DE2705164A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
Prostaglandin-analogeInfo
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Description
Tffirffo
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
t8. Feb. 1977
709832/1032
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostagland.tn-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
(I)
7 5 3 1
13 15 17 19
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich
u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen
Ringes unterscheiden. Beispielsweise hat der alicyclische Ring des Prostaglandins F(PGF) die Konstitution:
(II)
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,gemäß den
allgemeingültigen Noraenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt,
d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
^09832/1032
LinienS bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration,
und die Wellenlinie /v~ zeigt an, daß die Gruppierung
entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der
Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in der
8- und 12-Stellung des allcyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C,^ undC^. (trans-Δ ^) und
Verbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen Ck und
und eine trans-Doppelbindung zwischen Cj, und C,^ (cis-Δ ,
trans-Δ ). Prostaglandin F^ (^^ΐα^ ist beispielsweise
gekennzeichnet durch die folgende Konstitution III.
(III)
OH
Die Konstitution von PGF2cc>
als M^S1^*1 der PG2-Gruppe, entspricht
der der Formel III mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen,
in denen bei Mitgliedern der PG-,-Gruppe die Doppel bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung
durch Aethylen ersetzt ist, sind als Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydro-prostaglandin-Fj (Dihydro-PGF, )>
bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen
- 3 "709832/1032
in die in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine
gebundene aliphatische Gruppe eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Uebereinstimmung
mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Homo-prostaglandine
(Methylengruppe eingeschaltet) bzw. Nor-prostaglandine (Methylengruppe ausgelassen) bezeichnet, und bei
Einschaltung bzw. Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "homo"
bzw. "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen ; beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkendef
diure tischet" bronchialerweiternde und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen
und Aborten bei trächtigen weiblichen Saagetieren bzw. schwangeren
Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Neben ihren oben erwähnten Eigenschaften verursachen
sie manchmal unerwünschte Wirkungen, indem sie zu Fieber, Schmerzen und Entzündung führen. Man nimmt an,
dass Prostaglandine etwas mit den Fieber- und Entzündungsreaktionen im lebenden Organismus zu tun haben. ■ Es sind
fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden
Organismus absondern, erhältlich sind.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Unter-
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Buchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die
die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften
in verstärktem Ausmass aufweisen. Als Ergebnis ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeit wurde nun gefunden,
dass man durch Ersatz der an den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellung der Prostaglandine F gebundenen Hydroxylgruppen
durch einen Epidithiorest (-S-S-) oder durch Thiolgruppen (-SH) neue Prostaglandin-analoge erhält, die im Hinblick auf
zahlreiche pharmakologische Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine sehr schwache oder fast keine Wirksamkeit
aufweisen, jedoch in der Einleitung der Plättchenaggregation und in der Hemmung der Prostaglandinbiosynthese
starke Wirkungen besitzen, die den "natürlich vorkommenden" Prostaglandinen fehlen.
Somit stellt vorliegende Erfindung neue Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
Λ
12
12
0 Λ COOU'"
\ (IV)
-V
OH
[worin A für eine Gruppierung der Formel:
- 5 - 709832/1032
bzw.
(VA)
ί>Η (VD)
X für Aethylen (d.h. --CHpCHp-) oder vorzugsweise cis-Vinylen
(d.h. ^C=C ), Y für Aethylen oder vorzugsweise trans-
H "H \ Ά -L
Vinylen (d.h. /C=C ), R für eine geradkettige oder verzweig-
Vinylen (d.h. /C=C ), R für eine geradkettige oder verzweig-
H \
te Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
te Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
n-Pentyl, und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht] und Cyclo-
dextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze zur
Verfügung. Die den Epidithiorest mit den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellung der Gruppierung der Formel VA
verknüpfenden Bindungen haben entweder beide die α-Konfiguration oder beide die ß-Konfiguration. Die an das Kohlenstoffatom
in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe hat vorzugsweise
die α-Konfiguration.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Formf oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Formf die aus äquimolaren Ge
mischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt" haben die durch die
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allgemeine Formel IV dargestellten Verbindungen, worin A für eine Gruppierung der Formel VA oder VB steht, mindestens fünf
Chiralitätszentren, welche sich an den als 8, 9, 11 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen und an dem
eine Hydroxylgruppe tragenden C-,c-Kohlenstoffatom befinden.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. All die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV haben jedoch eine solche Konfiguration t dass
die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung
zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen diese
Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und wie angegeben in 15-Stellung
eine Hydroxylgruppe tragen, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung kann
man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel VA steht und die den
Epidithiorest mit den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellung
verknüpfenden Bindungen beide die α-Konfiguration haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h.
Verbindungen der allgemeinen Formel:
-7- 709832/1032
JM-
s
s γ
COOR*
(IVA)
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben),
nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Gruppe OR in einem Epidithio-cyclopentanderivat
der allgemeinen Formel:
S ;
S ;
COOR"
(VIA)
worin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
(vorzugsweise eine 2-Tetrahydropyranylgruppe) steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zur
Hydroxylgruppe hydrolysiert.
Die OR -Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel VIA lässt sich durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung
einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhafterweise
in Gegenwart eines mit V/asser mischbaren
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organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, in
eine Hydroxylgruppe umwandeln. ' Die milde Hydrolyse lässt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 75°C
(vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z.B. einem Gemisch aus Salzsäure und Tetrahydrofuran
oder Methanol, oder einem Gemisch aus Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran, durchführen.
Die Produkte der Formel IVA kann man durch Säulenchromatographie über Silikagel reinigen, wobei, falls das
Ausgangsmaterial der Formel VIA ein Gemisch aus Verbindungen mit der Gruppe OR in 15-Stellung in der α- und der ß-Konfiguration
darstellt, diese Arbeitsweise zu einer Trennung der entstandenen 15a- und I5ß-Hydroxyisomeren der Formel IVA
führen kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIA lassen sich durch Oxydation mit Mangandioxyd in einem inerten organischen
Lösungsmittel z.B. Toluol bei niedriger Temperatur z.B. -200C [vgl. J. Org. Chem., ^l, 1217 (1966)] oder durch Luftoxydation
aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
!JH
COOR3
(VIIA)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) herstellen.
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Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin A für
eine Gruppierung der Formel VB steht, in welcher die in 9- und 11-Stellung gebundenen Thiolgruppen die α-Konfiguration
2
haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
SH
(IVB)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel VIA in Verbindungen der Formel IVA beschriebenen Arbeitsweise aus Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIA, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Verbindungen der allgemeinen Formel IVA auch aus entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel IVB (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben)
durch Oxydation mit Mangandioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Toluol bei niedriger Temperatur ■ z.B.
-2O0C [vgl. J. Org. Chem., ^i, 1217 (1966)] oder durch Luftoxydation
herstellen.
. ίο .709832/1032
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA sind aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Q
.5
.5
COOR6
(VIIIA)
(worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe, Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen herstellbar.
Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann (l)
mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonate in Gegenwart eines mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei
sich eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIA, worin R*
für ein Wasseratom steht, ergibt, oder (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise absolutem Methanol, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIA, worin R für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ergibt, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA lassen sich
- 11 -709832/1032
aus einer Verbindung der allgemeinen Formel: OTS
COOR
(IXA)
(worin Ts für eine p-Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
R-C-S-Na (X)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) bei 0° bis 50°C in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd und
1,2-Dimethoxyäthan, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IXA kann man aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
COOR6
(XIA)
OH
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid oder
Methansulfonylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis -200C in einem inerten organischen Lösungsmittel
- 12 -
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z.B. Methylenchlorid in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylarnin, herstellen.
Die im vorhergehenden beschriebenen Verfahren lassen
sich durch die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch
wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
- 13 - 709832/1032
TAFEL A
OTs
OT1S > Λ
OiV (ΙΧΛ)
\χ/ >/ x:ooR3
(IVD)
- 14 -709832/1032
Die in der im vorhergehenden beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel XIA lassen sich ihrerseits aus Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel XII gemäss der in Tafel B,
7
worin Ac für eine Acetylgruppe, R für eine Benzoyl- oder Acetylgruppe, R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und TMS für eine Trimethylsilylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellen.
worin Ac für eine Acetylgruppe, R für eine Benzoyl- oder Acetylgruppe, R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und TMS für eine Trimethylsilylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellen.
.709832/1032
TAFEL B
(XVII)
OH
(X-VIII)
(X-VIII)
- l6 "709832/1032
(XVIII)
.0
iY\/
(XIX) OH
OR"1" > Z,
OiV
(XXII)
or- r
oar
(XXIV)
ORC
xv.
^CCOR'
OR"
OiXV)
/äj
CCOR6
CORy
X'
'COOR'
OR'
(XXVI)
- 17 - 709832/1032
TAFEL B (Fortsetzung)
- 18 - 709832/1032
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel XII
zu Verbindungen der Formel XIII reduzieren. Zv/eckmässig kann die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur
und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und 15 kg/cm
erfolgen.
Anschliessend setzt man Verbindungen der Formel XII oder XIII mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
zu Verbindungen der Formel XIV um.
Verbindungen der Formel XIV lassen sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mit Kaliumcarbonat
in absolutem Methanol, in Verbindungen der Formel XV umwandeln. Verbindungen der Formel XV kann man auf die
zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIA in solche der Formel IXA genannte Weise in Verbindungen der
Formel XVI überführen. Verbindungen der Formel XVI können durch Umsetzung mit Natriumbenzoat oder Tetraäthylammoniumacetat
in Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bei
bis 1000C in Verbindungen der Formel XVII umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel XVII lassen sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen mit nachfolgender Hydrolyse unter
sauren Bedingungen in Verbindungen der Formel XVIII über-
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führen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel
VIIIA in solche der Formel VIIA genannte Weise und die Hydrolyse unter sauren Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel VIA in solche der Formel IVA genannte Weise erfolgen. Verbindungen der Formel XVIII
kann man durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XII oder XIII in Verbindungen der
Formel XIV beschriebenen Arbeitsweise in Verbindungen der Formel XIX überführen.
Verbindungen der Formel XX sind durch Reduktion von Verbindungen der Formel XIX mit Diisobutylaluminiumhydrid in
Toluol bei -78°C für etwa 30 Minuten herstellbar.
Verbindungen der Formel XXI kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XX mit durch Reaktion von vorher
aus Natriumhydrid und Dirnethylsulfoxyd bereitetem Dimsylanion mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhaltenem
(4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran herstellen. Das (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran wird mit einer Verbindung
der Formel XX etwa eins bis fünf Stunden lang in Dimetbylsulfoxyd bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur
bis 6O0C umgesetzt, wobei man eine Verbindung der
Formel XXI erhält.
Verbindungen der Formel XXI sind durch Veresterung mit (i) Diazoalkanverbindungen, z-B. Diazomethan, (ii) Alkoholen
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten
Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und
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danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder
Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin), (iv) Alkylhalogeniden,
z.B. Methyljodid, und (a) Kaliumcarbonat in Aceton [vgl. J. Org. Chem., 34, 3717 (1969)], (b) Natriumbicarbonat in
Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid [vgl. Advan.
Org. Chem., 5.» 37 (1965)] oder (c) Calciumoxyd in Dimethylsulfoxyd
[vgl. Synthesis, 262 (1972)]., oder (v) N,N-Dimethylformamid-dialkylacetalen,
z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal, in trockenem Benzol [vgl. HeIv. Chim. Acta, 48.
1746 (1965)] in Verbindungen der Formel XXII überführbar.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel XXII durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel XII in Verbindungen der Formel XIII beschriebenen Arbeitsweise zu Verbindungen der Formel XXIII
reduzieren.
Verbindungen der Formel XXII oder XXIII können nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer
Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden, zum Beispiel mittels Chromsäurelösung (z.B. aus
Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz oder Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex
[vgl. J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)] oder Collins-Reagenz in Verbindungen der Formel XXIV umgewandelt
werden. Unter dem Ausdruck "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden,
die zuvor verwendet oder in der Literatur beschrieben worden sind.
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Verbindungen der Formel XXIV können durch Reduktion der 9-Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe in Verbindungen der
Formel XXV umgewandelt werden. Zweckmässig erfolgt die Reduktion mit überschüssigem Natriurnborhydrid in einem Alkenol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -30° bis -60°C, oder mit Zinkborhydrid
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von
-10° bis 100C. Das so erhaltene Produkt der Formel XXV stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die Hydroxylgruppe in
9-Stellung entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Verbindungen der Formel XXV lassen sich durch Umsetzung mit dem entsprechenden Acyichlorid oder Säureanhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise
Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. 0° bis 30°C, in Verbindungen der Formel XXVI umwandeln.
Verbindungen der Formel XXVI kann man dadurch in Verbindungen der Formel XXVII überführen, dass man die zuvor für
die Umwandlung von Verbindungen der Formel VIA in Verbindungen der Formel IVA beschriebene Arbeitsweise anwendet und anschliessend
die Verbindung der Formel XXVII von ihrem Isomeren mit der Gruppe OR in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie
des Gemisches über Silikagel abtrennt. Das Verhältnis des Isomeren mit ß-Konfiguration zu dem mit α-Konfiguration
beträgt etwa 10:1.
Verbindungen der Formel XXVII können durch Umsetzung mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsmittel, z.B. N-
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Trimethylsilyldiäthylamin oder N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei Zimmertemperatur
in Verbindungen der Formel XXVIII überführt werden.
Verbindungen der Formel XXVIII lassen sich durch Umsetzung mit dem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise
Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. 0° bis 300C, in Verbindungen der Formel XXIX umwandeln.
Verbindungen der Formel XXX sind durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXIX nach für die Entfernung einer Trimethylsilylgruppe
an sich bekannten Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellbar.
Verbindungen der Formel XXX kann man durch Anwendung
der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XII oder XIII in Verbindungen der Formel XIV beschriebenen Arbeitsweise
in Verbindungen der Formel XXXI überführen.
Verbindungen der Formel XXXI lassen sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mit Kaliumcarbonat
in absolutem Methanol, in Verbindungen der Formel XIA überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII können gemäss der unten in Tafel C, worin R und Ac die oben angege-
bene Bedeutung haben und R für eine Methyl- oder Aethylgruppe
steht, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge aus der bekannten Verbindung der Formel XXXII, d.h. 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
dessen
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270516A
Herstellung in J. Airier. Chem. Soc., 92, 397 (1970) und a.a.O.j
91, 5675 (1969) beschrieben ist, hergestellt werden:
TAFEL C
(XXXIV)
OAc
(XIl)
Um stereospezifisch das trans-Enonlacton der allgemeinen
Formel XXXIV zu bilden, setzt man den Bicyclooctanaldehyd der Formel XXXII bei 20° bis 450C etwa 1 bis 2
Stunden mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der Formel XXXIII in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, um. Man behandelt
das Enon mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem
inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder Tetrahydrofuran, etwa 5 Minuten
lang bei einer Temperatur von -450C bis -3O0C, oder mit
überschüssigem Zinkborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von -10°C bis
10°C, um die Carbonyl gruppe in der Seitenkette zu Hydroxymethylen
(d.h. -CH-) zu reduzieren, wobei diese Behandlung
OH
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bei niedriger Temperatur, z.B. 10 C bis -450C, erfolgt, um
eine gleichzeitige Reduktion der konjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoff
doppelbindung zu verhindern und ein Gemisch (Verhältnis etwa 1:1) aus den α- und ß-Hydroxyepimeren der Verbindung
der allgemeinen Formel XII zu bilden. Gewünschtenfalls kann man durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Diäthyläther/n-Hexan/Aethylacetat
(5:3:2) als Eluiermittel eine Trennung der α- und ß-Hydroxy-'epimeren
bewirken.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung können die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV,
worin A für eine Gruppierung der Formel VA oder VB steht und die den Epidithiorest bzw. die Thiolreste mit den Kohlenstoffatomen
in 9- und 11-Stellung verknüpfenden Bindungen beide die
2
ß-Konfiguration haben, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln:
ß-Konfiguration haben, R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln:
SH
(IVC)
(IVD)
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, ihrerseits aus Verbindungen der nachstehenden allgemeinen
Formel XIB gemäss der unten in Tafel D (worin die ver-
- 25 -
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schiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) schematisch
dargestellten Reaktionsfolge durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIA in Verbindungen
dor Formeln IVA und IVB beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden.
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TAFEL D
OTs
COOR"
- 27 -
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Die in der oben beschriebenen Arbeitsvreise als Ausgangsstoffe
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XIB lassen sich ihrerseits gemäss der unten in Tafel E, worin
die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge aus Verbindungen
der allgemeinen Formel XIV herstellen.
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TAFEL E
- 29 -
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Verbindungen der Formel XIV können durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIX
in Verbindungen der Formel XX beschriebenen Arbeitsweise in Verbindungen der Formel XXXV überführt v/erden.
Verbindungen der Formel XXXV können durch Anwendung der zuvor für die Umv/andlung von Verbindungen der Formel XX
in Verbindungen der Formel XXI beschriebenen Arbeitsweise in Verbindungen der Formel XXXVI überführt v/erden.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel XXXVI durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel XII in Verbindungen der Formel XIII beschriebenen Arbeitsweise zu Verbindungen der Formel XXXVII
reduzieren.
Verbindungen der Formel XXXVI oder XXXVII lassen sich auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel
XXI in solche der Formel XXII genannte V/eise in Verbindungen der Formel XIB überführen.
Die zuvor in Tafel B abgebildeten Verbindungen der Formel XVIII können ferner aus Verbindungen der nachstehenden
Formel XXXVIII gemäss der in Tafel F , worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen
Reaktionsfolge hergestellt werden.
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TAB1EL F
I (XXXVIII)
OH
(XLV)
OH
(XVIII)
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Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXVIII in solche der Formel XL (über Verbindungen der Formel XXXIX)
kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XV in solche der Formel XVII (über Verbindungen der
Formel XVI) genannte V/ei se erfolgen.
Verbindungen der Formel XLI sind nach an sich bekannten Methoden [vgl. J. Amer. Chem. Soc. , 91., 5675 (1969)] aus Verbindungen
der Formel XL herstellbar.
Verbindungen der Formel XLI können unter milden und neutralen Bedingungen in Verbindungen der Formel XLII überführt
werden, beispielsweise mit Chromtrioxvd/Pyridinkomplex, Jones-Reagenz, Dimethyl- oder Methylphenyl-sulfid/N-Chlorsuccinimidkornplex,
Dimethyl- oder Methylphenyl-sulfid/Chlorkomplex
[vgl. J. Amer. Chem. Soc, _94, 7586 (1972)] oder Dicyclohexylcarbodiimid/Dimcthylsulfoxydkomplex [vgl. J. Amer.
Chem. Soc, 87, 5661 (1965)] bei massig niedriger Temperatur.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XLII in solche der Formel XLIV (über Verbindungen der Formel XLIIl)
kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXII in solche der Formel XII (über Verbindungen der
Formel XXXIV) genannte Weise erfolgen.
Verbindungen der Formel XLIV lassen sich auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XII in solche
der Formel XIII genannte Weise in Verbindungen der Formel XLV überführen.
Verbindungen der Formel XLIV oder XLV können durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in Verbindungen der
Formel XVIII umgewandelt v/erden.
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Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Prostaglandin-analoge der Formel IV, worin A für
eine Gruppierung der Formel VB steht und die die Thiolreste mit den Kohlenstoffatomen in 9- bzw. 11-Stellung verknüpfen-
den Bindungen die ß- bzw. α-Konfiguration haben, R für ein
Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
(IVE)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
~ X
(XXVIIA)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen, der
Formel XXVII in solche der Formel IVB (über Verbindungen der Formeln XIA und VIIA) genannte Weise herstellen.
Verbindungen der Formel XXVIIA lassen sich durch
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HO
Säulenchrcmatographie über Silikagel aus dem Gemisch von
Verbindungen der Formel XXVII und XXVIIA (v/ie zuvor beschrieben,
aus Verbindungen der Formel XXVI hergestellt) abtrennen.
Nach einem v/eiteren Merkmal vorliegender Erfindung können die Prostaglandin-analogen der Formel IV, worin A
für eine Gruppierung der Formel VB steht und die die Thiolreste mit den Kohlenstoffatomen in 9- bzw. 11-Stellung verknüpfenden
Bindungen die α- bzw. ß-Konfiguration haben, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
0OiV
(IVF)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
on
COOR
(XIC)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der
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Formel XIA in solche der Formel IVB (über Verbindungen der allgemeinen Formel VIIA) genannte V/eise hergestellt v/erden.
Nach einem Merkmal der Erfindung kann man daher die Prostaglandin-analogen der Formeln IVE bzw. IVF (worin die
verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) aus Verbindungen der allgemeinen Formeln:
SH
.3
SII £ , (VIlC) SH Y (VIID)
bR ■ Or1
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel VIA in Prostaglandin-analoge der Formel
IVA beschriebenen Arbeitsweise herstellen.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der
allgemeinen Formel:
(IVG)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
" 35 ~ 709832/1032
12
COOR'
tu*
(XLVI)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VIA in Prostaglandin-analoge der Formel IVA beschriebenen Arbeitsweise.
Verbindungen der Formel XIC können aus Verbindungen der Formel XIB gemäss der unten in Tafel G, worin die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge hergestellt werden.
TAFEL G
COOR
( XLVB)
COOR
(XLVin)
(XLIX)
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TAFEL Cr (Fortsetzung)
(XLIX)
OH
(XIC)
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XIB in solche der Formel XLVII kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel XXVII in solche der Formel XXVIII genannte Weise erfolgen.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XLVII in solche der Formel XLVIII kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII in solche der Formel XXIV genannte Weise.erfolgen.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XLVIII in solche der Formel XLIX kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel XXIX in solche der Formel XXX genannte Weise erfolgen.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel XLIX in solche der Formel XIC kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der Formel XXIV in solche der Formel XXV genannte Weise erfolgen. Das so erhaltene Produkt ist ein
Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe in 9-Stellung entweder die α.- oder die ß-Konfiguration besitzt. Das Isomer
mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration kann durch Säulen-
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Chromatographie des Gemischs über Silikagel von dem Tsomer
mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration getrennt werden. Ester von Prostaglandin-analogen der allgemeinen
Formel IV, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin
R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die verschiedenen übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Umsetzung der entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel IV,
worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
z.B. Diäthyläther, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung
eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Aryl- ,
sulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 'und 1 364 125 der Anmelderin) erhältlich.
Gewünschtenfalls kann man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin R für ein Wasserstoffatom
steht, nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen.
Die Salze lassen sich beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel
IV mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoriiumhydroxyd oder -carbonat, Ammoniak oder einem
Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im
Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels,
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Isoliert v/erden. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze, d.h. Salze, deren Kationen bei der Anwendung in
therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, sodass die heilsamen pharmakologischen
Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel IV nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-,
z.B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.
Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch
durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein
Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
auswählt, abgeleitete Amine.
Gewünschtenfalls kann man die Prostaglandine der allgemeinen
Formel IV in Cyclodextrin-clathrate umwandeln. Zur Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser
und/oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Prostaglandin-verbindung
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert
das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen
und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Ab-
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giessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/
Wasser variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70 C nicht
übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate kann man α-, β- oder Y-Cyclodextrine oder deren
Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrinclathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandinverbindungen
zu erhöhen.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV
und ihre Cyclodextrin-clathrate sov/ie, falls R in der allgemeinen
Formel IV für ein Wasserstoffatom steht, deren nichttoxische Salze besitzen wertvolle und typische pharmakologische
Eigenschaften. Sie rufen in geringen Konzentrationen eine Blutgefässkontraktion und Pltittchenaggregation
hervor, und es wird erwartet, dass sie sich als blutstillende Mittel am Menschen, an Grossnutztieren wie am Rind und Pferd
sowie aiSchosstieren wie am Hund und der Katze nützlich erweisen,
wo Blutgefässkontraktion und starke lokale Plattchenaggregation erwünscht sind, soweit die induzierte Plattchenaggregation
dem Körper nicht schädlich ist. In standardisierten Laborversuchen zeigten beispielsweise (i) Methyl-9oc,
lloc-dimercapto-lSa-hydroxyprosta-cis^, trans-13-dienoat
und Methyl-goCjlla-epidithio-lSa-hydroxyprosta-cis-S,trans-13-dienoat
ein Mehrfaches der Plattchenaggregation induzierenden Wirkung von ADP (Adenosindiphosphat), und (ii)
dienoat, Methyl-So^lloc-epidithio-lfJa-hydroxyprosta-cis-
" 40 ' 709832/1032
5 ,trans-13-dienoat bzw. Mcthyl-go^lla-dimercapto-^a-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat
zeigten 500 mal, 1 000 - 5 000 mal bzw. 5 000 mal die Kontraktilwirkung von PGE-, an der
Kaninchenaorta.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, worin A für eine Gruppierung der Formel VB steht, zeigen in
geringen Konzentrationen eine Hemmwirkung auf die Biosynthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure und sind als Regler
der PG-Biosynthese in Säugetieren einschliesslich dem Menschen nützlich, wenn eine Kontrolle der PG-Biosynthese erwünscht ist.
In standardisierten Laborversuchen betrug beispielsweise die zur Hervorrufung einer 50%-igen Hemmung der PG Biosynthese erforderliche
Konzentration dieser Verbindungen etwa 10 μΜ (das als Kontrolle verwendete PGFp rief keine Hemmung hervor).
Sollen die erfindungsgemässen Verbindungen als blutstillende Mittel verwendet werden, v/o schnelles Stillen der
Blutung erwünscht ist, zum Beispiel während und nach Zahnoder Mundchirurgie oder nach Nasenchirurgie, so werden die
Verbindungen vorzugsweise in einem geeigneten Träger an der Blutungsstelle angewandt. ' Dabei kann der Träger gegebenenfalls
eine blutstillende Wirkung besitzen.
Zur blutstillenden Anwendung kann man wässrige oder nicht-wässrige Lösungen der erfindungsgcmässen Verbindungen
verwenden. Wässrige Lösungen können bekannte Zusatzstoffe enthalten, um gepufferte oder isotonische Lösungen zu erzeugen,
sowie ebenfalls Verdünnungsmittel, z.B. Aethanol. Als nichtwässriges Lösungsmittel ist Glyzerin verwendbar.
Weitere wässrige oder nicht-wässrige Zubereitungen zur
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Verwendung beim Blutstillen umfassen Salben, Suppositorien und Aerosolzubereitungen, die zur Lokalanwendung und zur
Behandlung von Körperhöhlen verwendbar sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Trägern, die eine blutstillende Wirkung besitzen,
z.B. schwamm- und gazehaltigerabsorbierbarerGelatine,
verwendet worden.·
Wässrige und nicht-wässrige Lösungen der erfindungsgemässen
Verbindungen zur örtlichen Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 μg und 100 μg pro ml. Blutstillender
chirurgischer Schwamm bzw. Gaze enthält vorzugsweise zwischen 0,2 μg und 500 μg pro Gramm.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Blutstillung
nach chirurgischen Operationen, z.B. zahn-, mund-, nasen-, magen-, Zwölffingerdarm-, rektum-, prostata-, gynäkologischen,
nerven- und anderen-chirurgischen Eingriffen und bei der Kontrolle von durch andere Ursachen wie Trauma bedingten
Blutungen verwenden.
Man kann die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IV, \vorin R für eine Gruppierung der Formel VB steht,
auch dazu verwenden, zwecks Linderung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber in Säugetieren, insbesondere am Menschen,
die Prostaglandin-biosynthese zu kontrollieren. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen systemisch,
vorzugsweise peroral, in einer Dosis von 0,001 μg bis 20 μg/kg
Körpergewicht verabreicht. Zur Linderung heftiger Symptome kann man die Verbindungen durch kontinuierliche intravenöse
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Infusion in einer Menge von 0,001 μg bis 20 μg/kg/min bis zur
Linderung der Schmerzen verabreichen.
Bei der peroralen Verabreichung von Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel. IV, worin A für eine Gruppe
der Formel VB steht, kann man die Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug als Tabletten,
Kapseln oder Lösungen verabreichen. Zur intravenösen Verabreichung v/erden sterilisierte isotonische Lösungen
bevorzugt.
Dementsprechend schliesst der Rahmen vorliegender Erfindung solche pharmazeutischen Zusammensetzungen ein, die
mindestens eine therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel IV oder deren Cyclodextrin-clathrat oder deren
nicht-toxisches Salz zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der
vorliegenden Erfindung. Dabei bezieht sich NMR auf in ungefähr 10 Gew./Vol,%-iger Lösung in Deuterochloroform, sofern
nicht anders angegeben, aufgenommene Kernresonanzspektra, und die chemischen Vorschiebungen sind als Teile pro Million ausgedrückt;
IR bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf an Kaliumbromidscheiben aufgenommene Infrarotabsorptionsspektra;
und DSC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten.
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a~(2~tetrhydropyranyloxy)-oct-trans-l-enyl·]-7-anti-acetoxy-cis-bicvclo[3?3»0]octan
Man löst 27 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3oc-hydroxyoct-trans-lenyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
[gemäss J. Amer. Chem. Soc., £2, 397 (1970) und 91, 5675 (1969) hergestellt] in
250 ml trockenem Methylenchlorid. Unter Rühren bei Zimmertemperatur gibt man unter Stickstoff 15 ml 2,3-Dihydropyran und
200 mg p-Toluolsulfonsäure dazu. Nach 20 Minuten Weiterrühren
versetzt man mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, rührt 5 Minuten, extrahiert das Reaktionsgemisch dann mit
Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 34,3 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,69;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,75-5,30 (2H, m), 5,30-4,76 (2H, m),
4,76-4,35 (IH, m) und 2,03 (3H, s);
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IR (flüssiger Film): ν; 2940, 2860, 1770, 1735, 1435, 1365, 1235, 1125, 1035, 1020, 970, 900, 865 und 815 cm"1.
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3a-(2~tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl1-7-anti-hydroxy-ci s-bicyclo[313Ip]octan
Man löst 34,3 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltes
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)--oct-trans-lenyl]-7-anti-acetoxy-cis~bicyclo[3,3,0]octan
in 400 ml Toluol, Unter Rühren und Abkühlen auf -78°C werden 200 ml 25?4-iger
(Gew./Vol.) Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol unter Stickstoff dazugetropft und das Reaktionsgemisch 30 Minuten
gerührt. Man versetzt dann mit 10 ml Methanol und erwärmt das Reaktionsgemisch auf 0°C. Dieses wird dann mit 100 ml
Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht das Filtrat mit wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 30,8 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf= 0,33;
IR (flüssiger Film): ν; 3400, 2940, 2860, 1435, 1350,. 1110, 1075, 1020 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,90-5,00 (3Η, m) und 4,85-4,35
(IH, m).
9a<lla-Dihvdroxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5f trans-13-diensäure
Bei 23° bis 27°C tropft man Dimsylanion [durch 2-stündiges
Erhitzen von 180 ml Dirnethylsulfoxyd, das 21 g
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63%-iges Natriumhydrid enthält, auf 55° bis 6O0C erhalten] zu
200 ml einer Dimethylsulfoxydlüsung von (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
(130 g). Nach 5 Minuten gibt man 100 ml einer Dirnethylsulfoxydlösung von 30,8 g gemäss
Bezugsbeispiel 2 erhaltenem 2-0xa-3-hydroxy~6~syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxyJ-oct-trans-l-enylJ-T-anti-hydroxy-cis-bicyclo-[3,3,θ]octan
dazu und rührt die Lösung eine Stunde. Dann gibt man das Reaktionsgemisch zu 3-4· Liter Eisv/asser, das eine
geringe Menge Kaliumcarbonat enthält, und extrahiert mit Diäthyläther/n-Pentan (1:1), um Nebenprodukte zu beseitigen.
Dann säuert man die wässrige Schicht mit wässriger Oxalsäurelösung an, extrahiert mit Diäthyläther/Aethylacetat (1:1),
wäscht die organische Schicht mit V/asser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet Über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 38 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält;
DSG (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,21;
IR (flüssiger Film): v; 3600-2400, 1710, 1460, 1440, 1380, 1250, 1200, 1195, 1120, 1110, 1080, 1060, 1040, 1020 und 995 cm"1,
Methyl-9a,lla-dihydroxy-15a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 38 g gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellter 9oc,lla-Dihydroxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
in 200 ml Diäthyläther bei 0° bis -200C mit frischbereiteter ätherischer Diazomethanlösung,
bis das Reaktionsgemisch eine schwachgelbe Farbe zeigt. Man
engt dieses bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
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3 270516A
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat (3:2) als Eluiermittel, wobei man 25 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:2): Rf = 0,34;
IR (flüssiger Film): v; 3440, 2940, 2860, 1740, 1435, 1245, 1200, 1120, 1110, 1075, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,75-5,22 (4H, m), 4,75-4,60 (IH, m),
4,60-3,25 (5H, m) und 3,65 (3H, s).
Methvl-9a,ll«-bis-(p-toluolsulf onyloxy)-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 25 g gemäss Bezugsbeispiel
4 hergestelltem Methyl-9a,lloc-dihydroxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 100 ml trockenem Pyridin bei 00C unter Rühren mit 42 g p-Toluolsulfonylchlorid
und rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann giesst man das Reaktionsg^misch bei 00C in verdünnte Salzsäure,
extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (10:1) als
Eluiermittel, wobei man 14,85 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 4:1): Rf = 0,56; · IR (flüssiger Film): v; 2940, 2870, 1740, l600, 1440, 1320,
1245, 1190, 1180, 1100, 1040, 1025, 980, 905 und 820 cm"1;
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NMR (CCl^-Lösung): &■; 7,90-7,02 (8H, m), 5,66-5,07 (4H, m),
5,07-4,69 (IH, m), 4,69-4,30 (2H, m), 3,61 (3H, s) und 2,45
(6H, s).
Methvl-9«illof.-diacetylthio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta~
cis-5,trans-13-dienoat
Bei O0C unter Stickstoff tropft man unter Rühren 3»7 ml
Thiolessigsäure in eine Suspension von 1,9 g 63%-igem Natriumhydrid
in 60 ml eines 2:1-Gernisches aus Dimethylsulfoxyd und 1,2-Dimethoxyäthan, wobei man eine Natriumthiolacetatlösung
erhält. Die so erhaltene Reaktionslösung versetzt man bei 0 C mit der Lösung von 8,4 g gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestelltem
Methyl-9a,lla-bis-(p-toluolsulfonyloxy)-l5a-(2--tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 30 ml eines 2:1-Gemisches aus Dimethylsulfoxyd und 1,2-Dimethoxyäthan und rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschliessend giesst
man das Reaktionsgemisch in 500 ml Eisv/asser, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natrium- . sulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromato—
graphiert den Rückstand über Silikagel, zunächst unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (20:1) als Eluiermittel, wobei
man 5 g der mit Nebenprodukten verunreinigten Titelverbindung erhält, und reinigt anschliessend durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel ,wobei man 2,35 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,55;
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IR (flüssiger Film): ν; 2940, 2850, 1740, 1690, 1430, 1350, 1350, 1240, 1200, 1130, 1110, 1075, 1020, 980 und 865 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUIIg): δ; 5,90-5,25 (4H, m), 4,88-4,60 (IH, m),
4,45-3,20 (4H, m), 3,65 (3H, s) und 2,35 (6H, s).
Methvl-9ßtllß-dimercaptc-l5a-(2-tetrahydropvranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 980 mg gemäss Bezugsbeispiel
6 hergestelltem Methyl-9ß,llß-diacetylthio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 20 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 400 mg Kaliumcarbonat. Nach 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und mit Aethylacetat verdünnt.
Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatögraphie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 659 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennv/erten erhält: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,56
(mit abgeflachtem Ende);
IR (flüssiger Film): ν; 2940, 2860, 2550, 1740, 1435, 1370, 1310, 1245, 1160, 1130, 1115, 1080, 1025 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,80-5,10 (4H, m), 4,83-4,62 (IH, m),
4,29-3,10 (4H, m), 2,95-2,45 (IH, m), 1,80 (IH, d) und 1,57
(IH, d).
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cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 5θ6 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltes Methyl-9ß,llß-dimercapto-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prOsta-cis-5,-trans-13-dienoat
in 30 ml Toluol und rührt die Lösung 30 Minuten unter Stickstoff, um Luft auszuschliessen. Nach
Abkühlung auf -200C versetzt man mit 1,5 g Mangandioxyd und
rührt das Gemisch 2 Stunden. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen und das Filtrat
bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (20:1) als Eluiermittel, wobei man 236 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =6:1): Rf = 0,60;
IR (flüssiger Film): v; 2940, 2870, 1745, 1440, 1375, 1245, 1200, 1135, 1115, 1080, 1040, 1025 und 985 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,94 (IH, dd), 5,70-5,00 (3H, m),
4,85-4,55 (IH, m), 3,67 (3H1 s), 3,49-3,38 (IH, m), 2,82-2,60
(IH, m) und 2,08-1,91 (2H, m).
Methyl-9ß,llß-epidithio-l5a-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat
C(5Z,9ß,113,13E,15S)-9,ll-Epidithio-l5-hydroxv-prosta-5,13-diensäuremethy!ester]·
Man löst 764 mg gemäss Beispiel 2 hergestelltes Methyl-9ß,llß-epidithio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 0,5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml
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65%-iger wässriger Essigsäurelösung und rührt 2 Stunden bei
6O0C. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat, wäscht mit Wasser, v/ässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (6:1) als Eluierraittel,
wobei man 197 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,33;
IR (flüssiger Film): ν; 3430, 2930, 2860, 1740, 1430, 1365,
1250, 1170, 1020 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,99 (IH, dd), 5,50 (IH, dd), 5,70-5,25
(2H, m), 4,30-3,95 (IH, m), 3,68 (3H, s), 3,53-3,36 (IH, m),
2,85-2,56 (IH, m) und 2,08-1,88 (2H, m).
2-0xa-3-oxo-6-svn-[5a-(2-tetrahvdropyranyloxy)-oct-trans-lenyl]-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3.3»0]octan
Man versetzt die Lösung von 12,7 g gemäss Bezugsbeispiel
1 hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl]-7-anti-acetoxy-c
is-bicyclo[3»3»θ]-octan
in 100 ml Methanol mit 5,5g Kaliumcarbonat und rührt Minuten bei Zimmertemperatur. Dann neutralisiert man das
Reaktionsgemisch mit Essigsäure, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknex über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 11,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
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DSC (Laufraittel Benzol/Aethylacetat = 1:2): Rf = 0,42;
IR (flüssiger Film): ν; 3430, 2940, 2860, 1175, 1435, 1350,
1130, 1110, 1075, 1020, 975 und 905 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,75-5,24 (2H, m), 5,24-4,49 (2H, ra)
und 3,38 (IH, s).
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-lenylj^-anti-Cp-toluolsulfonyloxy^cis-bicycloL^^Oloctan
Man versetzt die Lösung von 11,4 g gemäss Bezugsbeispiel
7 hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-l-enyl]-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3>3,0]-octan
in 40 ml trockenem Pyridin bei O0C unter Rühren mit 20 g
p-Toluolsulfonylchlorid und rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur.
Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit
wässriger Oxalsäurelösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 14,37 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Schmelzpunkt: 80° bis 81°C;
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1): Rf = 0,55;
IR (CHClj-Lösung): v; 3010, 2940, 2860, 1775, 1600, 1450,
1440, 1370, 1190, 1175, 1035, 1025, 975 und 910 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ; 8,10-7,15 (4H, m), 5,75-5,25 (2H, m),
5,15-4,40 (3H, m) und 2,49 (3H, s).
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270516A
2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3o'--(2-tetrahvdropyranyloxy)-oct-trans-lenyli-T-syn-benzoyloxy-cis-bicyclo^^tOioctan
Man versetzt die Lösung von 14,3 g gemäss Bezugsbeispiel
8 hergestelltem 2-0xa~3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct~trans-l-enyl]-7-anti-(p-toluolsulfonyloxy)-cis-bicyclo-[3
>3»0]octan in 500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 40 g Natriumbenzoat
und rührt 4 Stunden bei 90° bis 100°C unter Stickstoff. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser, extrahiert
mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 10,4 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält;
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,68.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxvoct-trans-l-enyl)-7-syn-hydroxycis-bicyclo[3» 3»0]octan
Man versetzt die Lösung von 10,4 g gemäss Bezugsbeispiel
9 hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl]-T-syn-benzoyloxy-cis-bicycloC
3,3,θ]octan in 100 ml Methanol mit 4 g Kaliumcarbonat und rührt eine Stunde
bei 50 C. Nach Abkühlen auf unterhalb Zimmertemperatur säuert man das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure an, rührt
eine Stunde, giesst anschliessend in einen Liter Wasser, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, ^trocknet
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über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel,
wobei man 1,94 g der Titelverbindung als kristallinen Feststoff
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt: 75°C;
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,36; IR (CHCl3-Lösung): v; 3400, 2930, 2855, 1770, 1415, 1375,
1245, 1165, 1095, 1035, 975 und 905 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung): δ; 5,95-5,60 (2H, m), 5,40-4,85 (IH, m),
4,55-3,85 (2H, m) und 3,30 (2H, s breit).
BEZUGSBEISPIEL 11 2-0xa-3-oxo-6-syn-i. 3^-(2-tetrahydropvranyloxy)-oct-trans-l-
Verfährt man wie in Bezugsbeinpiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,94 g gemäss Bezugsbeispiel 10 ·
hergestelltem 2-Oxa-3-oxo-6~syn-(3oc-hydroxyoct-trans-l-enyl)-7-syn-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
2,2 ml 2,3-Dihydropyran sowie 20 mg p-Toluolsulfonsäure, so erhält man 3,16 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 2:1); Rf = 0,68;
IR (flüssiger Film): v; 2945, 2870, 1780, 1440, 1355, 1245, 1200, 1155, 1130, 1080, 1035, 1025 und 985 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 6,00-5,32 (2H, m), 5,32-4,85 (IH, m)
und 4,85-4,50 (2H, m).
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BEZUGSBEISPIEL 12
2-Oxa- ^-hydroxy-o- s yn- [ 3 cc- (2- te tr ahydr op yr any 1 oxy) -ο c t-trans-1-
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 3»16 g gemäss Bezugsbeispiel 11
hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-l-enyl]-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan sowie 10 ml einer 25#-igen (Gew./Vol.) Diisobutylalurainiumhydridlösung in Toluol, so erhält man 3,17 g der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =2:1): Rf = 0,49;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2950, 2870, 1435, 1345, 1260, 1198, 1130, 1110, 1075, 1020 und 985 cm"1;
IiMR (CDC13-Lösung): δ; 6,00-5,30 (2H, m) und 5,15-4,48 (2H, m).
jedoch unter Verwendung von 3»16 g gemäss Bezugsbeispiel 11
hergestelltem 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-l-enyl]-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan sowie 10 ml einer 25#-igen (Gew./Vol.) Diisobutylalurainiumhydridlösung in Toluol, so erhält man 3,17 g der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =2:1): Rf = 0,49;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2950, 2870, 1435, 1345, 1260, 1198, 1130, 1110, 1075, 1020 und 985 cm"1;
IiMR (CDC13-Lösung): δ; 6,00-5,30 (2H, m) und 5,15-4,48 (2H, m).
Methvl-9üc-hydroxy-llßtl5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben,
jedoch unter Verwendung von 3,17 g gemäss Bezugsbeispiel 12
hergestelltem 2-0xa~3-hydroxy-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl]-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo— [3»3,0]octan, so erhält man 9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy )-prosta-cis-5,trans~13-diensäure, die bei der in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendet wird, um die Titelverbindung als Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 2,74 g der Titelverbindung
jedoch unter Verwendung von 3,17 g gemäss Bezugsbeispiel 12
hergestelltem 2-0xa~3-hydroxy-6-syn-[3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-oct-trans-1-enyl]-7-syn-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo— [3»3,0]octan, so erhält man 9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy )-prosta-cis-5,trans~13-diensäure, die bei der in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendet wird, um die Titelverbindung als Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 2,74 g der Titelverbindung
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mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol =2:1): Rf = 0,53;
IR (flüssiger Film): v; 3460, 2940, 2860, 1740, 1435, 1355, 1320, 1200, 1135, 1115, 1075, 1020 und 985 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 6,00-5,20 (4H, m), 4,90-4,55 (2H, m)
und 3,65 (3H, s).
Methyl-9-oxo-llß>l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 5 g Chromtrioxyd, 28 g Mangansulfat und 6 ml Schwefelsäure in 120 ml Wasser, wobei sich eine Chromsäurelösung
ergibt. Man kühlt die so erhaltene Lösung auf 00C und gibt diese bei 0°C zur Lösung von 2,7 g gemäss Bezugsbeispiel
13 erhaltenem Methyl-9oc-hydroxy-llß,l5oc-bis~(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 120 ml Diäthyläther. Nach einer Stunde Rühren bei 0° bis 5°C extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther, wäscht
den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel,
wobei man 2,54 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC:
DSC:
(i) Laufmittel (Benzol/Aethylacetat = 2:1) Entwicklung (xl)
Rf = 0,58, 0,53 (2 Flecken: Diastereomere, Chiralitätszentrum
in 2-Stellung des Totrahydropyranylrings X;
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(ii) Laufmittel (Benzol/Aethylacetat = 3:1)
Entwicklung (x2)
Rf = 0,38, 0,37, 0,29, 0,27 (4 Flecken: Diastereomere,
Chiralitätszentrum in 2-Stellung des Tetrahydropyranyl-.
rings);
IR (flüssiger Film): v; 2940, 2870, 1740, 1435, 1380, 1320, 1200, 1160, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 6,10-5,10 (4H, m), 5,00-4,60 (2H, m),
4,60-3,15 (6H1 m) und 3,68 (3H, s).
Methvl-9j-hydroxv-llg,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 2,53 g gemäss Bezugsbeispiel
14 hergestelltem 9-Oxo-llß,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 30 ml Methanol bei -50°C langsam unter Rühren mit 0,8 g Natriumborhydrid. Nach 30
Minuten Rühren bei -50 C wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure abgestumpft und bei vermindertem Druck eingeengt. Den
Rückstand verdünnt man mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 2,54 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC: Laufmittel (Benzol/Aethylacetat = 3:1) Entwicklung (x2)
DSC: Laufmittel (Benzol/Aethylacetat = 3:1) Entwicklung (x2)
Rf = 0,39, 0,37, 0,34 (3 Flecken);
IR (flüssiger Film): v; 3450, 2940, 2860, 1740, 1435, 1350, 1320, 1240, 1200, 1130, 1115, 1080, 1020 und 985 cm"1;.
' 5? " 709832/1032
NMR (CDCU-Lösung): δ; 6,00-5,05 (4Η, m), 5,05-4,50 (211, m),
4,50-3,10 (7Η, m) und 3,68 (3H, s).
eis-1?, trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 2,54 g gemäss Bezugsbeispiel
15 hergestelltem Methyl-9|-hydroxy-llß,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta~cis-5,trans-13-dienoat
in 30 ml trockenem Pyridin mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid und rührt das Gemisch, über
Nacht unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 200 ml Eisv/asser, extrahiert
mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit v/ässriger Oxalsäurelösung,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 2,74 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennv/erten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,60; IR (flüssiger Film): v; 2950, 2870, 1740, 1440, 1370, 1250,
1200, 1135, 1115, 1080, 1040, 1025 und 985 cm"1; NMR (CDCly-Lösung): δ; 6,00-5,20 (4H, m), 5,12-4,55 (3H, m),
3,68 (3H, s) und 2,05 (3H, s).
Methyl-9P-acetoxy-llß,l5a-dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 2,73 g gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestelltes Methyl~9|-acetoxy-llß,l5a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 3 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 65%-iger v/ässriger Essigsäure und rührt 30 Minuten
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bei 60° bis 70 C. Anschliossend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aethylacetat, wäscht mit Wasser, wässriger
NatriumbicarbonatlUsung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel,
wobei man 1,62 g der Titelverbindung sowie 160 mg ihres 9a-Acetoxyisomeren
erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:2): Rf = 0,22; (9a-Acetoxyisomer:
Rf = 0,30);
IR (flüssiger Film): v; 3430, 2940, 2860, 1740, 1435, 1365, 1250, 1090, 1030 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LUSUiIg): δ; 5,95-5,65 (2H, m), 5.65-5,30 (2H, m),
5,20-4,70 (IH, m), 4,60-3,90 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,18 (2H, s breit) und 2,05 (3H, s).
Methyl-9P>"113-diacetoxv-l5o:-hvdroxv-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,61 g gemäss Bezugsbeispiel
17 hergestelltem Methyl-9ß-acetoxy-llß,iSa-dihydroxy-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 10 ml trockenem Aceton bei Zimmertemperatur unter Rühren unter Stickstoff mit 3,5 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin.
Nach 3 Stunden Rühren (v/obei man den Verlauf der Umsetzung mittels DSC verfolgt) wird wässrige Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt und das Reaktlonsgemisch mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
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Druck ein, v/obei man Methyl-9ß-acetoxy-llß-hydroxy-l5a-trimethylsilyloxy-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
erhält. Eine Probe des so erhaltenen Produkts besitzt folgenden physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,37.
Diese Verbindung wird in einem Gemisch aus 30 ml trockenem Mcthylenchlorid und 3 ml trockenem Pyridin wieder aufgelöst.
Die erhaltene Lösung versetzt man unter Rühren bei -700C unter
Stickstoff mit 5,5 ml Acetylchloridlösung in Methylenchlorid (durch Auflösung von 0,57 ml Acetylchlorid in 10 ml trockenem
Methylenchlorid erhalten). Nach langsamem Erwärmen auf Zimmertemperatur rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten,
giesst dieses dann bei 0°C in verdünnte Salzsäure, extrahiert mit Aethylacetat und engt den Extrakt bei vermindertem Druck
ein, wobei man Mcthyl-9p,llß-diacetoxy-l5a-trimethylsilyloxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat
erhält. Eine Probe des so erhaltenen Produktsbesitzt folgenden physikalischen Kennwert:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf --= 0,50.
Diese Verbindung wird in 30 ml Aethylacetat wieder aufgelöst.
Die erhaltene Lösung versetzt man mit 30 ml In-Salzsäure und
5 ml Methanol und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht
den Extrakt mit V/asser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatograph i.e über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Aethylacotat (3:1) als Eluiermittel, wobei man 1,49 g
der Titelverbindung ;>owie 216 mg Ausgangsstoff erhält. Die
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27Q516A
Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,13;
IR (flüssiger Film): v; 3500, 2940, 2860, 1740, 1435, 1375, 1250, 1015 und 975 cm"1;
NMR (CDCl,-Lösung): δ; 5,95-5,34 (4H, m), 5,34-4,60 (2H, m)
4,55-3,93 (IH, m), 3,68 (3H, s) und 2,05 (6H, s).
Methyl-9ß ,llß-diacetoxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,04 g gemäss Bezugsbeispiel 18 hergestelltem
Methyl~9ß,llß-diacetoxy-l5cx-hydroxyprosta-cis-5, trans-13-dienoat, so erhält man 1,23 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1): Rf = 0,73;
IR (flüssiger Film): v; 2940, 2850, 1730, 1430, 1370, 1220, 1075, 1030, 1020 und 975 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,95-5,33 (4H, m), 5,33-4,50 (3H, m),
4,50-3,20 (3H, m), 3,68 (3H, s) und 2,05 (6H, s).
BEZUCSBEISPIEL 20
Methyl-9P ,llß-dihydroxy-l5o:-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,23 g gernäss Bezugsbeispiel 19 hergestelltem Methyl-9ß ,Uß-diacetoxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 20 ml Methanol mit 700 mg Kaliumcarbonat und rührt eine Stunde bei 45°C. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure,
verdünnt mit 200 ml Aethylacotat, wäscht die organische Schicht
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mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlüsung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, v/obei man 1,04 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,10; IR (flüssiger Film): ν; 3430, 2940, 2860, 1740, Ι44θ, 1320,
1200, 1155, 1130, 1115, 1025 und 985 cm"1;
NMR (CBCl3-LOSLUIg): δ; 5,95-5,30 (4H, in), 5,10-4,60 (IH, m),
4,50-3,40 (5H, m), 3,68 (3H, s) und 3,22 (2H, s breit).
Methy~l.-9ß , 11 β-bis-(p-toluol sulfonyl oxy)-15 α-(2-tet rahydropyranyl;-oxy)-prosta-cis-5.trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 1,04 g gemäss Bezugsbeispiel
20 hergestelltem Methyl-9ß,llß-dihydroxy--l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 20 ml trockenem Pyridin mit 2 g p-Toluolsulfonylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur und danach weitere
3 Stunden bei YO0C gerührt. Dann giesst man es in Eiswasser,
extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (20:1 bis 10:1) als Eluiermittel, wobei man 611 mg der Titelverbindung
sowie 253 mg Methyl-9ß-(p-toluolsulfonyloxy)-llß-hydroxy-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13
dienoat erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (LaufmitteL Benzol/Aethylacetat = 4:1): Rf = 0,58, 0,51
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(2 Flecken: Diastereomere, ChiralitätaZentrum in 2-Stellung
des Tetrahydropyranylrings);
IR (flüssiger Film): ν; 2950, 2880, 1740, 1600, 1440, 1370, 1250, 1195, 1180, 1105, 1080, 1025, 980, 905 und 820 cm"1;
NMR (CDCl^-Lüsung): δ; 8,10-7,65 (4H, m), 7,65-7,20 (4H, m),
5,85-5,05 (4H, m), 5,05-4,40 (3H, m), 4,40-3,20 (3H, m), 3,70
(3H, s) und 2,48 (6H, s).
Methyl-9a,lla-diacetylthio-l5a-(2-tetrahvdropyranyloxy)-prostacis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 610 mg gemäss Bezugsbeispiel 21
hergestelltem Methyl-9ß,llß-bis-(p-toluolsulfonyloxy)-l5<x-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat,
so erhält man die Titelverbindung als Rohprodukt. Dieses wird über
Silikagel säulenchromatographiert, zunächst unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (20:1) als Eluiermittel, wobei man die
mit Nebenprodukten verunreinigte Titelverbindung erhält, und
anschliessend unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, wobei man 310 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC:
(i) Laufmittel (Benzol/Aethylacetat =6:1): Rf = 0,56;
(ii) Laufmittel (Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,54; IR (flüssiger Film): ν; 2950, 2870, 1740, 1695, 1435, 1350,
1240, 1200, 1130, 1115, 1080, 1025 und 980 cm"*1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,70-5,10 (4H, m), 4,78-4,46 (IH, m),
4,24-3,20 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,10-2,65 (IH, m), 2,32 (3H, s)
-63
709832/1032
und 2,28 (3H, s).
() -prosta-
cis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 400 mg gemäss Bezugsbeispiel 22 hergestelltem
Methyl-9üc,lla-diacetylthio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)~prostacis-5,trans-13-dienoat,
so erhält man die Titelverbindung als Rohprodukt. Dieses wird durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 343 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aothylacetat =2:1): Rf = 0,58
(mit abgeflachtem Ende);
IR (flüssiger Film): v; 2950, 2860, 2560, 1740, 1435, 1315, 1200, 1135, 1115, 1080, 1040, 1025 und 985 cm"1;
NMR (CDCl,-Lösung): δ; 5,90-5,10 (4H, m), 4,85-4,60 (IH, m),
4,23-3,26 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,10-2,60 (IH, m), 1,76 (IH, d)
und 1,56 (IH, d).
Methyl-9a,lla-epidithio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostacis-5,
trans-13-d-ienoat
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 243 mg gemäss Beispiel 4 hergestelltem Methyl-9a,lla-dimercapto-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,-trans-13-dienoat,
so erhält man die Titelverbindung als Rohprodukt. Dieses wird durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (6:1) als
- 64 -
709832/1032
Eluierraittel gereinigt, wobei man 87 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Aethylacetat =2:1): Rf - 0,55;
IR (flüssiger Film): ν; 2950, 2870, 1735, 1435, 1370, 1245,
1200, 1130, 1115, 1075, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,73-5,05 (4H1 m), 4,92-4,46 (IH, m),
4,25-3,18 (4H, m), 3,67 (3H, 2) und 3,18-2,68 (IH, m).
Methyl-9o·. tlla-en.idithio-l5o:-hydroxyprosta-cis-5ttrans-13-dienoat
[ (5 Z,9a,Ha,135,15S)-9,ll-Epidithio-l5-hydroxy-prosta-5,13-diensäuremethylester]
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 87 mg gemäss Beispiel 5 hergestelltem
Methyl-9a,lla-epidithio-l5a-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-cis-5,trans-13-dienoat,
so erhält man 23 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC:
DSC:
(i) Laufmittel (Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,43; (ii) Laufmittel (Chloroform/Aethanol = 50:1): Rf = 0,20;
IR (flüssiger Film): ν; 3450, 2940, 2860, 1740, 1435, 1365, 1260, 1195, 1175, 1020 und 975 cm"1;
NMR (CDC1,-Lösung): δ; 5,90-5,10 (4H, m), 4,30-3,90 (IH, m),
3,90-3,20 (2H, m), 3,67 (3H, s) und 3,20-2,68 (2H, m).
Methyl-9a,lla-climercapto-l5a--hvdroxyprosta-cis-5,trans-13-dimoat [ (5Z,9a,Ha,
13E, l5S)-9,ll-Dimercapto-15-hvdroxy-prosta-5,13-diensäuremathylesterJ
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter
" G5 - 709832/1032
Verwendung von 70 mg gemäss Beispiel 4 hergestelltem Methyl-9tt,
lla-dircercapto-l^a- (2-tetrahydropyranyloxy) -prosta-cis-5,
trans-13~dienoat, so erhält man 30 rng der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
(i) Laufmittel (Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,42
(mit abgeflachtem Ende);
(ii) Laufmittel (Chloroform/Aethanol = 20:1): Rf --= 0,59;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 3020, 2940, 2860, 2560, 1740,
1430, 1360, 1270, 1170, 1020 und 970 cm"1; NMR (CDCl3-LOSUrIg): δ; 5,84-5,10 (4H, m), 4,25-3,90 (IH, m),
3,67 (3H, s), 3,80-3,15 (IH, m), 3,15-2,55 (IH, m), 1,88 (IH, d)
und 1,58 (IH, d).
JMethyl-9" ,ll^-dimevcapto-lbir-hydroxyprosta-cis-? . trans-13-(!
i.enoat [ (5Z,93 ,113 ,13Et15S)-9,ll-Din'.ercapto-l5-hvdroxy-prosta-5
,13-dien'.'!!uremethylenter ]
Man rührt die Lösung von 156 mg gemäss Beispiel 1 hergo.r.i
tell tern Me thyl- 93 ,11 ß-dimercapto-15 α- (2-tetrahydropyranyloxy )-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
in einem Gemisch aus 0,5 ml Tetrahydrofuran, 7,25 ml Essigsäure und 1,75 ml V/asser eine Stunde
bei 40°C, giosst das Reaktionsgemisch in 50 rnl Wasser und extrahJort
rn.lt Aethylacetat. Den Extrakt v/äscht man mit wässriger
Matriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, wobei man 88 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
- 66 ~
709832/101?
Kennwerten erhält:
DSC (Laufrnittel Cyclohexan/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,27;
NMR (CDCly-Lösung): δ; 5,83-5,70 (4H, m), 4,23-3,08 (IH, m),
3,65 (3H, s), 3,45-3,15 (IH, ro), 2,82-2,60 (IH, m), 2,60-1,05
(24H, m) und 0,90 (3H, t).
"~ °? " 709832/1032
Claims (24)
- PATENTANSPRÜCHE:Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:COOR'(IV)V1·OH(worin A für eine Gruppierung der Formel:c,/VWWvV(VA)bzw.(VB)X für Aethylen oder cis-Vinylen, Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppemit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht) und Cyclodextrin-clathrate solcherSäuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze, wobei die den Epidithiorest mit den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellung der Gruppierung der Formel VA verknüpfenden Bindungen entweder beide die a-Konfiguration oder beide die ß-Konfiguration haben.
- 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin R für n-Pentyl steht.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, worin X für cis-Vinylen steht.- 68 -709832/1032ORIGINAL INSPECTED
- 4. Pi-ostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3> worin Y für trana-Vinylen steht.
- 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden2
Ansprüche, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. - 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehendenρ
Ansprüche, worin R für Methyl steht. - 7. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die an das C-. (--Kohlenstoffatom der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel IV gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
- 8. Methyl-9<x, Ila-dimercapto--l5 ct-hydroxyprosta-cis-5, trans-13-dienoat.
- 9. Methyl-9ß,llß-dimercapto-15a-hydroxyprosta-cis-5,trans-13-dienoat.
- 10. Methyl-goCjlla-epidithio-lSa-hydroxyprosta-cis-^jti'ans-13-dienoat.
- 11. Methyl-9ß ,llß-epidithio-lSa-hydroxyprosta-cis-Sjtrans-13-dienoat.
- 12. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 8, 9> 10 oder 11.
- 13. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel:69 -709832/10312COOR-ι,(IVG)(worin Λ, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^ für ein V/asserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht),dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:COOR *(XLVI)worin A, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R die oben angegebene Bedeutung hat und R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substitutierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, zur Hydroxylgruppe hydrolysiert.
- 14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R für die 2-Tetrahydropyranylgruppe steht.
- 15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekenn-zeichnet, dass man die Hydrolyse der Gruppe OR mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure oder einer wässrigen organischen Säure im Temperaturbereich von Zimmertemperatur- 70 _709832/ 1032bis 75 C durchführt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbarenItorganischen Lösungsmittels durchfuhrt.
- 17. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel:sCOOK'bzw.-0OR3(IVA) (IVC)(worin X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R^ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen steht), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinenFormel: SHCOOR"(IVD)(worin X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die oben angegebene Bedeutung haben) mit Mangandioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur oder durch Luftoxydation oxydiert.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,- 71 -709832/1032dass man die Oxydation mit Mangandioxyd bei -2O0C in Toluol durchführt.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 13 abgebildeten allgemeinen Formel IVG, worin R^ für ein Viasserstoff atom steht, nach an sich bekannten Methoden in einen Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest überführt. · *
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostagland in- analog der in Anspruch 13 abgebildeten allgemeinen Formel IVG, worin R^ für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel IV nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrinclathrat überführt.
- 22. Gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21 hergestellte Prostaglandin-analoge, die der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel IV entsprechen, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxische Salze.
- 23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prosta-Ilglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 22, oder dessen Cyclodextrin-clathrat oder dessen nicht-toxisches Salz,72 " 709832/1032zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 24. Verbindungen der in Anspruch 13 abgebildeten allgemeinen Formel XLVI, v/orin A, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung sowie R und R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben.- 73 -709832/1032
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |