CH632493A5 - Process for preparing novel prostanoic acid derivatives - Google Patents

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CH632493A5
CH632493A5 CH664281A CH664281A CH632493A5 CH 632493 A5 CH632493 A5 CH 632493A5 CH 664281 A CH664281 A CH 664281A CH 664281 A CH664281 A CH 664281A CH 632493 A5 CH632493 A5 CH 632493A5
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CH
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hydroxy
acid
free
oxo
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CH664281A
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Werner Dr Skuballa
Bernd Dr Raduechel
Helmut Dr Vorbrueggen
Walter Dr Elger
Olaf Dr Loge
Eckehard Dr Schillinger
Original Assignee
Schering Ag
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Prostanderivate der Formel
■NHR.
(I)
W-D-E-R,
worin Rj einen Acylrest darstellt,
A eine cis-CH=CH- oder -trans-CH=CH-Gruppe 25 bedeutet ,
B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH-, -C=C- oder
-CH-CH-Gruppe,
V
CH,
30
wobei die Methylen-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, darstellt,
W eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine 35 freie, veresterte oder verätherte
ÇH3
■NHR.
worin A eine cis-CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und in der genannten Verbindung der Formel I die für A stehende CH=CH-Bindung zur -CH2-CH2-Bindung hydriert.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Prostanderivate.
Es ist bekannt, dass die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Ausserdem ist es bekannt, dass die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, dass Prostaglandinsäureamid-Derivate überraschenderweise eine hervorragende Wirkungs-spezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Pro-
(I) -C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein
40 OH
kann, bedeutet,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 45 1-5 C-Atomen oder eine -C=C-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet,
R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yI- oder eine heterocyclische so Gruppe,
Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine -C=N-Gruppe, eine 55 Alkylthio- oder Alkanoylthio-Gruppe bedeuten,
mit der Massgabe, dass, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe ist, Rx nicht Wasserstoff bedeutet.
Dieser Disclaimer wurde zur Abgrenzung gegen das ältere 60 Recht FR 2 316 924 (Pfizer) eingeführt.
Als Acylreste Rx kommen insbesondere organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-10 C-Atomen in Frage, die der aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cyclo-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. 65 Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
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Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valerian-säure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capryl-säure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butyl-essigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessig-säure, Methoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessig-säure, Morpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Tri-fluormethyl-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropion-säure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Trifluormethansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopro-pylsulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopropansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclo-hexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Methoxy-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfon-säure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diiso-butylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrro-lidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Thio-pheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylrest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Die Hydroxygruppen in W und in Z können funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Verätherung oder Veresterung, wobei diese freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W und in Z a- oder ß-ständig sein können.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetra-hydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-, tert.-Butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für Rj genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.
Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Ketalisierung. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen, wie zum Beispiel mit Äthylenglykol, Propandiol-(l,3), 2,2-Dimethylpropandiol--(1,3), Cyclopentandiol-(l,2) oder Glycerin.
Als Alkylgruppen Rs kommen gerad- u. verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzylgruppen.
Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Me-thyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri-fluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenyl-
ring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluor-methyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6glied-rige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel
OH
worin B, W, D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagenz der Formel
O
Ph3P=CH-(CH2)3-C^ (V)
N-Rx (-)
worin
Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Rj die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
W-D-E-R
worin A' eine -CH2-CH2-Gruppe bedeutet und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind.
Die neuen Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie beschrieben,
eine Verbindung der Formel I herstellt und dann in dieser die sich in 5,6-Stellung befindliche Doppelbindung hydriert.
In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann eine vorhandene 9-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe zur Carbonylgruppe oxydiert werden. Ebenfalls kann man in erhaltenen Verbindungen geschützte Hydroxygruppen W und Z freisetzen und vorhandene -CH=CH- Bindungen (B) zu -CH2-CH2- Bindungen hydrieren.
Falls die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung als Ra-zemat anfällt, kann man die Epimeren trennen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Lactole der Formel IV mit dem Wittig-Reagenz der Formel V, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinyl-methylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid herstellen kann, wird gewöhnlich bei Temperaturen von 0°C
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bis 100°C, vorzugsweise bei 20°C bis 80°C, in einem aproti-schen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Di-methylformamid, vorgenommen.
Die bevorzugte Oxydation anwesender Hydroxygruppen kann nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen 5 Oxydationsmitteln vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum 9-Keton unter intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe durch Silylierung [Chem. Comm. (1972), 1120] mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) erfolgen. Man arbeitet gewöhnlich mit 10
einem Überschuss des Oxydationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 30°C und —50°C, vorzugsweise bei etwa —20°C. Die Reaktion ist allgemein nach etwa 5 bis 30 Minuten beendet.
Die Ketalisierung der 9- oder 15-Carbonylgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindun-gen reduziert werden, kann die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird insbesondere in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa — 20°C, in einer Wasserstoffatmosphärein Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist z.B. 10% Palladium auf Kohle geeignet.
Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man im allgemeinen bei höherer Temperatur vorzugsweise bei etwa 20°C.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen, nämlich der Ester- bzw. Äthergruppen, kann nach bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydro-furan wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Eine bevorzugte Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hy-droxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen insbesondere aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butano! usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbo-nate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbo-nate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calcium- 55 carbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei — 10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
Das im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsver-bindung eingesetzte Lactol der Formel IV kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der Formel
(VIII)
[E. J. Corey et al. J. Org. Chem. 39, 256 (1974)] mit einem 15 Phosphoran oder Phosphonat in einer Wittig-Reaktion zu einer a,ß-ungesättigten Carbonylverbindung IX, worin B, D, E und Rs die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt, deren Doppelbindung in 13,14-Stellung (PG-Numerierung) gewünschtenfalls hydriert werden kann.
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(IX)
-E-R,
35 Nach einer Reduktion der 15-Ketogruppe, bevorzugt mit Zinkborhydrid oder durch Umsetzung mit Alkylmagnesium-bromid oder Alkyllithium, erhält man gewöhnlich die epime-ren 15a- und 15ß-Alkohole (PG-Numerierung), die gewünschtenfalls getrennt werden können, und in die man ge-40 gebenenfalls Hydroxyschutzgruppe am 15-C-Atom einführt. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran eine Verbindung der Formel
(X)
\W-D-E-R.
Das so erhaltene Lacton kann mit Diisobutylaluminium-hydrid zum Lactol der Formel IV reduziert werden.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Prostansäure-amide der Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei 50 ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PGE- und PGA-Derivaten zeichnen sich die neuen 11-Desoxyprostaglandine durch grössere Stabilität aus. 65 Einige der neuen Verbindungen haben eine starke antifertile Wirksamkeit. Zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostansäureamide im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
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Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Ratten- oder Meerschweinchenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Einige der neuen Prostansäureamide sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner oder vaginaler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Ein Teil der Verbindungen wirkt luteolytisch und eignet sich zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Pferden, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäss herstellbaren antifertil wirksamen bzw. blutdrucksenkenden Substan-zei zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Manche der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion. Die blutdrucksenkend und diuretisch wirksamen Verbindungen wirken zusätzlich regulierend bei Herzrhythmusstörungen.
Für die medizinische Anwendung können die neuen Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosollösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragées oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden bevorzugt sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind z.B. Zäpfchen geeignet und üblich.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe können in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen.
Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705, 1270, 972/cm.
5
Beispiel 3
1 l-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-Ez-methylsulfonamid
250 mg ll-Desoxy-l6,16-dimethyl-prostaglandin-E2-me-10 thylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält 15 man 173 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3590, 3400, 2940, 2863, 1735, 1720, 1340, 975/cm.
Beispiel 4
20 (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostadiensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 270 mg des entsprechenden 15-Tetrahydropyranyläthers mit 11 ml einer Mi-25 schung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 190 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3590, 3400, 1735, 1705, 1600, 975/cm.
30
Beispiel 5
ll-Desoxy-I6-methyl-prostaglandin-E2-ctcetylamid
390 mg ll-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E2-acetyl-amid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Was-35 ser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClg): 3650, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 972/
40 cm'
Beispiel 1
(5Z,13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
300 mg (5Z,13E)-(15R)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl--oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-me-thylsulfonamid rührt man 5 Stunden bei 40°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/ Isopropanol (9+1) erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClg): 3590, 3400,2940, 2860, 1736, 1720, 1600, 1340, 972/cm.
Beispiel 2
1 l-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-Ez-acetylamid
450 mg 1 l-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E2-ace-tylamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 16 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an
Beispiel 6
ll-Desoxy-16-methyl-Prostaglandin-E2-methylsulfonamid
45 320 mg ll-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E2-methyl-sulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 13 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Te-trahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kiesel-50 gel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1340, 972/cm.
55 Beispiel 7
(5Z,13E)-(9S,15S)-9,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20--trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 2,6 g [4-(MethansulfonyIamino-60 carbonyl)-buty]]-triphenyl-phosphoniumbromid in 10 ml trok-kenem Dimethylsulfoxid tropft man bei 15°C 10 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: Man löst 0,5 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 10 ml DMSO während einer Stunde bei 70°C) und rührt 15 65 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 355 mg (3RS,3aR,4R,6aS,3'S)-4-[(E)--3-Hydroxy-5-phenyl-l-pentenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclo-penta[b]-furan in 7 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 45°C.
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Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10%-iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit je 50 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (1 +1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (8+2) 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClj): 3600, 3400, 2940, 1720, 1600, 1585, 1345, 972/cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (lS,5R,6R)-6-[(E)-3-oxo-5-phenyl-l-pentenyl]-2-oxa-bi-cyclo-[3.3.0]-octan-3-on
Aus 1,3 g (lS,5R,6S)-6-Formyl-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]--octan-3-on und 2,8 g Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphat erhält man 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 1770, 1695, 1670, 1655, 1600, 1585, 972/cm.
b) (lS,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-5-phenyl-l-pentenyl]-2--oxa-bicyclo-[ 3.3.0 ]-octan-3-on
Aus 1,2 g des nach Beispiel 7 a) erhaltenen Ketons stellt man 410 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3600, 1770, 1600, 1585, 972/cm.
c) (2RS,3aR,4R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-5-phenyl-l-pen-tenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan
Zu einer auf — 65°C gekühlten Lösung von 400 mg der nach Beispiel 7 b) hergestellten Verbindung in 15 ml trockenem Toluol tropft man unter Argon 4 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei — 65°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 1,5 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 30 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 390 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1600, 1585, 972/cm.
Beispiel 9
ll-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E2--acetylamid
5 355 mg ll-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prosta-glandin-E2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 4 Stunden bei 50°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie 10 an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 + 1) erhält man 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705, 1270/cm.
15
Beispiel 8
(5Z,I3E)-( 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17 -phenyl-18,19,20-trinor--prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 100 mg des nach Beispiel 7 hergestellten Sulfonamids in 4 ml absolutem Aceton gibt man bei —45°C 1,2 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und rührt 6 Stunden bei —40°C. Anschliessend verdünnt man mit 40 ml Äther, den man vorher auf — 70°C abgekühlt hat, schüttelt einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen 15-(Tri-methylsilyläther) löst man in 15 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt bei +5°C mit einer Lösung von 700 mg Collins-Reagenz (Herstellung: siehe Org. Synthesis Vol. 52, 5), rührt 10 Minuten, verdünnt mit 50 ml Äther, filtriert und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silylätherschutz-gruppe rührt man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml Eisessig 45 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnt man mit 50 ml Äther, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 9 + 1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhält man 33 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR (CHC13): 3600, 3400, 1735, 1720, 1600, 1585, 975/
cm.
Beispiel 10
(5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
20 200 mg einer entsprechend geschützten Verbindung rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 8 ml einer Mischung aus Eis-essig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Chloroform/Methanol (9 +1) erhält 25 man 140 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClj): 3600, 3400, 2940, 1720, 1600, 1340, 975/
cm.
Beispiel 11
30 In Analogie zu den Beispielen 1, 2, 7, 8, 9 und 10 lassen sich die folgenden Prostaglandine herstellen: (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17, 18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid (5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-35 -17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(4-f luorphenoxy)--17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-trifIuormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methy lsulfon-40 amid
(5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-(4-Chlorphenoxy)--17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid (5Z)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostensäure-methylsulfonamid 45 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E2--methylsulfonamid
11-Desoxy-l 3,14-dihydro-16-methyl-prostagIandin-E2-methyl-sulfonamid
11 -Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E2-acety 1-50 amid
(5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-methyl-sulfonamid
(5Z)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-acetyl-amid
55 11 -Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E2-methylsulfonamid ll-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E2-acetylamid (5Z, 13E)-( 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid (5Z, 13E)-( 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-60 -tetranor-prostadiensäure-phenylsulfonamid
1 l-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E2-phenylsulfonamid 1 l-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E2-benzoylamid (5Z, 13E)-( 11R, 15R)-15-Hydroxy-11 -methy 1-9-oxo-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulf onamid 65 11-Desoxy-l 1 a-16,16-trimethyl-prostaglandin-E2-methyI-sulfonamid
11-Desoxy-l la,16-dimethyl-prostaglandin-E2-methylsulfon-amid.
632493
8
Beispiel 12
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
Man schüttelt eine Lösung von 220 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Essigester mit 20 mg Palladium (10%ig auf Kohle) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei — 25°C und verfolgt den Verlauf der Hydrierung dünn-schichtchromatographisch. Nach 1,5 Stunden spült man mit Stickstoff, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 163 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHC13): 3595, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1600, 1340, 972/cm.
Beispiel 13
( 13E)-( 15S)-15-Hydroxy-l 5-methyl-9-oxo-prostensäure-
-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 12 erhält man aus 160 mg der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705, 972/cm.
Beispiel 14
11 -Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglcmdin-E ^acetylamid
In Analogie zu Beispiel 12 erhält man aus 150 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClj): 3600,3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 1270, 972/cm.
Beispiel 15
11-Desoxy-l 6-methyl-prostaglandin-E^acetylamid
In Analogie zu Beispiel 12 erhält man aus 110 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 85 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2925, 2860, 1735, 1705, 972/
cm.
Beispiel 16
In Analogie zu Beispiel 12 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostensäureamide hergestellt werden:
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostensäure-acetylamid
( 13 E)-( 15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-me-thylsulfonamid
11 -Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-Ej-methylsulf onamid
11-Desoxy-l 6-methyl-prostaglandin-Ei-methylsulfonamid
11-Desoxy-l la-methyl-prostaglandin-Ermethylsulfonamid
(13E)-(11R, 15RS)-1 l,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prosten-
säure-methylsulfonamid
11-Desoxy-prostaglandin-Ej-methylsulfonamid
( 13S)-( 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-
-prostensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-l la-methyl-prostaglandin-E1-acetylamid
(13E)-(11R,15RS)-1 l,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prosten-
säure-acetylamid
11 -Desoxy-prostaglandin-Ej-acetylamid
( 13E)-(9S, 15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-
-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid.
Beispiel 17
(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--prostansäure-methylsulfonamid
Man schüttelt eine Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 15 ml Essigester mit 15 mg Palladium (10%ig auf Kohle) 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach Filtration erhält man durch Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Chloroform/Isopropanol (9 + 1) 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHClg): 3600, 3400,2940, 2860, 1735, 1720,1600, 1340/cm.
Das NMR-Spektrum zeigt keine olefinischen Protonen.
Beispiel 18
( 15S)-15-Hydroxy-l 5-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 130 mg einer entsprechenden Verbindung 89 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705/cm.
Beispiel 19
1 l-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-Ej--acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 115 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 88 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 1735, 1705, 1270/cm.
Beispiel 20
1 l-Desoxy-13,14-dihy dro-16-methyl-prostaglandin-Ef -acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 95 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 62 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705/cm.
Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 17 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostansäureamide hergestellt werden:
( 15R)-15-Hy droxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor--prostansäure-acetylamid
(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-Ei--methylsulfonamid
1 l-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-Ej-methyl-sulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-11 a-methyl-prostaglandin-E^me-thylsulfonamid
(llR,15RS)-ll,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure--methylsulfonamid ll-Desoxo-13,14-dihydro-prostaglandin-E1-methylsulfonamid 11-Desoxy-13,14-dihydro-1 la-methyl-prostaglandin-Eracetyl-amid
(llR,15RS)-ll,15-DimethyI-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure--acetylamid
1 l-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-Ej-acetylamid.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (3)

632493
1
(IA)
W-D-E-R.
worin B, W, D, E, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagenz der Formel worin Rx einen Acylrest darstellt,
A' eine -CH2-CH2-Gruppe bedeutet,
B eine -CH2-CH2, trans-CH=CH-, -C=C- oder
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, io dass man in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene 9-Hy-
droxygruppe nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxy-gruppe zur Carbonylgruppe oxydiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Hydroxy-
15 gruppen W und Z verseift.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen verätherte Hydroxy-gruppen spaltet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man in erhaltenen Verbindungen, in welchen B für eine
-CH=CH-Bindung steht, diese zur Einfachbindung hydriert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Razemat anfallende Verbindungen in die entsprechenden Epimeren auftrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man ll-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E2-acetyl-
amid herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ll-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E2-me-thylsulfonamid herstellt.
10. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z, 13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-acetylamid herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z, 13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,-20-trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z, 13E)-11R, 15R)-15-Hydroxy-ll-methyl-9-oxo--16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methyl-sulfonamid herstellt.
13. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ll-Desoxy-lla,16,16-trimethyl-prostaglandin-E2--methylsulfonamid herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,-
50 19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20--tetranor-prostansäure-methylsulfonamid herstellt.
16. Verfahren zur Herstellung neuer Prostanderivate der 55 Formel
35
40
45
R,
(IV)
W-D-E-R,
65
•NHR
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Prostanderivate der Formel
Ph3P=CH-(CH2)3-C;
O
N-Ri
(-)
(V)
'NHR.
(I)
W-D-E-R.
worin R, einen Acylrest darstellt,
A eine cis-CH = CH- oder -trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
B eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH-CH-Gruppe,
V
CH2
wobei die Methylen-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, darstellt,
W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine freie, verätherte oder veresterte
CH3
I
-C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein OH
kann, bedeutet,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C=C-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet,
R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yl- oder eine heterocyclische Gruppe,
Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine -C=N-Gruppe, eine Alkylthio- oder Alkanoylthio-Gruppe bedeuten,
mit der Massgabe, dass, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe ist, R2 nicht Wasserstoff bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel
25
5 worin
Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
3
632493
-CH-CH-Gruppe,
\f
CH,
wobei die Methylen-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, darstellt,
W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine freie, verätherte oder veresterte
CH,
f
-C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig i
OH
sein kann, bedeutet,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine -C=C-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet,
R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yl- oder eine heterocyclische Gruppe,
Z eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine -C=N-Gruppe, eine Al-kylthio- oder Alkanoylthio-Gruppe bedeuten,
mit der Massgabe, dass, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe ist, R2 nicht Wasserstoff bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel staglandine besitzen. Die Gewebesspezifität kann durch geeignete Kombination der Substituenten und Veränderung der unteren Seitenkette beeinflusst werden. Dadurch ist es möglich, Verbindungen zu erhalten, die zum Beispiel ausschliess-5 lieh oder überwiegend die glatte Muskulatur des Uterus stimulieren und so antifertil wirken.
Einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken blutdrucksenkend und diuretisch, während ihr Ein-fluss auf andere Organsysteme nur andeutungsweise vorhan-io den ist.
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JPS6127087A (ja) * 1984-07-16 1986-02-06 株式会社東芝 誘導加熱調理器
US5385945A (en) * 1992-10-21 1995-01-31 Allergan, Inc. 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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