DE4402929C1

DE4402929C1 - Pseudoceramide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE4402929C1
Application number: DE19944402929
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Rolf Dr Wachter; Peter Dr Busch
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1994-02-01
Publication date: 1995-06-22
Anticipated expiration: 2014-02-02
Also published as: WO1995021181A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Pseudoceramide, erhältlich durch Acy lierung von Fettalkoholen mit Bernsteinsäureanhydrid, nach folgende Überführung der Acylierungsprodukte in die Säure chloride und Kondensation mit Aminverbindungen, ein Verfahren zur Herstellung der Pseudoceramide sowie die Verwendung der Pseudoceramide zur Herstellung von Hautpflegemitteln.

Stand der Technik

Für die Elastizität und das Aussehen der Haut spielt ein aus balancierter Wasserhaushalt in den einzelnen Hautschichten eine wichtige Rolle. In der Dermis und in der Grenzschicht der Epidermis nahe der Basalmembran ist der Gehalt an gebun denem Wasser am größten. Die Hautelastizität wird entschei dend durch die Collagenfibrillen in der Dermis geprägt, wobei die spezifische Konformation des Collagens durch den Einbau von Wassermolekülen erreicht wird. Eine Zerstörung der Lipid barriere im Stratum Corneum (SC) beispielsweise durch Tenside führt zu einem Anstieg des transepidermalen Wasserverlustes, wodurch die wäßrige Umgebung der Zellen gestört wird. Da das in tieferen Hautschichten gebundene Wasser nur über Gefäße über die Körperflüssigkeit, nicht aber von außen zugeführt werden kann, wird deutlich, daß der Erhalt der Barrierefunk tion des Stratum Corneum essentiell für den Gesamtzustand der Haut ist [vgl. S.E.Friberg et al., C.R. 23. CED-Kongress, Barcelona, 1992, S.29].

Ceramide stellen liphophile Amide langkettiger Fettsäuren dar, die sich im allgemeinen von Sphingosin bzw. Phytosphin gosin ableiten. Erhebliche Bedeutung hat diese Klasse von körpereigenen Fettstoffen gewonnen, seitdem man sie im in terzellären Raum zwischen den Corneozyten als Schlüsselkom ponenten für den Aufbau des Lipid-Bilayers, also der Permea bilitätsbarriere, im Stratum Corneum der menschlichen Haut erkannt hat. Ceramide haben Molekulargewichte von deutlich unter 1000, so daß bei äußerer Zufuhr in einer kosmetischen Formulierung das Erreichen des Wirkortes möglich ist. Die externe Applikation von Ceramiden führt zur Restaurierung der Lipidbarriere, wodurch den geschilderten Störungen der Haut funktion ursächlich entgegengewirkt werden kann [vgl. R.D. Petersen, Con.Toil. 107, 45 (1992)].

Dem Einsatz von Ceramiden sind infolge ihrer mangelnden Ver fügbarkeit bislang Grenzen gesetzt. Es hat daher bereits Ver suche gegeben, ceramidanaloge Strukturen, sogenannte "synthe tic barrier lipids (SBL)" oder "Pseudoceramide" zu syntheti sieren und zur Hautpflege einzusetzen [vgl. G.Imokawa et al. J.Soc. Comaet.Chem. 40, 273 (1989)].

So werden beispielsweise in der Europäischen Offenlegungs schriften EP 02 77 641 A1 und EP 02 27 994 A1 (Kao) Ceramidana loge der folgenden Struktur vorgeschlagen:

Aus den Europäischen Offenlegungsschriften EP 04 82 860 A1 und EP 04 95 624 A1 (Unilever) sind ceramidverwandte Struk turen der folgenden Formel bekannt:

Für den Schutz von Haut und Haaren werden in der Europäischen Patentanmeldung EP 04 55 429 A2 (Unilever) ferner Zuckerde rivate der folgenden Zusammensetzung vorgeschlagen:

Hierbei steht Ra für Wasserstoff oder einen ungesättigten Fettacylrest, z für Zahlen von 7 bis 49, A für einen Hydroxy alkyl- und Z für einen Zucker- oder Phosphatrest.

Ungeachtet dieser Versuche ist der Erfolg, der sich mit die sen Stoffen erzielen läßt, bislang unbefriedigend; insbeson dere wird das Leistungsvermögen natürlicher Ceramide nicht erreicht. Ferner sind die Synthesesequenzen technisch aufwen dig und daher kostspielig, was die Bedeutung der Substanzen zusätzlich relativiert.

Die Aufgabe der Erfindung hat somit darin bestanden, neue leistungsstarke ceramidanaloge Strukturen zu entwickeln, die sich durch eine möglichst einfache Synthese auszeichnen. Eine weitere Aufgabe hat ferner darin bestanden, die neuen Pseudo ceramide auf Basis nicht-tierischer Rohstoffe herzustellen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Pseudoceramide der Formel (I),

in der R¹ für einen Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R³ für einen Polyhydroxyalkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und 5 Hydroxylgruppen oder einen Glucosylrest steht.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die im Sinne der Er findung einzusetzenden Pseudoceramide die natürliche Barrie refunktion der Haut stärken, die Haut festigen und vor Aus trocknung schützen. Die Stoffe sind den natürlichen Hautli piden nachempfunden, dermatologisch und ökotoxikologisch un bedenklich und lassen sich homogen in die Ölphase kosmeti scher Mittel einarbeiten. Sie sind weiß bzw. elfenbeinartig gefärbt, geruchsfrei, im Bereich des Haut-pH-Wertes hydro lysebeständig und farbstabil gegen Luftsauerstoff. Die Erfin dung schließt die Erkenntnis ein, daß die Pseudoceramide auf Basis pflanzlicher Fettalkohole und Zucker, also ohne Mit verwendung unerwünschter tierischer Rohstoffe, hergestellt werden gönnen.

Herstellverfahren

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pseudoceramiden der Formel (I),

in der R¹ für einen Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R³ für einen Polyhydroxyalkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und 5 Hydroxylgruppen oder einen Glucosylrest steht, bei dem man

a) gesättigte und/oder einfach ungesättigte Fettalkohole mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen mit Bernsteinsäureanhy drid, acyliert,
b) die resultierenden Acylierungsprodukte in an sich be kannter Weise mittels Chlorverbindungen in ihre Säure chloride oder gemischten Anhydride überführt und
c) die resultierenden Säurechloride oder gemischten Anhy dride der Acylierungsprodukte mit Polyhydroxyalkylami nen, Sorbityl- bzw. Glucosylaminen der Formel (II) kon densiert, wobei R² und R³ wiederum die oben angegebenen Bedeu tungen besitzen.

Fettalkohole

Typische Beispiele für im Sinne des erfindungsgemäßen Verfah rens geeignete Fettalkohole sind Cetylalkohol, Palmoleylal kohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Elaidylalkohol und Pe troselinylalkohol sowie deren technische Gemische wie sie beispielsweise durch Hochdruckhydrierung von technischen Me thylesterfraktionen erhältlich sind. Als Ausgangsstoff be sonders bevorzugt ist beispielsweise technischer Talgfettal kohol.

Üblicherweise kann man die Fettalkohole und das Bernstein säureanhydrid im molaren Verhältnis 1 : 0,9 bis 1 : 1,1 ein setzen.

Chlorverbindungen

Um eine Verknüpfung zwischen den Acylierungsprodukten und den Polyhydroxyalkylaminen herstellen zu können, muß die frei Carboxylgruppe der Acylierungsprodukte zunächst in an sich bekannter Weise in das Säurechlorid überführt werden. Als Chlorverbindungen werden dabei vorzugsweise Phosphortrichlo rid oder Thionylchlorid eingesetzt. Üblicherweise kann man die Acylierungsprodukte und die Chlorverbindungen im molaren Verhältnis 1 : 0,4 bis 1 : 2,5 einsetzen. Die Chlorierung wird vorzugsweise bei -10 bis 50°C in Abwesenheit von Wasser durchgeführt, als Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzin fraktionen, Toluol, Ethylacetat, tert. Butylmethylether oder Tetrahydrofuran in Betracht. Um eine Wärmeabfuhr der stark exothermen Reaktion sicherzustellen, empfiehlt es sich, die Chlorierung zunächst im Eisbad durchzuführen. Nach Abschluß der Reaktion werden die Verunreinigungen, z. B. unterphospho rige Säure abgeschieden, nichtumgesetztes Chlorierungsmittel abdestilliert oder - wenn es sich nur um geringe Mengen han delt - in der Reaktionsmischung belassen.

In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Acylierungsprodukte mit Chlorkohlensäurealkylestern in einem inerten Lösungsmittel zu den gemischten Anhydriden umgesetzt werden. Die Umsetzung findet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers wie Triethylamin, Tributylamin oder Natrium bzw. Kaliumcarbonat statt, wobei die Reaktionspartner in etwa molaren Mengen bei Temperaturen von -10 bis 50, vorzugsweise 0 bis 10°C eingesetzt werden. Im Anschluß an die Umsetzung empfiehlt es sich, gebildete Salze abzufiltrieren. In diesem Zusammenhang sei auf die Veröffentlichung von C.Bersena in J. Org. Chem. 27, 3489 (1962) verwiesen. Für die nachfolgende Reaktion kann entweder die erhaltene Lösung oder aber deren Trockenrückstand eingesetzt werden.

Polyhydroxyalkylamine

Als Polyhydroxyalkylamine, die mit den Säurechloriden der Acylierungsprodukte zur Reaktion gebracht werden, kommen beispielsweise N-Alkylsorbitylamine und insbesondere N-Al kylglucosylamine der Formel (III) in Betracht,

in der R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden N-Alkylglucamine der Formel (IV) eingesetzt,

in der R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht. Die N-Alkyl glucamine werden üblicherweise durch reduktive Aminierung von Glucose mit Fettaminen hergestellt. Daneben können sich so wohl die Glucosylamine als auch die Glucamine beispielsweise auch von Maltose, Fructose oder Palatinose ableiten. Als wei tere Polyhydroxyalkylamine kommen ferner auch methylolsubsti tuierte Alkanolamine, beispielsweise 2,2-Bis(hydroxymethyl)- 2-aminoethanol und 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3-aminopropanol in Betracht.

Üblicherweise kann man die Säurechloride bzw. gemischten An hydride der Acylierungsprodukte und die Polyhydroxyalkylamine und Sorbityl- bzw. Glucosylamine im molaren Verhältnis von 1 0,8 bis 1 : 2,0 einsetzen. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50°C in Gegenwart alkalischer Katalysatoren durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten typischerweise 1 bis 10 h betragen können. Als Säurefänger können Soda, Pottasche oder tertiäre Amine wie z. B. Triethylamin eingesetzt werden. Als Lösungsmittel empfiehlt sich beispielsweise Tetrahydrofuran. Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, in nichtwasser mischbaren Lösungsmitteln zu arbeiten und den Säurefänger in wäßriger Lösung zuzugeben. Im Anschluß können die Produkte durch Umkristallisation beispielsweise aus niederen Alkoholen oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Die Kondensation von Aminverbindungen mit Säurechloriden ist grundsätzlich bekannt und wird beispielsweise in der EP 02 65 818 A2 (CF Stockhausen) beschrieben.

Reaktionsschema

Demzufolge zeichnet sich das Herstellverfahren durch die Ab folge nachstehender - beispielhafter - Reaktionen aus, die dem Verständnis des Reaktionsgeschehens dienlich sein sollen:

Hautpflegemittel

Die Hautpflegemittel können die erfindungsgemäßen Pseudocera mide in Mengen von 1 bis 30, vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthalten und dabei sowohl als "Wasser-in-Öl" als auch "Öl-in-Wasser"-Emulsionen vorliegen; weitere übliche Hilfs- und Zusatzstoffe in Mengen von 5 bis 95, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-% können zudem enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% aufweisen.

Als Trägeröle kommen hierzu beispielsweise in Betracht: Mine ralöle, Pflanzenöle, Siliconöle, Fettsäureester, Dialkyl ether, Fettalkohole und Guerbetalkohole. Als Emulgatoren kön nen beispielsweise eingesetzt werden: Sorbitanester, Monogly ceride, Polysorbate, Polyethylenglycolmono/difettsäureester, hochethoxylierte Fettsäureester sowie hochmolekulare Silicon verbindungen, wie z. B. Dimethylpolysiloxane mit einem durch schnittlichen Molekulargewicht von 10 000 bis 50 000. Es ist je doch auch möglich, auf den Zusatz von Emulgatoren zu verzich ten, da die erfindungsgemäßen Pseudoceramide selbst disper gierende Eigenschaften aufweisen. Weitere Zusatzstoffe können sein: Konservierungsmittel, wie z. B. p-Hydroxybenzoesäure ester; Antioxidantien, wie z. B. Butylhydroxytoluol, Tocophe rol; Feuchthaltemittel, wie z. B. Glycerin, Sorbitol, 2-Pyrro lidin-5-carboxylat, Dibutylphthalat, Gelatine, Polyglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 600; Puffer, wie z. B. Milchsäure/TEA oder Milchsäure/NaOH; milde Tenside, wie z. B. Alkyloligoglucoside, Fettalkohol ethersulfate, Fettsäureisethionate, -tauride und -sarcosina te, Ethercarbonsäuren, Sulfosuccinate, Eiweißhydrolysate bzw. -fettsäurekondensate, Sulfotriglyceride, kurzkettige Glucamide; Phospholipide, Wachse, wie z. B. Bienenwachs, Ozo keritwachs, Paraffinwachs; Pflanzeneztrakte, z. B. von Aloe vera; Verdickungsmittel; Farb- und Parfümstoffe sowie Sonnenschutzmittel, wie z. B. ultrafeines Titandioxid oder orga nische Stoffe wie p-Aminobenzoesäure und deren Ester, Ethyl hexyl-p-methoxyzimtsäureester, 2 -Ethoxyethyl-p-methoxyzimt säureester, Butylmethoxydibenzoylmethan und deren Mischungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Pseudoceramide mit konventionellen Ceramiden, weiteren Pseu doceramiden, Cholesterin, Cholesterinfettsäureestern, Fett säuren, Triglyceriden, Cerebrosiden, Phospholipiden und ähn lichen Stoffen, abgemischt werden, wobei Liposomen entstehen können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Pseudoceramide mit Wirkstoffbeschleunigern, ins besondere mit etherischen Ölen, wie beispielsweise Eucalyp tol, Menthol und ähnlichen abgemischt werden.

In einer dritten bevorzugten Ausführungsform können die Pseudoceramide schließlich auch in Squalen oder Squalan ge löst und gegebenenfalls mit den anderen genannten Inhalts stoffen zusammen mit flüchtigen oder nichtflüchtigen Sili converbindungen als wasserfreie oder beinahe wasserfreie einphasige Systeme formuliert werden. Weitere Beispiele zu Bestandteilen und typischen Zusammensetzungen können bei spielsweise der WO 90/01323 (Bernstein) entnommen werden.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die im Sinne der Erfindung als "synthetic barrier lipids" einzusetzenden Pseudoceramide stärken die natürliche Bar rierefunktion der Haut gegenüber äußeren Reizen. Sie verbes sern Festigkeit, Geschmeidigkeit und Elastizität der Haut, steigern den Feuchtigkeitsgehalt und schützen die Haut vor Austrocknung; zugleich werden feinste Falten geglättet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Ver wendung von Pseudoceramiden der Formel (I) als "synthetic barrier lipids" zur Herstellung von Hautpflegemitteln, in denen sie in Mengen von 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthalten sein können. Ty pische Beispiele sind Hautcremes, Softcremes, Nährcremes, Sonnenschutzcremes, Nachtcremes, Hautöle, Pflegelotionen und Körper-Aerosole.

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn darauf einzuschränken.

Beispiele Beispiel 1

Bernsteinsäurebehenylester-N-octadecylglucosylamid. Zu der gerührten Lösung von 42,7 g (0,1 mol) Bernsteinsäuremonobehe nylester in 150 ml Benzin (Sdp. 65-90°C) wurde bei 20°C eine Lösung von 8,3 g (0,06 mol) Phosphortrichlorid in 30 ml Ben zin gegeben und die Mischung 1 h bei dieser Temperatur und 3 h bei 40°C weiter gerührt. Nach dem Absetzen der öligen Phos phorigen Säure wurde vom Rückstand abdekantiert, die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt, der farblose wachsartige Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung bei 22°C unter Rühren zu einer Lösung von 43,2 g (0,1 mol) N-Oc tadecylglucosylamin und 10,1 g (0,1) Triethylamin in THF ge tropft. Die entstandene Suspension wurde 5 h bei dieser Tem peratur und 2 h bei 35°C weitergerührt, das gebildete Tri ethylaminhydrochlorid abfiltriert und die Lösung eingedampft. Es wurden 81,4 g (entsprechend 97% der Theorie) eines gelb lichen Harzes erhalten. Durch Säulenchromatographie an Kie selgel mit Methylenchlorid/Methanol konnte ein fast farbloser anylsenreiner Feststoff erhalten werden.

Beispiel 2

Bernsteinsäureoctadecylester-N-octadecylsorbitylamid. Bei spiel 1 wurde unter Einsatz von 0,1 Mol Bernsteinsäuremono octadecylester und 0,1 Mol N-Octadecylsorbitylamin wieder holt. Es wurde ein farbloses Wachs erhalten, das bei 45 bis 52 °C sintert und bei 110°C zu schmelzen beginnt.

Beispiel 3

N,N-Dioctadeyl-N′-1,1-bishydroxymethyl-2-hydroxyethylbern steinsäurediamid. Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 0,1 Mol N,N-Dioctadecylbernsteinsäuremonoamid und 0,1 Mol 1,1-Bishy droxymethyl-2-hydroxyethylamin wiederholt. Es wurde ein farb loses Wachs erhalten, das bei 30 bis 35°C sintert.

Beispiel 4

Bernsteinsäure-9-octadecenylester-N-octadecylglucosylamid. Zu der gerührten Lösung von 36,9 g (0,1 mol) Bernsteinsäure-9- octadecenylester und 10,1 g (0,1 mol) Triethylamin in 200 ml THF wurde bei -5°C eine Lösung von 10,9 g (0,1 mol) Chlor kohlensäureester in 50 ml THF gegeben und die Mischung 1 h bei 0°C weiter gerührt, wobei Triethylaminhydrochlorid aus fiel. Anschließend wurde bei 10°C zu der gerührten Dispersion eine Mischung von 42,2 g (0,1 mol) N-Octadecylglucosylamin in 200 ml THF gegeben, 2 h bei 10°C und 5 h bei 22°C weiter ge rührt. Nach Abfiltrieren des Triethylaminhydrochlorids, Ein dampfen der Lösung, Aufnehmen des öligen Rückstands in Ethyl acetat, Waschen mit 1 n Salzsäure, 5 Gew.-%iger Natriumbicar bonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung wurden 73,4 g (entsprechend 95% der Theorie) ein gelblichen viskosen Öles erhalten.

Claims

1. Pseudoceramide der Formel (I), in der R¹ für einen Alkyl- und/oder Alkenylrest mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R³ für einen Polyhydroxyalkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und 5 Hydroxylgruppen oder einen Glu cosylrest steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Pseudoceramiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) gesättigte und/oder einfach ungesättigte Fettalko hole mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen mit Bernstein säureanhydrid, acyliert,
b) die resultierenden Acylierungsprodukte in an sich bekannter Weise mittels Chlorverbindungen in ihre Säurechloride bzw. gemischten Anhydride überführt und
c) die resultierenden Säurechloride bzw. gemischten Anhydride der Acylierungsprodukte mit Polyhydroxy alkylaminen, Sorbityl- bzw. Glucosylaminen der For mel (II) kondensiert, wobei R² und R³ wiederum die oben angegebenen Bedeu tungen besitzen.

3. Verwendung von Pseudoceramiden nach Anspruch 1 zur Herstellung von Haut pflegemitteln.