiel Methanol? Äthanol, Isopropanol, n-Propanol in Frage.
- Die Trennung des weniger :polaren 15-ß-Alkohols von dem 15-cx-Alkohol kann durch übliche Methoden, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation erfolgen.
- Dem weniger polaren Alkohol wird die 15-ß-Konfiguration und demqpolaren Alkohol die 15-a-Konfiguration zugeschrieben.
- Zur Herstellung der entsprechenden Fß-Analoga (Z->CHOH) werden die Prostaglandin-Derivate vom E-Typ (Z=-C=O) mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel behandelt. Als Reduktionsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Das entstehende Epimerengemisch wird zum Beispiel in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.
- Die Dehydratisierung der 9-Oxoverbzndung, bei welcher die ll-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind,- durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 200C und 800C, Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
- Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe erfolgt vorzugsweise nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120).
- Die Oxydation wird mit den üblichen Oxydationsmitteln durchgeführt, beispielsweise mit Jones-Reagenz.
- Die Hydrierung der 5,6 Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium.auf Kohle geeignet.
- Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 eine Alkoxygruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, werden die l-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der l-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
- Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
- Zur Einführung der Estergruppe O-CH2-U-V- für R1 wird die l-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel Hal-CH2-U-V, worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
- Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, - Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -800C bis +1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
- Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe darstellt, werden die l-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexyl carbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.
- Die Verseifung der Prostaglandinester erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.
- Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
- Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens -die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an.
- Die als Ausgangsverbindungen-dienenden Lactole der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man Ketone der allgemeinen Formel V worin D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 eine aromatische oder aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol in Gegenwart von Edelmetallsalzen, vorzugsweise Palladium II-acetat bei Temperaturen zwischen -1000C und -+800C, vorzugsweise bei -100C bis +300C, umsetzt. Dabei entsteht ein Gemisch der leicht trennbaren 13ac-,14a -Methylenverbindung und der 13ß,14ß-Methylenverbindung (die Numerierung entspricht der Prostaglandinnumerierung). Die Trennung der weniger polaren 13a,14a-Methylenverbindung von der mehr polaren 13ß,14ß-Methylenverbindung kann durch übliche Methoden, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation erfolgen.
- Als aromatische und aliphatische Acylreste R4 kommen alle organischen Säuren inFrage, vorzugsweise jedoch der Benzoylrest.
- Die Reduktion der 13,14-Methylenverbindungen erfolgt zum Beispiel mit Diisobutyl-aluminiumhydrid oder Lithium-tritert. -butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Glyme, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bei Temperaturen von -1200C bis 00C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -800C bis -40°C unter Abspaltung dos Acylrestes, zu den Lactolen der allgemeinen Formel II.
- Die selektive Reduktion der 15-Ketogruppe (Prostaglandinnumerierung) kann auch mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
- Anschließend muß die nach dieser Reduktionsmethode erhaltene ll-Acylverbindung (Prostaglandinnumerierung) mit einem Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem Alkohol bei 0 - 500C, vorzugsweise 250C deacyliert werden.
- Als Alkohole kommen Methanol, Äthanol, Propanol, vorzugsweise Methanol, in Frage.
- Zur anschließenden Einführung der llydroxyschutzgruppen wird das 11,15-Diol (PG-Numerierung) mit zum Beispiel Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Xondensationsmittels, wie zum Beispiel p-?oluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normaierweise bei OOC - 300C nach 15 - 30 Minuten beendet.
- Die nachfolgende Reduktion zu den Lactolen der Formel II wird mit einer Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Glyme, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bei Temperaturen von -120 0C bis 0 0C, vorzugsweise bei emperaturen von -1200C bis -300C, vorgenommen.
- Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ketone der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man Ketal der allgemeinen Formel VI (siehe deutsche Patentanmeldung P 24 34 133.1) worin R1, 24, A und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und anschließend mit Diazomethan/Edelmetallkatalysatoren, wie oben für Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben, zu den entsprechenden 13,14-Methylen-Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt. Die Hydrolyse wird nach bekannten Methoden in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure usw., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und ethanol, und äther, wie Dimethoxy äthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird be vorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird vorzugswelse bei Demperaturen zwischen 200C und 800C durchgeführt. Bei Verbindungen vom Prostaglandin E-Typ wird die Hydrolyse unter 45°C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin A-Verbindungen als Nebenprodukte zu vermeiden.
- Ein weiterer Zugang zu den Ketonen der allgemeinen Formel EV ergibt sich aus den entsprechenden 15-Hydroxyverbindungen durch selektive Oxydation der 15-Rydroxygruppe mit aktivem Braunstein oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinom und anschließender Einführung der 13,14-Methylengruppe mit Diazomethan/Edelmetallsalzen,wie oben für Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben.
- Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
- Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-?yp wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
- Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
- Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotischen Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den.natürlichen Prostaglandinen.
- Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Empfängniszyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.
- Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
- Dieerfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2«, was für.ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist.
- Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
- Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
- Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
- Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt'dienen. Für -diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01 - 10 ug/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie ethanol und Äthylenglykol, hinzugefügt werden.
- Beispiel 1 (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxv-prost ens äure Zu einer Lösung von 10,3 g.4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 35 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden 44 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem Dimethylsulfoxid (Herstellung: man löste 2, 20 g 50 %oige Natriumhydridsuspension in 44 ml absolutem DMSO bei 75°C) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man 2.,40 g (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3'S)-4-[(1S, 2S)-1,2-Methylen-1-octanyl]-3', 5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta [b] furan-2-ol gelöst in 30 ml absolutem DMSO und rührte 2 Stunden bei 500C. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 obiger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und viermal mit einem Äther/Hexan-Gemisch (1:1) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Äther) erhielt man 1,80 g (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S,14S,15S)-11,15-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-hydroxy-13, 14-methylen-prostensäure als farbloses öl. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührte man 200 mg dieser Verbindung 3 Stunden bei 450C in 6 ml eines Gemisches aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10). Nach Eindampfen und Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Äthanol (4+1) erhielt man 102 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR: 3600-3400, 2950, 1705 / cm Das Ausgangsprodukt wurde wie folgt hergestellt: a) (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(1R, 2S)-1,2-methylen-3-oxo-1-octanyl]perhydro-cyclopentårbJfurán-2-on und (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylyloxy)-4-[(1S, 2R)-1, 2-methylen-3-oxo-1-octanyl]-perhydro-cyclopenta [b] furan 2-on Zu einer Lösung von 6 g (3aR,4R,5R,6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(E)-3-oxo-1-octenyl]perhydrocyclopenta [b]furan-2-on (J.Amer.Chem.Soc. 93, 1491 (i971)) in 650 ml Äther gab man 20 mg Palladium (II)acetat und tropfte bei OOC 150 ml ätherische Diazomethanlösung (hergestellt aus 15 g Nitro'somethylharn"stoff) unter Rühren innerhalb ton 10 Minuten zu. Nach 20 Minuten wurde im Vakuum eingedampftundder Rückstand über Kieselgel mit Äther/Hexan-Gemischen chromatographiert. Man eluierte nacheinander 4, 20 g (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(lR,2S)-1,2-methylen-3-oxo-1-octanyllperhydro-cyclopentarb ]furan-2-on [F. 110 - 1140C, [α]D +2,3° (C=0,8 in Chloroform)] und 1,51 g (3aR,4R,5R,6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(1S, 2R)-1,2-methylen-3-oxo-1-octanyl] perhydrocyclopenta [b] furan-2-on (F. 104 - 1050, [O]n 2110 (C=1 in Chloroform).
- b) (3aR, 4R, 5R, 6aS9-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(1S, 2S, 38)-l}2emethylen-3-hydroxJ-l-octanylaperhydrocyclopenta [b] furan-2-on und (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(1S, 2S, 3R) 1,2-mothylon-3-hydroxy-1-octanyl]perhydrocyclopentatb3 furan-2 -on Eine Mischung aus 800 mg (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyoxy)-4-[(1R, 2S)-1,2-methylen-3-oxo-1-octanyl] perhydrocyclopenta [b] furan-2-on, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml n-Propanol versetzte man bei 00C mit 60 mg Natriumborhydrid und rührte 45 Minuten. Man goß auf Sole, säuerte mit Zitronensäure an und extrahierte mehrmals mit Äther. Der Ätherextrakt wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/ther (1:1) chromatographiert. Man eluierte nacheinander 240 mg (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[(lS,2S,3S)-1,2-methylen-3-hydroxy-1-octanyl]perhydrocyclopenta [b]furan-2-on und 180 mg (3aR,4R,5R,6aS)-5-(4-Biphenylylcarbonyloxy)-4-[ (lS,25,3R)-1,2-methylen-3-hydroxy-1-octanyl]perhydrocyclopenta [b] furan-2-on als farblose Öle.
- IR: 3600. 2950, 1770, 1720, 1600, 1250 / cm Beide Epimere zeigen nahezu identische IR-Spektren.
- c) (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-Hydroxy-4-[(1S, 2S, 3S)-1,2-methylen-3 t droxy-l-octanyl]perhydrocyclopenta[b]furan-2-on Zu einer Lösung von 500 mg des nach b) erhaltenen unpolareren Alkohols in 25 ml absolutem Methanol gab man 150 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, setzte dann 21,6 ml 0,1 n Salzsäure hinzu, verdünnte mit Sole, extra-.
- hierte mit Methylenchlorid, schüttelt8 die organische Phase mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand filtierte -man mit Äther über Kieselgel, wobei man 290 mg des Diols als farbloses Öl erhielt.
- IR: 3600, 2950, 1770 / cm d) (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-[(1S, 2S,3S)-1,2-methylen-3-(tetrahydropyran-2-ylox9) -1-octanyl]perhydrocyclopenta[b] furan-2-on 1,5 g des nach 1 c) erhaltenen Diols, 5 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 20 mg p-?oluolsulfonsäure in 40 ml absolutem Methylenchlorid rührte man 30 Minuten bei 00C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelte man mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel (Ather/Hexan 7+3) erhielt man 2,01 g Bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl.
- IR: 2950, 1770 / cm e) (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3'S)-4-[(1S, 2S)-1,2-Methylen-1-octanyl]-3', 5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta [b] furan-2-ol Zu einer auf -600C gekühlten Lösung von 2,47 g oder mach 1 d) hergestellten Verbindung in 100 ml absolutem Toluol fügte man unter Argon 20 ml einer 20 obigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, führte 30 Minuten bei -60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 5 ml Isopropanol. Nach Zusatz von 5 ml Wasser rührte man 30 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnte mit 500 mol Methylenchlorid, filtrierte und dampfte im Vakuum zur Trockne. Man erhielt 2,40 g des obigen Lactols als farbloses Öl.
- IR: 3600, 2950 / cm Beispiel 2 (5Z)-(eR,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3'R)-4-[(1S, 2S)-1,2-Methylen-1-octanyl]-3', 5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyclopenta[b] furan-2-ol die obige Titelverbindung.
- IR: 3600 - 3400, 2950, 1705 / cm Das Ausgangsmaterial wurde in Analogie zu Beispiel 1 c) - 1 e? aus dem in Beispiel 1 b) anfallenden polareren Epimeren erhalten.
- Beispiel 3 In Analogie zu Beispiel 1 und 2 erhält man aus dem in Beispiel 1 a) anfallenden stärker polaren Cyclopropylketon die folgenden Prostensäuren (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15RS)-13,14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-pro st ens äure und (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-lX,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure Biespiel 4 (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15- Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure Man löste 560 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen (5Z)-(8R,9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-9 hydroxy-13,14-methylen-prostensäure in 18 ml Aceton und versetzte bei -20°C mit 0,7 ml Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555). Nach 15 Minuten zerstörte man das überschüssige Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, verdünnte mit 40 ml Wasser und extrahierte mit Äther. Der organische Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 550 mg (5Z)-(8R,llR, 12R, 13S, 14S, 15S9-11, 15-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-oxo-13,14-methylen-prostensäure als farbloses Öl, die man zur abspaltung der Schutzgruppen in 7 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran 65/35/10 3 Stunden bei 40°C rührte. Nach Eindampfen in Vakuum und Chromatographie an Kieselgel (Äther) erhielt man 220 mg der Titelverbindung als farbloses O1, 609827/0935 IR: 3600-3400, 2950, 1735, 1705 / cm B e' i s i e 1 5 (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen 9-oxo-prostadiensäure Eine Lösung von 105 mg der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 10 ml 90 %iger Essigsäure rührte man 19 Stunden bei 60°C. Nach Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel (Äther) erhielt man 62 mg der Titelverbindung als schwach gelblich gefärbtes Öl.
- IR: 3600-3300, 2950, 1715, 1703 / cm Beispiel 6 (5Z)-8R,9R,lIR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure Plan tropfte eine Lösung aus 250 mg Natriumborhydrid in 30 ml Methanol bei 0°C zu einer Lösung von 80 mg der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 7 ml Methanol. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, engt in Vakuum ein, verdünnte mit Wasser, stellte den pH-Wert mit verdünnter 8chwefelsäure auf 3,5 ein, extrahierte mit Äther, trocknete den Ätherextrakt mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Chloroform/Isopropanol (85+15) 30 mg der Xitelverbindung als farbloses Öl.
- IR: 3600-3400, 2950, 1705 / cm Beispiel 7 (8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostansäure Eine Mischung aus 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Prostensäure, 15 mg 10 %iges Palladium auf Sohle und 20 ml Essigester wurden 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration durch eine Glasfilternutsche dampfte man im Vakuum ein und erhielt 148 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR: 3600-3400, 2950, 1705 / cm Das NMR-Spektrum zeigte keine olefinischen Protonen.
- Beispiel 8 (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostenSäure und (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13,14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure Zu einer Lösung von 13,55 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml absolutem DMSO wurden 54 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem DMSO (hergestellt aus 2,70 g 50 %iger Natriushydridsuspension in Mineralöl und 54 ml absolutem DMSO) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man 1,50 g (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3'RS)-4-[(1S, 2S)-1,2-Methylen-4-phenoxy-1-butyl]-2,3', 5-trihydroxy-perhydrocyclopenta [b] furan gelöst in 12 ml absolutem DMSO und ruhrte 2 Stunden bei 500C. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Dieser Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester verrieben und kristalline Nebenprodukte durch Filtration abgetrennt. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Chloroform/Isopropanol-Gemischen zunächst 310 mg (5Z)-(8R,9S,11R,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostensäure und als stärker polares Epimeres 280 mg (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19,20-tetranorprostensäure als farblose Öle.
- IR: 3600-3300, 2950, 1705, 1600, 1588 / cm Beide Epimere zeigten nahezu identische IR-Spektren.
- Die Ausgangsprodukte wurden wie folgt hergestellt: a) (3aR,4R, 5R,6aS)-5-Benzoyloxy-4[ (lR,2S)-1,2-methylen-3-oxo-4-phenoxy-1-butyl]-perhydrocyclopenta [b] furan-2-on Zu einer Lösung von 3 g (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-Benzoyloxy-[(E)-5-oxo-4-phenoxy-1-butenyl]-perhydrocyclopentarb] furan-2-on (hergestellt analog Deutsche Offenlegungsschrift 2.223.365) in 100 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Äther gab man 15 mg Palladium (II) acetat und tropfte bei 0°C 60 ml ätherische Diazomethanlösung (hergestellt aus 6 g Nitrosomethylharnstoff) unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zu. Nach 20 flinuten dampfte man im Vakuum zur Trockne, den Rückstand filtrierte man über Kieselgel mit Äther/Hexan-Gemischen. Man eluierte nacheinander 1,30 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, Fp. 143 -1450C, und als stärker polare Verbindung 1,05 g (3aR, 4R, 5R, 6aS)-5-Benzoyloxy-4-[(1S, 2R)-1,2-methylen-3-oxo 4-phenoxy-1-butyl]-perhydrocyclopenta[baSuran-2-on als farblose Kristalle, Fp. 126 - 126,5°C.
- b) (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3'RS)-4-[(1S,2S)-1,2-Methylen-4-phenoxy-1-butyl]-2,3', 5-trihydroxy-perhydrocyclopenta Fbjfuran Zu einer auf -60°C gekühlten Lösung von 2,10 g (3aR,4R, 5R, 6aS)-5-Benzoyloxy-4-[(1R, 2S)-1,2-methylen-3-oxo-4 phenoxy-1-butyl]-perhydrocyclopenta [b]-furan-2-on in 200 ml absolutem Toluol fügte man unter Argon 20 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, führte 30 Minuten bei -60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Isopropanol.
- Nach Zusatz von 10 ml Wasser rührte man 30 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnte mit Methylenchlorid, filtrierte und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel (Äther/Dioxan 95+5) erhielt man 1,50 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR: 3600-3400, 2950, 1600, 1588 / cm Beispiel 9 Nach den in den Beispielen 1 - 8 beschriebenen Verfahren können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangs"rerbindungen die folgenden Prostaglandinanaloga hergestellt werden: (5Z)-(8R,llR,12R,13S,14S,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13,14-methylen-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13,14-methylen-prostensäure (5Z)-((R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo 13, 14-methylen-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12R, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12R, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12R, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,l5S)-13,l4-Nethylen-9,ll,l5 trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z)-(8R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18 18,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,llR,12R,13R,14R,15R)-11,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-(3-trifloromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-Methylen-9-oxo-16-(trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostadiensäure t5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,;4S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)--17,18,19,20-tetranorprostens äure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihyddroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprost ens äure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prost ensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetraaorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,lDR,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihgdroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,llR,12R,13S,14S,15S)-ll,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,l4-?1ethylen-9,ll,l5 trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trior-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,1LR,12R,13R,14-R,15R)-ll,l5-Dihydroyy-13,14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,lIR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-15-(4-chlorophenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure Beispiel 10 (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-prostensäure-methylester Zu einer Lösung von 120 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Prostensäure in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Methanol gab man bei OOC tropfenweise eine ätherische Diazomethanlösung bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Nach 10 Minuten wurde bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Man erhielt 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR: 3600, 2950, 1730 / cm B e i s p i e 1 11 (5Z)-(8R,95,llR,12R,135,14S,155)-13,14-Nethylen-9,ll,15-trihydroxy-prostensäure-(4-phenyl)-phenacylester 110 mg der nach Beispiel 1 erhaltenen Prostensäure rührte man mit 35 mg Triäthylamin und 87 mg 4-Phenylphenacylbromid in 4 ml Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt mit Sole und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Äther / 2 % Dioxan filtriert. Nach Umkristallisieren aus Hexan/Methylenchlorid erhielt man 82 mg der Titelverbindung als farblose Cristalle. Fp. 114-115°C.
- 3 e i s p i e 1 12 (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosten3äure-(4-biphenylyl)ester 150 mg (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prosten-Säure (hergestellt nach Beispiel 8 oder 9) gelöst in 18 ml Chloroform, versetzte man mit 150 mg Dicyclohexylcarbodiimid bei 00C. Nach 1 Stunde fügte man 1,50 g 4-Phenylphenol und 0,75 ml Pyridin hinzu, rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur und filtrierte das Reaktionsgemisch über Kieselgel (Chloroform). Man erhielt 86 mg der Titelverbindung als farbloses, zähes Öl.
- IR: 3600, 2950, 1750, 1600, 1588 / cm Beis p i e 1 13 Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäure Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Prostensäure in 15 ml Acetonitril fügte man bei 800.C unter Rühren 0,06 ml einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Herstellung: man löst 82,25 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 150 ml Wasser und ließ 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 88 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver.
- In analoger Weise kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprecheden Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze überführen.
- Beispiel 14 (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäuremethylester und (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäuremethylester Eine Mischung aus 300 mg (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14S)-13, 14-Methylen-15-oxo-9,11-dihydroxy-prostensäuremethylester, 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml n-Propanol versetzte man bei 50C mit 25 mg Natriumborhydrid und führte 60 Minuten. Man gab auf Sole, stellte mit Zitronensaure pH.4 ein und extrahierte mehrmals mit Äther. Der Ätherextrakt wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
- Der Rückstand wurde an Kieselgel (lther/Dioxan-Gemisohe) chromatographiert. Man eluierte nacheinander 110 mg (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxyprostensäuremethylester und als stärker polarere Verbindung 88 mg (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäuremethylester als farblose Öle.
- Das Ausgangsprodukt für die Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt: (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14S)-13,14-Methylen-15-oxo-9, 11-dihydroxy-prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 1,50 g (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9, 11-Dihydroxy-15-oxo-prostadiensäuremethylester (hergestellt nach Deutsche Offenlegungsschrift 2.328.132.5) in 200 ml Äther gab man 5 mg Palladium (II) acetat und tropfte unter Rühren bei OOC 40 ml ätherische Diazomethanlösung (hergestellt aus 4 g Nitrosomethylharnstoff) innerhalb von 10 Minuten zu. Nach 30 Minuten wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Ather/Acet on-Gemische ) chromatographiert.
- Man eluierte nacheinander 315 mg (5Z)-(8R,9S,l1R,12R, 13R,14S)-13,14-Methylen-15-oxo-9,11-dihydroxy-prostensäuremethylester und als stärker polarere Verbindung (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14R)-13, 14-Methylen-15-oxo 9, 11-dihydroxy-prostensäuremethylester als farblose Öle.
- B e i 5 p i e 1 15 Analog Beispiel 10 - 12 werden hergestellt der Methyl-, Xthyl-, Butyl-, Decyl-, p-Phenylphenacylester und 4-Biphenylylester von (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo 13,14-methylen-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13,14-methylen-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18wl9,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,11R,12R,135,145,155)-ll,15-Dihydroxy-13,14-ethylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-proßtensäure (5Z)-(8R,llR,12R,13S,14Ss15R)-11,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-1?', 18,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,lIR,12R,13R,14R,15S)-11,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8r, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18,19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (5Z)-t8R,9R,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18,19 ,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8r, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-l6-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-l7Xl8sl9s 20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-Methylen-9-oxo-16-(trifluoromethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostadiensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-ethylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-tribydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprost ens äure (5Zj-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R. 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R. 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methyln-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R. 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R. 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostens äure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-nethylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostens äure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oso-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8r, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8r, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-1.7-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,1IR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-tribydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,l1R,12R,13R,14R,15R)-1l,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19t20-trnnor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14$,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanor prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-pro st ens äur e (5Z)-(8R; 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-pro st ens äure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14 Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,i3R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,~1,15-trihydroxy-pro st ens äure (5Z)-(8r, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14 methylen-prostensäure (5Z, 10Z)-(8r, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure (52)-(8R,9R,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostansäure (5Z)-(8R,8S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure
Claims (1)
- Patentansprüche 1.) Optisch aktive und d,1-13, 14-Dihydro-13, 14-Methylenprostansäurederivate der allgemeinen Formel I wobei die 13,14-ständige Methylengruppe und die 15-ständige Hydroxygruppe a- oder ß-ständig sein können und worin R1 eine Hydroxygruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-10 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine -NHSO2CH3-Gruppe oder eine -O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen. Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatme, substituierten Phenylring darstellt, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe nlt 1 - 10 C-Atomen, eine durch gesebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Benz odioxol-2-yl-Gruppe A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bedeutet X...Y für oder steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für, oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe bedeutet und, falls R1 eine Rydroxygruppe darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.2.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-- trihydroxy-prostensäure 3.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäure 4.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäure 5.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trthydroxy-prostensäure 6.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostens äure 7.) (5Z,10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen 9-oxo-prostadiens äure 8.) (5Z)-(8R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-prost ensäure 9.) (8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,.15-trihydroxy-pro stans äure 10.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 11.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 12.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure 13.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure 14.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure 15.) (5Z,10Z)-(8R,12S, 13R, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure 16.) (5Z,10Z)-(8R,12S, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure 17.) (5Z,10Z)-(8R,12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-prostadiensäure 18.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 19.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 20.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy -13,14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 21.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17;18,19,20-tetranor-prostensäure 22.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 23.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure 24.) (5Z,10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure 25.) (5z,10Z)-(8R,125, 13R,145,15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure 26.) (5Z,10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensSure 27.) (5Z,10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen 9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure 28.) (5Z)-(8R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 29.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure 30.).(5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 31.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloRy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure 32.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostens äure 33.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 34.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 35.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19, 20-tetranor-prostensäure, 36.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 37.) (5Z,10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-Methylen-9-oxo-16-(trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostadiensäure 38.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19 20-tetraorprostensäure 39.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19 20-tetraorprostensäure 40.) (5Z)-(8R,98,11R,12R,lDR,14R,15S)-1f,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure 41.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure 42.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure 43.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure 44.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20 tetranor-prostensäure 45.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-,tetranor-prostensäure 46.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19s20-tetranorprostensäure 47.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19 20-tetraorprost ens äure 48.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure 49.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphensloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure 50.) (5Z)-(8R,llR,12R,135,l45,l5S)-11,15-Dihydroxy-13,l4 methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure 51.) (5Z)-(8R,llR,12R,13S, 145,15R)-11,15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4fluorphenyloxy)-17,18,19,2G-tetranorprostensäure 52.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure 53.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-fLlorphenyloxy)-17s18,19,20-tetranorprohtensäure 54.) (5Z)-(8R,gS,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure 55,) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prcstenæäure 56.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure 57.) (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure 58.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure 59.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18sl9X20-trinor-prostensäure 60.) (SZ)-(8R,llR,12R,13R,14R,l5S)-l1,15-Dihydroxy-l3,l4-methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostenGäure 61.) (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-l7-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure 62.) (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure 63.) ,(SZ)-(8R,llR,12R,13S,14S,15R)-ll,15-Dihydroxy-13,14 methylen-9-oxo-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure 64.) (5Z)(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure-methylester 65.) (5Z)(8R,9S,11R,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure-(4-phenyl)-phenacylester 66.) (8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-(4-biphenylyl)ester 67.) Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Decyl-, p-Phenylphenacyl- und 4-Biphenylyleste (5Z)-(8R,llR, 12R,13S,14S,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo 13, 14-methylen-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9 13,14-methylen-prostensaure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-9 13,14-methylen-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-meth; 9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-meth; 9-oxo-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-meth; 9-oxo-prostadiensäure (5Z)-(8R,gS,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14--Methylen-9,11,15-tribydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,lIR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensaure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prosten (5Z)-(8R,llR,12R,13S,14S,15R)-11,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,llR,12R,13R,14R,15S)-11,15-Dihydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,llR, 12R, 13R, 14R,15R)-11,15-Dihydrozy-13,l4-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17, 18,19, 20-tetranor-prostadiensaure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13S, 14R, 15R)-15-Hydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure (5Z, 10Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-phenoxy-17, 18 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19s20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llP.,12R,13R,14R,15R)-1D,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19, 20-tetranor-prostensaure, (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14 methylen-9-oxo-16-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-l7,1s,19, 20-tetranor-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-Methylen-9-oxo-16-(trifluormethyl-phenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,I4S,15R)-13,14-Nethylen-9, 11,15-trthydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,lFR)-15,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)(8R,llR,12R,13S,14S,lSS)-11,15-Dibydroxy-13,14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,llR,12R,13S,14S,l5R)-l1,15-Dihydroxy-13,14 methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4-chlorphenyloxy)-17 t 18,19s20-t etranor-pro st ens äure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-(4-chlorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (SZ)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15$)-13,14-flethylen-9,ll,15-trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17,18,19s20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-16-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-19-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-16-(4fluorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-19-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-19-(4-fluorphenyloxy)-17, 18, 19, 20-tetranorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trthydroxy-17-phenyl-18,19,20-trInor-prostensäure (5Z)-(8R,sS,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,lDR,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,l5R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13,14 methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensi.ure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13,14 methylen-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15S)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13R, 14R, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-prostensäure (5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-13, 14-Methylen-9, 11, 15 trihydroxy-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15R)-11, 15-Dihydroxy-13, 14-methylen-9-oxo-15-(4-chlorphenyl)-16, 17, 18, 19, 20-pentanorprostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13R,14R,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (5Z)-(8R, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-13, 14-methylen-prostensäure (5Z, 10Z)-(8R, 12S, 13R, 14S, 15S)-15-Hydroxy-13, 14-methylen 9-oxo-prostadiensäure (5Z)-(8R,9R,llR,12R,13S,14$,15$)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-prostensäure (8R,9S,llR,12R,13$,14$,15S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-pro stans äure (5Z)-(8R,8S,llR,12R,13S,14S,l5S)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure (5Z)-(8R,9S,llR,12R,13S,14S,15R)-13,14-Methylen-9,11,15-trihydroxy-16-phenoxy-17, 18, 19, 20-tetranor-prostensäure 68.) tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz(5Z)-(8R, 9S, 11R, 12R, 13S, 14S, 15S)-13, 14-Methylen-9, 11, 15-trihydroxy-prostensäure 69.) Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-13,14-methylenprostaglandinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter weise a) ein Lactol der allgemeinen Formel II, worin D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R ei.n Wasserstoffatom oder eine Rydroxyschutzgr'uppe bedeutet, mit einem \iittig-Reagenz der allgemeinen Formel III,.PH3 P=CH-(CH2)3-COR1 III worin Pa eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wonach man, gewünschtenfalls nach Oxydation der 9-Hydroxygruppe, gegebenenfalls anwesende Hydroxy-Schutzgruppen wieder abspaltet oder b) ein Keton der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben und Z' eine Hydroxymethylengruppe darstellt, reduziert und anschließend in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2, A, 1>, E, X ... Y und Z im Endprodukt, gegebenenfalles in beliebiger Reihenfolge, eine freie l-Carboxy-Gruppe verestert oder eine veresterte l-Carborygruppe verseift und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder eine 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 9-Keto-Verbindung unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert und/oder eine 9-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 11-und 15-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls eine 1-Carboxyverbindung mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.70.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742460711 DE2460711A1 (de) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Neue 13,14-dihydro-13,14-methylen- prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742460711 DE2460711A1 (de) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Neue 13,14-dihydro-13,14-methylen- prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2460711A1 true DE2460711A1 (de) | 1976-07-01 |
Family
ID=5934152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742460711 Ceased DE2460711A1 (de) | 1974-12-18 | 1974-12-18 | Neue 13,14-dihydro-13,14-methylen- prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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1974
- 1974-12-18 DE DE19742460711 patent/DE2460711A1/de not_active Ceased
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