CS207640B2 - Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine - Google Patents
Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207640B2 CS207640B2 CS784966A CS496678A CS207640B2 CS 207640 B2 CS207640 B2 CS 207640B2 CS 784966 A CS784966 A CS 784966A CS 496678 A CS496678 A CS 496678A CS 207640 B2 CS207640 B2 CS 207640B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- butyl
- octane
- oxabicyclo
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 title description 2
- -1 hydrocarbon carboxylic Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 3
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 18
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRGLXUPKBNSARU-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 IRGLXUPKBNSARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPYTWCEJFHTRD-UFFJXHMVSA-N (2S)-3-methyl-6a-oct-1-en-6-ynyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound O[C@H]1OC2(CCCC2C1C)C=CCCCC#CC LCPYTWCEJFHTRD-UFFJXHMVSA-N 0.000 description 1
- VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N (3,6-dimethyl-2-oxohept-5-enyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNCLYVHPBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CP(=O)(OC)OC ZXNCLYVHPBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1CCCC1 HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KARVAUQJFMOOSI-KKEFJQSGSA-N 5-[(2R,3aR,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(1E,3S)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(CC=C(C)C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 KARVAUQJFMOOSI-KKEFJQSGSA-N 0.000 description 1
- XEMMTEIZAOAELZ-XTPNFOEUSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3r)-3-hydroxy-4,4,7-trimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]-n-acetylpentanamide Chemical compound O1[C@H](CCCCC(=O)NC(C)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CC=C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 XEMMTEIZAOAELZ-XTPNFOEUSA-N 0.000 description 1
- JBYPTEPLJVIGTK-TVCAMYAKSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3r)-3-hydroxy-4,4,7-trimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CC=C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 JBYPTEPLJVIGTK-TVCAMYAKSA-N 0.000 description 1
- JABWOOSPMCGOBY-OFRKORIRSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3r)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]-n-methylsulfonylpentanamide Chemical compound O1[C@H](CCCCC(=O)NS(C)(=O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 JABWOOSPMCGOBY-OFRKORIRSA-N 0.000 description 1
- MJQPWCSJWKJPGG-WDONHGPHSA-N 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 MJQPWCSJWKJPGG-WDONHGPHSA-N 0.000 description 1
- JBYPTEPLJVIGTK-NJHQXWEDSA-N 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3r)-3-hydroxy-4,4,7-trimethylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)CC=C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 JBYPTEPLJVIGTK-NJHQXWEDSA-N 0.000 description 1
- GUPMKHVJTWBRDN-OLYMBLLOSA-N 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(1e,3s)-3-hydroxy-7-methylocta-1,6-dienyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCC=C(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 GUPMKHVJTWBRDN-OLYMBLLOSA-N 0.000 description 1
- IDSSEHDEIFDOJX-OFHFOSFXSA-N 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e)-3-hydroxy-3-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1[C@@H](CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/C(C)(O)CCC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 IDSSEHDEIFDOJX-OFHFOSFXSA-N 0.000 description 1
- FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)hept-5-en-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CCC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 FHJOKULWJSXCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFLGUUJNONIGV-UHFFFAOYSA-N CCCCC12CCCC1CCO2 Chemical compound CCCCC12CCCC1CCO2 QGFLGUUJNONIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- VJMUPALPGBMMMO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,3,3a,4,5,6-hexahydrocyclopenta[b]furan-6a-yl)pentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC12OCCC2CCC1 VJMUPALPGBMMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKGTVWZHDYPKZ-ARILJUKYSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-formyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H](O1)CCCCC(=O)OC)[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2C=O BMKGTVWZHDYPKZ-ARILJUKYSA-N 0.000 description 1
- YCMOQOVCZJQXTJ-OBKDMQGPSA-N methyl 5-[(2r,3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H](O2)CCCCC(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 YCMOQOVCZJQXTJ-OBKDMQGPSA-N 0.000 description 1
- MTNBPDPOOLWXLN-LILSUDLASA-N methyl 5-[(2s,3ar,4r,5r,6as)-5-acetyloxy-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H]2[C@@H]1C[C@@H](O2)CCCCC(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 MTNBPDPOOLWXLN-LILSUDLASA-N 0.000 description 1
- CNQHFSJVCYEIFO-PIAQYQAHSA-N methyl 5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-(oxan-2-yloxy)-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@@H]([C@@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC(O2)CCCCC(=O)OC)C1CCCCO1 CNQHFSJVCYEIFO-PIAQYQAHSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZLPCARWBHSCIGF-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N=C=O ZLPCARWBHSCIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů prostaglandinu nenasycených v poloze 18, jakož i jejich použití jako léčiv.
Z nedávno uveřejněné publikace v Nátuře (Londýn) 263, 663 (1976) vyplývá, že prostaglandin-Iz (PG-h) inhibuje agregaci krevních destiček indukovanou ADP. Mimo to na základě dilatačního účinku na hladké svalstvo arterií snižuje PG-h krevní tlak.
PG-I2 však nemá stabilitu potřebnou pro léčiva. Tak jeho· poločas při fysiologických hodnotách pH a při teplotě místnosti je pouze několik minut.
Nasycením 5,6-dvojné vazby v PG-I2 se Coreymu a kol. [JACS 99, 2006 (1977)] sice podařilo vyrábět stabilnější deriváty PG-I2, jejich biologické spektrum účinnosti však bylo oslabeno.
Nyní bylo nalezeno, že zavedením vícenásobných vazeb, popřípadě alkylových skupin do spodního řetězce 5,6-dihydro-PG-I2 je možno dosáhnout delší doby účinnosti, větší selektivity a lepšího účinku.
Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak, působí diureticky a regulují poruchy srdečního rytmu. Mimo to jsou tyto sloučeniny vhodné k agregaci trombocytů.
Vynález se tedy týká způsobu výroby nových derivátů prostaglandinu nenasycených v poloze 18, obecného vzorce I,
ve kterém
Ri představuje zbytek OR2, přičemž R2 může značit vodík, alkyl s 1—10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4—10 atomy uhlíku, aryl nebo 5—6 členný heterocyklický zbytek, který jako heteroatom' obsahuje N, O nebo S, nebo' zbytek NHRs s R3 ve významu zbytku kyseliny karboxylové nebo sulfonové s 1—15 atomy uhlíku,
W značí volnou nebo funkčně obměnitelnou hydroxymethylenovou skupinu nebo volnou nebo funkčně obměnitelnou 'skupinu
CH3 í —ΟΙ OH přičemž skupina OH může být v poloze a nebo β,
R4 představuje volnou nebo funkčně obměnitelnou hydroxyskupinu,
Rs, Re, R7, Re, R9, R10, R11 značí atom vodíku.. nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Rg a R10 spolu značí přímou vazbu a v případě, že R11 představuje alkylovou skupinu, značí R10 chlor, a je-li R2 vodík, jejich soli s fysiologicky nezávadnými' 'bázemi.
Jako alkylové skupiny R2 jsou myšleny přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny . s 1—10 atomy ' uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
Alkylové skupiny R2 mohou být popřípadě 1 až několikrát substituované atomy halogenu, alkoxyskupinamí, popřípadě substituovanými arylovými . skupinami, dialkylaminy a trialkylamoniem.
Jako, substituenty je možno například jmenovat' atomy chloru, fluoru nebo. bromu, fenyl, .' . dimethylamin, diethylamin, methoxyskupinu, ethoxyskupinu.
Přednost ' mají alkylové skupiny R2 s 1—4 atomy uhlíku, jako například' dimethylaminopropyl, isobutyl, bufy·. Jako arylové skupiny ' R2 přicházejí v úvahu substituované i nesubstituované ' arylové ' 'skupiny, jako například ' fenyl, ' 1-naftyl a 2-naftyl, které ' rovněž mohou ' být substituované - 1—3 atomy halogenu, fenylovou skupinou, · 1—3 alkylovými skupinami vždy s 1—4 atomy uhlíku, chlormethylovou skupinou, fluorme.thylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1—4 atomy uhlíku. Přednostní jsou substituenty v poloze 3 a 4 fenylového kruhu, například fluorem, chlorem, alkoxyskupinou ' nebo 'trifluormethylem nebo v poloze 4' hydroxyskupinou. Cykloalkylová skupina R2 může v kruhu obsahovat 4 až 10, výhodně 5 a 6 atomů uhlíku. Kruhy mohou být substituované alkylovými skupinami s 1—4 atomy uhlíku. Příkladně buďtež jmenovány cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl a ' adamantyl. Jako hetero cyklické' skupiny R2 přicházejí ' v úvahu pěti a šestičlenné , heterocykly, které ' obsahují nejméně 1 heteroatom, výhodně dusík, kyslík nebo síru. Například buďtež jmenovány 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl aj.
Jako kyselinový zbytek R3 přicházejí v úvahu fysiologicky nezávadné kyselinové zbytky. Přednostními kyselinami jsou organické karboxylové kyseliny a sulfonové kyseliny s 1—15 atomy uhlíku, ' které náleží do alifatické, cykloalifatické, aromatické, a- t romatickoalifatické a heterocyklické ' řady. Tyto kyseliny mohou být nasycené, nenasycené a/nebo vícebazické a/nebo obvyklým způsobem substituované. Jako příklady sub- » stituentů je možno jmenovat alkylové 'skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, · oxoskupiny nebo aminoskupiny nebo atomy ' halogenů.
Jako' příklad buďtež jmenovány následující karboxylové ' kyseliny: mravenčí, octová, propionová, máselná, isomáselná, valerová, isovalerová, kapronová, enanthová, kaprytová, pelargonová, 'kaprinová, undecylová, laurová, tridecylová, myristová, pentadecylová, trimethyloctová, diethyloctová, terc.butyloctová, ' cyklopropyloctová, cyklopentyloctová, · ' · ' cyklohexyloctová, cyklopropankarboxylová, cyklohexankarboxylová, fenyloctová, fenoxyoctová, methoxyoctová, ethoxyoctová, mono-, di- a trichloroctová, aminooctová,' diethylaminooctová, piperidinooctová, morfolinooctová, mléčná, jantarová, adipová, benzoová, ' benzoové kyseliny substituované halogenem, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami nebo karboxyskupinami, kyselina ' nikotinová, ' isonikotinová, furan^-ka-rboxylová, cyklopentylpropionová. Jako zvlášť výhodné ' acylové zbytky jsou zbytky až s ' 10 atomy uhlíku. Jako sulfonové kyseliny přicházejí v úvahu '' například- 'kyselina methan- . sulfonová, ' etliansulfonová, isopropyísulfonová, ' /-chlorethansulfonová, butansulfoncvá, cyklopentansulfonová, ' cyklohexansulfonová, benzensulfonová, p-toiuensuifonrvá, p-chlr'rberizensuifonová, '' . ' N,N-dimethylaminosulfonová, N,-N-diethylaminosulfrnová,
N,N-bis-(jSchlorethyl)aminosulfrnová, ' N,N' . -diisrbutyiaminrsulfrnová, . ' N,N-dibutylaminOsulfonová, pyrrolidinosulfonová, piperidi- t nosulfonová, piperazinosulfonová, N-rnethylpipel.’azinrsuifrnová a morfolinosulfonová.
Jako alkylové skupiny Rs, Re, R7, Rs, Re, *
R10, R11 přicházejí v úvahu alkylové zbytky s 1—5 atomy uhlíku s přímým a rozvětveným řetězcem, jako například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový a neopentylový. Přednost mají skupiny methylová a ethylová.
Hydroxyskupiny mohou . být funkčně obměněny ve W, například etherifikací nebo este^ika^, . přičemž volné nebo obměněné hydroxyskuplny ve W mohou být v postavení a nebo β, přičemž _ · mají přednost . volné hydroxyskupiny.
Jako etherové a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky odborníkovi známé. Přednost mají lehce odštěpitelné etherové zbytky, jako· například zbytek tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, a-ethoxyethylový, trimethylsilylo-vý, dimethyl-terc.butyl-silylový a tri-p-benzyl-silylový. Jako acylové zbytky přicházejí · v úvahu stejné zbytky jako jmenované pro · R3, jmenovitě například acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
K tvorbě solí jsou vhodné anorganické a organické báze, jak jsou odborníkovi známy k tvorbě fysiologicky nezávadných solí. Například buďtež jmenovány hydroxidy alkalických kovů, jako· hydroxid sodný a draselný, hydroxidy alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyljmethylamin atd.
Způsob výroby nových prostanových derivátů obecného vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
Ri, R4, Rs, Re, R7, Re, R9, Rio a Rii mají dříve uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupin redukuje nebo nechá reagovat s СНз-Mg-Br nebo s СНз-Lí a získané produkty se pak popřípadě · v libovolném pořadí dělí v epimery, chráněné hydroxyskupiny se uvolní a/nebo volné hydroxyskupiny se esterifikují, etherifikují, esterifikovaná karboxyskupina se zmýdelní nebo· se karboxyskupina esterifikuje, karboxyskupina se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce III,
O=C=N—R3 kde
R3 má dříve uvedený význam, nebo se karboxyskupina fyziologicky nezávadnou bází převede v sůl.
Je však také možné vyrábět nové prostanové deriváty obecného vzorce I tím, že se sloučenina o-becného vzorce IV,
ve kterém
Ri, Rd, Rs, Re, R7, Rs, Ra, R10, Rn a W mají dříve uvedený význam, nechá reagovat se rtuťnatou solí organické karboxylové kyseliny a redukčním prostředkem.
Redukce karbonylové skupiny na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se provádí obvyklými redukčními prostředky, jako jsou například natriumborhydrid, lithium-tri-terc.butoxy-aluminiumhydrid, borhydrid zinečnatý, aluminiumisopropylat . v přítomnosti alkoholu, nebo kalium-tri-sek.butyl-borhydrid, výhodně natriumborhydrid nebo borhydrid zinečnatý, při · teplotě mezi —70 °C a 4-50 °C, výhodně při — 40 °C až 4-20 °C. Jako rozpouštědla přicházejí v ú valiu, vždy podle použitého redukčního proetředku, methanol, ethanol, isopropanol, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan. Při redukci natriumborhydridem · se výhodně používá methanol, ethanol nebo isopropanol. Redukce borhydridem zinečnatýrn se výhodně provádí v dimethoxyethanu a/nebo diethyletheru.
Reakce karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce II s methylmagnesiumbromidem nebo · · methyllithiem se provádí o sobě známým způsobem v inertním rozpouštědle · nebo · ve směsi rozpouštědel, jako· například v diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, výhodně v diethyletheru.
Reakce se provádí při teplotách mezi —100 st. Celsia a -|-60 °C, výhodně při —60 °C až +30 °C.
Vzniklá směs epimerů se může dělit obvyklým způsobem sloupcovou chromatografií ve vrstvě.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I ' se provádí metodami o sobě známými. Budiž například jmenována · reakce sloučeniny IV se rtuťnatori solí·· a následnou · redukcí intermedíární rtuťnaté sloučeniny.
Přednostní forma provedení spočívá v tom, · že se sloučeniny obecného vzorce · IV nechají reagovat se rtuťnatými solemi organických karboxylových kyselin, jako například s acetátem rtuťnatým, trifluoracetátem rtuťnatým, propionátem rtuťnatým atd. Popřípadě se přidá uhličitan alkalického kovu nebo· kovu alkalické . zeminy, jako například uhličitan vápenatý. Reakce se například provádí při· teplotách mezi ----50 °C a —70 °C, výhodně mezi -{-30 °C a — 20 °C, v inertním rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, glymu, · diglymu, dioxanu atd., · výhodně v tetrahydrofuranu. K redukci · intermedíární rtuťnaté sloučeniny se mohou používat obvyklé · redukční prostředky, jako· například natriumborhydrid, amalgam atd.
Zmýdelnění prostaglandinesteru se provádí metodami oborníkovi známými, jako například bazickými katalyzátory nebo redukčním štěpením.
Zavedení esterové skupiny —OR2, pro· Ri, kdy R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, se provádí metodami odborníkovi známými. Karboxysloučeniny se například nechají reagovat s diazouhlovodíky o sobě známým způsobem. Es-terifikace diazouhlovodíky se například provádí tím, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, výhodně v diethyletheru, · smíchá s karboxysloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu. Po· ukončené reakci během 1 až 30. · · minut se rozpouštědlo odstraní a ester se obvyklým způsobem čistí. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami -Org. Reactions sv. 8, strany · 389—394 (1954)].
Zavedení esterové skupiny —OR2 pro · Ri, u které R2 představuje substituovanou nebo· nesubstituovanou arylovou · skupinu, se provádí metodami odborníkovi známými. Například se karboxysloučeniny v Inertním rozpouštědle nechají reagovat s odpovídajícími arylhydroxysloučeninami a s dicyklohexylkarbodiimidem v přítomnosti vhodné báze, například pyridinu nebo triethylaminu. Jako rozpouštědla · přicházejí v úvahu methylenchlorid, · ethylenchlorid, chloroform, ethylacetát, tetrahydrofuran, výhodně chloroform. Reakce se provádí při teplotách mezi —30 °C a -J-50 °C, výhodně při +10 °C.
Prostanové deriváty obecného · vzorce I s R1 ve významu hydroxyskupiny se mohou vhodným množstvím příslušné anorganické báze za neutralizace převádět v soli. · Například. se při rozpouštění · příslušných prostaglandinových kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, obdrží po ·odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného· s vodou, například alkoholu - · nebo acetonu, pevná anorganická sůl.
K výrobě aminové soli, která se provádí obvyklým způsobem, se prostaglandinová kyselina rozpustí · například ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzenu, a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom · obvykle vypadává sůl v pevné formě nebo se obvyklým způsobem izoluje po· odpaření rozpouštědla.
Funkční obměna volných OH-skupin se provádí metodami odborníkovi známými. K zavedení etherových ochranných skupin se například reaguje s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního prostředku, jako například kyseliny p-toluensulfonové. Dihydropyran se použije · v · přebytku, výhodně ve čtyř až desetinásobném množství teoretické potřeby. · Reakce se normálně ukončí při 0 °C—30 °C po 15—30 minutách.
Zavedení ochranných · acylových skupin se provádí tím, · že se sloučenina obecného vzorce I o sobě známým způsobem nechá reagovat s derivátem · karboxylové kyseliny, · jako například s chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny aj.
Uvolnění funkčně obměnitelné OH-skupiny na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými metodami. Například odštěpení etherových ochranných skupin se provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, jako například kyseliny octové, propionové·· ·aj., nebo ve · vodném roztoku anorganické kyseliny, · jako například kyseliny chlorovodíkové. Ke zlepšení rozpustnosti se účelně · ·přidává ·s vodou mísitelné inertní organické rozpouštědlo. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol, ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran se používá přednostně. Odštěpování · se výhodně provádí při teplotách mezi 20 °C · a 80 °C.
Zmýdelňování acylových skupin se například provádí uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo· ve vodném roztoku alkoholu.
Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, jako· například methanol, ethanol, butanol atd., výhodně methanol. Jako uhličitany a · hydroxidy alkalických kovů budiž jmenovány draselné a sodné soli, přednost však mají . soli draselné. Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou například · vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barna207640 tý. Reakce se provádí při —10 °C až 70 °C, výhodně při 25 °C.
Reakce sloučenin obecného vzorce I s R2 ve významu atomu vodíku s isokyanátem obecného vzorce III se provádí popřípadě za přídavku terciárního aminu, jako například triethylaminu nebo pyridinu. Reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchloridu, diethyletheru, benzenu, toluenu, dimethylsulfoxidu, při l teplotách nad teplotou místnosti nebo pod ní, například mezi —80 °C až 100 °C, výhodně pfi 0 °C až 30 °C.
Obsahuje-li výchozí produkt skupiny OH v prostanovém zbytku, uvádějí se tyto skupiny OH také do reakce. Vyžaduje-li se nakonec produkt s obsahem volných hydroxylových skupin v prostanovém zbytku, vychází se účelně z výchozích produktů, ve kterých jsou tyto skupiny intermediárně chráněny lehce odštěpitelnými zbytky etherovými zbytky etherovými nebo acylovými.
Sloučeniny obecného vzorce II sloužící jako výchozí materiál se mohou vyrábět například tím, že se o sobě známým způsobem THP-chráněný ester vzorce V [T. Schaaf a E. J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)].
Potom se popřípadě může etherová 0chranná skupina odštěpit reakcí, s organickou kyselinou, například s kyselinou octovou, a takto uvolněná hydroxyskupina se pořípadě nechá reagovat s derivátem kyseliny karboxylové, jako například s chloridem nebo anhydridem kyseliny. Takto získané sloučeniny obecného vzorce VI s Rd majícím dříve uvedený význam se popřípadě mohou dělit v epimery sloupcovou chromatografií nebo preparativní chromatografií ve vrstvě.
Po hydrogenolytickém štěpení benzyletheru v přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru, například paládia na uhlí, a následnou oxidací primární hydroxyskupiny, jako například Collinsovou reagencií, se dojde ke sloučeninám obecného vzorce VII, kde Ri má dříve uvedený význam.
THP: tetrahydropyranyl
Ph: fenyl nechá reagovat s acetátem rtuťnatým nebo s trifluoracetátem rtuťnatým, popřípadě v přítomnosti, uhličitanu vápenatého v tetrahydrofuranu, a potom se intermediární rtuťnatá sloučenina redukuje natriumborhydridem na sloučeninu obecného vzorce VI.
Olefinisační reakcí aldehydu obecného vzorce VII s fosforanem obecného vzorce VIII
O R$ R^Rv Re p
Ph?P-CH — C—- C—C—C = C , ”11 (Vili) nebo fosfonátem obecného vzorce IX,
(IX) ve kterých
Rs, Re, R7, Rb, R9, R10 a Rn mají dříve uvedené významy, se dojde ke ketonu obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno vyrábět podle DOSu 2 729 960 a DOSu 2 635 985.
Nové prostanové deriváty obecného vzor ce I jsou cenná farmaka, poněvadž při podobném spektru účinnosti mají podstatně lepší (vyšší specifičnost) a především podstatně delší účinek než odpovídající přírodní prostaglandiny. Ve srovnání s PG-E a PG-A vyznačují se nové prostaglandiny větší stabilitou. Dobrá tkáňová specifičnost nových prostaglandinů se ukazuje při zkouškách na orgánech s hladkým svalstvem, ja ко například na ileu morčat nebo na isolovaném tracheu králíků, kde Je možno vidět podstatně menší stimulaci než při aplikaci přírodních prostaglandinů.
Nová prostaglandinová analoga mají farmakologlcké vlastnosti typické pro prostaglandiny, jako například snižují krevní tlak, inhibují agregaci trombocytů, potlačují sekreci žaludeční kyseliny aj.
Při intravenosních injekcích na bdících, hypertonických krysách v dávkách 20 a 100 jUg/kg tělesné hmotnosti ukazují sloučeniny podle vynálezu silnější účinek snižující krevní tlak než PGE2 a PGA2, aniž vyvolávají v těchto dávkách průjmy jako PGE2 nebo kardiální arytmie jako PGA2.
Jako parenterální aplikace se používají sterilní injekční vodné nebo olejové roztoky.
Pro orální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.
Na bázi sloučenin obecného vzorce I se tedy připravují léčiva s obvyklými pomocnými a nosnými látkami.
Účinné látky podle vynálezu slouží ve spojení s obvyklými pomocnými látkami známými v galenice, například к výrobě látek snižujících krevní tlak.
Příklad 1 (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6- ](E)-(3S)-3-hydroxy-l-okten-6-inyl )-3-( 4-methoxykarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo (3.3.0) oktan
К roztoku 800 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6- Ц E) -3-oxo-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl J -2-oxabicykloí] 3.3.0] oktanu ve 24 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se při —40 °C po částech přidá 420 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Potom se opatrně přidá 1 ml ledové· kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje se vodou do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu etherem/pentanem (6-j-4) se obdrží 250 mg odpovídající sloučeniny konfigurace β a 266 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. IC (CHCI3): 3605, 3450, 2960, 1732, 975/cm.
Výchozí látka pro sloučeninu uvedenou výše v názvu se vyrobí následovně:
la) (1S,5R,6R,7R,3RS) -6-Benzyloxymethyl-3-(4-methoxykarbonyl-l-butyl)-7-(tetrahydr opyr an-2-yloxy) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan
К roztoku 4,5 g methylesteru kyseliny (9S, 11R) - (5Z) -9-hydroxy-14-oxa-15-fenyl-11-(tetrahydropyran-2-yloxy )-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenové [T. Schaaf a E.
J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)] ve 140 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,8 g acetátu rtuťnatého a 5 hodin se míchá při teplotě místnosti pod argonem. Přidá se 60 ml 1 N louhu sodného, míchá se 1 minutu, přidá se roztok 1,5 g natriumborhydridu v 60 ml .1 N louhu sodného, míchá se 5 minut, směs se zředí etherem, organická fáze se třepe s vodou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii na silikagelu se získá pentan/etherem (8+2) sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej. IC: 2960, 1730/cm.
!b) (1S,5R,6R,7R,3S) -6-Benzyloxymethyl-7-hydroxy-3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicyklo] 3.3.0] oktan a
(1S,5R,6R,7R,3R) -6-benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-[ 4-methoxykarbonyl-l-butyl ) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan
3,2 g sloučeniny vyrobené podle příkladu la se 16 hodin míchá při teplotě místnosti s 80 ml směsi ledové kyseliny octové/vody/ /tetrahydrofuranu (65/35/10), odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Etherem/pentanem (7+3) se obdrží nejdříve 410 mg sloučeniny konfigurace 3S* (poloha β 4-methoxykarbonylbutylOvého řetězce), jakož i jako polární frakci 1,65 gramu sloučeniny konfigurace 3R* (poloha « 4-methoxykarbonylbutylového řetězce) jako bezbarvý olej.
IC (3S konfigurace): 3620, 3460, 2960, 2935, 1730/cm
IČ (3R konfigurace): spektrum téměř identické se spektrem sloučeniny konfigurace 3S * Přiřazení konfigurace není zajištěno. Stanovení konfigurace bylo provedeno analogicky к synthese 5,6-dihydro-PGl2 [E. J. Corey et al., JACS 99, 2006 (1977)]. Zde .se produkt s 4-methoxykarbonylbutylovým řetězcem v polárním hlavním produktu předpokládá konfigurace « a pro nepolární vedlejší produkt konfigurace β.
Ic] (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6-benzyloxy methyl-3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicyklP[ 3.3.0 ] oktan
Roztok z 1,5 g sloučeniny konfigurace 3R vyrobené podle příkladu lb) (polární hlavní produkt), 1 ml anhydridu kyseliny octové a 3 ml pyridinu se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Přitom se obdrží 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: 2960, 2935, 1732/cm.
ld) (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-( 4-methoxykarbonylll-butyl)-2oxabicykloj 3.3.0 [oktan
4,8 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 1c ve 200 ml ethylacetátu a 50 ml ethanolu se třepe s 0,9 g paládia (10% na uhlí) 3 hodiny pod atmosférou vodíku, · filtruje se a odpaří ve vakuu. Přitom se · získá 3,7 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. IČ: 3620, 3450, 2960, 1732/cm.
le) (1S,5R,6R,7R,3R ] -7-Acetoxy-6-formyl-3- (4-methoxykar bonylll-buty 1) -2-oxabicyklOj 3.3.0] oktan
K roztoku 30 g čerstvě vyrobené Collinsovy reagencie ve 250 ml absolutního· methylench-oridu se přidá při 0 °C roztok 4 g sloučeniny vyrobené podle příkladu ld) ve 120 ml absolutního methylenchloridu, míchá se 30 minut, přidá · se 700 ml etheru a postupně se čtyřikrát třepe vždy se 40 ml 4% roztoku kyselého uhličitanu sodného, dvakrát vždy se 40 ml 10%( kyseliny sírové a čtyřikrát vždy 40 ml vody. Po . sušení síranem hořečnatým se ve vakuu odpaří. Získá se 3,2 · g sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej. IC: 2960, 2870, 2720, 1732/cm.
lf) (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6- [ (E) -3-oxo-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxyka-rbonyl-l-butyl) -2-oxabicykloi[ 3.3.0Joktan
K suspenzi 96 mg natriumhydridu (50% suspense v oleji) v 10 ml dimethoxyethanu (DME) se při teplotě místnosti přikape roztok 530 mg dimethyle-steru kyseliny 2-oxo-hept-5-in-fosfonové- (DOS 2 729 960) ve 2 ml DME a 2 hodiny se míchá při 23 OC pod argonem. Potom se při —20 °C přidá roztok 620 mg aldehydu vyrobeného podle příkladu le) v 6 ml DME, míchá se 1,5 hodiny při · —10 °C, neutralizuje se kyselinou octovou, zředí etherem, třepe se se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu · se získá etherem/pentanem (14-1) 654 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. IČ: · 2960, 1730, 1690, 1632, 1245, 975/cm.
Příklad 2 (1S,5R,6R,7R,3R )-3-(4-Karboxy-l-butyl )-7-hydroxy-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-l-okten-6-inyl ] -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan
200 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 1 se 16 hodin míchá při 25 °C s roztokem 300 mg hydroxidu sodného v 10 ml methanolu a 1,6 ml vody. Potom se ve vakuu zahustí, zředí se 5 ml solného roztoku, 10% roztokem kyseliny citrónové se okyselí na pH 5, extrahuje se třikrát methylenchlorldem, extrakt se třepe se solným roztokem suší síranem hořečnatým , a ve vakuu se odpaří. Po filtraci přes malé množství silikagelu se získá chloroformem 10% isopropanol 140 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IČ: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
Příklad 3 (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[ (E) (3S)-3-hydroxy-l-okten-6--nyl]-3-(4-methoxykarbonyl-l-butyl ) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 joktan
K roztoku 390 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6- [ · (E) -3-o-x o---o kten-6-inyl ] -3- (4-methoxykarbony kl-biity]) -2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu ve · 12 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá při —40 °C · po částech 210 mg natrlumborhydridu se míchá při —40 °C. Potom se přidá 0,5 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe se 4W roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje se vodou do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se . odpaří. Po · chromatografii na sllikagelu s ether/pentanem (6-J-4) se získá 110 mg sloučeniny konfigurace β a 150 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IČ (CHC13): 3640, 3460, · 2960, 1732, 976/cm.
Výchozí látka pro · výše jmenovanou sloučeninu se vyrábí následovně:
3a) (1S,5R,6R,7R,3S) -7-Acetoxy-6-benzyloxymethy 1-3-( 4-methoxykarbonyl-l-butyl )-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan
Roztok 300 mg sloučeniny konfigurace· 3S vyrobené podle příkladu 1b) [nepolární vedlejší produkt), 0,3 ml anhydridu kyseliny octové a 1 ml pyridinu se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Přitom se obdrží 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IČ: 2960, 2940, 1732, 1245/cm.
3b) (1S,5R,6R,7R,3S )-7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3- (4-methoxykarbonylll-butyl) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 [oktan
0,8 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 3a v 30 ml ethylacetátu a 8 ml ,ethanolu se tři hodiny pod vodíkovou atmosférou třepe se 150 mg paládia (10% na uhlí), filtruje se a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 610 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.· IC: 3600, 3450, 2960, 1732, 1245/cm.
3c) ' (1S,5R,6R,7R,3S )-7-Acetoxy-6-f ormyl207640
-3- (4-methoxykarbonyl-l-buty 1) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 Jektán
K roztoku 14 g čerstvě vyrobené Collinsovy reagencie ve 120 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě ledové lazně přidá roztok 1,9 g sloučeniny vyrobené ' podle příkladu 3b v 50 ml absolutního methylenchloridu, 30 minut se míchá, přidá se 350 ml etheru a postupně se třepe čtyřikrát vždy 20 ml 4% roztoku kyselého uhličitanu sodného, dvakrát vždy 30 ml vody. Po sušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Přitom se obdrží 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu . jako nažloutlý olej. IC: 2960, 2870, 2720, 1730/cm.
3d) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-['(E)-3-oxo-l-okten-6-inyl ] -3 - (4-methoxykarbonyl-l-butyl]-2-oxabicykld[ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 190 mg natriumhydridu [50% suspenze v oleji) v 18 ml DME se při teplotě místnosti přikape roztok 1,06 g methylesteru kyseliny 2-oxo-hept-5-in-fosfonové DOS 2 729 960) ve 4 ml DME a míchá se 2 hodiny při 22 °C pod argonem. Potom se při —20 °C přidá roztok 1,25 g aldehydu vyrobeného· podle příkladu 3c v 10 ml DME, míchá se 2 hodiny při —10 °C, neutralizuje kyselinou octovou, zředí se etherem, třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného a ve vakuu se odpaří. Po · sloupcové chromatografii na silikagelu ether/pe-ntanem [1+1) se obdrží 1,35 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975/cm.
Příklad 4 (1S,5R,6R,7R,3 S) -3- (4-karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6- [(E) -(3S] -3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-2.,-oxabicykko[3.3.0]oktan
150 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu .3 se 16 hodin míchá při 25 °C s roztokem 200 mg hydroxidu sodného v 7 ml methanolu a 1,2 ml vody. Potom se zahustí ve vakuu, zředí se 5 ' ml solného roztoku, 10%) kyselinou citrónovou se okyselí na pH 5, třikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se třepe se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po filtraci přes malé množství silikagelu se chloroformem/10% ' isopropanolem se získá 95 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IČ: 3640, 3440, . 2960, 1710, 978/cm.
P ř í k 1 a d 5 [ 1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[ (1E)- (3Sj-3-hydroxy-7-methylll,6-okta-dienyl ] -3- (4-methoxykarbony 1-1-butyl) -2-oxabicykl o [3.3.0] oktan
K roztoku 900 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-7
-acetoxy-6-[ (1E ] -7-.methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl ] -3J (4-methoxykarbony 1-1-butyL)-2-oxabicykLo[3.3.0]oktanu ve 28 ml methanolu a 11 ml THF se při —40 °C po částech přidá 460 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Potom se opatrně přidá 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, přidá se methylenchlorid, organický extrakt · se třepe 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje se vodou d.o neutrální reakce, suší síranem ho·řečnatým a ve ' vakuu se odpaří. Po chromatografickém dělení na silikagelu se získá othorom/pontanom (1+1) 270 mg odpovídající sloučeniny konfigurace β a 293 mg sloučeniny uvedené' v názvu jako čirý olej. IC: 3640, 3450, 2960, 1732, 977/cm.
Výchozí látka pro výše . jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
5a) (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6- [ (1E )-7-methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl ] -3- [ 4-methoxykarbonyM-butyl) -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
3,1 g aldehydu vyrobeného podle příkladu le a 4,2 g (6-methyL-2-oxo-5-heptonyLidenjti^i^f^r^ylfosforánu '[DOS 2 635 985.3) se rozpustí v 80 ml absolutního benzenu a Ί hodin . se při teplotě místnosti míchá pod argonem. Potom se reakční roztok odpaří k suchu na rotačním odpařovači a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Etherom/ipontanom (1+1) se obdrží
2,9 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: · 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
Příklad 6 (lS,5R,6R,7R,ЗR))3-(4-Karrooylllbutyl)-7-hydroxy-6- [ (1E) - (3S) -3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadieny1 ] -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
220 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 5 se 16 hodin při 25 °C míchá s roztokem 300 mg hydroxidu sodného v 10 ml metanolu a 1,6 ml vody. Potom se zahustí ve vakuu, · . zředí 5 ml solného roztoku, okyselí 10% roztokem kyseliny ' citrónové na pH 5, třikrát se extrahuje ' methylenchloridem, extrakt se třepe jednou se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po· filtraci přes silikagel se získá chloroformem/10 '% isopropanolu 150 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
Příklad 7 (1S,5R,6R,7R,3S) -7-Acet0xy-6-[ (1E) - (3S) -3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadienyl ] -3- (4-methoxykarbony 1-1-butyl) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 470 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[ (1E)-7-methyl-3-oxo-l,61-oktadienyl J ~ 3- [ 4-methoxykarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu ve 14 ml methanolu a 4 ml THF se při — 40 °C po částech přidá 230 mg natriumboahydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Potom se přidá 0,6 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, přidá se methylenchloridu, organický extrakt se třepe se 4°/o’ roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografickém dělení na silikagelu s etherem/pentanem (1+1) obdrží 120 mg odpovídající sloučeniny konfigurace β a 160 mg sloučeniny uvedené vnázvu jako bezbarvý otoj. IC: 3640, 3460, 2960, 1730, 978/cm.
Výchozí látka pro sloučeninu uvedenou výše se vyrobí následovně:
7a) (1S,5R,6R,7R,3S )-7-Acetoxy-6- [ (1E)-7-methyl-3-oxo-l,6-oktadienyl ] -3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl ) -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
Analogicky k příkladu 5a se z 1,58 g aldehydu vyrobeného podle příkladu 3c a 2,1 gramu (6-methyl-2-oxo--5-heptenyliden ] trifenylfosforanu získá . 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej.
Příklad 8 (1S,5R,6R,7R,3S )-3- (4-Karboxy-l-butyl )-7-hydroxy-6- [ (1E) - (3S) -3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadieny 1 ] -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 6 se ze 140 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 7 získá 83 mg sloučeniny uvedené v názvu jako· olej. IC: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
Příklad 9 [lS,5R,6R,7R,3R] -7-Acetoxy-6-[ (E) - (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxykaabonyl---butyl) -2-oxabicyklo[ ' 3.3.0] oktan
K roztoku 3 g ketonu vyrobeného podle příkladu lf) ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu se při — 60 °C přikape 10 ml etherického roztoku methylmagnesiumbromidu (vyrobeného z 0,05 ml magnesia), míchá se 30 minut, potom se vlije do· 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, míchá se 10 minut při 20 °C, čtyřikrát se extrahuje vždy 150 ml etheru, organický extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po čištění sloupcovou chromatografií na •silikagelu se etherem/pentanem (8+2) obdrží 2,6 g sloučeniny uvede né v názvu jako- olej. IC: 3600, 3450, 2960, 1732, 975/cm.
Příklad 10 (1S,5R,6R,7R,3R) -3- (Karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6-[ (E) - (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-l-okten-6-inyl ] -2-oxabicyklo[3.3.0]oktan 'Analogicky příkladu 2 se ze 140 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 9 získá 305 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej. IC: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/ /cm.
Příklad 11 (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[ (E)-
- (3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxykaabonyl---butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 9 se z 0,9 g ketonu vyrobeného podle příkladu 3d se získá 0,68 gramu sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IČ: 3600, 3440, 2960, 2940, 1732, 976/cm.
Příklad 12 (1S,5R,6R,7R,3S) -3- (4--Karboxy-l-butyl )-7-hydroxy-6- [ (E) - (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se z 380 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 11 získá 288 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.
Příklad 13 (lS,5R,6R,7R,3R ))7-Accloox-6-[ [1E)-
- (3RS ] -3,7-dimethyll3-hydroxy-l,6-oktadienyl ] -3- (4-methoxy kar bon yhl-buuy 1) -2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 9 se z 0,8 g ketonu vyrobeného podle příkladu 5a získá 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu jako olej.
P říklad 14 [ 1S,5R,6R,7R,3R) -3- (4-Kaab-ox y---buuyl) -7-hydroxy-6-[ (1E) - (3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se z 320 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 13 získá 245 mg sloučeniny jmenované z názvu jako olej. IC: 3600, 3440, 2965, 1710, 978/cm.
Příklad 15 (1S,5R,6R ,7R ,3 S) -7- (Acetoxy-6-[ (1E) -
- (3RS) -3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-okta207640 dienyl ]-3-( 4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicyklo{ 3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 9 se z 0,6 g ketonu vyrobeného podle příkladu 7a získá 0,46 g sloučeniny jmenované v názvu jako olej.
Příklad 16 (1S,5R,6R,7R,3S )-3- ( 4-Karboxy-l-butyl )-7-hydr oxy-6- [ (1E) - (3RS)-3,7-dímethy--3-hydroxy-l,6-oktadieny- ] -2-oxabicyklo[3.3.0]oktan
Analogicky příkladu 2 se z 0,4 g sloučeniny vyrobené podle příkladu 15 získá 0,3 g sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3620, 3450, 2965, 1710, 978/cm.
P ř í k 1 a d 17 (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6-[ (E j-(-3S,4RS j -3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6-inyl ] -3- (4-ιηθ^οχγ kar bony I-1-Ь uty 1) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 440 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 17a ve 14 ml methanolu a 5 ml THF se při —40 °C po částech přidá 220 mg natriumborhydridu a míchá se 45 minut při —40 °C. Potom se opatrně přidá 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí . se ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje se vodou do neutrální reakce a ve vakuu se odpaří. Po· chromatografii zbytku na sihkagelu se etherem/pentanem (6-(-4) · získá 140 mg odpovídající sloučeniny konfigurace· β a 155 mg sloučeniny jmenované v názvu jako bezbarvý olej. IČ (CHCI3): 3600, 3450, 2960, 1732, 976/cm.
Výchozí látka pro výše jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
17a) (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6- [ (E) (4RS)-4-:methyl-3-oxo-l-okken-6--nyl]- ·.. -3-(4-methoxykarbonyIll-butyl)-2-oxaMcykloj 3.3.0· ] oktan
K suspensi 192 mg natriumhydridu (50% suspense v oleji) ve 20 ml DME se při teplotě místnosti přikape roztok 1,05 g methylesteru kyseliny 3-methy--2-kXk-hept-5-in-fosfonové (DOS 2 729 960) ve 4 ml DME a 2 hodiny se míchá při 23 °C pod argonem. Potom se při — 20 °C přidá roztok 1,24 g aldehydu vyrobeného podle příkladu le ve 12 ml DME, míchá se 1,5 hodiny při —10 °C, neutralizuje se kyselinou octovou, zředí se etherem, třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného· a vodou, suší síranem horečnatým a ve vakuu se odpaří. Po čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu se získá etherem/pentanem (1+1) 1,31 g · sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IČ: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
P ř í k 1 a d 18 (lS,5R,6R,7R,33 )----4--arboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[ · (E) - (3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-l-okten-6-iny- ] -2-oxabicyklc^[3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 140 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 17 získá 85 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvý olej. IC: 3600, 3450, 2960, 1712, 978/cm.
Příklad 19 (1S,5R,6R,7R,3S) -7-Acetoxy-6- [ (E) - (3S,4RS) -3-hydrkxy-4-methyl-l-kkten-6-inyl ] -3- (4-me thoxykarbony Pl-butyl) -2-oxaMcyklo [ 3.3.0 ]oktan
K roztoku 800 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 19a ve 24 ml methanolu a 10 ml THF se při —40 °C přidá po částech 420 mg natriumbkrhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Potom se opatrně přidá . 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou se promyje do neutrální reakce a odpaří se ve vakuu. Po chromrtogrrfii zbytku se etherem/ /pentanem (1-(-1) obdrží 230 mg odpovídajícího r-aohk-u konfigurace β a 260 mg sloučeniny jmenované v názvu jako bezbarvý olej. IC: 3650, 3450, 2960, 1730, 978/cm.
19a) (1S,5R,6R,7R,3S )-7-Acetoxy-6-[ (E)- (4RS)-4-methy l-3-oxo-0-okten-6-iny1 ]-3- (4-methoxykarbι(cny-ll-butyl) -2-oxabicyklk[ 3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 17a se z 0,55 g dímethylesteru kyseliny 3omethyl-2-kxk-hept-b-in-fosfonové a 0,6 g · aldehydu vyrobeného podle příkladu 3e získá 0,68 g sloučeniny jmenované v názvu jako olej.
Příklad 20 (1S,5R,6R,7R,3S )-3- ( · 4-Karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3S,4RS) o3-hydrkxy-4-methyl-l-kkten-6-inyl ] -2-oxabicyalO'[3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 180 · g sloučeniny vyrobené podle příkladu 19 obdrží 110 mg sloučeniny jmenované v názvu · jako · bezbarvý olej. IC: 3600, 3430, 2960, 1712,
976/cm.
Příklad 21 (lS5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[ (1E)(3S,4RS) -4,7-dimethYl-3-hydroxy-l,6-oktadienyl ] -3- (4-nethoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicykki[ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 440 mg ketonu · vyrobeného· podle příkladu 21a ve 14 ml methanolu a 5 ml THF se při —40 °C přidá po částech 230 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při t —40 °C. Potom se opatrně přidá · 0,6 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, přidá se methylenchlorid, organický extrakt se třepe 4%l roztokem kyselého· uhličitanu , sodného, vodou se promyje do neutrální reakce, suší síranem horečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografickém · dělení na silikagelu se etherem/pentanem (1+1) obdrží 140 mg odpovídající sloučeniny konfigurace β a 145 mg sloučeniny uvedené · v názvu jako olej. · IC: 3600, 3450, 2960, 1732, 978/cm.
Výchozí látka pro sloučeninu jmenovanou v názvu se vyrobí následovně:
21a) (l^S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[ (1EJ- (4RS) -4,7-dimethyl-3-oxo-ll6-oktadienyl) -3- [ 4-me 1^1^^^^ki 113^ Ιι-^Ί^ ) -2-oxabic-klo) 3.3.0 ] oktan
K suspensi 100 mg natriumhydridu · (50procentní suspense v oleji) v 8 ml dimethoxyethanu se při 23 °C přikape roztok 550 mg dimethylesteru kyseliny 2-oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-fosfonové ve 3 ml DME a 2 hodiny se míchá při 23 °C pod argonem. Potom se při —20 °C přidá roztok 620 mg aldehydu vyrobeného podle · příkladu la v 6 ml DME, míchá se 1,5 hodiny · při —10 °C, neutralizuje kyselinou octovou, zředí se · etherem, třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu · sodného a vedou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu se etherem/pentanem (4+6) obdrží 590 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IČ: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.
Fosfonát potřebný pro příklad 21a se vyrobí následovně:
*
21b)
Dime^t^hylt^í^^ter kyseliny (2-oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-fosfonové
K suspenzi 4,5 g natriumhydridu (50% suspense v oleji) ve 160 ml absolutního THF se při 24 °C přikape roztok 17 g dimethylesteru kyseliny 2-oxo-butylfosfonové v 60 ml THF, míchá se 1,5 hodiny a potom se přikape při 24 °C 83 ml 1,24 molárního· roztoku butyllithia v hexanu a · míchá se 20 minut. Do této směsi se pak přikape při 0 °C roztok 15,5 g 4-brom-2-methyl-2-butenu ve 40 ml abs. THF, hodinu se míchá, neutralizuje se 3 N kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu se zahustí. Přidá se 50 ml solného roztoku, třikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, organický extrakt se třepe dvakrát vždy s 50 ml solného· roztoku, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po destilaci zbytku kuličkovým trubkovým chladičem při 66,5 Pa a 150 °C se obdrží 13,5 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá kapalina. IC: 3000, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260, 1040/cm.
Příklad 22 (1S,5R,6R,7R,3R) -3- (4-Kar boxy-l-lbuty 1) -7-hydroxy-6- [ (1E) - (3S-4RS) -4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-oktadienyl ] -2-oxabicykloj 3.3.0 joktan
Analogicky příkladu 2 se z 210 ·mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 21 získá 160 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3640, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
Příklad 23 (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[ (1E)-(3S,4RS) -4,r^-c^iim^1:hyl-3-hYdroxy-l,6-oktadieny 1 ] -3- (4-methoxykar bony 1-1-butyl) 3.3.0 ] · oktan
K roztoku 780 mg ketonu vyrobeného’ podle příkladu 23a ve 24 ml methanolu a 8 ml THF se při —40 °C po částech · přidá 420 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Potom se přidá 1 ml ledové kyseliny octové, ve vakuu se zahustí, ke zbytku se přidá methylenchlo-rid, organický extrakt se třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou se promyje do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a · ve vakuu· se odpaří. Po chromatografií zbytku na silikagelu se etherem/pentanem (1+1) obdrží 260 mg odpovídajícího alkoholu konfigurace β a 255 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej. IC: 3600, 2960, 1732, 12.45, 976/cm.
Výchozí látka pro výše jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6- [ [ 1E) - (4RS) -4,7-dimethγl-3-oxocl,6coktadienyl ] - 3- (4-methoxykaгbonylclcbutγl)-2cOxabicyklo[3.3.0]oktan
Analogicky příkladu 21a se z 1,1 g dimethylesteru k-selm- 2-oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-fosfonové a 1,25 g aldehydu vyrobeného podle příkladu 3e získá · 1,28 g · sloučeniny uvedené v názvu jako olej.
Příklad 24 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Karboxy-l-bu-tyl ) ^-hydroxY-O- [ (1E) - (3S,4RS) -4,7cdimethγlc3-hydroxy-l,6-,oktadienyl]-2-oxabicYklo· [3.3.0 ] · oktan
Analogicky příkladu 2 se z 290 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 23 obdrží 190 mg v názvu jmenované sloučeniny jako olej.
Příklad 25 (1S,5R,6R,7R,3R) -7-Acetoxy-6-[ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3-hy droxy-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxykarbonylll-butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 410 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 25a ve 14 ml methanolu a 5 ml THF se při —40 °C přidá 220 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou se promyje do neutrální reakce a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku na silikagelu se etherem/pentanem (6-)-4] obdrží 123 mg odpovídajícího alkoholu konfigurace β a 140 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3640, 3450, 2965, 1732, 978/cm.
Výchozí látka pro jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
25a) (lS,5R,6R,7R,3R )-7-Acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-okten-6-inyl ] -3- (4-methoxykarbonylιl-butyl) -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
K suspensi 192 mg natriumhydridu (50%o : suspense v oleji] ve 20 ml abs. DME se při 23 °C přikape roztok 1,1 g dimethylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonové (DOS 2 729 960) ve 4 ml Dme a 2 hodiny se smíchá při 23 °C pod argonem. Potom se přidá při —20 °C roztok 1,24 g aldehydu vyrobeného podle příkladu le ve 12 mililitrech DME, míchá se 1,5 hodiny při —10 °C, neutralizuje se kyselinou octovou, zředí etherem, třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří, Po čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu se obdrží etherem/pentanem (1-)-1) 1,28 g sloučeniny jmenované v názvu jako bezbarvý olej.
Příklad 26 (1S,5R,6R,7R,3R) -3- (4-karboxy-l-buty 1) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-okten-6-iny 1 ] -2-oxabieyklo[3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 180 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 25 obdrží 120 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3600, 3450, 2960, ' 1710, 976/cm.
Příklad 27 (l.S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[ (E)-
- (3R) [4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-okten-
-6-inyl ] -3- (4-methoxykarbonylll-butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ]oktan '
K roztoku 380 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 27a ve 13 ml methanolu a 4 mililitrech THF se při —40 °C přidá 210 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá methylenchlorid, organický extrakt se třepe se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou se promyje do neutrální reakce a ve vakuu se odpaří. Po chromatografickém dělení zbytku na silikagelu se získá etherem/pentanem (6 4“ 4) 143 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IČ: 3600, 3450, 2965, 1730, 976/cm.
Výchozí látka pro jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
27a) (lS,5R,6R,7R,ЗS)-7-aeetoxy-6-[ (E)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-okten-6-inyl]-3- ХтеиюхукагЬопуР-butyl) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 25a se z 0,6 g dimethylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-2-oxo-hept-5-ln-fosfonové a 0,55 g aldehydu vyrobeného podle příkladu 3e obdrží 0,59 g sloučeniny jmenované v názvu jako olej.
Příklad 28 (1S,5R,6R,7R,3S )-3-(4-karboxy-l-buty!) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-okten-6-l·nyl ] -2-Όxabieykloι[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 160 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 27 obdrží 105 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3610, 3450, 2965, 1710, 978/cm.
Příklad 29 [ 1S,5R,6R,7R,3R) -7-acetoxy-6- [ (1E ] -
- (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl ] -3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
K roztoku 400 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 29a ve 14 ml .methanolu a 4 ml THF se při —40 °C přidá 230 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, přidá se methylenchlorid, třepe se se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografic207640 kém dělení na silikagelu se etherem/pentanem (6 + 4) obdrží 154 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
Výchozí látka pro výše jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
29a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxy-6-[ (1E) -3-oxo-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl [-3-
- (4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicykloj 3.3.0joktan
1,6 g aldehydu vyrobeného podle příkladu le a 2,3 g (3,3,6-trimethyl-2-oxo-5-heptenyliden)trifenylfosforanu (DOS
635 985.3) ve 40 ml abs. benzenu se 16 hodin pod argonem míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu. Etherem/pentanem (1 + 1) se získá 0,8 g úvodem jmenované sloučeniny jako olej.
Příklad 30 (1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6- [ (1E) - (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl]-2-oxabicykloí[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 130 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 29 získá 82 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3600, 3400, 2965, 1710, 978/cm.
Příklad 31 (1S,5R,6R,7R,3S) -7-acetoxy-6-
- [ (1E) - (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl ]-3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl )-2-oxabicyklof 3.3.0] oktan
К roztoku 395 mg ketonu vyrobeného podle příkladu 31a ve 14 ml methanolua 4 ml THF se při —40 °C přidá 230 mg natriumborhydridu a hodinu se míchá při —40 °C. Přidá se 1 ml ledové kyseliny octové, zahustí se ve vakuu, přidá se methylenchlorid, třepe se se 4% roztokem kyselého uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografickém dělení na silikagelu se obdrží etherem/pentanem (6 + 4) 133 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej.
Výchozí látka pro výše jmenovanou sloučeninu se vyrobí následovně:
31a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxy-6-[ (1E ] -3-oxo-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl]-3- (4-methoxykarbonyl-l-butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 joktan
Analogicky příkladu 29a se z 1,4 g alde26 hydu vyrobeného podle příkladu 3e získá 0,62g jmenované sloučeniny jako olej.
P ř í к 1 a d 32 (1S,5R,6R,7R,3S) -3- (karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6-[ (1E)- (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadienyl ] -2-oxabicyklof 3.3.0] oktan
Analogicky příkladu 2 se ze 140 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 31 získá 90 miligramů у názvu jmenované sloučeniny jako olej. IC: 3640, 3400, 2965, 1710, 978/cm.
Příklad 33 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3S)-3-hydroxy-l-okten-6-inyl j-7-hydroxy-3- (4-methylsulfonylkarbamoyl-l-butyl) -2-oxabi.cyklo[ 3.3.0 ] oktan
400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3S)-3-hydroxy-l-okten-6-inyl ]-2-oxabicyklo (3.3.0]oktanu (viz příklad 2], rozpuštěných v 1 ml pyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny octové, a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, potom se přidá 0,2 ml vody, nechá se další dvě hodiny stát, zředí se 50 ml vody a několikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se třepe postupně se zředěnou kyselinou sírovou a solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Takto získaný diacetát se ve vakuu hodinu suší při 1,33 Pa a 40 °C, potom se rozpustí ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu a přidá se 1,5 ml triethylaminu. К tomuto roztoku se přikape 160 mg methansulfonylisokyanatu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se 6 hodin při 20 °C. Po neutralisaci kyselinou octovou se ve vakuu odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, třepe se s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří.
К odštěpení ochranné skupiny se zbytek 16 hodin míchá při 20 °C s roztokem 400 mg hydroxidu sodného ve 12 ml methanolu a 2 ml vody. Potom se zahustí ve vakuu, zředí se 15 ml solného· roztoku, okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 5, několikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se třepe se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii zbytku 10 g silikagelu chloroformem/10% isopropanolem se získá 185 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IC: 3600, 3380, 2945, 1720, 976/cm.
Příklad 34 (lS,5R,6R,7R,3S)-6-[ (E)-(3S)-3-hydroxy-l-okten-6-inyl ] -7-hydroxy-3Ti
- (4-methylsulf onylkarbamoyl-l-butyl) -2-oxabicyklo [ 3.3.0] oktan
Postupem podle příkladu 33 se ze 340 mg (1S,5R,6R,7R,3S )-3-( 4-karboxy-l-butyl) -l-hydroxy-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-l- . -okten-6-inyl ]-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktanu získá 90 mg sloučeniny uvedené v názvu. 10: 3600, 3385, 2945, 1718, 976/cm.
Příklad 35 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadien-l-yl ] -7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylkarbamoyl-l-butyl) -2-oxabicykloif 3.3.0 ]oktan
Postupuje-li se podle příkladu 33, obdrží se ze 400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxy-1-butyl) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-7-methy 1-1,6-oktadienyl ]-2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu (viz příklad 6] 210 mg sloučeniny jmenované v názvu jako olej. IČ: 3600, 3390, 2955, 1718, 978/cm.
Příklad 36 (lS,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-hy droxy-7-methyl-l,6-oktadien-l-yl ] -7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylkarbamoyl-l-butyl) -2-oxabicyklof 3.3.0 (oktan
Postupem podle příkladu 33 se ze 300 mg (1S,5R,6R,7R,3S) -3- (4-karboxyl-l-butyl) -7-hy droxy-6- [ (1E) - (3S) -3-hy droxy-7-methyl-l,6-oktadienyl ]-2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu (viz příklad 8) obdrží 155 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3610,3485, 2955, 1720, 978/cm.
Příklad 37 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)- (3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-okten-6-inyl ] -7-hydroxy-3-(4-methylsulf oaiylkarbamoyl-l-butyl) -2-oxabicykloj 3.3.0] oktan
Postupuje-li se podle příkladu 33, obdrží se ze 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R )-3-(4-karboxy-l-butyl ) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3-hydr oxy-l-okten-6-inyl ] -2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktanu (viz příklad 26)
180 mg titulní sloučeniny jako olej.
IČ: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm.
Postupuje-li se podle příkladu 33, získají se z karboxylových kyselin popsaných v příkladech 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 30 a 32 reakcí s methansulfonylisokyanatem odpovídající methylsulfonylkarbamoylové sloučeniny.
Příklad 38 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3S)-3-hy droxy-l-okten-6-inyl ] -7-hydroxy-3- (4-isopropylsulf onylkarbamoyl-1-butyl) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 joktan
Roztok 500 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxy-l-buty 1) -7-hydroxy-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu (viz příklad 2), 100 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny octové v 1 ml pyridinu se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti, přidá se 0,2 ml vody, míchá se 2 hodiny, zředí se 50 ml solného roztoku a několikrát se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se třepe se zředěnou kyselinou sírovou a solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Usušený zbytek (hodinu při 40 °C a 1,33 Pa) se rozpustí ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu а к roztoku se postupně přidá 1,5 ml triethylamlnu a roztok 250 mg isopropylsulfonylisokyanátu v 15 mililitrech tetrahydrofuranu. Míchá se 6 hodin při 20 °C, neutralizuje se kyselinou octovou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí 100 ml methylenchloridu, roztok se třepe s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solným roztokem, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří.
К odštěpení acetátových ochranných skupin se zbytek míchá 16 hodin při 20 °C s roztokem 450 mg hydroxidu sodného ve 14 mililitrech methanolu a 2 ml vody. Potom se zahustí ve vakuu, zředí se 20 ml solného roztoku, okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 5, několikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se třepe se solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Po chromatografii na 10 g silikagelu se získá chloroformem/10% isopropanolem 280 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3385, 2960, 1720, 976/cm.
Příklad 39 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadien-l-y 1 ] -7-hydroixy-3-(4-isopropylsulf onylkarbamoyl-l-butyl ) -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
Postupem podle příkladu 38 se obdrží ze 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-karboxy-l-butyl )-7-hydroxy-6-[ (1E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadienyl]-2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu (viz příklad 6) 145 mg titulní sloučeniny jako 'olej. IČ: 3600, 3485, 1715, 978/cm.
Příklad 40 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3RS)-3207640
-hydroxy-3-methyl-l-okten-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-l-butyl ] -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan .
Postupuje-li se podle příkladu 38, obdrží se ze 300 mg (1S,5R,6R,7R,3R )-3-(4-karboxy-l-butyl) -7-hy droxy-6- [ (E) - (3RS) -3-hydroxy-3-methyl-l-okta-6-inyl ] -2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktanu 180 mg titulní sloučeniny jako olej. IC: 3610, 3485, 1718, 978/cm.
Příklad 41 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3S,4R^)-3- -hydroxy-4-methyl-l-okten-6-inyl]-7-hydroxy-3- [ 4-isopropylsulf onylkarbamoyl-l-butyl ) -2-oxabicyklo[3.3.0] oktan
Postupuje-li se podle příkladu 38, obdrží se ze 400 mg ( 1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-karboxy-l-butyl) -7-hydroxy-6- ( (E) - (3S.4RS) -3-hydroxy-4-methy l-l-okten-6-inyl ] -2-oxabicyklo[3.3.0]oktanu (viz příklad 18) 230 mg titulní sloučeniny jako olej. IC: 3600, 3485, 2950, 1715, 976/cm.
Příklad 42 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-( 3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydro'xx-ll6-ookadien-l-yl ] -7-hy droxy-3-(4-isopropylsulf onylkarbamoy-ll-butyl) -2-oxabicyklo- [ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 38 se ze 210 mg karboxylové kyseliny vyrobené podle příkladu 22 obdrží 95 mg titulní sloučeniny jako olej. IC: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm.
P r í k 1 a d 43 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[ [E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-l.-butyl-2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 38 se ze 400 mg karboxylové kyseliny vyrobené podle příkladu 26 obdrží 225 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3480, 2950, 1715, 976/cm.
Příklad 44 (1S,5R,6R,7R,3R)-6-[ (E)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7--rimethyl-l,6-oktaditn-1-yl ] -7-hydroxy-3- (4-isopropylsulf onylkarbamΏy-ll-buty-) -2-oxabicyklo[!3.3.0joktan
Analogicky příkladu 38 se ze 400 mg karboxylové kyseliny vyrobené podle příkladu 30 získá 205 mg titulní sloučeniny jako olej. IC: 3600, 3480, 2950, 1718, 978/cm.
Postupuje-li se podle příkladu 38 za použití karboxylových kyselin vyrobených podle příkladů 4, 8, 12, 14, 16, 20, 24, 28 a 32, obdrží se odpovídající isopropylsulfonylkarbamoylové sloučeniny.
Příklad 45 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylkarbamoyM-butyl) -6- [ (E) - [ 3S) -3-hydroxy-l-okten-6-myl ] -7-hydroxy-2-oxabicykio· [ 3.3.0 ] oktan
400 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxy-lbutyl) -7-hydroxy-6- [ (E) -(3S) -3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklC'[ 3.3.0]oktanu, 100 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 ml anhydridu kyseliny octové a 1 ml pyridinu se 16 hodin míchá při 20 °C, přidá se 0,2 ml vody, míchá další 2 hodiny, zředí se 50 ml vody a několikrát se extrahuje methylenchloridem, extrakt se třepe postupně se zředěnou kyselinou sírovou a solným roztokem, suší se síranem hořečnatým . a ve vakuu se . odpaří. Usušený zbytek (1 hodinu při 40 °C a 1,33 Pa) se rozpustí v 15 ml acetonitrilu a . při 0 °C se přikape roztok 150 miligramů acetclisokyanátu v 10 ml acetonitrilu. Míchá se ještě 2 hodiny při 20 °C, zahustí se ve vakuu, okyselí zředěnou kyselinou sírovou na pH 5, extrahuje se několikrát etherem a extrakt se promyje solným roztokem do neutrální reakce, suší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří.
K odštěpení acetátových ochranných skupin se zbytek míchá 5 hodin při 20 °C s roztokem 200 mg hydroxidu sodného v ' 10 mililitrech methanolu a 1 ml vody. Potom se zahustí ve vakuu, zředí 20 ml solného roztoku, extrahuje se několikrát methylenchloridem, suší se síranem horečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií přes 15 g silikagelu. Clíloroformem/1—10% isopropanolu se získá 295 miligramů titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3400, 2945, 1705, 976/cm.
Příklad 46 (1S,5R,6R,7R,3R) -3- [4-acttylkarbamocl-1-butyl)-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-l-methyl-l^-oktadien-l-yl-^-hydroxy-2-oxabicyklo{ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 45 se ze 200 mg kyseliny karboxylové vyrobené podle příkladu 6 získá 120 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3380, 2950, 1710, 978/cm.
Příklad 47 (1S,5R,6R,7R,3R) -3- (4-acetclkarbamoyl-1-butyl) -6-[ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-l-okttn-6-inyl ] -2-oxataicykloj, 3.3.0]oktan
Analogicky příkladu 45 se ze 200 mg kar207640 boxylové kyseliny vyrobené podle příkladu 18 obdrží 135 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3400, 2945, 1708, 978/cm.
Příklad 48 (1S,5R,6R,7R,3R ] -3- (4-acetylkarbamoyl-1-butyl )-6-[(E )-(3S,4RS )-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-oktadien-l-yl ] -7-hydroxy-2-oxabicyklo [ 3,3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 45 se ze 200 mg kyseliny karboxylové vyrobené podle příkladu 22 získá 133 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3400, 2955, 1710, 978/cm.
Příklad 49 (1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-acety lkarbamoyl-1-butyl) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethy 1-3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 45 se ze 200 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 26 obdrží 120 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3400, 2955, 1708, 976/cm.
Příklad 50 (1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-acety lkarbamoy 1-1-butyl)-6-[ (E) - (3R) -3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-oktadien-l-yl ] -7-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktan
Analogicky příkladu 45 se ze 200 mg kyseliny karboxylové vyrobené podle příkladu 30 získá 130 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3400, 2950, 1710, 976/cm.
Postupuje-li se podle příkladu 45, převedou se také karboxylové kyseliny vyrobené podle příkladů 4, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24 a 32 v acetylkarbamoylové sloučeniny.
Příklad 51 (1S,5R,6R,7R,3R )-3-( 4-methoxykarbonyl-1-butyl ] -7-hy droxy-6- [(E)-(3R)-3-hydroχy-4,4,7-trimethyl·l,6-oktadien-l-yl]-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan
К roztoku 100 mg karboxylové kyseliny vyrobené podle příkladu 30 v 10 ml methylenchloridu se přidá po kapkách při 0 °C etherický roztok diazomethanu, až zůstane vzniklé žluté zbarvení. Po 5 minutách se odpaří ve vakuu a zbytek se filtruje s methylenchloridem/2 % isopropanolu přes silikagel. Obdrží se 95 mg titulní sloučeniny jako olej. IČ: 3600, 3420, 2955, 1735, 978/cm.
Analogickým způsobem je možno všechny ostatní v předchozích příkladech popsané karboxylové kyseliny převést v methylestery.
Příklad 52 (1S,5R,6R,7R,3R )-3- (4-karboxy-l-butyl) -7-hydr oxy-6- [ (E) - (3S) -3-hydroxy-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklo[ 3.3.0 joktan-trls-
- (hydroxymethyl) aminomethanová sůl
К roztoku 100 mg kyseliny karboxylové vyrobené podle příkladu 2 v 15 ml acetonitrllu se při 80 °C za míchání přidá 0,05 mililitru roztoku tris-(hydroxymethyl )aminomethanu (výroba: rozpustí se 82,25 g báze ve 150 ml vody) a nechá se 16 hodin stát při teplotě místnosti. Filtruje se, zbytek se promyje 5 ml acetonitrilu, suší ve vakuu a získá se 80 mg titulní sloučeniny jako bílý prášek.
Analogickým způsobem lze všechny ostatní karboxylové kyseliny popsané v předcházejících příkladech převést v tris-
- (hydroxymethy 1) amlnomethanové soli.
P ř í к 1 a d 53 (1S,5R,6R,7R,3R) -7-hydroxy-6-[ (E) -
- (3S )-3-hydroxy-7-methyl-l,6-O'ktadien-,1-yl ] -3- (4-methoxykarbonyl-l-buty 1) -2-oxabicyklo[ 3.3.0 ]oktan (polární produkt) a
(1S,5R,6R,7R,3S)-7-hydroxy-6-[ (E)-
- (3S) -3-hydroxy-7-methyl-l,6-oktadien-l-yl ] -3- (4-methoxykar bonyl-1-butyl) -2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan (nepolární produkt)
Roztok 480 mg methylesteru kyseliny (5Z,13E)-(9S,llR,15S)-9,ll,15-trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatrienové (vyrobena podle DOS 2 635 985) a 530 mg acetátu rtuťnatého ve 20 ml tetrahydrofuranu se 48 hodin při 25 °C míchá s 200 mg práškového uhličitanu vápenatého, potom se při 0°C postupně přidá 8 ml 1 N louhu sodného a roztok 200 mg natriumborhydridu v 8 mililitrech 1 N louhu sodného, míchá se 10 minut a vylije se na 100 ml citrátového puffru (pH 4] a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Extrakt se vytřepe s roztokem kyselého uhličitanu sodného a solným roztokem, suší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří. Zbytek ukazuje v chromatogramu v tenké vrstvě v systému ether/dioxan (9 + 1) dvě oproti startovacímu materiálu nepolární skvrny. К čištění se chromaťografuje na silikagelu za použití gradientů hexan/ethylacetát. Získá se 100 miligramů nepolárního isomeru a 210 mg polárního isomeru, oba jako olej. IČ (polárního isomeru): 3600, 3450, 2955, 1735, 978/cm.
Claims (1)
- PREDMBT vynalezuZpůsob výroby v poloze 18 nenasycených derivátů prostaglandinu obecného vzorce I.ve kterémRi představuje zbytek OR2, přičemž R2 může značit vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku, aryl nebo 5 až 6členný heterocyklický zbytek, který jako heteroatom obsahuje N, O nebo S, nebo zbytek NHR3 s R3 ve významu zbytku kyseliny karboxylové nebo sulfonové s 1 až 15 atomy uhlíku,W značí volnou nebo funkčně obměnitelnou hydroxymethylenovou skupinu neboi volnou nebo funkčně obmenitelnou skupinuСНз l—c—OH přičemž skupina OH může být v poloze a nebo β,Rd představuje volnou nebo funkčně obrněni telnou hydroxyskupimi,Rs, R6, R7, Rs, R9, R10, R11 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Rg a R10 spolu značí přímou vazbu a v případě, že R11 představuje alkylovou skupinu, značí R10 chlor, a je-li R2 vodík, jejich soli s fysiologicky nezávadnými bázemi, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterémRi, R4, Rs, Re, R7, Re, R9, R10 a R11 mají dříve uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxyskupinu, redukuje nebo nechá reagovat methylmagneziumbromidem sСНз—Mg—Br nebo s methyllithiem СНз—Li a získané produkty se pak popřípadě v libovolném pořadí dělí v epimery, chráněné hydroxyskupiny se uvolní a/nebo· volné hydroxyskupiny se esterifikují, etherifikují, esterifikovaná karboxyskupina se zmý delní nebo se karboxyskupina esterifikuje, karboxyskupina se nechá reagovat s isokyanatanem obecného vzorce III,O—C—N- R3 (ΠΙ) kdeR3 má dříve uvedený význam, nebo se karboxyskupina fysiologicky nezávadnou bází převede v sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772734791 DE2734791A1 (de) | 1977-07-29 | 1977-07-29 | Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207640B2 true CS207640B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=6015442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784966A CS207640B2 (en) | 1977-07-29 | 1978-07-26 | Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4191694A (cs) |
| JP (1) | JPS5427556A (cs) |
| AT (1) | AT371454B (cs) |
| AU (1) | AU523593B2 (cs) |
| BE (1) | BE869372A (cs) |
| CA (1) | CA1180700A (cs) |
| CH (1) | CH636354A5 (cs) |
| CS (1) | CS207640B2 (cs) |
| DD (1) | DD138904A5 (cs) |
| DE (1) | DE2734791A1 (cs) |
| DK (1) | DK149954C (cs) |
| ES (1) | ES472099A1 (cs) |
| FR (1) | FR2398741A1 (cs) |
| GB (1) | GB2001650B (cs) |
| GR (1) | GR72256B (cs) |
| HU (1) | HU179346B (cs) |
| IE (1) | IE47304B1 (cs) |
| IL (1) | IL55236A (cs) |
| IT (1) | IT1097554B (cs) |
| LU (1) | LU80043A1 (cs) |
| NL (1) | NL7806861A (cs) |
| NZ (1) | NZ187849A (cs) |
| SE (1) | SE443978B (cs) |
| SU (1) | SU921465A3 (cs) |
| YU (1) | YU41595B (cs) |
| ZA (1) | ZA784307B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4276436A (en) * | 1979-04-02 | 1981-06-30 | The Upjohn Company | 19-Keto-PG sulfonylamides |
| US4283351A (en) * | 1979-04-02 | 1981-08-11 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-13,14-dihydro-PG2 amides |
| US4264523A (en) * | 1979-04-02 | 1981-04-28 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-13,14-dihydro-PG1 amides |
| US4278815A (en) * | 1979-04-02 | 1981-07-14 | The Upjohn Company | 19-Keto-PG amides |
| US4281191A (en) * | 1979-04-02 | 1981-07-28 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-PG amides |
| US4264524A (en) * | 1979-04-02 | 1981-04-28 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-PG1 amides |
| US4283350A (en) * | 1979-04-02 | 1981-08-11 | The Upjohn Company | 19,20-Didehydro-PG2 amides |
| US4267352A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 sulfonylamides |
| US4312997A (en) * | 1979-07-05 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6-oxo-PGF1 amides |
| US4281150A (en) * | 1979-07-05 | 1981-07-28 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 sulfonylamides |
| US4267371A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 amides |
| US4289904A (en) * | 1979-07-05 | 1981-09-15 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 sulfonylamides |
| JPS6033429B2 (ja) * | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| DE3041602A1 (de) * | 1980-10-31 | 1982-06-16 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 5-cyan-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| US4539433A (en) * | 1982-11-24 | 1985-09-03 | Tdk Corporation | Electromagnetic shield |
| JPH0284398U (cs) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
| JPH0397493U (cs) * | 1990-01-23 | 1991-10-07 | ||
| JPH0726876Y2 (ja) * | 1990-07-02 | 1995-06-14 | 日立フェライト株式会社 | 電波暗室用電波吸収体 |
| KR930011548B1 (ko) * | 1991-08-13 | 1993-12-10 | 한국과학기술연구원 | 적층형 전파흡수체 |
| JP3340732B1 (ja) * | 2001-10-05 | 2002-11-05 | 日本医薬品工業株式会社 | シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 |
-
1977
- 1977-07-29 DE DE19772734791 patent/DE2734791A1/de active Granted
-
1978
- 1978-06-26 NL NL7806861A patent/NL7806861A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 SU SU782636446A patent/SU921465A3/ru active
- 1978-07-24 YU YU1762/78A patent/YU41595B/xx unknown
- 1978-07-25 CH CH801778A patent/CH636354A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-26 US US05/928,126 patent/US4191694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-26 CS CS784966A patent/CS207640B2/cs unknown
- 1978-07-26 IT IT26113/78A patent/IT1097554B/it active
- 1978-07-27 DD DD78206979A patent/DD138904A5/xx unknown
- 1978-07-27 IL IL55236A patent/IL55236A/xx unknown
- 1978-07-27 ES ES472099A patent/ES472099A1/es not_active Expired
- 1978-07-27 SE SE7808184A patent/SE443978B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 GR GR56881A patent/GR72256B/el unknown
- 1978-07-27 LU LU80043A patent/LU80043A1/xx unknown
- 1978-07-28 BE BE189587A patent/BE869372A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 HU HU78SCHE654A patent/HU179346B/hu unknown
- 1978-07-28 ZA ZA00784307A patent/ZA784307B/xx unknown
- 1978-07-28 CA CA000308336A patent/CA1180700A/en not_active Expired
- 1978-07-28 FR FR7822401A patent/FR2398741A1/fr active Granted
- 1978-07-28 JP JP9308978A patent/JPS5427556A/ja active Granted
- 1978-07-28 DK DK336878A patent/DK149954C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 IE IE1538/78A patent/IE47304B1/en unknown
- 1978-07-28 AT AT0551578A patent/AT371454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 AU AU38439/78A patent/AU523593B2/en not_active Expired
- 1978-07-28 GB GB787831581A patent/GB2001650B/en not_active Expired
- 1978-07-29 NZ NZ187849A patent/NZ187849A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS207640B2 (en) | Method of making the,in position 18,non-saturated derivatives of the prostaglandine | |
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CA1322197C (en) | 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| US4444788A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
| US4073934A (en) | Novel acetylenic prostaglandin analogs | |
| US4699920A (en) | 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents | |
| US4235930A (en) | Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof | |
| NZ204875A (en) | 6alpha-carbaprostaglandin-i2 homologues and pharmaceutical compositions | |
| US4954524A (en) | Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| US4466969A (en) | 7-Oxoprostacyclin derivatives and their use as hypotensives and bronchodilators | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4721729A (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| IE45606B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US5157042A (en) | 3-oxa-5-fluoro-carbacyclins, their preparation and use as medicinal agents | |
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| NZ223858A (en) | 6-oxo-prostaglandin-e 1 -derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| JPH0510330B2 (cs) |