JP2017536399A5 - - Google Patents
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Description
最終化合物の調製
実施例１（Ｅ−１、Ｃｏ．Ｎｏ．２７）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２０ａ（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４１ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和溶液（４ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を窒素フラッシュし、次いで、マイクロ波照射下で１２０℃で１５分間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０／１００〜２／９８）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をヘプタンで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．２７（２００ｍｇ、５６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，２Ｈ）２．３１（ｓ，１Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９８（ｓ，０，７５Ｈ）８．０４（ｓ，０．２５Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，０．７５Ｈ）１１．８８（ｂｒ．ｓ．，０．２５Ｈ）．
実施例１（Ｅ−１、Ｃｏ．Ｎｏ．２７）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２０ａ（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４１ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３飽和溶液（４ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を窒素フラッシュし、次いで、マイクロ波照射下で１２０℃で１５分間攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０／１００〜２／９８）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をヘプタンで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．２７（２００ｍｇ、５６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，２Ｈ）２．３１（ｓ，１Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９８（ｓ，０，７５Ｈ）８．０４（ｓ，０．２５Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，０．７５Ｈ）１１．８８（ｂｒ．ｓ．，０．２５Ｈ）．
Claims (16)
- 式（Ｉ）の化合物
またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−ハロＣ１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ；−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、ＨおよびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−ハロＣ１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、（ａ）それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、および−ＮＲｅＲｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員の芳香族ヘテロシクリル置換基；
または（ｂ）それぞれがハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−ハロＣ１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、および１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香族ヘテロシクリルであり；
ＲｅおよびＲｆは、水素およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、モノ−ハロＣ１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ１〜４アルキル、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ；−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、ＨおよびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールが、フェニルであり；
Ｈｅｔが、（ａ）−ＮＲｅＲｆまたはＣ１〜４アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり；
ＲｅおよびＲｆが、それぞれ水素であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、およびシアノの群から選択され；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - Ｒ１が、ハロ、モノ−ハロＣ１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜４アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - 式（Ｉ’）
（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・コア、Ｒ１、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、図の平面上に突出し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１〜３のいずれか一項で定義した通りである）
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記式
の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - 下記式
の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - 下記式
の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。 - 請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物。
- 気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療における、または予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物。
- うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経系の状態が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害、および統合失調症から選択される、請求項１０または１１に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る担体または賦形剤が、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、緊密に混合されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製するための方法。
- 気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
- うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
- 大抗うつ病性障害、うつ病または治療抵抗性うつ病の治療または予防に使用するための、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
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