SE443978B - Prostaglandin-i?712-derivat - Google Patents

Description

_' fw-'çwszäsflxrs 'r ~ _s.,,.,..f._r-_,._.i. i, ,_...we_.,,~...w_, __ __“______^_\ __ __ ï_ .7sos1s4-1 " 2 I I Föreningarna enligt uppfinningen verkar blodsockersän- kande, diuretiskt och reglerande vid hjärtrytmstörningar. För- eningarna lämpar sig dessutom för inhibering av trombocytag~ gregation.

Uppfinningen hänför sig till prostanderivat med den allmänna formeln I i vilken ¿ R1 betecknar resten OR2, där R2 betecknar väte eller alkyl med 1 1-4 C-atomer, eller betecknar resten NHR3, där R3 betecknar alkylsulfonyl eller alkanoyl, vardera med 1-10 C-atomer, och CH3 W betecknar en hydroximetylengrupp eller gruppen - - OH varvid OH-gruppen kan stå i d- eller B-ställning, betecknar en hydroxigrupp eller en alkanoyloxigrupp med 1-10 C-atomer,A R7 och RB betecknar en väteatom och R5, R6, R9, R10 och R11 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, R9 och R10 betecknar tillsammans en direkt bindning och för det fall, att 32 betecknar väte, deras sal- ter med fysiologískt fördragbara baser; Som syrarest R3, dvs alkylsulfonyl eller alkanoyl, kommer fysiologiskt fördragbara syrarester ifråga. Dessa syror kan vara É mättade, omättade och/eller flerbasiska och/eller på brukligt sätt substituerade. Som exempel på substituenter skall nämnas alkyl-, hydroxi-, alkoxi-, oxo- och aminogrupper och halogenatomer. « 7soa1s4-1 Såsom exempel skall följande karbonsyror nämnas: myr-, ättik-, propion-, smör-, isosmör-, valerian-, isovalerian-, kapron-, önant-, kapryl-, pelargon-, kaprin-, undecyl-, laurin-, tridecyl-, myristinq pentaaecygb, trimetylättue, aiety1ättik-, tert-butyb, ättik-, cyklopropylättik-, cyklopentylättik-, cyklohexylättik-, cyklopropankarbon-, cyklohexankarbon-, fenylättik-, fenoxiättik-, metoxiättik-, etoxiättik-, mono-, di- och triklorättik-, amino- g ättik-, dietylaminoättik-, piperidinoättik-, morfolinoättik-, ; mjölk-, bärnstens-, adipin- och bensoesyra, med halogen-, triflu- i ormetyl~, hydroxi-, alkoxi- eller karboxigrupper substituerade bensoesyror, nikotinsyra, isonikotinsyra, furan-2-karbonsyra och cyklopentylpropionsyra. Som särskilt föredragna acylrester avses sådana med upp till 10 kolatomer. Såsom sulfonsyror kommer exem- pelvis ifråga: metansulfon-, etansulfon-, isopropylsulfon-, B- kloretansulfon-, butansulfon-, cyklopentansulfon-, cyklohexansul- fon-, bcnsensulfon-, p-toluensulfon-, p-klorbensensulfon-, N,N- dimetylaminosulfon-, N,N-dietylaminosulfon-, N,N-bis(ß-kloretyl)- aminosulfon-, N,N-diisobutylaminosulfon- och N,N-dibutylaminosul- fonsyra, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metylpiperazi- no- och morfolinosulfonsyra.

Såsom alkylgrupper R5, R6, R9, R1O och R11 kommer raka och qrenade alkyl-rester med 1-5 kolatomer ifrågaï/t ex metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, isopentyl- och neopentyl-resten. Man föredrager metyl- och etyl- gruppen. _ För saltbildning lämpar sig oorganiska och organiska baser, som är kända för fackmannen för framställning av fysiolo- giskt fördragbara salter. Såsom exempel skall nämnas alkalimetall- hydroxider, t ex natrium~ och kaliumhydroxid, jordalkalimetall- hydroxider, t ex kalciumhydroxid, ammoniak, aminer, t ex etanol- amin, trietanolamin, N-metylglukamin, morfolin, tris(hydroxime- tyl)metylamin etc. A De nya prostansyraderivaten med den allmänna formeln I enligt uppfinningen kan framställas genom att man på i och för sig känt sätt a) reducerar eller b) med CH3-Mg-Br eller med CH3 en förening med den allmänna formeln II -Li omsätter 75? fq184~1 i vilken R1, R4, RS, R6, R7, Rs, R9, RH) och RT! ovan, eventuellt efter skydd av befintliga fria hydroxigrupper, betecknar detsamma som eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln IV IV 'Zïlllll 4 i vilken R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1O, R11 och W betecknar detsamma som ovan, med ett kvicksilver(II)salt av en organisk karbonsyra och ett reduktionsmedel, och därefter i godtycklig ordningsföljd eventuellt separerar de enligt a), b) eller c) framställda föreningarna i epimerer, frigör skyddade hydroxigrupper och/eller förestrar eller företrar friahydroxigrupper, förtvålar en förestrad karboxigrupp eller förestrar en karboxigrupp, omsätter en karboxigrupp I 7808184-1 f-I -~---f-=------~w_....._.mf«_w..mf_.>..f-f~f~,wwww,nwfl-w-M.->~ ., _ I, _ ___. med en förening med den allmänna formeln III o=c=n-R3 W III i vilken R3 betecknar detsamma som ovan, eller överför en karb- oxigrupp med en fysiologiskt fördragbar bas till ett salt.

Reduktionen av karbonylgruppen till föreningar med den allmänna formeln I enligt förfarande a) utföres med brukliga reduktionsmedel, t.ex. natriumborhydrid, litium-tri-tert-butoxi aluminiumhydrid, zinkborhydrid, aluminiumisopropylat, i närva- ro av en alkohol, eller kalium-tri-sek-butylborhydrid¿ före- trädesvis med natriumborhydrid eller zinkborhydrid vid tempera- turer mellan -70 och so° c, företrädesvis vid -ao till 2o° c. ßñeom löeningemedel för denna reaktion kommer alltefter det an- vända reduktionemedlet ifråga, metnnol,etanol, isopropnnol, di- etyloter, dloxnn, tetrnhydrofuran, dimetoxietan. vid reduktion med natriumborhydrid användes företrädesvis metanol, etanol ol- ler leopropnnol. Reduktionen med zinkborhydrid utföres företrä- denvin i dimetoxietan och/eller dietyletor.

Omeättningen ev knrbonylgruppen i föreningar med den allmänna formeln II med metylmegneeiumbromid eller metyllitium åntedkemmen på i och för dig känt ßdtt 1 ett inert lösningsme- del eller lögningemedeleblandning, exempelvis dietyleter, tetra- hydrofuren, dioxan, dimetoxietan, företrädesvis dietyleter.

Reektionen utföres vid temperaturer mellan -100 och 6o° c, føretraaeevle vid -ao till ao° c.

Den bildade epimerblandningen kan på brukligt sätt sepa- reran medelst pelar- eller tunnakiktskromatografi.

Omßättningen av föreningen med den allmänna formeln IV till föreningar med den allmänna formeln I åatadkommes på i och för sig känt sätt. Som exempel härpå skall nämnas att man bring- ar föreningen med formeln IV att reagera med ett kvicksilver(II)- salt och därefter reducerar den intermediära kvicksilverföre- ningen.

En föredragen utföringsform består däri, att man omsät- ter föreningar med den allmänna formeln IV med kvicksilversal- ter av en oreßnlek karbonøyra, exßmpelviß kviekßilveratetßt, g-i 7368184-1 kvicksilvertrifluoracetet, kvicksilverpropionat etc. Man till- sätter eventuellt alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat, t.ex. kalciumkarbonat. Reaktionen utföres exempelvis vid tempe- raturer mellan 50 och -70oC. Företrädesvis mellan 30 och -2000 i ett inert lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, glyme, di- glyme, dioxan etc., företrädesvis i tetrahydrofuran. För reduk- tion av den intermediära kvicksilverföreningen kan man använda brukliga reduktionsmedel, t.ex. natriumborhydrid, amalgam etc.

Förtvålningenav prostaglandinestrarna utföres på för fackmannen kända förfaranden, exempelvis med basiska katalysa- torer eller genom reduktiv spaltning.

Införandet av estergruppen -OR2 för R1, där R2 beteck- nar en alkylgrupp med 1 - 10 kolatomer, åstadkommas medelst för fackmannen kända förfaringssätt. Karboxiföreningarna omsättes exempelvis med diazokolvätcn på i och för sig känt sätt. För- eatringen med diazokolväton åstadkommas exempelvis därigenom, att man blandar en lösning av diazokolvötet i ett inert lös- ningsmedel, företrädesvis i dietyloter, med karboxiföreningen i samma eller i ett annat inert lösningsmedel, t.e.x metylen- klorid. Sedan omsättningen är slutförd inom 1 - 30 minuter, av- lägsnar man löøningsmodlet och renar estern på brukligt sätt.

Dlazoalkanor Ur antingen kända eller kan framställas medelst runda sant (org. Reactions na. g, sia. 369-394 /1054/).

Införandet av estergruppen -OR2 för R1, där R2 beteck- nar en substituerad eller icke-substituerad arylgrupp, åstadkom- mas med för fackmanncn kända förfaranden. Sålunda kan man exem- pelvis omsätta karboxiföroningarna med motsvarande arylhydroxi- föreningar och dicyklohexylkarbodiimid i närvaro av en lämplig bas, t.ex. pyridin eller trietylamin, i ett inert lösningsmedel.

Såsom lösningsmedel kommer metylenklorid, etylenklorid, kloroform, attikaatar, totrahydrofuran, företrädesvis kloroform ifråga. Reak- tionen utföres vid temperaturer mellan -30 och 500 C, företrädes- vis vid 1o° c. W Prostaglandinderivaten med den allmänna formeln I, där R1 betecknar en hydroxigrupp, kan medelst lämpliga mängder av motsvarande oorganiska baser med neutralisering överföras till salter. Sålunda erhåller man exempelvis genom att lösa upp mot- 7808184-1 7 svarande PG-syror i vatten, som innehåller den stökiometriska mängden bas, efter avdunstning av vattnet eller efter tillsätt- ning av ett med vatten blandbart lösningsmedel, t.ex. alkohol eller aceton, det fasta oorganiska saltet.

För framställning av ett aminsalt, som utföres på bruk- ligt sätt, löses exempelvis PG-syran i ett lämpligt lösningsme- del, t.ex. etanol, aceton, dietyleter eller bensen, och till denna lösning sättes åtminstone den stökiometriska mängden amin. Därvid faller saltet vanligtvis ut i fast form eller iso- leras efter avdunstning på vanligt sätt av lösningsmedlet.

Den funktionella ändringen av de fria OH-grupperna ut- föres på för fackmannen kända förfaranden. För att införa eter- skyddsgrupper omsätter man exempelvis med dihydropyran i metylenklorid eller kloroform med användning av ett surt konden sationsmedel, t.ex. p-toluensulfonsyra, Dihydropyran användes i överskott, exempelvis i den 4- till 10-dubbla mängden av det teoretiska behovet. Omsättningen är vanligtvis slutförd efter - ao minuter vid o - 3e° c.

Införandet av acylskyddsgrupper åstadkommas genom att man på i och för sig känt sätt omsätter en förening med den allmänna formeln I med ett karbonsyraderivat, t.ex. syraklorid, ßyraanhydrid etn.

Frigörandet av en funktionellt förändrad OH-grupp till föreningar med den allmänna formeln I åstadkommas medelst kända förfaringssätt. Sålunda kan man exempelvis avspalta eterskydds- grupper 1 en vattenlösning av en organisk syra, t.ex. ättiksyra, propionsyra etc., eller i en vattenlösning av oorganisk syra, t.ex. klorvätesyra. För-att förbättra lösligheten tillsättes lämpligen ett med vatten blandbart inert organiskt lösningsme- del. Lämpliga organiska lösningsmedel är exempelvis alkoholer, t.ex. metanol och etanol, och etrar, t.ex. dimetoxietan, dioxan och tetrahydrofuran. Man föredrager att använda tetrahydrofuran.

Avspaltningen utföres företrädesvis vid temperaturer mellan 20 och 800 C.

Förtvålningen av acylgruppen åstadkommas exempelvis medelst alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxid i en alkohol eller 'f7s0s1s4-1 8. (_ , i en vattenlösning av en alkohol. Såsom alkoholer kommer alifa- tiska alkoholer ifråga, t.ex. metanol, etanol, butanol etc., företrädesvis metanol. Som alkalimetallkarbonat och -hydroxider kan kalium- och natriumsalter nämnas, dock föredrager man kaliumsalter. Som jordalkalimetallkarbonat och -hydroxider läm- par sig exempelvis kalciumkarbonat, kalciumhydroxid och barium- ikarbonat. Omsättningen utföres vid -10 till 700 C, företrädes- vis vid 25° c.

Omsättningen av en förening med den allmänna formeln I, där R2 betecknar en väteatom, med ett isocyanat med den allmän- na formeln III utföres eventuellt med tillsats av en tertiär amin, t.ex. trietylamin eller pyridin. Omsättningen kan utföras utan lösningsmedel eller i ett inert lösningsmedel, företrädes- vis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimetylacetamid, met- ylenklorid, dietyleter,“bensen, toluen, dimetylsulfoxid, vid temperaturer över eller under rumstemperatur, t.ex. mellan - 50 och 1oo° c, företrädesvis vid o - 3o° c.- Då utgångsföreningen innehåller OH-grupper i prostan- resten, så bringas även dessa OH-grupper att reagera. Då man som slutföreningar önskar föreningar, som har fria hydroxigrup- per i prostanresten, utgår man lämpligen från utgångsförening- ar, i vilka dessa intermediärt skyddats genom företrädesvis lätt avspaltbara eter- eller acylrester.

De som utgångsföreningar tjänande föreningarna med den allmänna formeln II kan exempelvis framställas genom att man på i och för sig känt sätt omsätter en tetrahydropyranyl-skyd- dad ester med formeln V (T. Schaaf och E. J. Corey, J. Org. chem. 31, 2921 /1972/) 7808184-1 9.

F ÛH ei , .__ 4 \°\\\--_~«”/^\\Q//^\\\ Q ___, COOCH3 V O Fe \ \\/// THP: tetrahydropyranyl "“ Fe: fenyl OTHP med kvicksilveracetat eller kvicksilvertrifluoracetat, even- tuellt i närvaro av kalciumkarbonat, i tetrahydrofuran och där- efter reducerar den intermediära kvicksilverföreningen med natriumborhydrid till en förening med den allmänna formeln VI Hf coocH ' 3 ov v vI 'ä 'w Ra Man kan i anslutning därtill eventuellt avspalta eter- skyddsgruppen genom omsättning med en organisk syra, t.ex. ät- tiksyra, och eventuellt omsätta den sålunda frigjorda hydroxi- gruppen med ett karbonsyraderivat, t.ex. syraklorid, syraan- hydrid. De sålunda erhållna föreningarna med den allmänna for- meln VI, där R4 betecknar detsamma som ovan, kan man eventuellt separera medelst pelarkromatografi eller preparativ skiktkroma- tografi i epimererna.

Man erhåller, efter hydrogenolytisk spaltning av bensyl- etern i närvaro av en ädelmetallkatalysator, t.ex. palladium på kol, och därpå följande oxidering av den primära hydroxi- gruppen, t.ex. med Collins-reaktionskomponent, föreningar med den allmänna formeln VII, där R4 betecknar detsamma som ovan. 'j; 78o31s4-1 1Q H COOCH Q _ i VII C Man framställer ketonen med den allmänna formeln II ge- nom en olefineringsreaktion av aldehyden med den allmänna for- meln VII med en fosforan med den allmänna formeln VIII o R, R6 R? 128 RQ R II å / / | / lo Fe3P = cr-I - c c c c =\ VIII Rli eller ett fosfonat med den allmänna formeln IX f: :ï E; (cH3o)2P - cH2 - c c c cRg = cRloRll Ix där R5, R6, R7, R8, R9, Rlo och Rll betecknar detsamma som ovan.

Föreningarna med den allmänna formeln IV kan framstäl- las enligt de tyska offenlegungsschrifterna 2 729 960 och 2 635 985.

De nya prostanderivaten med den allmänna formeln I är värdefulla farmaka, då de vid liknande verkningsspektrum uppvi- sar en väsentligt förbättrad (högre specifitet) och framför allt väsentligt längre verkan än de motsvarande naturliga prostaglandinerna.. I jämförelse med PG-E och PG-A utmärker sig de nya prostaglandinerna genom större stabilitet. De nya prostaglandinernas goda vävnadsspecifitet visar sig genom un- dersökning av de glattmuskulära organen, t.ex. på marsvinileum 7808184-1 11_ eller på isolerad kanintrakea, där en väsentligt mindre stimu- lering iakttages än vid administrering av naturliga prosta- glandiner.

De nya prostaglandinanalogerna har de för prostaglandi- ner typiska farmakologiska egenskaperna, exempelvis sänkning av blodtrycket, inhibering av trombocytaggregation och hämning av magsyrasekretion. A Vid intravenös injektion på vakna, hypertoniska råttor i doseringar av 20 och 100 jmy/kg kroppsvikt visar föreningarna enligt uppfinningen en starkare blodtryckssänkande verkan än PGE2 och PGA2, utan att såsom PGE2 vid dessa doseringar utlösa diarrëer eller såsom PGA2 utlösa kardiala arrytmier.

För parenteral tillförsel använder man sterila, inji- cerbara vatten- eller oljelösningar.

För oral administrering lämpar sig exempelvis tabletter, dragëer och kapslar.

Uppfinningen hänför sig således även till läkemedel på basis av föreningarna med den allmänna formeln I och brukliga hjälpmedel och bärare.

De verksamma substanserna enligt uppfinningen skall tillsammans med de inom galeniken kända och brukliga hjälpmed- len tjäna till exempelvis framställning av blodtryckssänkande medel.

Exempel l (is , 5R, sa, 7R, sa) -v-acetoxi-s- [m - (as) -s-hyarøxi-i-okten- 6-inyfl -3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklofö,3,Q]oktan Till en lösning av 800 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi- 6-[}E)-3-oxo-l-okten-6-inyâl-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxa- bicyklo[3,3,0]oktan i 24 ml metanol och lO ml tetrahydrofuran sätter man vid -400 C portionsvis 420 mg natriumborhydrid och rör om blandningen l timme vid -400 C. Därefter tillsätter man försiktigt 1 m1 isättika, indunstar blandningen i vakuum, sät- ter metylenklorid till återstoden, skakar om det organiska ext- raktet med 4-procentig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neut- ral med vatten, torkar med magnesiumsulfat och indunstar i va- kuum. Man erhåller, efter kromatografering av återstoden på kiselgel medelst eter/pentan (6:4), 250 mg av den motsvarande 'f7808184-1 12_ F P -konfigurerade förening och 266 mg av titelföreningen som färglös olja. .

IR (CHCl3): 3650, 3450, 2960, 1732, 975/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. la) (lS,5R,6R,7R,3RS)-6-bensyloximetyl-3-(4-metoxikarbonyl- l-butyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxi)-2-oxabicyklo- [3,3,(_)] oktan »Till en lösning av 4,5 g (9S,llR)-(SZ)-9-hydroxi-l4-oxa- l5-fenyl-ll-(tetrahydropyran-2-yloxi)-16,17,l8,l9,20-pentanor- -prostensyra-metylester (T. Schaaf och E.J. Corey, J. Org.

Chem. 31, 2921 /1972/) i l4O ml tetrahydrofuran sätter man 3,8 g kvicksilver(II)acetat och rör om blandningen 5 timmar vid rums- temperatur under argon. Man tillsätter därefter 60 ml l-normal natronlut, rör om l minut, tillsätter en lösning av 1,5 g natriumborhydrid i 60 ml l-normal natronlut, rör om 5 minuter, späder blandningen med eter, skakar den organiska fasen med vatten, torkar den med magnesiumsulfat och indunstar den i va- kuum. Man erhåller, efter kromatografering på kiselgel med pentan/eter (8:2), 3,3 g titelförening som färglös olja. É IR; 2960, imo/cm. __ ï lb) (lS,5R,6R,7R,3S)-6-bensyloximetyl-7-hydroxi-3-(4-metoxi- 5 karbonyi-i-butyi) -z-oxabicykioß , 3 , (fl oktan ' och (lS,5R,6R,7R,3R)-6-bensyloximetyl-7-hydroxi-3-(4-metoxi- karbønyi- :L-butyl) - z-Qxab :cykla [a , 3 , o] Oman Man rör om 3,2 g av den enligt exempel la) framställda föreningen 16 timmar vid rumstemperatur med 80 ml av en bland- § ning av isättika/vatten/tetrahydrofuran (65:35:l0), indunstar blandningen i vakuum och kromatograferar återstoden på kiselgel.

Man erhåller med eter/pentan (7:3) först 410 mg av den 3S-kon- § figurerade* föreningen (4-metoxikarbonylbutylkedja i f3-ställ- É ning) och som mera polära fraktioner l,65 g av den 3R-konfigure- rade* föreningen (4-metoxikarbonylbutylkedjan i (Å-ställning) som färglösa oljor. x Konfigurationsanordning är icke säkerställd. Bestämningen av konfigurationen åstadkoms i analogi med syntes av 5,6-dihydro- PGI2 (E.J. Corey et al. JACS 22, 2006 /1977/). Här föreslår man för föreningen med 4-metoxikarbonylbutylkedja i polära huvud- produkten CL-konfiguration och för den icke-polära biprodukten íö-konfiguration. - :ål 7808184-1 13 r_ IR (3S-konfigurerad): 3620, 3460, 2960, 2935, 1730/cm IR (3R-konfigurerad): spektrum nästan identiskt med spektrumet för den 3S-konfigurerade föreningen. lc) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-bensyloximetyl-3-(4-metoxi- karbonyl-1-butyi)-2-oxabicyk1o[a,3,o oktan En lösning av l,5 g av den enligt exempel lb) framställ- da 3R-konfigurerade föreningen (polär huvudprodukt), l ml ät- tiksyraanhydrid och 3 ml pyridin får stå l6 timmar vid rumstem- peratur, varefter man indunstar blandningen i vakuum. Man erhål- ler sålunda 1,7 g titelförening som olja.

IR; 2960, 2935, 1732/cm. ld) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-hydroximetyl-3-(4-metoxi- karbonyl-l-butyl)-2-oxabicykloE3,3,g]oktan Man skakar 4,8 g av den enligt exempel lc) framställda föreningen i 200 ml ättikester och 50 ml etanol med 0,9 g pal- ladium (10-procentig på kol) 3 timmar under vätgasatmosfär, varefter man filtrerar och indunstar blandningen i vakuum, var- vid man erhåller 3,7 g titelförening som färglös olja.

IR: 3620, 3450, 2960, 1732/cm le) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-formyl-3-(4-metoxikarbonvl- l-butyl)-2-oxabicyklo[3,3,q1oktan Till en lösning av 30 g nyframställd Collins-reaktions- komponent i 250 ml abs. metylenklorid sätter man vid 00 C en lösning av 4 g av den enligt exempel ld) framställda föreningen i 120 ml abs. metylenklorid. Man rör om blandningen 30 minuter, tillsätter 700 ml eter och skakar successivt 4 gånger med 40 ml 4-procentig natriumvätekarbonatlösning varje gång, två gånger med 40 ml l0-procentig svavelsyra varje gång och fyra gånger med 40 ml vatten varje gång. Man torkar över magnesiumsulfat och in- dunstar i vakuum, varvid man erhåller 3,2 g titelförening som gul olja.

IR: 2960, 2870, 2720, 1732/Cm. lf) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-IQE)-3-oxo-l-okten-6-inyil- 3-(4-metøxikarbony1-1-butyl)-2-6xabicyk16[§,3,§]oktan Till en suspension av 96 mg natriumhydrid (50-procentig suspension i olja) i 10 ml dimetoxietan (DME) sätter man dropp- 14 vis vid rumstemperatur en lösning av 530 mg 2~oxo-hept-5-in- fosfonsyradimetylester (tyska offenlegungsschriften 2 729 960) i 2 ml dimetoxietan och rör om blandningen 2 timmar vid 230 C under argon. Därefter tillsätter man vid -209 C en lösning av 620 mg av den enligt exempel 1e) framställda aldehyden i 6_ml dimetoxietan och rör om blandningen 1 1/2 timme vid -100 C, neutraliserar med ättiksyra, späder med eter, skakar med en 4~ procentig natriumvätekarbonatlösning och vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter re- ning medelst pelarkromatografering på kiselgel med eter/pentan (1:1), 654 mg titelförening som färglös olja.

IR: 2960, 1730, 1690, 1632, 1245, 975/cm.

ExempelA2 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4~karboxi-1-butyl)-7-hydroxi-6-[TE)- (38)-3-hydroxi-1-okten~6-inyl] ~2-oxabicyklo¿§,3,Q7oktan.

Man rör om 200 mg av den enligt exempel 1 framställda föreningen 16 timmar vid 250 C med en lösning av 300 mg natrium- hydroxid i 10 ml metanol och 1,6 ml vatten. Därefter indunstar man blandningen i vakuum, späder med 5 ml mättad koksaltlösning, surgör med 10%~ig citronsyralösning till ett pH-värde av 5, extra- herar tre gånger med metylenklorid, skakar extraktet en gång med mättad koksaltlösning, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter filtrering över en ringa mängd kiselgel med kloroform/10-% isopropanol, 140 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3450; 2960, 1710, 978/Cm.

Exempel 3 (1s,sR,eR,7R,3s)-7-acetoxi-e-¿]E)-(3s)-3-hyaroxi-1-6kten- 6-iny¥2-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo¿§,3,QZoktan.

Till en lösning av 390 mg (16,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6- ¿TÉ)-3-oxo-l-okten-6-inyl?~3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2Foxabi4 cyklo[§,3,Q7oktan i 12 ml metanol och 5 ml tetrahydrofuran sät- ter man portionvis vid -400 C 210 mg natriumborhydrid och rör om blandningen 1 timme vid -400 C. Därefter tillsätter man 0,5 ml isättika, indunstar i vakuum och till återstoden sätter man metylenklorid. Man skakar det organiska extraktet med 4-procen- tig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutralt med vatten, tor- kar med magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, 7808184-1 . efter kromatografering av återstoden på kiselgel med eter/pentan (6:4), ll0 mg 0-konfigurerad förening och 150 mg titelförening som olja.

IR (CHCl3): 3640, 3460, 2960, 1732, 976/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 3a) (1s,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-bensy1oximetyl-3-(4-metoxi- karbonyl-l-butyl)-2~oxabicyklo[3,3,0loktan Man låter en lösning av 300 mg av den enligt exempel lb) framställda 3S~konfigurerade föreningen (icke~polär biprodukt), 0,3 ml ättiksyraanhydrid och 1 ml pyridin stå 16 timmar vid rumstemperatur och indunstar därefter blandningen i vakuum, var- vid man erhåller 0,32 g titelförening som olja.

IR: 2960, 2940, 1732, 1245/cm. 3b) (lS,5R,6R,7R,3S)~7-acetoxi-6-hydroximetyl-3-(4-motoxiv karbonyl-l-butyl)~2-oxabicykloßä,3,0loktan Man skakar 0,8 g av den enligt exempel 3n) framställda föreningen i 30 ml ättikeeter och 8 ml etanol med 150 mg palla- dium (10-procentig på kol) 3 timmar under vätgaeutmoefür, filtre- rar och indunetar i vakuum, varvid man erhåller 610 mg titelfö- rening nom färglös olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 1245/cm. 3c) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6~fiormyl-3-(4-metoxikarbonyl- 1-buty1>-z~oxab1cyk1o[3 , 3 , o] 01mm Till en lösning av 14 g nyframställd Collins-reaktions- komponent i 120 ml abs. metylenklorid sätter man vid iebadtem- peratur en lösning av 1,9 g av den enligt exempel 3b) framställ- da föreningen i 50 ml abs, metylenklorid, rör om blandningen 30 minuter, tillsätter 350 ml eter och skakar successivt fyra gång- er med 20 ml 4-procentig natriumvätekarbonatlösning varje gång och två gånger med 30 ml vatten varje gång. Man torkar över mag- “ nesiumsulfat och indunstar i vakuum, varvid man erhåller 1,5 g titelförening som gulaktig olja.

IR: 2960, 2870, 2720, 1730/cm. 3d) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-[(E)-3-oxo-l-okten-6~inyl]- 3- (zwmetoxikarbonyl-l-butyi) -z-oxabicykløfa , 3 , o] orten - gu~rqlwg>~fegflqg>ywwywvw~....w._v.__ , _ l.. t, . _ -,-...,.-f..«,.,,, Till en lösning av 190 mg natriumhyárld (50-procontlg eunpenniøn 1 olja) 1 18 ml dlmetoxietan nätter man droppvls vid rumstemperatur en lösninq av 1,06 g 2-oxe~hept-5-1n-fesfensyra- dimetylester (tyska offenlegungsschriften 2 729 960) l 4 ml di- metoxietan och rör om blandningen 2 timmar vid 22° C under argon.

Därefter tillßötter man vid -200 C en lösning av 1,25 g av den enligt exempel 3 cl framställda aldehyden l 10 ml dlmetoxletan, för om blandningen 2 timmar vid ~10° C neutrallserar med ättik- eyra, ßpäder med eter, skakar med en 4~procentlg natriumväto* karbonatlöeninq och vatten, torkar över magneslumsulfat och ln~ dunetar i vakuum. Man erhåller, efter pelarkromatografcrlng på klßelgel med eter/pentan (1:1),1,35 g titolförenlnq som olja.

IH: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975/cm.

Exempe lwmq ' (lß,5R,oR,7R,35)~3~(4-karbox1-l-butyl)-7~hydroxl~6-ÅKE)- (ln)~3-nydrøxi~1~uktun~o~1nyI7~2-mxnbiayklozß,3,§2oktnn.

Man för um 150 mq av den enligt exempel J frnmutälldn föreningen ïß timmar vln 25” C med en lönnlnq av 200 mg nntrlum- hydroxid x 7 ml metanul men 1,2 ml vatten. Därefter indunntnr man blandnlngnn l vnkuum, npäaer med 5 ml mättad kekunltlöenlnq, ßurgür mad 10t~lq wltronfiyrnlüßnlng till ett pH-värde av 5, extra- herar tre gånger med mutylenklorld, ßknkar extrnktnt en gànq med mättad koknnltlöunlnq. torkar ever maqnenlumaulfnt och lndnnßtnr l vnkuum. Man erhåller, efter fxltrerinq genom en rlnqa mängd kxnel~ gel med kloroform/10% isoprepanol, 95 mg tltelförenlng aom olja. zu; 3640. Jaaa, 2960. 1710, 978/cm. gšçmgal 5 - I (1s,sn,ßR,vR,3n)-7-acß:0x1-o-¿]ln>-<3s>-3-nya:ox1-7-m@:y1- 1.G-okta-dlenylz-3«(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo¿§Û3,§2 oktan.

Till en lösning av 900 mq (l8,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxl-6- ¿I1E(-7-metyl-3-oxo-l,6-oktadieny§7-3-(4~metoxikarbcnyl-l-butyl)~ 2~^xablcyklo¿§Û3,Q2oktan 1 28 ml metanol och ll ml tatrahydrofu- rt. sätter man'portiønsvis vid -400 C 460 mg natriumbcrhydrid och rör om blandningen 1 timme vid ~40° C. Därefter tillsätter man för- siktigt l ml isättlka, indunstar i vakuum, tillsätter metylenklo- rid, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natrlum- vätekarbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar över 7808184-1 17 magneßiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kro- matografisk separering på kiselgel med eter/pentan (1:1), 270 mg av motsvarande ß~konfigurerade förening och 293 mg titelförening som en klar olja.

IR: 3640, 3450, 2960, 1732, 977/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening framstäl- les på följande sätt. sa) (1s,sR,en,7R,3R>»V-acetoxi-6-¿j1n)-7-meryl-3-oxo~1,ß~ oktadieny§2-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- Å3Û3,Q20ktan. A 3,1 g av den enligt exempel le) framställda aldehyden och 4,2 g (6-metyl-2-oxo-5~heptenyliden)-trlfenylfosforan(tyska Offenlegungsschriften 2 535 985.3) löses i 80 ml abs.bensen och lößningen omröres 7 timmar vid rumstemperatur under argon. Där- efter lndunßtau reaktlonßlösnlngen l rotatlonslndunstare till torrhot och återstoden renas genom polarkromntograferlng på kl- nelgel medelut otur/Pentan (1:1), varvid man erhåller 2,9 g ti- tolföroning som olja.

IR: 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976/cm. ëlmlïltfiallli (lH,5R,0R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6-1]lß)- (3ß)~3-hydroxl-7-metyl-1,6,oktu-dlenyI7-2-oxubloyklo[§,3,Q2 oktun Mun rör om 220 mg av den enligt exempel 5 framställda föro- ningen 16 timmar vid 250 C med en löanlng av 300 mg nntriumhydroxld l 10 ml metanol och 1,6 ml vatten. Därefter indunstar man bland- ningen 1 vakuum, späder med 5 ml mättad koksaltlösnlng, aurgör med en 10%-lg citronßyralösnlng till ett pH-värde av 5, extraherar tre gånger med metylenklorid, skakar extraktet en gång med mättad kok- aaltlößnlng, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum.

Man erhåller, efter filtrering genom kiselgel med kloroform/10-% lßopropanol, 150 mg titelförening som olja.

IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm .åiêllßêll <1s,sn,en,7u,ss>-7-acetoxi-6-¿]1r)-<3s)~3-hydrox1-7-m@ty1- 1,6-okta-dlenyl7~3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo¿§,3,02 oktan. ' of 7808184-1 18 Till en lösning av 470 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6- [(lE)-7-metyl-3-oxo-l,6-oktadienyl]-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)- 2-oxabicyklo[3,3,01oktan i 14 metanol och 4 ml tetrahydrofuran sätter man portionsvis vid -40° C 230 mg natriumborhydrid och rör om blandningen l timme vid -40°.C. Därefter tillsätter man 0,6 ml isättika, indunstar i vakuum, tillsätter metylenklorid, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumväte- karbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar över magne- siumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kromato- grafisk separering på kiselgel med eter/pentan (l:l), l2O mg av motsvarande ß~konfigurerade förening oeh l60 mg titelförening I' som färglös olja.

IR: 3640, 3460, 2960, 1730, 978/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. va) (1s,sn,6n, m, as) -v-acetoxi-ß- Ü1E)-7-m@ty1-3-ax<>-1,s- oktadienyl}-3-(4-mctoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklof§,3,0]- oktan.

Man erhåller analogt med exempel 5a) av 1,58 g av den enligt exempel 3c) framställda aldehyden och 2,1 g (6-metyl-2- oxo-5-heptenyliden)-trifenvlfosforan 1,4 g titelförening som olja.

Exempel 8 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- Man erhåller analogt med exempel 6 av 140 mg av den en- ligt exempel 7 framställda föreningen 83 mg titelförening som olja. __ IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.

Exemgel 9 <1s,sR,6R, VR, sm-v-acetoxi-s-ÜE)-(3Rs>-3-nydr<>x1-3- metyl-l-okten-6-inyl]-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)~2~oxabi- cyklofs, 3,0] oktan Till en lösning av 3 g av den enligt exempel lf) fram- ställda ketonen i l2O ml abs. tetrahydrofuran sätter man dropp- vis vid -60° C 10 ml av en eterlösning av metylmagnesiumbromid (framställd av 0,05 mol magnesium), rör om blandningen 30 minu- 7808184-1 19 f' ter, häller den därefter 1 100 ml mättad ammoniumkloridlösning, rör om blandningen 10 minuter vid 20° C, extraherar fyra gånger med 150 ml eter varje gång, tvättar det organiska extraktet neutralt med vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar 1 vakuum. Man erhåller, efter rening medelst pelarkromatografe- ring på kiselgel med eter/pentan (8:2), 2,6 g titelförening som olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 975/cm.

Exemgel 10 (lS,5R,6R,7R,3R)~3-(4-karboxi-l-butyl)~7-hydroxi-6- EE)-(3RS)-3-hydroxi-3-metyl-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklo E, 3 , oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 410 mg av den en- ligt exempel 9 framställda föreningen 305 mg titelförening som färglös olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 17101 978/cm.

Exemgel ll (1s,5ra,61z,712,35)-7-acetox1-6-[nn-(3Rs) -3-hydrox1-3- mauyl-l-Qlumn-ø-inyi] -3- <4-matoxlkarbonyl-l-butyl) -z-oxabl eyklo[3,3,éloktan.

Man erhåller analogt med exempel 9 av 0,9 g av den en- ligt exempel 3d) framställda ketonen 0,68 g titelförening som olja.

IR: 3600, 3440, 2960, 2940, l732, 976/cm.

Exempel l2 (lS,5R,6R,7R,3S)~3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- BE)-(BRS)-3-hydroxi-3-metyl-l-okten-6-inyâ]-2-oxabicyklo ß5,3,0:| oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 380 mg av den en- ligt exempel ll framställda föreningen 288 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.

Exemgel 13 <1s , sn, en, VR, 3R> -_7-acet<>x1-6~[<1E) - (sas) ~3 , v-aimetyl- 3-hydroxi~l,6-okta-dienyl]-3-(4-metoxikarbonyl-l~butyl)-2-oxa- b1cy1<1<>[3,3,o] aktan Man erhåller analogt med exempel 9 av 0,8 g av den en- ligt exempel Sa) framställda ketonen 0,6 g titelförening som olja. '_ \ V4 7808184-1 Exemgel 14 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- Bla)-<3Rs)-3,7-dimetylss-nyaroxi-1,6-akta-aienyi]-2-Qxabicykia Ešßflfloktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 320 mg av den en- ligt exempel 13 framställda föreningen 245 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3440, 2965, l7l0, 978/cm.

Exemgel l5 (1s,s1z,eR,7R,3s) -v-acetoxi-e- [(13) - (ass) -3, v-aimetyi-ß- hyaroxl-i, e-okta-aienyg -3- (4-metaxikarbonyi-i-butyi) -z-axabi- cyklo[5,3,q|oktan ' Man erhåller analogt med exempel 9 av 0,&;av den enligt exempel 7a) framställda ketonen 0,46 g titelförening som olja.

Exemgel 16 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- ÜlE)-(3RS)-3,7-dimetyl-3-hydroxi-l,6-okta-dienyl]-2-oxabicyklo [3,3,0:]oktan , Man erhåller analogt med exempel 2 av 0,4 g av den en- ligt exempel l5 framställda föreningen 0,3 g titelförening som olja.

IR: 3620, 3450, 2965, Exemgel 17 (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-[YE)-(3S,4RS)-3-hydroxi- 4-metyl-1-okten~6-inyíl-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cyklo[3,3,@]oktan Till en lösning av 440 mg-av den enligt exempel l7a) framställda ketonen i 14 ml metanol och 5 ml tetrahydrofuran sätter man portionsvis vid -400 C 220 mg natriumborhydrid och rör om blandningen 45 minuter vid -400 C. Därefter tillsätter l7l0, 978/cm man försiktigt l ml isättika, indunstar i vakuum, sätter metylen- klcrid till återstoden, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutral med vat- ten och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kromatografe- ring av återstoden på kiselgel med eter/pentan (6:4) 140 mg av motsvarande P-konfigurerade förening och 155 mg titelförening som färglös olja. 7s0s1s4~1 21 :R (cHc13>= 3600, 3450, 2960, 1732, 976/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. lva) (1s,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-[1E)-(4Rs)-4-mety1-3-0xo- 1-okten-6-inyil-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabi- cykloK3,3,0]oktan Till en suspension av 192 mg natriumhydrid (50-procen- tig suspension i olja) i 20 ml dimetoxietan sätter man droppvis vid rumstemperatur en lösning av 1,05 g 3-metyl-2-oxo-hept-5- in-fosfonsyradimetylester (tyska offenlegungsschriften 2 729 960) i 4 ml dimetoxietan och rör om blandningen 2 timmar vid 230 C under argon. Därefter tillsätter man vid -200 C en lös- ning av 1,24 g av den enligt exempel le) framställda aldehyden i 12 ml dimetoxietan, rör om blandningen 1 1/2 timme vid -100 C, neutraliserar med ättiksyra, späder med eter, skakar med en 4- procentig natriumvätekarbonatlösning och vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter re- ning medelst pelarkromatografering på kiselgel med eter/pentan (lzl), 1,31 g titelförening som olja.

IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.

Exempel 18 (l9,ÉH,6R,7R,3Rï-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi-6- BE)-(3S,4RS)-3-hydroxi-4-metyl-1-okten-6-inyi]-2-oxabicyk1o- [3,3,Q]oktan ~ Man erhåller analogt med exempel 2 av 140 mg av den en- ligt exempel 17 framställda föreningen 85 mg titelförening som färglös olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 1712, 978/cm.

Exempel 19 _ _ (1s,sR,sR,7R,ss)-7-acetoxi-e-[cs>-<3s,4Rs>-3-hyar@x1-4- metyl-l-okten-6-inyil-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cyk1o[3,3,0]oktan _ - Till en lösning av 800 mg av den enligt exempel 19a) framställda ketonen i 24 ml metanol och 10 ml tetrahydrofuran sätter man portionsvis vid -400 C 420 mg natriumborhydrid och för Om blandningen l timme vid -400 C. Därefter tillsätter man försiktigt 1 ml isättika, indunstar i vakuum, sätter metylen- b ”\ 7808184-1 r klorid till återstoden, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutral med vat- ten och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kromatografe- ring av återstoden med eter/pentan (l:l), 230 mg av motsvarande ß -konfigurerade alkohol och 260 mg titelförening som färglös olja. ' ;l IR: 3650, 3450, 2960, 1730, 978/cm. l9a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-EKE)-(4RS)-4-metyl-3-oxo- l-okten-6-inyil-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cy1<1ø[3,3,q] oktan Man erhåller analogt med exempel l7a) 2-oxo-hept-5-in-fosfonsyradimetylester och 0,6 g av den enligt exempel 3e) framställda aldehyden 0,68 g titelförening som olja.

Exempel 20 (lS,5R,6R,7R,3S)~3~(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- BE)-(3S,4RS)-3-hydroxi-4-metyl-l-okten~6-inyi]-2-oxabicyklo [Iawawcfl oktan ' Man erhåller analogt med exempel 2 av l80flg av den en- ligt exempel 19 framställda föreningen 110 mg titelförening av 0,55 g 3-metyl- som färglös olja.

IR: 3600, 3430, 2960, Exempel 21 (lS,5R,6R,7R,3R)-7+acetoxi-6-[KlE)-(3S,4RS)-4,7-dimetyl- a-nyaroxi-i , e-oktaaienyfl -3- cyklo[3,3,01oktan Till en lösning av 440 mg av den enligt exempel 2la) framställda ketonen i 14 ml metanol och 5 ml tetrahydrofuran sätter man portionsvis vid -40° C 230 mg natriumborhydrid och rör om blandningen 1 timme vid -400 C. Därefter tillsätter man försiktigt 0,6 ml isättika, indunstar i vakuum, tillsätter met- 1712, 976/cm. tylenklorid, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, ef- ter kromatografisk separering på kiselgel med eter/pentan (lzl) 140 mg av motsvarande P=konfigurerade förening och 145 mg ti- telförening som olja.

IR: 3600, 3450, 2960, 978/cm. l732, M --~«~~.........4v » 1..- Nw-wv.. 7808184-1 23 Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. zia) <1s,5R,eR, VR, 3R> -7-acetoxi-s~ [um - (4Rs) -4 , v-aimetyi-ß- oxo-1,6-oktadienyil-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxa- bicyklo[3,3,§]oktan Till en suspension av 100 mg natriumhydrid (50-procen- tig suspension i olja) i 8 ml dimetoxietan sätter man droppvis vid 230 C en lösning av 550 mg 2-oxo-3,6-dimetyl-hept-5-en- fosfonsyradimetylester i 3 ml dimetoxietan och rör om blandning- en 2 timmar vid 230 C under argon. Därefter tillsätter man vid -200 C en lösning av 620 mg av den enligt exempel le) framställ- da aldehyden i 6 ml dimetoxietan, rör om blandningen l l/2 tim- me vid -100 C, neutraliserar med ättiksyra, späder med eter, skakar med en 4-procentig natriumvätekarbonatlösning och.vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhål- ler, efter rening medelst pelarkromatografering på kiselgel med eter/pentan (4:6), 590 mg titelförening som olja.

IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.

Det för exempel 2la) erforderliga fosfonatet framstäl- les på följande sätt. 2lb) 2-oxo-3,6-dimetyl-hept-5-en-fosfonsyradimetylester Till en suspension av 4,5 g natriumhydrid (50-procentig suspension i olja) i 160 ml abs. tetrahydrofuran sätter man droppvis vid 240 C en lösning av 17 g 2-oxo-butylfosfonsyradi- metylester i 60 ml tetrahydrofuran, rör omliandningen l 1/2 timme och tillsätter därefter droppvis vid 240 C 83 ml av en 1,24-molar butyllitiumlösning i hexan och rör om blandningen 20 minuter. Till denna blandning sätter man droppvis vid 00 C en lösning av 15,5 g 4-brom-2-metyl-2-buten i 40 ml abs. tetra- hydrofuran, rör om blandningen 1 timme, neutraliserar med 3-nor- mal klorvätesyra och indunstar i vakuum. Till återstoden sätter man 50 ml Sole, extraherar tre gånger med 100 ml metylenklorid varje gång, skakar det organiska extraktet två gånger med 50 ml 5O1ef Varje gång, torkar med magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kulrördestillation av återstoden vid 0,5 mm Hg och och 1500 C, 13,5 g titelförening som färglös vätska.

W ï7sos1s4-1 24 F V I IR: 3000, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260, 1040/Cm.

Exempel 22 (lS,5R,6R,7R,3R)~3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- [llE)~(3S,4RS)-4,7~dimetyl-3-hydroxi~l,6-oktadienyi]-2-oxabi- cy1<1o[3 , 3 ,o] oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 210 mg av den en- ligt exempel 21 framställda föreningen 160 mg titelförening som olja.

IR: 3640, 3450, 2960, l1l0, 978/cm.

Exempel 23 ' (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-[KlE)-(3S,4RS)-4,7-dimetyl- 3-hydroxi-l,6-oktadienyí]-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi~ cykiofa , 3 ,o] oktan Till en lösning av 780 mg av den enligt exempel 23a) framställda ketonen i 24 ml metanol och 8 ml tetrahydrofuran sätter man portionsvis vid ~40o C 420 mg natriumborhydrid och rör om blandningen l timme vid -400 C. Därefter tillsätter man l ml isättika, indunstar i vakuum, sätter metylenklorid till återstoden, skakar det organiska extraktet med 4-procentig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar med magnesiumsulfat och indunstar i vakuum Man erhåller, efter kromatografering av återstoden på kiselgel med eter/pentan (lzl), 260 mg av motsvarande F -konfigurerade alkohol och 256 mg ti- telförening som olja.

IR: 3600, 2960, 1732, l245, 976/cm. _ Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 23a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-[llE)-(4RS)-4,7-dimetyl-3- oxo-1,6-oktadienyfl -3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)~2-oxa- bicyklo[3,3,0Eoktan Man erhåller analogt med exempel Zla) av l,l g 2-oxo- 3,6-dimetyl-hept-5-en-fosfonsyradimetylester och l,25 g av den enligt exempel 3e) framställda aldehyden 1,28 g titelförening som olja. 7808184-1 2.5 Exempel 24 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- fïis)-(3s,4Rs)-4,7-dimetyi-3-hyarexi-1,6-ekteaienyf]-2-exebi- cyklo[3,3,q]oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 290 mg av den en- ligt exempel 23 framställda föreningen 190 mg titelförening som olja. _ Exemoel 25 (is,sR,eR,7R,3R>-7-eeetexi-6-[ hydroxi-l-okten-6-inyi]-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- eyk1e[§,3,Q]ekten _ Till en lösning av 410 mg av den enligt exempel 25a) framställda ketonen i 14 ml metanol och 5 ml tetrahydrofuran sätter man vid -409 C 220 mg natriumborhydrid och rör om bland- ningen 1 timme vid -4o° c. men tillsätter därefter 1 ml ieätti- ka, indunstar i vakuum, sätter metylenklorid till återstoden, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumbi- karbonatlösning, tvättar neutral med vatten och indunstar i va- kuum. Man erhåller, efter kromatografering av återstoden på kiselgel med eter/pentan (6:4), 123 mg av motsvarande ~-konfi- gurerade alkohol och l40 mg titelförening somøolja.

IR: 3640, 3450, 2965, 1732, 978/cm.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 25a) (ls , SR, GR, 7R, 3Rï-7-ecetoxi-6- Ilva) -4 , 4-dimety1-3-oxe-1- okten-6-inyll-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- E3,3,@]oktan Till en suspension av 192 mg natriumhydrid (50-procen- tig suspension i olja) i 20 ml abs. dimetoxietan sätter man droppvis vid 230 C en lösning av l,l g 3,3-dimetyl-2-oxo-hept- -in-fosfonsyradimetylester (tyska offenlegungsschriften 2 729 960) i 4 ml dimetoxietan och rör om blandningen 2 timmar vid 230 C under argon. Därefter tillsätter man vid -200 C en lösning av 1,24 g av den enligt exempel le) framställda alde- hyden i 12 ml dimetoxietan, rör om blandningen l l/2 timme vid -100 C, neutraliserar med ättiksyra, späder med eter, skakar med en 4-procentig natriumvätekarbonatlösning och vatten, tor- 7 8 0 8 1 8 4 -1 2:6 F kar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter rening medelst pelarkromatografering på kiselgel med eter/pentan (l:l), 1,28 g titelförening som färglös olja. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi-6- [_(E) - (an) -4 , 4~a1mety1-s-hyaroxi-l-okten-ß-inyfl -z-oxabicyklo EB , 3 , O] oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 180 mg av den en- ligt exempel 25 framställda föreningen 120 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3450, 2960, l7l0, 976/cm.

Exemgel 27 (1s,5R,sR, VR, 3s)-7-acetox1-6-[(E)- (an) -4 , :i-aimetyi-s- hydroxi-l-okten-6-inyfl -3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cyklo[3,3,0loktan Till en lösning av 380 mg av den enligt exempel 27a) framställda ketonen i l3 ml metanol och 4 ml tetrahydrofuran sätter man vid -400 C 210 mg natriumborhydrid och rör om bland- ningen 1 timme vid -400 C. Man tillsätter l ml isättika, in- dunstar i vakuum, sätter metylenklorid till återstoden, skakar det organiska extraktet med en 4-procentig natriumvätekarbonat- lösning, tvättar neutral med vatten och indunstar i vakuum. Man erhåller, efter kromatografisk separering av återstoden på ki- selgel med eter/pentan (6:4), 143 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3450, 2965, 1730, 976/cm.

Utgângsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 27a) (is , sn, en, va, ss) -v-acetoxi-e-ßs) -4 , ßaimetyl-s-oxo-i- okten-6-inyg-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cyklo[3,3,0Koktan Man erhåller analogt med exempel 25a) av 0,6 g 3,3-di- metyl-2-oxo-hept-5-in-fosfonsyradimetylester och 0,55 g av den enligt exempel 3e) framställda aldehyden 0,59 g titelförening som olja. ; 0'. 0 7808184-1 Exemoel 28 [Q (1s,sR,6R,7R,3s)-3-<4-karboxi-1-buty1>-7-hyarox1-e- \ ÛE)-(3R)-4,4-dimetyl-3-hydroxi-l-okten-6-inyi]-2-oxabicyklo- [3,3,g] oktan Man erhåller analogt med exempel 2 av 160 mg av den en- ligt exempel 27 framställda föreningen 105 mg titelförening som olja.

IR: 3610, 3450, 2965, 1710, 978/cm.

Exempel 29 (lS,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-[(lE)-(3R)-3-hydroxi-4,4,7- trimetyl-l,6-oktadienyl]-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cykloE3,3,q]oktan Till en lösning av 400 mg av den enligt exempel 29a) framställda ketonen i l4 ml metanol och 4 ml tetrahydrofuran sätter man vid -400 C 230 mg natriumborhydrid och rör om bland- ningen l timme vid -400 C. Man tillsätter l ml isättika, in- dunstar i vakuum, tillsätter metylenklorid, skakar med en 4-pro- centig natriumvätekarbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuan. Man erhål- ler, efter kromatografisk separering på kiselgel med eter/pentan (6:4), 154 mg titelförening som färglös olja.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 29a) (1s,5R,sR,7R,3R)-7-acetoxi-6-[(1E)-3-ox0-4,4,7-trimety1- 1,6-oktaaienyi]-3-<4-metøxikarbony1-1-butyl)-2-oxabi- cyklo[3,3,03oktan Man rör om 1,6 g av den enligt exempel le) framställda aldehyden och 2,3 g (3,3,6-trimetyl-2-oxo-5-heptenyliden)-tri- fenylfosforan (tyska offenlegungsschriften 2 635 985.3) i 40 ml abs. bensen 16 timar vid rumstemperatur under argon. Därefter indunstar man reaktionslösningen och renar återstoden medelst pelarkromatografering på kiselgel med eter/pentan (lzl), varvid* man erhåller 0,8 g titelförening som olja.

Exemnel 30 (l5f5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6- [(13)-(3R)-3~hydroxi-4,4,7-trimetyl-1,6-oktaaienyi -2-oxabif Cyklo[5,3,0]oktan ' I 1 I .wvv'""~“ -wvn-w »w wuuwwu *www-- «~ ”~- vw. -._.f-~ « m-...f -wfl-...w - '_ 7808184-1 28 Man erhåller analogt med exempel 2 av 130 mg av den en- ligt exempel 29 framställda föreningen 82 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3400, 2965, 1710, 978/cm.

Exemnel 3l (is , 51mm, va, 3s>-7-acetoxi-s-[_(1E) - (312) -3-nydr0xi-4 , 4 ,-7- trimetyl-1,6-oktadienyg -3-(4~metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxabi- cyklof3, 3 , O] ok tan Till en lösning av 395 mg av den enligt exempel 3la) framställda ketonen i 14 ml metanol och 4 ml tetrahydrofuran sätter man vid -400 C 230 mg natriumborhydrid och rör om bland- ningen 1 timme vid -4o° c. man tillsätter 1 mlisättika, in- dunstar i vakuum, tillsätter metylenklorid, skakar med en 4-pro- centig natriumvëtekarbonatlösning, tvättar neutral med vatten, torkar över magnesiumsulfiat och indunstar i vakuum. Man erhål- ler, efter kromatografisk separering på kiselgel med eter/pentan (6:4), 133 mg titelförening som olja.

Utgångsföreningen för ovanstående titelförening fram- ställes på följande sätt. 3la) (1s,sa,s:æ,1:z,3s)-v-acetoxi-s-L-(ls)-a-oxø-mhv-trimetyl- 1 , e-okaaaienyg -3- (4-met0xikarbony1-1-buty1 ) -z-oxabi- cyklo[3,3,Q]oktan Man erhåller analogt med exempel 29a) av 1,4 g av den enligt exempel 3e) framställda aldehyden 0,62 g titelförening som olja.

Exemoel 32 (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi-6- ÄklE)°(BR)-3-hydroxi-Å,4,7-trimetyl-l,6-oktadienyâl-2-oxabi- cykiaß , 3 , cfl arma ' Man erhåller analogt med exempel 2 av 140 mg av den en- ligt exempel 31 framställda föreningen 90 mg titelförening som olja.

IR: 3640, 3400, 2965, 1710, 978/cm.

Exemggl 33 us, sa, sa, vass) -s-Üs) - (as) -z-hyaraxi-i-okten-s-inyj - x 7-hydroxí-3-(4-metylsulfonylkarbamoy1-1-butyl)-2-oxabicyklo- Man låter 400 mg (lS,SR,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l~butyl)- 7808184-1 29 ç-hydroxi-6-[(E)-(3S)-3-hydroxi-l-okten-6-inyi]-2-oxabicyklo- E3,3,q]oktan (se exempel 2) löst i l ml pyridin och 0,5 ml ät- tiksyraanhydrid och lO0 mg 4-dimetylaminopyridin stå över nat- ten vid rumstemperatur. Därefter tillsätter man 0,2 ml vatten, låter blandningen stå ytterligare 2 timmar, späder med 50 ml vatten och extraherar flera gånger med metylenklorid, skakar' extraktet successivt med utspädd svavelsyra och Sole, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Det sålunda erhåll- na diacetatet torkas i vakuum vid 0,0l mm Hg och 400 C under l timme, löses därefter i 25 ml torr tetrahydrofuran och till lös- ningen sättes l,5 ml trietylamin. Till denna lösning sätter man droppvis l60 mg metansulfonylisocyanat löst i 10 ml tetrahydro- furan och rör om blandningen 6 timmar vid 20O C. Man neutrali- serar med ättiksyra, indunstar i vakuum, löser återstoden i 50 ml metylenklorid, skakar med en mättad natriumvätekarbonat- lösning och vatten, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum.

För att avspalta skyddsgruppen rör man om återstoden 16 timmar vid 200 C med en lösning av 400 mg natriumhydroxid i 12 ml metanol och 2 ml vatten. Därefter indunstar man i vakuum, späder med 15 ml Sole, surgör med en 10-procentig citronsyralös- ning till ett pH-värde av 5, extraherar flera gånger med met- ylenklorid, skakar extraktet med Sole, torkar över magnesium- sulfat och indunstar i vakuum, Man erhåller, efter kromatogra- fering av återstoden på l0 g kiselgel med kloroform/l0 % iso- propanol, 185 mg titelförening som olja.

IR; 3600, 3380, 2945, 1720, 976/cm. ' Exemgel 34 (is , sn, en, m, ss) -e- [(3) - (ss) -s-hydroxi-l-okten-e-inyfl - 7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- [3 , 3, o] oktan _ Man erhåller av 340 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-l- buty1>~7-hyar@x1-s-[ cykloE§,3,Q]oktan,genom att förfara enligt exempel 33/90 mg ti- telförening.

IR: 3600, 3385, 2945, 1718, 976/cm. 37308184-1 Exempel 35 (1s,5R,eR,7R,3R)-6-[1E)-(ss)-3-hydroxi-7-metyi-1,e-okta- dien-l-yi]-7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2-oxa- bicyklo [3 , 3 , Q] oktan »__ Man erhåller av 400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l- butyl)~7-hydroxi-6-[(E)-(38)-3-hydroxi-7-metyl-l,6-oktadienyg]- 2-oxabicyklo[3,3,Q]oktan (se exempel 6),genom att förfara enligt exempel 33,210 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3390, 2955, l7l8, 978/cm.

Exempel 36 (is , sR, an, VR, ss) -6- [my- (as) -s-hyaroxi-v-metyl-l, e-okta- dien-l-yl]-7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2- oxabicyklø [s , 3 , o] oktan Man erhåller av 300 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-karboxi-l- butyl) -v-hydroxi-e- [(112)-(ss)-3-hyarox1-7-mety1-1 , s-okf-.aaienyfl - 2-oxabicykloE3,3,0]oktan (se exempel 8),genom att förfara enligt exempel 33, l55 mg titelförening som olja.

IR: 3610, 3485, 2955,-1720, 978/cm.

Exempel 37 (1s,sR, GR, VR, BR) -e-Ifta) - (aa) -4 , 4-a1mety1-3~hydr0xi-1- okten-6-inyg-7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2- oxabicy1<1ø[3,3,o] oktan Man erhåller av 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l- butyl)-7-hydroxi-6-E15)-(3R)-4,4-dimetyl-3-hydroxi-l~okten-6- inyi]-2-oxabicyklo[3,3,Q]oktan (se exempel 26),genom att förfa~ ra enligt exempel 33, 180 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm Man erhåller av de i exemplen 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 30 och 32 beskrivna karbonsyrorna genom att förfara en- ligt exempel 33 och omsätta med metansulfonylisocyanat motsva- rande metylsulfonylkarbamoylföreningar.

Exempel 38 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[XE)-(35)-3-hydroxi-l-okten-6-inyi]- 7-hydroxi-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyklo- [3,3,0]oktan Man låter en lösning av 500 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4- karboxi-l-butyl)-7-hydroxi-6-[XE)- (3S)-3-hydroxi-l-okten-6-inyi]- 7808184-1 31 2-oxabicyklo¿§,3,Q2oktan (se exempel 2), 100 mg 4-dimetylamino- pyridin och 0,5 ml ättiksyraanhydrid i l ml pyridin stå 4 tim- mar vid rumstemperatur. Därefter tillsätter man 0,2 ml vatten, rör om blandningen 2 timmar, späder med 50 ml mättad koksaltlös- ning och extraherar flera gånger med metylenklorid. Extraktet ska- Akas med utspädd svavelsyra och mättad koksaltlösning, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Den torkade återstoden (1 timme vid 40OC och 0,01 mm Hg) löses i 25 ml torr tetrahydro- furan och till lösningen sättes successivt 1,5 ml trietylamin och en lösning av 250 ml isopropylsulfonylisocyanati15 ml tetrahydro- furan. Man rör om blandningen 6 timmar vid ZOOC, neutraliserar med ättiksyra och avdunstar lösningsmedlet i vakuum. Återstoden löses i 100 ml metylenklorid, lösningen skakas med en mättad natriumvä- tekarbonatlösning och med mättad koksaltlösning, torkas över mag- nesiumsulfat och indunstas i vakuum. ' För avspaltning av acetatskyddsgrupperna rör man om åter- stoden 16 timmar vid 20°C med en lösning av 450 mg natriumhydroxid i 14 ml metanol och 2 ml vatten. Därefter indunstar man blandningen i vakuum, späder återstoden med 20 ml mättad koksaltlösning, sur- gör med en 10%-ig citronsyralösning till ett pH-värde av 5, extra- herar flera gånger med metylenklorid, skakar extraktet med mättad koksaltlösning, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum.

Man erhåller, efter kromatografering på 10 g kiselgel med kloroform/ % isopropanol, 280 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3385, 2960, 1720, 916/cm.

Exemgel 39 (1s,sR,6R,7R,3R)-s-¿]E)-(ss)-3-nyaroxi-7-metyi-1,6-oktaa1en- l-yl7-7-hydroxi-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-l-butyl)-2-oxabi- cyk1o¿§,3,§joktan.

Man erhåller av 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-l-butyl) -7-hydroxi-6-ÄKIE)-(3S)-3-hydroxi-7-metyl-1,6-okta-dienyl?-2-oxabi- cyklo¿§,3,Qjoktan (se exempel 6), genom att förfara enligt exempel 38, 145 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3485, 1715, aváycm. É ”57808184-1 Exemgel 40 _ <1s,sn,an,7n,3n)-6-fia)-(ans)-3-hydrox1-3~mecy1-1-@kn@n- 6~1ny§]~7-nydrøxl-3»<4~igopropylsulfønylkarbamoyl-1-butyl)-2- oxabicyklo[3,3,0]øktan Man erhåller av 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karbóxi-l- butyl)-7-hydroxi-6-[IE)~(BRS)-3-hydrox1~3-metyl-1-okta-6-inyll- 2-øxabicyklø[§,3,d]øktan genom att förfara enligt exempel 38 180 mg titelföreninq sam olja.

IR: 3610, 3485, 1718, 978/cm Exemgel 41 (1S,5R,6R,7R,3R)~6-[(3)-(3S,4RS)-3-hydroxi-4-metyl-l- okten-6~inyi]-7-hydrox1-3-(4-isoprøpylsulfonylkarbamoyl-1-butyl)- 2-@xfib1cyk1o[3,a,o]@kuan Man ørhållør av 400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karbøxl-1- butyl)-7~hyflroxi-6~[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxi-4-motyl-1-okten-6- inyi]-2-oxnblcyklocä,3,0Joktan (mc exempel 18) genom att förfa- ra mnllgt fixmmpel 38, 230 mg ticelföraning aom olja.

IR: 3600, 3405, 2900, 1715, 976/cm. åäfimßfillíå (1ß,§n,ßn,vn,aR>-ß»[~(as,4ns>-a,v-a1m@cy1-a-hyarox1- l,6~Qktaálan-1-yfl]-7~hy0rox1-3-(4-1ßopropylaulfmnylkarbamoyl-l- butyl)~2~øxnb1cyk1o[§,3,0]oktan Man mrhfillmr analøqt mwå exampel 38 av 210 mg av den anligt exampcl 22 framställda knrbonsyran 95 mg titelföraning ßom olja.

IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm.

Exempel 43 (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(BR)-4,4-dimetyl-3-hydroxi-l- oktan-6-lnyg -7-hydroxl-3-(4*isopropylsulñønylkarbamoyl-l-butyl)~ 2-oxabicyklof3,3,0]oktan Man erhåller analogt med exempel 38 av 400 mg av den enligt exempel 26 framställda karbonsyran 225 mg titelförening som ølja.

IR: 3600, 3480, 2950, 1715, 976/cm. 7808184-1 33 Exemggl 44 (lS,5R,6R,7R,3R)~6~[(E)-(3R)-3-hydroxi-4,4,7-trimetyl- 1,6-oktadien-l-yl]-7~hydroxi-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-l- butyl)-2-oxabicyklo[3,3,@]oktan Man erhåller analogt med exempel 38 av 400 mg av den enligt exempel 30 framställda karbonsyran 205 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3480, 2950,”l7l8, 978/cm.

Man erhåller, genom att förfara enligt exempel 38 och använda de enligt exemplen 4, 8, 12, l4, 16, 20, 24, 28 och 32 framställda karbonsyrorna, motsvarande isopropylsulfonylkarb- amoylföreningar.

Exemgel 45 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylkarbamoyl-l-butyl)-6-C(E)- (38)-3-hydroxi-l-okten-6-inyfl-7-hydroxi-2-oxabicyklofå,3,@]- oktan man för om 400 mg (1s,sR,6R,7n,3R)-3-(4-karbox1-1-buty1)- 7-hydroxi-6-[YE)-(35)-3-hydroxi-l-okten-6-inyl]-2-oxabicyklo- [3,3,0]oktnn, 100 mg 4-dimetylaminonyridin, 0,5 ml ättikeyra- annyar1a och 1 m1 pyrlaln 16 rimmar via 2o° c, tiliaatter 0,2 ml vatten, rör om blandningen ytterligare 2 timmar, späder med 50 ml vatten och extraherar flera gånger med metylenklorid.

Man skakar extraktet succeasivt med utspädd svavelsyra och Sola, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum. Den torka- de återstoden (1 timme vid 400 C och 0,01 mm Hg) löser man i ml acetonitril och tillsätter droppvis vid 0° C en lösning av 150 mg acatylisocyanat i l0 ml acetonitril. Man rör om bland- ningen 2 timmar vid 20° C, indunstar i vakuum, surgör återsto- den med utspädd svavelsyra till ett pH-värde av 5, extraherar flera gånger med eter och tvättar extraktet neutralt med Sole, torkar över magnesiumsulfat och indunstar i vakuum.

För att avspalta acetatskyddsgrupperna rör man om åter- stoden 5 timmar vid 20° C med en lösning av 200 mg natrium- hydroxid 1 l0 ml metanol och l ml vatten. Därefter indunstar man blandningen i vakuum, späder återstoden med 20 ml Sole, extra- herar flera gånger med metylenklorid, torkar över magnesium- sulfat och indunstar ilvakuum. Man renar återstoden genom kro- V..,.WV,,,~-._,,-~~ w. ñnwfqí- -~ v» I 4 , I 7808184-1 34 r matografering på 15 g kiselgel med kloroform/l-10 % isopropanol, varvid man erhåller 295 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3400, 2945, 1705, 976/cm.

Exemgel 46 us, smen, vn, an) -3- (4~acety11 (3S)-3-hydroxi-7-metyl-l,6-oktadien-l-yl]-7-hydroxi-2-oxabi- cyklof3,3,0]oktan V Man erhåller analogt med exempel 45 av 200 mg av den enligt exempel 6 framställda karbonsyran 120 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3380, 2950, Exempel 42 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylkarbamoyl-l-butyl)-6-|]E)- (38,4RS)-3-hydrox1-4-metyl-l-okten-6-lnyQ-74Wdnmd-ßæmmnßykkfiï,3ßÛ- l7lO, 978/cm oktan Man erhåller analogt med exempel 45 av 200 mg av don enligt exempel 18 framställda karbonsyran 135 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3400, 2945, 1708, 978/cm.

Exemgol 48 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylkarbamoyl-1-butyl)-6-[]E)- (3B,4RS)-4,7~dimetyl-3-hydroxi-1,6-oktadien-1-yfl]-7-hydroxi-2- oxab1cyklo[3,3,0]oktan Man erhåller anglogt med exempel 45 av 200 mg av den enligt exempel 22 framställda karbonayrnn 133 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3400, 2955, Exemgel 49 _ (lS,5R,6R,7R,3R)~3-(4-acetylkarbamoyl-1-butyl)~6-[]E)- (an) -4 , waimetyl-s-nyarøxl-l-okten-e-inyl] -v-hyaroxl-z-oxabl- cyklof3, 3 , O] oktan Man erhåller analogt med exempel 45 av 200 mg av den enligt exempel 26 framställda föreningen 120 mg titelförening som olja. _ IR: 3600, 3400, 2955, 1708, 976/om. 1710, 978/Cm. l VW ä 'v W "www -> o .fií v « -..ï~-¿q«w-«-<~w~ï_wif~ vw» - -y- --<~ www”.

V . _«1 7808184-1 F' Exempel 50 (lS,5R,6R,7R,3R)~3-(4-acetylkarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)- (3R)-3-hydroxi-4,4,7-trimetyl-l,6-oktadien-l-yfl -7-hydroxi-2- oxabicyklo[3,3,0]oktan Man erhåller analogt med exempel 45 av 200 mg av den enligt exempel 30 framställda karbonsyran 130 mg titelförening som olja.

IR: 3600, 3400, 2950, 1710, 976/cm.

Man kan genom att förfara enligt exempel 45 även över- föra de enligt exemplen 4, 8, 10, 12, l4, 16, 20, 24, 28 och 32 framställda karbonsyrornâ till acetylkarbamoylföreningar.

Exempel Sl (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-7-hydroxi- e-fun-(sn)-3-hydrox1-4,4,"l-trimetyl-:Lns-øktaaien-:L-yfl -z-oxabl- cyklo[3,3,Q]oktan Till en lösning av 100 mg av den enligt exempel 30 fram- ställda karbonayrnn i l0 ml metylenklorid sätter man droppvis vid 00 C en otorlößning av diazomotan tills en bestående gul färgning uppstår. Man indunstar blandningen efter 5 minuter i vnkuum och filtrornr åtoratodon mndolnt motylenklorid/2 % ino- propnnol genom kiaelgel, varvid man erhåller 95 mg titolföro- ning nom olja.

IR: 3600, 3420, 2955, 1735, 978/cm.

På analogt sätt kan man överföra alla andra i de föro- gående exemplen beskrivna karbonayrornn till matylestrar.

Exempel 52 (1s,sn,mz, m, am -3- (fz-karboxl-l-butyl) -v-näzaroxi-s- [mn- (as) -s-hydroxl-l-okten-s-inyg -2-Qxab1cy1<1<>[3,3,o] ettan-tris- (hydroximetyl)-aminometansalt Till en lösning av 100 mg av den enligt exempel 2 fram- ställda karbonwyran i l5 ml acetonitril sätter man vid 80° C med omrörning 0,05 ml av en lösning av tris(hydroximetyl)amino- motan (framställd genom upplösning av 82,25 g bas i 150 ml vat- ten) och låter blandningen stå 16 timmar vid rumstemperatur.

Man filtrerar, tvättar återstoden med 5 ml acetonitril och tor- kar i vakuum, varvid man erhåller 80 mg titelförening som vitt pulver. “yr-ww- ww. _ .. , 7aQs1a4-1 36 På analogt sätt kan man överföra alla andra i de före- gående exemplen beskrivna karbonsyrorna till deras tris (hydroxi- metyl)-aminometansalter.

Exemgel 53 us , sn, en, va, an) -v-hyaroxi-e-gjß) - (ss) -s-nyaroxi-v- metyl-1,6-oktadien-l-yš2-3-(4-metoxikarbonyl-I-butyl)-2-oxabi- cyklo¿§,3,§7oktan (polär förening) ' och (1s,s1z,6zz,7R, as) -v-hyaroxi-s-ÛE) - (as) -ænyaroxi-v- metyl-1,6-oktadien-l-yl7-3-(4-metoxikarbonyl-l-butyl)-2-oxani- cykloŧ,3,Q7oktan (opolär förening) Man rör om en lösning av 480 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S)- 9,11,15-trihydroxi-19-metyl-5,13,18-prostatriensyrametylester (framställd enligt tyska Offenlegungsschriften 2 635 985) och 530 mg kvicksilver(II)acctat i 20 ml tetrahydrofuran med 200 mg pulvriserat kalciumkarbonat 48 timmar vid 2500. Man tillsätter därefter successivt vid Oo C 8 ml l-normal natronlut och en lös- ning av 200 mg natriumborhydrid i 8 ml l-normal natronlut, rör om blandningen 10 minuter och häller den till 100 ml citratbuf- fort (pH 4)och extraherar tre gånger med 50 ml metylenklorid varje gång. Extraktct akakae med en natriumvätekarbonatlösning och med mättad koksaltlösning, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Återstoden visar i tunnskiktskromatogram i systemet eter/dioxan (9:1> två gentemot utgàngsmaterialet opolära fläckar. Man kromatograferar för rening pà kiselgel med använd- ning av en hexan/ättikestër-gradient, varvid man erhåller 100 mg opolär isomer och 210 mg polär isomer, båda som olja.

IR (polär isomer): 3600, 3450, 2955, 1735, 978/cm.

Claims (28)

H" vrf' ~w' ~~-'vïfi; /iffiü-fl-çwšgwíïï ~-..,;;-1-,>;* -« -w- nn w~~~ ---W« w w--q-vv-w- - »Typ _ _* -f- ,,«.« fl _. _,,-v ;-,..1..1_, 7808184-1 33- Patentkrav

1. Prostanderivat med den allmänna formeln I H COR R R R \5/6 7/8 lg /R1O W -- C -- C -- C = C\\\ RH i vilken _, R1 betecknar resten OR2, där R2 betecknar väte eller alkyl med 1-4 C-atomer, eller betecknar resten NHR3, där R3 betecknar alkylsulfony] eller alkanoyl, vardera med 1-10 C-atomer, och V CH3 W betecknar en hydroximetylengrupp eller gruppen - É - OH varvid OH-gruppen kan stå i d- eller ß~Ställning, betecknar en hydroxigrupp eller en alkanoyloxigrupp med 1-10 C-atomer, R7 och R8 betecknar en väteatom och _ R , R6, R9, R1O och R11 betecknar en väteatom eller en al- kylgrupp med 1-5 kolatomer, R9 och R1Q betecknar till- sammans en direkt bindning och för det fall, att R2 betecknar väte, deras salter med fysiologiskt fördrag- 5 bara baser.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n.e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-[(E)-(3S)-3-hydroxi- 1-okten-6-inyl)-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo(3, 3,0]-oktan.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi- 6-[(E)-(38)-3-hydroxi-1-okten-6-inyl)-2-oxabicyklo[3,3,0)ok- tän- 1“808184-1 " 3 s:

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi~6-((E)-(3S)-3-hydroxi- 1-okten-6~inyl)-3-(4~metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyklo[3, 3,0)-dkfian.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3S)-É-(4-karboxi-1-butyl)~7-hydroxi- 6~[(E)-(3S)-3-hydroxi-1-okten-6-inyl]~2-oxabicyklo(3,3,0]ok- tan.

6. Förening enligt krav 1, klä n n e t e e k n a d a'v att den är (1s,sR,6R,7R,3R)-7-dcetdxi-6-((E)-(3Rs>-3-nydrdxi- 3-metyl-1-okten-6-inyl]-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabi- cyklo(3,3,0)oktan.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a V att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi- 6-((E)-(3RS)-3-hydroxi-3~metyl-1-okten-6-inyl]~2-oxabicyklø- (3,3,o)dktdn.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-f(E)-(3RS)-3-hydroxi- 3-metyl-1-okten-6-inyl]-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2-oxabi- cyk1d(3,3,o)dktan.

9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e cik n a d a v att den är (1s,sR,6R,7R,3s>-3»(4-karbdxi-1-bnty1)-7-nydrdx1- 6-((E)-(ans)-3~nydrdxi-3-metyl-1~okten-6-inyl)-2-dxab1cyk1o- (3,3,0]oktan. 4* I

10. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-((E)-(3S,4RS)~3-hyd- rdxi-4-metyi-1-akten-6-inyi)-3-(4-metdxikarbdnyi-1-bntyi)-2- oxabicyklo(3,3,0]oktan.

11. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a V att den är (1s,sR,eR,7R,3R)-3-(4-karbdxi~1-bdtyi)-7-nyd¿dxi- 6~((E)-(ss,4R9fa-nydroxi-4-metyi-1-akten-6-inyi)-2-dxabicyk- 1d(3,3,o)dktnn. A 7803134-1 37

12. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k_n a d a v att den är (1s,5R,6R,7R,3s>-7-atetoxi-6~[(E)-(3s,4Rs)-3-nya- roxi-4-metyl-1-okten-6-inyl]-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)-2- oxabicyklo[3,3,0]oktan.

13. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den,är (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4~karboxi-1-butyl)-7*hydroxi- 6-((E)-(35,4RS)-3-hydroxi-4-metyl-1-okten-6-inyl]-2-oxabicyk- lo(3,3,0]oktan. '

14. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1s,5R,6R,7R,3R)-7-acetoxi-6-((E)-<3R)-4,4-aime- tyl-3-hydrcxi-1-okten-6-inyl]-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)- V 2-oxabicyklo[3,3,0]oktan.

15. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi- 6-((E)-<3R)-4,4-ainetyl-3-nyarnxi-1-akten-6-inyl)-2-nxnbityk- lo(3,3,0]oktan.

16. Förening enligt krav 1,! k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3S)-7-acetoxi-6-((E)-(3R)-4,4-dime- tyl-3-hydroxi-1~okten-6-inyl)-3-(4-metoxikarbonyl-1-butyl)- 2-oxabicyklo[3,3,0)oktan. V

17. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att ann är (1s,5R,eR,7R,3s)-3-(4-katboxi-1-bnty1)-7-nyarnx1- 6-((E)-(BR)-4,4-aimetyl-3-nyarnxi-1-akten-6-inyi)-2-nxabityk- 1o(3,3,o)oktnn.

18. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-6-((E)-(3S)~3-hydroxi~1-okten-6- inyl)-7-hydroxi-3-(4~metylsulfonylkarbamoyl-1~butyl)-2-oxa- b1cyk1n(3,3,o)nktan.

19. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a-d a v att den är <1s,5R,6R,7R,3s)-6-((E)-(ss)-3-hyaroxi-1-okten-e- inyl)-7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl-1-butyl)-2-oxa- bityk1o(3,3,o)oktan. SL«-.-'.'-..«»&\-~_« éff, 1 -.\~. f-Ifla-f,m-fii_;3¿w;_ïlàzyzMä,áæïn_,_;.ïårfü~ü%ërwwflåïflgšfizâffwtv. --,~«-~ ~ - ~« www, “w - .,_...._ _ v _ . ...vwfl-...r »en _. _. n.. ..._.__¿ g 7soa1a4-1 40

'20. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a'd a v att den är (1s,sR,eR,7R,3R)-6-( roxi-1-okten-6-inyl}-7-hydroxi-3-(4-metylsulfonylkarbamoyl- 1-butylf~2-oxabicyklo[3,3,0]øktan.

21. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v ett den är (1s,sR,sR,7R,3R>~e-((E1-(3s>-3-nydrexi-1-ekten- 6-inyl)-7-hydroxi-3-(4-isopropylsulfonylkarbamoyl-1-butyl)- 2-oxabicyklo[3,3,0]oktan.

22, Förening enligt krav 1, k-ä n n e t e c k n a d a v ett den är <1s,sR,6P,7R,3R)-6-((E>-(3Rs)-3-nydrex1-3-mety1- 1-okten-6-inyl)-7-hydroxi~3-(4-isopropylsulfonylkarbamßyl- 1Ébutyl)-2-oxabicyklo[3,3,0]oktan.

23. Förening enligt krav 1, k-ä n n e t e c k n a d a v ett den är <1s,sR,eR,7R,3R>~e-[(E)-(3s,4Rs)-3-nydrexi-4-me- tyl-1~okten-6-inyl)-7-hydroxi~3-(4-isopropylsulfonylkarba- moyl-1~butyl)-2-oxabicyklo(3,3,0)oktan.

24. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v ett den är (1s,sR,6R,7R;3R>-6-((E)-(3R)-4,4-d1netyi-3-nyd- roxi-1-okten-6-inyl)-7-hydroxi-3~(4~isopröpylsulfonylkarba- moyl-1~butyl)-2-oxabicyklø[3,3,0]oktan.

25. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-acetylkarbamoyl-1-butyl)- 6-[(E)-(38)-3-hydroxi~1-okten~6~inyl]-7-hydroxi-2-oxabicyk- 1e(3,3,o)ekten.

26. Förening enligt krav 1- k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,ÜR,3R)-3-(4-acetylkarbamoyl-1-butyl)- 7~hydroxi-6~((E)-(3S,4RS)-3-hydroxi-4-metyl-1-okten-6-inyl]- 2-0xabicyklo(3,3,O]oktan.

27. Förening enligt krav 13 k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1s,sR,eR,7R,3R)-3-(4-eeetyikarbemeyi-1-bntyi)- 6-((E)-(aa)-4,4-dinetyi-3-hydrexi-1-ekten-erinyi)-7-nyd- roxi-2-oxabicyklo(3,3,0)oktan. w ,.___ d, ..-_4~ LÄ-pví ßwfu., M w. Vwfih ,~~~,1,,¿>“ L, ,.. _. »n , ....,w,,,...i,_.._>_..,',NW”-..,. .“,._,._. .. n., 7808184-1 4/

28. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-karboxi-1-butyl)-7-hydroxi- 6- ( (E) - (as) -s-hydrøxiw-okten-e-inyl) -z-oxabicykloß-s ,3 ,o) ok- tan-triš-(hydroximetyl)-aminometansalt.