NO830202L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyletylen-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyletylen-derivaterInfo
- Publication number
- NO830202L NO830202L NO830202A NO830202A NO830202L NO 830202 L NO830202 L NO 830202L NO 830202 A NO830202 A NO 830202A NO 830202 A NO830202 A NO 830202A NO 830202 L NO830202 L NO 830202L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- vinyl
- benzoic acid
- group
- tetrahydronaphth
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 tetrazol-5-yl- aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJYSMFOKGBZPCF-DTQAZKPQSA-N 4-[(e)-2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJYSMFOKGBZPCF-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QZADYGNSQCABPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C)C(C(=O)C)=C2 QZADYGNSQCABPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQCRSCSROVAHQG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(CC)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 IQCRSCSROVAHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCAQCFDAMGKPPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MCAQCFDAMGKPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- KCXYRHBPMOVSHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(CC)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C KCXYRHBPMOVSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFXWOYIWKNJHPC-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzonitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(C#N)C=C1 MFXWOYIWKNJHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHQTIJGRXKKFC-RELWKKBWSA-N 4-[(e)-2-(3,5,5,8,8-pentaethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C(CCC2(CC)CC)(CC)CC)=C2C=C1\C(C)=C\C1=CC=C(C#N)C=C1 GDHQTIJGRXKKFC-RELWKKBWSA-N 0.000 description 1
- IWFJDEFRGSJJIT-GHRIWEEISA-N 4-[(e)-2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C=1C(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(/C)=C/C1=CC=C(C#N)C=C1 IWFJDEFRGSJJIT-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- VRNHTLGHNJRHIN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC(C)=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 VRNHTLGHNJRHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXKBTLAWYFHBHS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]-N-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(C(C(C3=C2)(C)C)C)(C)C)C)C)=O)C=C1 XXKBTLAWYFHBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDYPGWQWVLKHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC(C)=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FIDYPGWQWVLKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJDLNDRGWKKOP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 PRJDLNDRGWKKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBHDKCVJVIFOE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,3,3,6-pentamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C(CC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 ZXBHDKCVJVIFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLSKFFZMUOFFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,3,3,6-pentamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(CC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GKLSKFFZMUOFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZQPXYEFSGPGI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C(CC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 XVZQPXYEFSGPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAWVWKUZKTYHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5,5,6,8,8-hexamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CC=1C=C2C(C)(C)C(C)CC(C)(C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WKAWVWKUZKTYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYSMFOKGBZPCF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJYSMFOKGBZPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHYFESEOVDZPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,8,8-trimethyl-6,7-dihydro-5h-naphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C(C(CCC2)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FBHYFESEOVDZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNKVXZAVROPBP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CC(=CC1=CC=C(C(=O)NC2=NN=NN2)C=C1)C1=C(C=C2C(CCC(C2=C1)(C)C)(C)C)CCCC OLNKVXZAVROPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOKAKBWCHHRAU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 PQOKAKBWCHHRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJDJWBKWUKBOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVJDJWBKWUKBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOVNXSRRHBRLF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-octyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DCOVNXSRRHBRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPCQJQADQRKNM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propan-2-yl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 UDPCQJQADQRKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISXJFRVMXBXDD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propan-2-yl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZISXJFRVMXBXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOJQSUVCMOULH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PFOJQSUVCMOULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXCBDGWYJEMCU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-1-enyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(CC)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 DFXCBDGWYJEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIMNVLACVSPII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 KZIMNVLACVSPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGGSTJXYLKLMF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8,8-dimethyl-6,7-dihydro-5H-naphthalen-2-yl)prop-1-enyl]-N-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=CC=C3CCCC(C3=C2)(C)C)C)=O)C=C1 KGGGSTJXYLKLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDFIBKSYIFTSR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-methylpropyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]prop-1-enyl]-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound CC(C)CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 BMDFIBKSYIFTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUATOYBDWKASK-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C(C(=C1)C)=CC2=C1CCCC2(C)C Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C(C(=C1)C)=CC2=C1CCCC2(C)C AFUATOYBDWKASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUXEMFZCFZURM-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=CC=C3C(C(C(C3=C2)(C)C)C)(C)C)C)=O)C=C1 ZUUXEMFZCFZURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOHGISFPBWJGX-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(1,1,3,3,6-pentamethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CC(C3=C2)(C)C)(C)C)C)C)=O)C=C1 KZOHGISFPBWJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUNWDJXWZHNTH-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(1,1,3,3-tetramethyl-2H-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=CC=C3C(CC(C3=C2)(C)C)(C)C)C)=O)C=C1 QZUNWDJXWZHNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWTMLSXRPSGZNE-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)C)C)=O)C=C1 BWTMLSXRPSGZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSGWNUCZQTLEL-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(3,8,8-trimethyl-6,7-dihydro-5H-naphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3CCCC(C3=C2)(C)C)C)C)=O)C=C1 CXSGWNUCZQTLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUFNKDETVNGIB-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propan-2-yl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)C(C)C)C)=O)C=C1 ZHUFNKDETVNGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWOGYRJNZZOLB-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound CCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 COWOGYRJNZZOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPMHWUNCCPMLQ-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)C)CC)=O)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)C)CC)=O)C=C1 JPPMHWUNCCPMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHFHJGHMJTYEB-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC(C)C)C)=O)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC(C)C)C)=O)C=C1 MPHFHJGHMJTYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMGQFXERPHSHA-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC)C)=O)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=C(C=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC)C)=O)C=C1 VDMGQFXERPHSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYBJGZHMCVPRS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=CC=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC)=O)C=C1 Chemical compound OC1=CC=C(NC(C2=CC=C(C=C2)C=C(C2=CC=C3C(CCC(C3=C2)(C)C)(C)C)CC)=O)C=C1 CTYBJGZHMCVPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCC(C)=O GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- PWZDVDABAXFLSU-OBGWFSINSA-N ethyl 4-[(e)-2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C PWZDVDABAXFLSU-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- YFFLBNZFWVXAAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(C(C)C2(C)C)(C)C)=C2C=C1C YFFLBNZFWVXAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOXBFYTWMTMJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3,5,5,6,8,8-hexamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CC(C)C2(C)C)(C)C)=C2C=C1C CPOXBFYTWMTMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDVDABAXFLSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C PWZDVDABAXFLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIFPHPBFBQPGMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 QIFPHPBFBQPGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLMDZOGYWUHEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CC PCLMDZOGYWUHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXNUAIKNOQEGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-propyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 AFXNUAIKNOQEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 108010075526 keratohyalin Proteins 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YUZVBAQTDBXKQV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(1,1,3,3,6-pentamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C YUZVBAQTDBXKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBINWXWCSUFSU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)but-1-enyl]benzoate Chemical compound C=1C(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C(C)C=1C(CC)=CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 PIBINWXWCSUFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJFNWSTJNHQQK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C SJJFNWSTJNHQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTDDYWIPFNDFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C)=CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 VXTDDYWIPFNDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- KUOCQWGWNNVOHW-CZIZESTLSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 KUOCQWGWNNVOHW-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- AAKUPGWRPKDBGF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(C(C)C2(C)C)(C)C)=C2C=C1C AAKUPGWRPKDBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- CFAMNWNXOYKXQP-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[2-(1,1,2,3,3,6-hexamethyl-2h-inden-5-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(C(C)C2(C)C)(C)C)=C2C=C1C CFAMNWNXOYKXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSAOVNOYUNWLM-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C DTSAOVNOYUNWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fenyletylenderivater, fremgangsmåtet, for deres fremstilling og terapeutiske midler som inneholder slike forbindelser, samt deres anvendelse ved sykdomsbekjempelse.
Fra DE-OS 28 54 354. er det kjent at stilbenderivater har farmakologiske virkninger ved topisk og systemisk terapi, av neoplasmer, akne, psoriasis og andre dermatologiske lidelser.
De utpregede toksiske (bi-)virkninger av disse forbindelser
er imidlertid en ulempe som synes å gjøre dem lite egnet som middel mot de nevnte lidelser. Svakheten ved stilbenderivatene i henhold til DE-OS 28 54 354 er f.eks. beskrevet av A. Kistler i Calcified Tissue International 33, 249-254 (1981), og viser seg spesielt ved gjentatte applikasjoner på gnagere, etter den metode som er publisert av R. C. Moon et al. [Cancer Research 39, 1339-1346 (1979)].
Formålet med foreliggende oppfinnelse har vært å komme
frem til forbindelser med sammenlignbar effekt, men med mindre toksiske bivirkninger.
Oppfinnelsen angår fenyletylenderivater med formel:
hvor
A er en alkylenrest som eventuelt er substituert med en
C1_4-alkylgruppe,
r'' er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
2
R er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R 3 er et hydrogenatom eller en C. ft-alkyIgruppe,
R 4er en C .-alkylgruppe og
R 5 er en p-hydroksyfenylenaminokarbonyl-, tetrazol-5-y1-amino-karbonylgruppe eller, dersom R^ betyr en C^_g-alkylgruppe,
en karboksyl eller C2_zj~karbalkoksygruppe, og eventuelt deres salter med fysiologisk akseptable baser.
A er fortrinnsvis en metylen- eller etylengruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe.
Spesielt verdifulle forbindelser oppnås når fenylringene befinner seg i trans-stilling i forhold til hverandre.
Den bølgeformig opptrukne C-C-binding kan befinne seg over eller under papirplanet og dermed tilhøre en cis-(Z-)-eller en trans-(E-)-forbindelse.
Typiske eksempler på forbindelser i henhold til opp-' finnelsen er: 4-[2-metyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,6-trimety1-1, 2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,6-trimety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetyléster
4-[2-etyl-2- (1 ,1 , 4 , 4 , 6-pentametyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-etyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t- 7 -yl) -vinyl ] -benzo sy ree tyle st er
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl ) -vinyl ] -benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-isopropyl-1,2,3,4-tetra-hydronåft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-t2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl) -vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl )-vinyl]-benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-buty1-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-benzosyremetylester
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-(2-metyl-6-(2-metylpropy1)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester 4-[ 2-metyl-2- (1,1,4 ,.4-tetrametyl-6- ( 2-metyl-propyl) - 1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre 4-[2-mety1-2-(1,1,3,4,4,6-heksametyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl) -vinyl]-benzosyreetylestér
4-[2-mety1-2-(1,1,3,4,4,6-heksametyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl) -vinyl ] -benzosyre
4-[2-mety1-2-(1,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyreetylestér
4-[2-mety1-2-(1,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyrepropylester
4-[2-mety1-2-(1,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyreisopropylester
4-[2-mety1-2-(1,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-mety1-2-(1,1,3,3,5-pentametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-mety1-2-(1,1,3,3,5-pentametyl-indan-6-y1)-viny1]-benzosyremetylester
4-[2-mety1-2-(1,1,3,3,5-pentametyl-indan-6-ylj-vinyl]-benzosyreetylestér
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3, 4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyremetylester
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyrepropylester
4-[2-etyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3, 4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
4-[2-etyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-etyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyremetylester
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl ) -vinyl ] -benzosyre
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-n-oktyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t- 7 -yl ) -vinyl]-benzosyre
4-[2-mety1-2-(1,1,6-trimety1-1; 2 , 3 ,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-tetrazol-5-yl)benzosyreamid
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetråmetyl-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl ) -vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)benzosyreamid 4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid 4-[2-mety1-2-(1,1,2,3,3-pentamety1-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-mety1-2-(1,1,3,3-tetrametyl-indån-6-y1)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4- [ 2-nietyl-2- (1,1 , 4 , 4-tetrametyl-6-propyl-1 ,2,3 , 4-tetrahydronaf t-7-yl )-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid 4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-(2-mety1-propy1)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid 4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetrametyl-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-naft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)benzosyreamid 4-[2-etyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-etyl-2- (1,1,4,4 ,6-penta/metyl'-1 ,2,3 , 4-tetrahydronaftyl-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-y1)-benzosyreamid
4-[2-mety1-2-(T,1-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-y1)-benzosyreamid
4-[2-metyl-1,1,6-trimety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-metyl-2-(1,1,3,3,5-pentametyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-metyl-2-(1,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl )-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-metyl-2-(1,1,2,3,3-pentametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-metyl-2-(1,1,3,3-tetrametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl ) -vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-(2-mety1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-y1)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-6-butyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t-7 -yl ) -vinyl ] -benzosyre- ( 4 -hy dr oksyan i lid)
4-[2-etyl-2-(1,1, 4,4-tetramety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-etyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-metyl-2-(1,1,6-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2-(1,1,3,3,5-pentametyl-indan-6-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid)
4-[2-mety1-2 - (1 ,1,2,3,3,5-heksametyl-indan-6-y1)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid).
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, som utgjør derivater av fri benzosyre, har et surt hydrogenatom og kan følgelig på velkjent måte overføres i fysiologisk akseptable, lett vannløselige salter ved hjelp av baser. Egnede salter er for eksempel ammoniumsalter, alkalimetallsalter - spesielt natrium, kalium og litiumsalter - jprdalkalimetallsalter - spesielt kalsium eller magnesiumsalter - samt salter med egnede organiske baser, som lavere alkylaminer - f.eks. metyl-amin eller etylamin - substituerte lavere alkylaminer, spesielt hydroksysubstituerte alkylaminer - som dietanolamin, trietanol-amin eller tris-(hydroksymetyl)-aminometan-, piperidin eller morfolin .
Dersom de nye forbindelser inneholder en tetrazolrest, kan deres alkali- og jordalkalisalter fremstilles.
De nye forbindelsene fremstilles ved at
a) en forbindelse med formel II:
hvor A og R 1 -R 4har de betydninger som er angitt i krav 1, omsettes etter Wittig-Horner med en fosforforbindelse med formel III:
hvor R 6 har den betydning som er angitt for R 5, eller
står for1en cyanogruppe, og R 7utgjør en C^_4alkylgruppe, eller
b) et fosfoniumsalt med formel IV:
12 3 4 hvor A, R , R , R og R har de betydninger som er angitt i krav 1, og X betyr klor eller brom, omsettes etter Wittig med et benzaldehyd-derivat med formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, dersom R^ ikke utgjør en karboksylgruppe, den oppnådde forbindelse eventuelt forsåpes eller den derved, eller direkte, oppnådde fri syre deretter eventuelt omsettes med en C^_^-alkohol, p-hydroksyanilin eller 5-aminotetrazol og de derved oppnådde forbindelser eventuelt overføres i deres salter med fysiologisk akseptable baser.
Omsetningene a) og b) foregår ved temperaturer opp til 100°C, f.eks. ved 20-50°C. Omsetningene kan også foretas under atmosfæretrykk, eller i en lukket beholder under høyere trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperaturområde.
Omsetningene kan foretas i nærvær av et fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. en lavere mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, som dietyleter, etyl-tert-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon som benzen, eller en alkylbenzen som toluen eller xylen, eller et mettet alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan eller isooktan, et lavere alifatisk keton som acetonmetyletylketon eller metylisobutylketon, et dialkylformamid som dimetyl eller dietylformamid, eller en blanding av de nevnte løsningsmidler. Fortrinnsvis benyttes cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran, og spesielt dimetylformamid eller blandinger av disse, idet omsetningen vanligvis foregår ved en temperatur opptil 30°C.
Omsetningene foretas i nærvær av et deprotoniseringsmiddel for fosforforbindelsen (III). Egnede midler er alkali-metallhydrider og alkalimetallamider, spesielt natrium og kaliumforbindelsene, natrium og kaliumsaltene av dimetylsulfoksyd, alkyllitiumforbindelser som n-butyllitium, eller alkalimetall alkoholater, fortrinnsvis natriummetanolat eller natriumetanolat.
Ved anvendelse av en alifatisk epoksyforbindelse, fortrinnsvis butylenoksyd, lykkes reaksjonen også uten tilsetning av andre midler. Alifatiske epoksyforbindelser utgjør således både løsningsmiddel og deprotoniseringsmiddel. Ved bruk av butylenoksyd som alifatisk epoksyforbindelse, kan omsetningen utføres ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen, eller ved en temperatur omkring 100°C under høyere trykk i en lukket beholder.
Omsetningen av syren I (R 5 COOH) med en Cj _3-alkohol, p-hydroksyanilin eller 5-aminotetrazol, oppnås ved å overføre syren i et aktivert derivat med formel I, hvor R står for resten COX, hvor X betyr en utgående gruppe.
X utgjør en syrerest, f.eks. et halogenatom, spesielt klor eller brom, eller N-oksysuccinimidresten.
Omsetningen foregår ved en temperatur på opptil 50°C ved atmosfæretrykk, eller i en lukket beholder under høyere trykk.
Disse omsetninger kan utføres i nærvær av et fortynnings-eller løsningsmiddel, f.eks. en lavere mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, som dietyleter, etyl-tert-butyleter, .1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller et alkylbenzen, som toluen eller xylen, eller et mettet alifatisk hydrokarbon, som heksan, heptan eller isooktan, et lavere alifatisk keton, som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, et dialkylformamid, som dimetyl eller dietylformamid, eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler. Fortrinnsvis benyttes lineære- eller cykliske etere, så som dietyleter eller tetrahydrofuran, samt spesielt dimetylformamid, hvorved omsetningen vanligvis foregår ved en temperatur på opptil 30°C.
Vanligvis foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, spesielt natrium- og kaliumforbindelsene, organiske tertiære baser som pyridin eller lavere trialkyl-.aminer som trimetyl- eller trietylamin. Herunder benyttes den anvendte base i støkiometriske mengder, eller i et lite overskudd, i forhold til det brukte benzosyrehalogenid.
En annen fremstillingsmulighet for syrederivatene i henhold til oppfinnelsen tar utgangspunkt i de tilsvarende frie syrer I (R 5= COOH), idet disse omsettes i nærvær av et vannavspaltende middel som aktiverer karboksylgruppen, med en C^_^~alkohol, p-aminofenol eller tetrazolamin i et løsningsmiddel.
Som vannavspaltende aktiverende reagens kan vanlige reagenser som benyttes ved peptidsyntese, benyttes (sml. "The Peptides", bd. I, Academic Press, N. Y., 1965, s. 77-128). Det generelle prinsipp ved omsetningen består i aktivering av karboksylgruppen, f.eks. ved behandling med et karbodiimid, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller ved intermediær dannelse av syreazidet, et blandet anhydrid (f.eks. med karbonsyremonoesteren), en aktivert ester (f.eks. p-nitrofenyl-ester) eller et heterocyklisk amid (f.eks. et imidazolid) av den tilsvarende benzosyre.
Behandlingen av en forbindelse med aktivert karboksylgruppe med en _3~alkohol, p-aminofenol eller tetrazolin, fører deretter til et syrederivat i henhold til oppfinnelsen. Aktiverings- og koblingsreaksjonene kan foretas i løsnings-midler, fortrinnsvis i N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, nitrometan, acetonitril, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid. En egnet temperatur for begge trinn, dvs. omsetningen av syren med koblingsmidlet og reaksjonen av det aktiverte mellomprodukt med p-aminofenol, ligger i området 20 til 100°C. Reaksjonen kan herunder foretas trinnvis ved at det aktiverte mellomprodukt isoleres før tilsetningen av p-aminofenolet, eller mer fordelaktig, ved å bringe reaksjonspartnerne til
reaksjon etter hverandre uten isolering av mellomtrinn.
I henhold til en foretrukket koblingsmetode benyttes N,N-karbonyldiimidazol med dimetylformamid som løsnings-middel, hvorunder reaksjonstemperaturen for begge trinn ligger i området 20 til 60°C.
Forbindelsene med formel I kan ha en enhetlig cis-
eller trans-struktur, eller utgjøre en blanding av cis-trans-isomerene. Blandingen kan bestemmes kvantitativt ved HPLC-analyse eller gjennom.<1>3C-NMR spektroskopi og de respektive isomerer eventuelt isoleres i ren tilstand ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi, f.eks. på kiselgelsøyler eller ved preparativ HPLC.
Forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter kan benyttes ved topisk og systemisk terapi og profylakse av benigne og maligne neoplasmer og premaligne lesjoner.
Således kan de f.eks. benyttes ved precancrøse tilstander og carsinomer i hud, slimhinner og indre organer, og ved topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatologiske lidelser som følge av patologisk forandret forhorning av hud, spesielt av betent eller degenerativ art, i ledd, muskler, sener og andre deler av bevegelsesapparatet. Et foretrukket indikasjonsområde ved siden av dermatologiske lidelser er den profylaktiske og terapeutiske behandling av precancrøse tilstander og tumorer. Deres lave toksisitet er herunder fordelaktig.
De farmakologiske virkninger kan eksempelvis påvises ved bruk av følgende testmodeller: 1. Påvisning av antitumorvirkning ved at keratiniseringen i trakealkulturer stanses: I denne forsøksmodell bestemmes forbindelsenes evne til å øke differensieringen av epitelceller. Denne screening-metode er alminnelig anerkjent på grunn av høy signifikans ved vurdering av hvorvidt nye retinoider kan ha potensiell anvendelse som middel til å hindre tumorer i epitelvev. Det er selvsagt kjent at ethvert in vitro test-system er beheftet med mangler når det gjelder å forutsi in vivo aktiviteten. Bortsett fra denne prinsipielle begrensning, utgjør systemet med trakeal- cellekulturer en av de mest verdifulle metoder for å fastslå den biologiske aktivitet av nye retinoider.
I undersøkelsen bestemmes testsubstansenes evne til å oppheve keratiniseringen i et definert in vitro system. Trakeer fra hamstere som befinner seg i en meget tidlig tilstand av vitamin A-mangel, benyttes i kulturen. Ved tidspunktet for trakea-uttaket var dyrene 29 til 30 dager gamle (de var avvennet etter 21 dager) og de oppviste fremdeles en vektøkning. Deres gjennomsnittsvekt utgjorde 4 7 til 52 g. Trakeaepitelet var i alminnelighet et svakt
sylinder- eller plateepitel med skjellede metaplasier
bare på enkelte steder. Hver trakea ble åpnet langs den membranaktige dorsalvegg fra strupehodet til carina, og benyttet i et serumfritt kulturmedium (CMRL-1066 supplert
med krystallinsk storfeinsulin, 1,0^ug/ml, hydrocortison-hemisuccinat, 0,1^ug/ml; glutamin 2 mmolar; penicilllin, 100 enheter/ml og streptomycin, 100 ^,ug/ml) . Hver kultur ble behandlet med en gassblanding av 50% oksygen, 4 5%
nitrogen og 5% karbondioksyd. Kulturskålene ble forsiktig omdreid for å bringe trakeer i kontakt med gass og kulturmediet. Alle trakeer ble først holdt 3 dager uten retinoid-tilsetning i kulturmediet. Etter 3 dager ble noen trakeer tatt ut. De oppviste nesten alle tydelige skjellede
metaplasier. De øvrige trakeer ble inndelt i grupper som
ble behandlet med følgende tilsetninger:
a) Testsubstans løst i spektroskopisk ren dimetylsulfoksyd, hvor den endelige dimetylsulfoksyd i kulturmediet aldri
var større enn 0,i%.
b) Den ekvivalente mengde dimetylsulfoksyd uten ytterligere tilsetninger..
Næringsmediet ble skiftet 3 ganger ukentlig. Alle gjenværende trakeer ble opparbeidet etter 10 dager i kultur. De ble fiksert i 10% buffret formaldehydløsning og innsmeltet i parafin. Snitt på 5^um gjennom sentrum ble farget med heksatoksylin og eosin og undersøkt under mikroskop på nærvær av keratin og keratohyalin. Begge deler ble observert i ca. 90% av alle kontrollkulturer uten testsubstans. Dose-virkningskurve for forbindelsene i
henhold til oppfinnelsen ble satt opp. Den etterfølgende
tabell 1 inneholder ekstrapolerte molare doser som stanser keratiniseringen i halvparten av kulturene (ED 50%) .
Dessuten induserer forbindelsene (spesielt forbindelsen fra eksempel 2) celledifferensieringen til utvokste granulocytter i leukemiceller hos pasienter med promyelo-cytisk leukemi. 2. Den antiartritiske virkning av forbindelsene kan bestemmes på vanlig måte i dyreforsøk i adjuvans-artritis-modell. 3. Den dermatologiske virkning, eksempelvis ved behandling av akne, kan bl.a. påvises gjennom den comedolytiske aktivitet.
Dannelsen av comedoner ble indusert ved en enkelt
(R)
topisk applikasjon (0,5 ml pr dag) av 5% tjære i Polyan (ester av lanolinalkohol og linolensyre, produsent: Amerchol Corp., U.S.A.) på begge ørene til albino-kaniner 5 påfølgende dager pr uke i 2 uker. Deretter fulgte den
topiske behandling med testsubstansen i etanol:propylenglykol (70:30; volumdeler; 0,5 ml) som ble påført på den indre hudflaten av kaninenes ene øre. Behandlingen ble foretatt daglig over 5 påfølgende dager pr uke i 2 uker. Dyrets ubehandlede øre tjente som kontroll.
Etter den derpå følgende behandling (72 timer) med prøveforbindelsen, ble kaninene avlivet. En hudprøve på
ca. 6 cm 2 fra hver øremuskel like utenfor hørselsgangen,
2
ble fjernet og oppdelt i ca. 1 cm store skiver. Disse hudpartier ble dyppet i 2 minutter i 6 0°C varmt vann. Etter forsiktig avskrelling ved hjelp av den flate enden av en spatel og en liten pinsett, ble epidermis anbrakt på et objektglass med dermalsiden opp. Etter lufttørking over natten ble prøvestrimlene vurdert under stereo-mikroskopet. Follikulære partier med hornaktig materiale forblir intakt. Comedonene kan sees som separate ensartede, sylindriske eller runde horndeler som i størrelse og antall er proposjonal med aktiviteten av den undersøkte forbindelse. Den comedolytiske effekt ble bestemt som den prosentvise reduksjon av comedonantallet i forhold til kontroll-øret, sml. tabell 2.
4. Som et annet mål på den dermatologiske virkning tjente påvisningen av forbindelsenes evne til å redusere antall utriculi i Rhino-mus. Denne metode er beskrevet av L.H. Kligman et al. i The Journal of Investigative Dermatology, 12_, 354-358 (1 979). Tilstedeværende cyster som forekommer som genetisk betingede hudlesjoner, såkalte akne-cyster, hos forsøksdyrene, blir herunder trengt tilbake av behandlingen med virkestoffet og uttrykt som %-reduksjon. 5. Testsubstansenes toleranse etter topisk applikasjon ble bestemt i forsøk hvor grupper på 6 hvite hannkaniner (New Zealand-rase) ble benyttet. På hvert forsøksdyr ble et ca. 6 cm 2 stort ryggparti barbert. Etter oppløsning av testsubstansen i etanol:propylenglykol (70:30 volumdeler), ble 0,2 ml applisert med en automatisk mikropipette 9 dager på rad. Herunder ble et bestemt område forsiktig
inngnidd 2 ganger daglig i intervaller på 6 timer. Morgenen før hver applikasjon ble testflatene subjektivt bedømt med henblikk på erytemer og skjell-dannelse.
Til bedømmelsen ble det benyttet en numerisk skala i trinn fra 0 til 3 (0 = ingen reaksjon, 1 = mild, 2 = middels, 3 = sterk). Middélverdien for erytemdannelse og skjell-dannelse tilkjennegir testsubstansens relative irritasjons-virkning sammenlignet med vitamin A-syre.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor også topisk og systemisk anvendelige terapeutiske midler som inneholder en forbindelse med formel (I) som virkestoff, ved siden av vanlige bærermaterialer og fortynnihgsmidler, samt bruken av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av legemidler.
Fremstillingen av terapeutiske midler eller preparater foretas ved hjelp av de.'vanlige flytende eller faste bærer-stoffer eller fortynningsmidler, og farmasøytisk.-tekniske hjelpestoffer anvendt på vanlig måte og i overensstemmelse med den ønskede applikasjonsart og egnede dosering.
Midlene kan således gis peroralt, parenteralt eller topisk. Slike preparater kan eksempelvis være tabletter, film-tabletter, drasjeer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner, infusjons- eller injeksjonsløsninger, pastaer, salver, gel, kremer, lotions, puddere, løsninger eller emulsjoner og spray.
Ved lokal anvendelse benyttes preparatene i en. konsentrasjon på 0,001 til 1%, fortrinnsvis fra 0,001 til 0,1% virkestoff,
og ved systemisk anvendelse fortrinnsvis som enkeltdose på
0,1 til 50 mg som gis en eller flere ganger daglig, avhengig av sykdommens art og grad.
Vanlig anvendte farmasøytiske tekniske hjelpestoffer er for eksempel alkoholer, som isopropanol, oksetylert ricinusolje eller oksetylert hydrert ricinusolje, polyakrylsyre, glyserinmonostearat, parafinolje, vaselin, ullfett, polyetylenglykol 400, polyetylenglykol 400-stearat og etoksylert fett-alkohol for lokal anvendelse, og melkesukker, propylenglykol og etanol, stivelse, talkum og polyvinylpyrrolidon for systemisk anvendelse. Preparatene kan eventuelt tilsettes antioksydasjons-midler, f.eks. tocoferol, butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen,eller smaksforbedrende tilsetninger, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, glattemidler osv.
Det er herunder en forutsetning at alle benyttede stoffer er toksisk ubetenkelige og er forlikelige med de anvendte virkestoffer.
Eksempel 1
(E)-4-[2-mety1-2-(1, 1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylester
Til en suspensjon av 250 ml dimetylsulfoksyd og 9 g 80% natriumhydrid, som på forhånd var befridd for sin 20% andel av parafin ved hjelp av petroleter, ble i løpet av 0,5 timer tilsatt en løsning av 90 g p-karboksyetyl-benzyl-fosfonsyredietyl-ester i 150 ml DMSO ved 35°C. Blandingen ble deretter omrørt 2 timer til ved 40°C, og i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt
en løsning av 36,6 g 7-acetyl-1,1,4,4,6-pentametyltetralin i
70 ml dimetylsulfoksyd.
Etter henstand over natten ble blandingen tilsatt 100 ml etanol, og helt over i 2 liter is-vann og surgjort med 2N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, spylt på filteret med 150 ml etanol og vasket med 75 ml metanol. Det gjenværende utgjorde 35 g (E)-4-[2-mety1-2-(1,2,4,4,6-pentametyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyreetylestér, smp. 108 til 109°C.
HPLC-analyse (Si 60, 5 ^um, 150 bar, n-heptan/eddiksyre-etylester (98:2), tD = 3,1 min.) viste at forbindelsen besto av mer enn 98% av en enkelt isomer.
1 3
C-NMR-spektrum (CDCl3, angivelser i ppm):
(Besiffringen av C-atomene er foretatt vilkårlig i forhold til tilordningen av NMR-signalene)
14,40 (C21); 19,74 (C2?); 20 ,35 (C2g); 31,96 (C25, C24 , C23,
C22); 34,02 (C1, C4>; 35,32 (C2, C3); 60,94 (C2Q); 126,11 (Cg);128,41 (C16, C12); 1 28 , 55 (C5); 1 29 ,00 (C^, C^); 1 29 ,68 (C15, C17); 131,72 (C6); 141,98 ( C^) ; 1 42,93 (C^l; 143,11 (C^);
143,83 (C9); 166,80 (C19);
Signalet ved 19,74 (C27) viser forbindelsens E-(trans-)-geometri.
Eksempel 2
4,7 g (E)-4-[2-metyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-ylJ-vinyl]-benzosyreetylestér ble omrørt med 1,7 g 86% kaliumhydroksyd i en blanding av 100 ml etanol og 5 ml vann i 6 timer ved 80°C. Etter, overføring av hele reaksjonsblandingen i 1 liter vann, ble den surgjort med 2N saltsyre, hvorpå det oppnådde fargeløse bunnfall ble frafiltrert, og etter tørking på filtertrakten, vasket med 100 ml heptan. Etter tørkingen ble det igjen 4,0 g (E)-4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre,
smp. 206°C.
1 3
H-NMR-spektrum (dg-DMSO, angivelser i ppm):
(Besiffringen av C-atomene er foretatt vilkårlig i forhold til tilordningen av NMR-signalene)
19,36MC25); 20,17 (C24); 31,60 (^0' C21'<C>22'<C>23)<;>33,51 (C2, C3); 34,71 (C4, C^; 1 25 ,40 (Cg); 1 28 , 00 (C5, C12); 128,61 (<C>16); 1 28 ,95 ; 1 29 , 42 (C^, C18)<;>1 29,42 (C15, C^) ; 131,12 (C6); 141,20 (C13); 141,70 (C ?) ; 14 2,16 (C1Q); 142,52 (C11) ; 1 43 , 08 (C9) ; 1 67 , 26 (C19) .
Signalet ved 19,36 (C25> viser forbindelsens E-(trans-)-geometri.
Eksempel 3 •
A. Fremstilling av utgangsmaterialet
Av 9 g 80% natriumhydrid, som først var befridd for sin parafinandel på 20% ved hjelp av petroleter, ble det fremstillet en suspensjon i 100 ml dimetylsulfoksyd, som i løpet av 0,5 timer, ved ca. 35°C, dråpevis ble tilsatt en løsning av 75,9 g p-cyanobenzylfosfonsyredietylester i 150 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 40°C, og i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en løsning av 53,5 g 7-acetyl-1,1,4,4,6-pentametyltetralin i 50 ml dimetylsulfoksyd. Den neste dag ble reaksjonsblandingen helt over i 3 liter is-vann, og surgjort med 2N saltsyre. Det oppnådde faststoff ble frafiltrert og vasket med 75 ml metanol på filteret. Etter tørking ble det tilbake 30,2 g (E)-4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,6-pentaetyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzonitril,
smp. 140 til 141°C.
HPLC-analysen (Si 60, 5^um, 150 bar, 25 cm søyle, n-heptan/eddiksyreetylester (97:3), t K = 3,2 min) viste en isomer-renhet på mer enn 95%.
B. Fremstilling av sluttproduktet.
13,5 g (E)-4-[2-méty1-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzonitril ble oppvarmet i 3 timer til kokepunktet i en blanding av 200 ml etanol og 200 ml 10N natronlut. Etter avkjølingen ble blandingen helt over i 1 liter vann, hvorpå det fargeløse bunnfall, som ble suget av, etter tørking utgjorde 14,9 g (E)-4-[2-metyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre,
smp. 204 til 206°C sml. eksempel 2.
Forbindelsene som er angitt i den etterfølgende tabell, ble fremstillet ved en Wittig-Horner-reaksjon eller ved forsåpning av de korresponderende estere eller nitriler.
Eksempel 17
I en løsning av 4,0 g (E)-4-[2-metyl-2-(1,1,4,4,6-pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre i 300 ml etanol ble det ved reaksjonsblandingens kokepunkt ledet inn gassformig hydrogenklorid inntil metning. Blandingen ble deretter holdt i ytterligere 4 timer ved kokepunktet, og etter avkjøling spylt med nitrogen. Etter inndampning ble reaksjonsblandingen utgnidd med 30 ml metanol, frafiltrert og tørket. Det ble derved oppnådd 3,6 g (E)-4-[2-metyl-2-(1 ,1,4,4,6 -pentametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]— benzosyreetylestér, smp. 109 til 110°C sml. eksempel 1.
Eksempel 18
Til en suspensjon av 20,9 g (E)-4-[2-mety1-2-(1,1,4,4,-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre (sml. eksempel 2) og 5,8 ml pyridin i 200 ml vannfri tetra-hydrof uran, ble en løsning av 5,3 ml tionylklorid i 10 ml tetrahydrofuran raskt tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, ble det resulterende bunnfall frafiltrert og filtratet fylt opp med tetrahydrofuran til et totalvolum på 240 ml.
100 ml av denne løsning ble litt etter litt, i løpet av 10 minutter, tilsatt til en suspensjon av 8,2 g p-aminofenol i 100 ml tetrahydrofuran. Deretter ble blandingen omrørt i
20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt inn
i 1 liter vann, surgjort med 2N saltsyre, hvorpå det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol under tilsetning av vann.
Etter frafiltrering og tørking ble det igjen 11,1 g (E)-4-[2-mety1-2-(1,1,4,4-tetramety1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl]-benzosyre-(4-hydroksyanilid), smp. 252 til 253°C.
1 3
C-NMR-spektrum (dg -DMSO)
Resonanssignalet ved 17,30 ppm for metylgruppen ved karbonatom nr. 2 i etylengruppen viser at den oppnådde forbindelse er E-(trans-)-isomeren.
Eksempel 19 til 21
Forbindelsene oppført i den etterfølgende tabell ble fremstillet analogt med eksempel 18.
Eksempel 24
Til en suspensjon av 1,8 g (E)-4- 2-metyl-2-(1,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl -bensosyre
(sml. eksempel 2), og 0,5 ml pyridin i 15 ml tetrahydrofuran ble hurtig tilsatt en løsning av 0,5 ml tionylklorid i 5 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble det resulterende bunnfall frafiltrert, filtratet tilsatt til en suspensjon av 0,5 g vannfri 5-aminotetrazol og 0,5 g pyridin i 20 ml tetrahydrofuran og deretter omrørt i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt inn i 400 ml vann, surgjort med 2N saltsyre, hvorpå det utfelte bunnfall ble frafiltrert og vasket med metanol og petroleter. Det ble herved oppnådd 1,7 g (E)-4-[2-metyl-2-(1,1,4,4-tetra-mety 1-1,2,3,4-tetrahydronaft-7-yl)-vinyl] -N-(tetrazol-5-yl)-benzosyreamid. Smp. 289-290°C.
C-NMR-spektrum (dg-DMSO)
Resonanssignalet ved 17,41 ppm for metylgruppen ved karbonatom nr. 2 i etylengruppen viser at den oppnådde forbindelse er E-(trans-)-isomeren.
Eksempel 25 til 29
Forbindelsene oppført i den etterfølgende tabell ble fremstillet analogt med eksempel 1.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av fenyletylenderivater med formel:
hvor
A er en alkylenrest som eventuelt er substituert med en
C1_4~alkylgruppe,
R1 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R <2> er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R 3 er et hydrogenatom eller en C1_„-alkylgruppe,
R er en C._ .-alkylgruppe og
R 5 er en p-hydroksyfenylenaminokarbonyl- eller tetrazol-5-yl-
aminokarbonylgruppe. eller, dersom R 3 betyr en C^ _g-alkylgruppe, en karboksyl- eller C^.^ -karbalkoksygruppe, og eventuelt deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II:
14
hvor A og R til R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes etter V/ittig-Horner med en fosforforbindelse
med formel III
hvor R har den betydning som er angitt for R , eller står for-en cyanogruppe, og R 7utgjør en C^ _^ -alkylgruppe, ellerb) et fosfoniumsalt med formel IV:
12 3 4
hvor A, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og X betyr klor eller brom, omsettes etter
Wittig med et benzaldehyd-derivat med formel V:
hvor R 6 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, dersom R ikke utgjør en karboksylgruppe, den oppnådde forbindelse eventuelt forsåpes og den derved, eller direkte, oppnådde fri syre deretter eventuelt omsettes med en C^ _^~ alkohol, p-hydroksyanilin eller 5-aminotetrazol og de derved oppnådde forbindelser eventuelt overfø res i deres salter med fysiologisk akseptable baser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles fenyletylenderivater med formel I eller salter av disse med fysiologisk akseptable.syrer, hvor
A er en etylenrest,
1 2
R og R er en metylgruppe,
3
R er en C. Q-alkylgruppe,
41 _a
R er en metylgruppe og
5
R er en karboksyl- eller C2 _4 -karbalkoksygruppe.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823202065 DE3202065A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE19823202100 DE3202100A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE19823202118 DE3202118A1 (de) | 1982-01-23 | 1982-01-23 | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830202L true NO830202L (no) | 1983-07-25 |
Family
ID=27189859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830202A NO830202L (no) | 1982-01-23 | 1983-01-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyletylen-derivater |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0084667B1 (no) |
| AU (1) | AU1069583A (no) |
| CA (1) | CA1183541A (no) |
| DE (1) | DE3266442D1 (no) |
| FI (1) | FI830163L (no) |
| IL (1) | IL67618A0 (no) |
| NO (1) | NO830202L (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0155940A1 (en) * | 1983-08-08 | 1985-10-02 | Sri International | Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues |
| FR2562539B1 (fr) * | 1984-04-06 | 1987-04-17 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands |
| DE3434944A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434948A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ZW6587A1 (en) * | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro naphthanline derivatives |
| ZW10287A1 (en) * | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US5084476A (en) * | 1986-07-15 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| CA1298309C (en) * | 1987-11-06 | 1992-03-31 | Michael Klaus | Benzocycloheptene derivatives |
| US5221760A (en) * | 1988-05-13 | 1993-06-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Alkenoic acid derivatives |
| GB2218416A (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-15 | Bayer Ag | Leukotriene disease antagonists |
| DE3903993A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus |
| US5206242A (en) * | 1989-02-10 | 1993-04-27 | Basf Aktiengesellschaft | Diaryl-substituted pyrazole compounds and drugs and cosmetics obtained therefrom |
| US5194664A (en) * | 1989-02-10 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these |
| DE3926148A1 (de) * | 1989-08-08 | 1991-02-28 | Basf Ag | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| FR2656608B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-04-24 | Roussel Uclaf | Nouvelles polyamines benzoylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE8282111928T patent/DE3266442D1/de not_active Expired
- 1982-12-23 EP EP82111928A patent/EP0084667B1/de not_active Expired
-
1983
- 1983-01-04 IL IL67618A patent/IL67618A0/xx unknown
- 1983-01-10 CA CA000419140A patent/CA1183541A/en not_active Expired
- 1983-01-18 FI FI830163A patent/FI830163L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-01-21 NO NO830202A patent/NO830202L/no unknown
- 1983-01-21 AU AU10695/83A patent/AU1069583A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0084667A2 (de) | 1983-08-03 |
| FI830163L (fi) | 1983-07-24 |
| AU1069583A (en) | 1983-07-28 |
| CA1183541A (en) | 1985-03-05 |
| EP0084667B1 (de) | 1985-09-18 |
| FI830163A0 (fi) | 1983-01-18 |
| IL67618A0 (en) | 1983-05-15 |
| DE3266442D1 (en) | 1985-10-24 |
| EP0084667A3 (en) | 1984-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO830202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyletylen-derivater | |
| US4578498A (en) | Phenylethylene derivatives and their use as drugs | |
| FI88025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat | |
| US4826984A (en) | Heteroarotinoid compounds as anticancer agents | |
| NO853695L (no) | Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav. | |
| NO162613B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diarylacetylener. | |
| DE3434942A1 (de) | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US3642785A (en) | Indenyl-3-aliphatic amines | |
| JPH0255430B2 (no) | ||
| CA2366186C (en) | Retinoid antagonists and use thereof | |
| KR870001917B1 (ko) | 피리딜화합물의 제조방법 | |
| JP3830723B2 (ja) | （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 | |
| JPH0643348B2 (ja) | １‐置換テトラリン誘導体 | |
| JP2634394B2 (ja) | ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法 | |
| JPH05506010A (ja) | インドール誘導体 | |
| US4421927A (en) | New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical | |
| NZ204704A (en) | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0512336B2 (no) | ||
| EP0033095B1 (de) | 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JP2801589B2 (ja) | 新規レチノイド | |
| TW203050B (no) | ||
| US3821401A (en) | Other publications | |
| NO853694L (no) | Vinyltetrazolylfenylderivater, fremstilling og anvendelse derav. | |
| JP2924972B2 (ja) | 芳香族ケト化合物 | |
| EP0986530A1 (en) | Indane compounds and their pharmaceutical use |