TW201028383A - Methods of preparing quinoline derivatives - Google Patents

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201028383 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備可用於調節蛋白激酶的酶活性之 化合物之方法。更特定言之，本發明係關於—種製備可用 於調節諸如增殖、分化、漸進式細胞死亡、遷移及化學侵 入（chemoinvasion)之細胞活性的化合物之方法。 本申請案主張2008年12月4日申請之美國臨時申請案第 61/2〇1，〇〇3號之優先權，該案之全文以引用的方式併^本 文中。 【先前技術】 改善用於治療癌症之藥劑之特異性非常受關注，此係因 為若與投與此等藥劑有關之副作用能夠減少，則將會實現 其治療減。傳、统上，癌症治療之㈣改善與經由新賴機 制起作用之治療劑的鐘別有關。 蛋白激酶為催化蛋白質磷酸化之酶，詳言之為催化蛋白 質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上之羥基實現磷酸化的 酶。此類相簡單之活性所產生之結果令人〇乞驚：細胞分 化及增殖；亦即，實際上細胞生命之所有態樣均以一種方 式或另一方式依賴於蛋白激酶活性。此外，異冑蛋白激酶 活性可導致多種病症，涵蓋諸如牛皮癬之相對未危及生命 的疾病乃至諸如成膠質細胞瘤（腦癌）之極度惡性疾病。 激酶調節之治療用途可與腫瘤適應症相關。例如，fda 批准Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼，由以以Han〇ver，nj之 Novartis Pharmaceutical Corporati〇n製造）用於治療慢性骨 145110.doc 201028383 趙白血病（CML)及胃腸基質癌（GIST)，已成功地證實調節 蛋白激酶活性可治療癌症》C-Kit及Abl激酶抑 制劑。 細胞增殖及血管生成為腫瘤生長及存活所需之兩個關鍵 細胞過程’其調節（尤其’抑制）(Matter A. Drug Disc TeehnGl 2001 6，1005-1024)為開發小分子藥物之有吸引力 的目標。抗血管生成療法代表治療實體腫瘤及與調節異常 之jk管形成相關的其他疾病之潛在重要方法，該等其他疾 病包括缺血性冠狀動脈疾病、糖屎病性視網膜病變、牛皮 癬及類風濕性關節炎。亦期望細胞抗增殖劑來減緩或終止 腫瘤生長。 小分子調節所關注之與抗血管生成活性及抗增殖活性相 關之標把為c-Met。激酶c_Met為包括Met、Ron及Sea之異 二聚受體酪胺酸激酶（RTK)之亞家族的原型成員。>]^以在 包括上皮細胞、内皮細胞及間質細胞之多種細胞類型中表 現’其中受體活化會誘導細胞遷移、侵入、增殖及其他與 「侵入性細胞生長」有關之生物活性。同樣，經由c_Met 受體活化引起之信號轉導會引起腫瘤細胞之多種特徵。 c-Met之内源性配位體為肝細胞生長因子（HGF)，其為— 種有效的血管生成誘導物，亦稱為「分散因子」（SF)。 HGF與c-Met之結合會誘導受體經由自體磷酸化活化，從 而導致受體依賴性信號傳導增加，由此促進細胞生長及侵 入。已顯示抗HGF抗體或HGF拮抗劑活體内抑制腫瘤轉移 (參見：Maulik等人，Cytokine & Growth Factor Reviews 145110.doc 201028383 2002 13, 41-59)。 腫瘤生長進程需要自先前存在之血管募集新血管至腫瘤 中，以及惡性細胞侵入、黏著及增殖。因此，已證實c-Met在多種腫瘤類型中過度表現，該等腫瘤類型包括乳房 腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、鱗狀細胞骨髓白血 病、血管瘤、黑素瘤、星形細胞瘤及成膠質細胞瘤。此 外，已在遺傳及偶發性腎乳頭狀瘤及鱗狀細胞癌中鑑別c-Met激酶域之活化突變（參見：Maulik等人，Cytokine & growth Factor reviews 2002 13，41-59; Longati等人，Curr Drug Targets 2001，2, 41-55; Funakoshi 等人，Clinica

Chimica Acta 2003 1-23)。因此，期望調節c-Met為治療癌 症及癌症相關疾病之方法。 因此，需要製備蛋白激酶調節劑化合物之新方法。 【發明内容】 在一態樣中，本發明係關於一種製備式i(l)化合物或其 醫藥學上可接受之鹽之方法，

其中： R1及R2與其所連接之氮原子結合在一起形成6員雜環烷 145110.doc 201028383 基； χ1為 H、Br、(：1或|?; X為Η、βΓ、（^或卜 s 為 2 - 6 ; « nl為0-2 ;且 n2為 0-2 〇 亦揭不可用於製備以上化合物之中間體。 心⑴化合物可用作蛋白激酶調節齊J，且其抑帝jc_Met及 c-Kit。 下文描述本發明之多個不同態樣及實施例，且各態樣及 各實施例對於本發明之範疇均為.非限制性的。術語「態 樣」及「實施例」意欲為非限制性的，而無論術語「態 樣」或「實施例」出現在本說明書中之位置如何。如本文 所用’與「包括（including)」、「含有（containing)」或「特 徵在於（characterized by)」同義之過渡術語「包含 φ (comprising)」為包括在内或開放式的，且不排除其他未 說明之成分。 【實施方式】 - 本發明之態樣（1)係關於一種製備式i( 1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽之方法， 145110.doc 201028383

其中： R1及R2與其所連接之氮原子結合在一起形成6員雜環烷 基； X1為 Η、Br、C1或 F ; X2 為 Η、Br、Cl 或 F ; s 為 2-6 ; nl為0-2 ;且 n2為 0-2， 該方法包含： 使式h(l)化合物與反應物z(1)及反應物g(1)接觸，生成式 1(1)化合物：

本發明之態樣（1)中之反應宜在合適反應條件下進行。 態樣（1)中之合適反應條件之非限制性實例包括使用鹼性條 145110.doc -8 · 201028383 件。可用於本發明之態樣（1)中的鹼性條件之非限制性實例 包括使用有機驗，例如n比咬、n辰咬、二甲胺、三乙胺 一 異丙胺、二異丙基乙胺、DBU、DABC〇、DMAp&其類似 ‘物，或其混合物。可用於本發明之態樣（1)中的鹼性條件之 其他非限制性實例包括使用無機鹼，例如K〇H水溶液、 NaOH水溶液、〖2(：〇3水溶液、Na2C〇3水溶液、水溶 液、NasPCU水溶液、lhpO4水溶液、仏2册〇4水溶液及其 ❹ 類似物，或其混合物。態樣（1)中之合適反應條件之其他非 限制性實例包括使用合適溶劑。可用於本發明之態樣（丨）中 的合適溶劑之非限制性實例包括水互溶性溶劑，例如 THF、丙酮、乙醇及其類似物，或其混合物。可用於本發 明之嘘樣（1)中的合適溶劑之其他非限制性實例包括水不互 溶性溶劑，例如ΜΤΈΕ、二氣曱烷（DCM)、乙酸異丙酯 (iPAc)、曱苯及其類似物，或其混合物。態樣中之合適 反應條件之其他非限制性實例包括使用合適溫度。可用於 φ 態樣（1)中之反應的合適溫度包括介於約7。(：至約3(TC範圍 内之溫度’或者介於約1(TC至約26°C範圍内之溫度，或者 介於約12。(：至約21。(：範圍内之溫度。態樣（丨）中所形成之產 物呈游離驗形式，且該游離驗形式可利用此項技術中已知 之方法轉化為其醫藥學上可接受之鹽。在一實例中，式 1(1)化合物可藉由添加馬來酸及合適溶劑而轉化為其雙馬 來酸鹽。在另一實例中，式i(1)化合物可藉由添加磷酸及 合適溶劑而轉化為其雙磷酸鹽。 如WO 2005/030140 A2中描述之檢定所量測，標題化合 145110.doc 201028383 物具有小於50 nM之c-Met IC5。值及c-Kit IC5〇值。該化合物 之其他效用在WO 2005/030140 A2中進一步描述。 態樣（1)之實施例（A部分） 在態樣（1)之另一實施例中 ，X1 為 C1或 F。 在態樣（1)之另一實施例中 ，X2 為 C1或 F。 在態樣（1)之另一實施例中 ，X、F。 在態樣（1)之另一實施例中 ，X2 為 F。 在態樣（1)之另一實施例中 ，X1為 Η。 在態樣（1)之另一實施例中 ，X2 為 Η。 在態樣（1)之另一實施例中 ，nl 為 1。 在態樣（1)之另一實施例中 ，n2為 1。 在態樣（1)之另一實施例中 ，nl 為 2。 在態樣（1)之另一實施例中 ，n2 為 2。 在態樣（1)之另一實施例中 ，s為 2。 在態樣（1)之另一實施例中 ，s 為 3。 在態樣（1)之另一實施例中 ，8為 4。 在態樣（1)之另一實施例中 ，s為 5。 在態樣（1)之另一實施例中 ，3為 6。 在態樣（1)之另一實施例中，Rl&R2與其所連接之氮原 結合在一起形成哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。 在態樣（1)之另一實施例中，Rl&R2與其所連接之氮原 結合在一起形成嗎啉基。 〃 :上關於態樣⑴所揭示之所有式丨⑴化合物均包括A部 、nl、„2或3中每一者所揭示之任何替

分中關於X1、X 代 145110.doc 201028383 實施例，合併A部分中關於χΐ、χ2、ni、n2*s中每一者所 揭示之任何其他替代實施例’以及任何此類組合之醫藥學 上可接受之鹽。 態樣（1)之實施例，B部分 在態樣（1)之另一實施例中，η 1及n2各為1。 在態樣（1)之另一實施例中，η 1及ιι2各為2。 在態樣（1)之另一實施例中，η 1為1 ;且n2為2。 在態樣（1)之另一實施例中，η 1為2，且n2為1。 在態樣（1)之另一實施例中，X1為Η ;且X2為F。 在態樣（1)之另一實施例中，X1為F ;且X2為Η。 在態樣（1)之另一實施例中，X1及X2各為Η。 在態樣（1)之另一實施例中，X1及X2各為F。 在態樣（1)之另一實施例中，X1為C1 ;且X2為Η。 在態樣（1)之另一實施例中，X1為Η ;且X2為C1。 在態樣（1)之另一實施例中，X1及X2各為C1。 ❿ 在態樣（1)之另一實施例中，X1為C1 ;且X2為F。 在態樣（1)之另一實施例中，X1為F ;且X2為C卜 在態樣（1)之另一實施例中，s為3 ;且R1及R2與其所連接 . 之氮原子結合在一起形成嗎啉基。 在態樣（1)之實施例（C)中’可藉由還原式g(1)化人物^ 到式h(l)化合物來製備式h(l)化合物， 145110.doc -11· 201028383

其中R、R、X2、S及n2各如本發明之態樣中所定義， 或如本發明之態樣（丨）(A部分）之任何實施例中所定義。 本發明之態樣（1)的實施例中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（c)中的合適反應條件之非限 制性實例包括在催化劑存在下將式g(1)化合物還原為式 h( 1)化合物。該等可用於態樣（丨）之實施例（c)中的催化劑 之非限制性實例包括鉑族金屬及其類似物。鉑族金屬催化 劑之非限制性實例包括鈀、鉑、铑、釕及其類似物。式 g(l)化合物之還原亦可藉由非催化性還原來進行，例如使 用連二亞硫酸鹽、鐵酸_酸或錫-酸來進行。在態樣之實 施例（C)之另一實施例中，反應在鈀/碳（pd/c)存在下進 仃。在態樣（1)之實施例之另一實施例中，反應在約5% 至約20% Pd/C存在下進行。在態樣（1)之實施例（c )之另— 實施例中，反應在約7%至約15% pd/c存在下在乙醇中進 行。在態樣（1)之實施例（c)之另一實施例中，反應在約 10% Pd/C存在下在乙醇中進行。在態樣（1)之實施例之 另一實施例中，在氫轉移試劑存在下進行轉移氫化，藉此 使用該催化劑進行還原，其中氫轉移試劑包括此項技術中 已知且熟習此項技術者認為適用於該反應之任何氫轉移試 145110.doc •12- 201028383 劑。在態樣（1)之實施例（c)之另一實施例中，還原為在甲 酸及甲酸鹽（諸如甲酸銨、甲酸烷基銨或甲酸鉀）之水溶液 存在下進行之轉移氫化反應❶可用於態樣（1)之實施例（c) * 中的合適反應條件之其他非限制性實例包括使用合適溶劑 來進行反應。可用於態樣（1)之實施例（·〇中的合適溶劑之 非限制性實例包括THF、AcOH、乙醇（EtOH)、EtOAc及其 類似物’或其混合物。可用於態樣（1)之實施例（c)中的合 _ 適反應條件之其他非限制性實例包括以可用於該反應之合 適壓力使用氫氣。可用於態樣（1)之實施例（c)中的合適壓 力包括介於約10 psi至約50 psi範圍内之壓力。可用於態樣 (1)之實施例（C)中的合適反應條件之其他非限制性實例包 括使用可用於該反應之合適溫度。適用於態樣（1)之實施例 (C)中的反應之溫度範圍包括熟習此項技術者通常用於該 反應之溫度。在態樣（1)之實施例（C)之另一實施例中，可 在約10%鈀/碳存在下，在含有濃鹽酸之乙醇與水之混合物 ❹ 中，用氫氣以約40 Psi加壓下進行該還原反應。反應溫度 可為約環境溫度。一旦還原反應完成，必要時即可藉由經

Celite®床過濾反應混合物來移除任何可能已使用之催化 劑。反應混合物可視情況經純化，例如，藉由添加諸如碳 酸鉀之鹼性溶液直至溶液之pH值為約9至約丨丨來進行純 化。接著可挽拌所得懸浮液，且可在標準條件下藉由過滤 來收集所得固體。 在態樣⑴之實施例⑼中，彳藉由使式f⑴化合物與反 應物y(i)反應生成仙化合物來製備式§⑴化合物， 145110.doc 201028383

其中lg表示脫離基，且Rl、r2、χ2、s&n2各如本發明之 態樣（1)中所定義，或如本發明之態樣（1)(A部分）之任何實 施例中所定義。脫離基之非限制性實例包括鹵基（諸如 Cl、Br或F)。反應物y(l)之多種化合物為市售的，例如2_ 氟-4-硝基苯酚。此外，熟習此項技術者應能夠使用市售起 始物質且使用已知使此等市售起始物質改質來獲得反應物 y(i)範嘴内的多種化合物之技術’對反應物y(1)作出任何 改變。 本發明之態樣（1)的實施例（D)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（D)中的合適反應條件之非限 制性實例包括使用鹼性條件，諸如2,6_二甲基吡啶（2,6_ lutidine)。態樣（1)之實施例（D)中的合適反應條件之其他非 限制性實例包括在添加有機鹼時使用合適反應溫度，該等 溫度一般可介於約12(TC至約180°C範圍内。在另一實施例 中，該反應溫度可介於約13〇°c至約160。(：範圍内。在另一 實施例中’該反應溫度可介於約14〇。(：至約150°C範圍内。一 旦反應完成，即可添加諸如碳酸鉀之鹼至反應混合物中以使 固體沈澱，接著可在標準條件下藉由過濾來收集沈澱物。 在態樣1之實施例（C)及（D)之替代實施例中，式h(1)化合 H5110.doc •14· 201028383 物可藉由使式f(l)化合物與反應物u反應生成式h(l)化合物 來製備’其中R1、R2、X2、s&n2各如本發明之態樣（1)中 所定義’或如本發明之態樣（1)(A部分）之任何實施例中所 定義。

其中LG表示脫離基。脫離基之非限制性實例包括齒基（諸 如Cl、Br或F)。以上態樣丨之實施例（c)及（D)之替代步驟宜 在合適反應條件下進行。在態樣（1)之實施何（c)及（D)之該 替代步驟中，合適反應條件之非限制性實例包括合適溶 劑。可用於態樣1之實施例（c)及（D)之該替代步驟的合適 φ '谷劑之非限制性實例包括極性溶劑，例如二甲基乙醯胺 (DMA)、二甲亞砜（DMS〇)、二甲基甲醯胺（DMF)、乙酸乙 酯、N-甲基吡咯啶酮（NMp)、碳酸伸丙酯及其類似物，或 其混合物。態樣（1)之實施例（c)及（D)之該替代步驟中的合 適反應條件之其他非限制性實例包括使用合適之鹼，諸如 非親核性鹼。可使用之非親核性鹼之非限制性實例包括二 異丙基胺基鋰、四甲基哌啶鋰及鹼金屬醇鹽（諸如第三丁 醇鈉、第三丁醇鉀）及其類似物，或其混合物。合適反應 條件之其他非限制性實例包括介於約75_12〇它，或者 145110.doc •15· 201028383 〇C或者95_l〇〇C範圍内之反應溫度。接著，反應混 σ物可冷卻至低於約5〇£>c且可再添加驗及反應物U，且反 應溫度可再次提高至上述合適之反應溫度以用水浸（water_ drown)及過濾分離獲得額外產量。 在態樣（1)之實施例（E)中，可藉由將式e(1)化合物轉化 為式f(l)化合物來製備式f(1)化合物，

其中LG表示脫離基，且s、R1及R2各如本發明之態樣（1)中 所定義，或如本發明之態樣（1)(A部分）之任何實施例中所 定義。可用於態樣（1)之實施例（E)中的脫離基之非限制性 實例包括可利用鹵化劑添加之鹵基（諸如C1、Br*F)。可用 於態樣（1)之實施例中的鹵化劑之非限制性實例包括氯 化劑，例如 soci2、so2ci2、COCl2、PC15 ' P〇Cl3及其類 似物。 本發明之態樣（1)之實施例（E)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（E)中的合適反應條件之非限 制性實例包括使用合適溶劑。可在態樣（1)之實施例（E)中 式e(l)化合物之齒化期間使用之合適溶劑之非限制性實例 包括極性非質子性溶劑’例如ACN、DMF及其類似物，或 其混合物。在其他實施例中，可使用於乙腈中之p〇cl3、 於DMF中之COCl2或於DMF中之SOCl2進行氣化。氣化劑宜 145110.doc 201028383 在介於約35°C至約75。(：範圍内之溫度下進行添加。在另一 實施例中，氯化劑可在介於約45t至約65t：範圍内之溫度 下進行添加。在另一實施例中，氯化劑可在介於約5〇r至 約6(TC範圍内之溫度下進行添加。氣化反應完成之後，可 將混合物加熱至回流，直至反應完成。接著可過濾反應混 〇物以移除固體，且接著可使用標準技術來萃取濾液中之 產物。

在態樣（1)之實施例（F)中，可藉由用甲酸烷基酯（諸如甲 m '甲酸乙s旨、甲酸正丙醋或甲酸異丙醋）將式叩^匕 合物轉化為式e(1)化合物來製備式e(1)化合物。

其中s、R1及R2各如本發明之態樣（1)中所定義，或如本 發明之態樣（1)(A部分）之任何實施例中所定義。

本發明之態樣（1)之實施例（F)中之反應宜在纟適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（F)中的合適反應條件之非限 制性實例包括使用合適之鹼。可用於態樣（1)之實施例（F) 中的σ適鹼之非限制性實例包括強鹼，諸如醇鈉（例如乙 醇鈉）。態樣（1)之實施例（1?)中的合適反應條件之其他非限 制性實例包括使用合適溶劑。可用於態樣（1)之實施例（F) 中的合適溶劑之非限制性實例包括醇與醋組合，例如乙醇 與甲酸乙醋，及其類似溶劑’或其混合物。態樣⑴之實施 145110.doc -17· 201028383 例（F)中的合適反應條件之其他非限制性實例包括使用合 適溫度。反應宜在介於約3(TC至約60〇c範圍内之合適溫度 下進行。在另一實施例中，該反應可在約4(rc至約5〇(>c下 進行。在另一實施例中，該反應可在約44。〇下進行。反應 完成之後，可藉由添加任何會引起產物沈澱之溶劑（例如 甲基·•第二丁基喊（MTBE))使產物沈殿。接著可藉由過濾收 集產物’且視情況使用標準技術進行純化。 在悲樣（1)之實施例（G)中’可藉由還原式c(丨）化合物得 到式d(l)化合物來製備式d(1)化合物，

其中s、R及R2各如本發明之態樣（丨）中所定義，或如本 發明之態樣（1 )(A部分）之任何實施例中所定義。 本發明之態樣（1)之實施例（G)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（G)中的合適反應條件之非限 制性實例包括在催化劑存在下將式c(1)化合物還原為式 d(l)化合物。該等可用於態樣（1)之實施例（G)中的催化劑 之非限制性實例包括鉑族金屬及其類似物。鉑族金屬催化 劑之非限制性實例包括鈀、鉑、铑、釕及其類似物。式 c(l)化合物之還原亦可藉由非催化性還原來進行，例如使 用連二亞硫酸鹽、鐵酸_酸或錫_酸來進行。在態樣〇)之實 施例（G)之另一實施例中，反應在鈀/碳（pd/c)存在下進 145110.doc -18- 201028383 行。在態樣（1)之實施例（G)之另一實施例中，反應在約5% 至約20% Pd/C存在下進行。在態樣（1)之實施例（G)之另一 實施例中，反應在約7%至約15% pd/c存在下在乙醇中進 • 行。在態樣之實施例（G)之另一實施例中，反應在約 10% Pd/C存在下在乙醇中進行。在態樣（1)之實施例（G)之 另一實施例中，在氫轉移試劑存在下進行轉移氫化，藉此 進行還原’其中氫轉移試劑可為此項技術中已知且熟習此 0 項技術者認為適用於該反應之任何氫轉移試劑。在態樣（1) 之實施例（G)之另一實施例中，還原為在甲酸及甲酸鉀之 水/合液存在下進行之轉移氫化反應。可用於態樣之實施 例（G)中的合適反應條件之其他非限制性實例包括使用合 適溶劑來進行反應。可用於態樣（1)之實施例（G)中的合適 溶劑之非限制性實例包括四氫呋喃（THF)、乙酸、 乙醇（EtOH)、EtOAc、異丙醇（IPA)及其類似物，或其混合 物。可用於態樣（1)之實施例（G)中的合適反應條件之其他 m 非限制性實例包括使用可用於該反應中之合適壓力。可用 於恶樣（1)之實施例（G)中的合適壓力包括介於約10 psi至約 50 psi範圍内之壓力。 在態樣（1)之實施例（G)之另一實施例甲，在氫轉移試劑 存在下進行轉移氫化，藉此進行還原，其中氫轉移試劑可 為此項技㈣已知且熟習此項技術者認為適用於該反應之 任何虱轉移試劑。在態樣（1)之實施例（G)之另一實施例 中，還原為在曱酸及甲酸鹽（諸如曱酸鉀、甲酸銨或甲酸 烷基銨）之水溶液存在下進行之轉移氫化反應。可用於態 145110.doc -19- 201028383 樣（1)之實施例（G)中的合適反應條件之其他非限制性實例 包括使用可用於該反應之合適溫度。適用於態樣（1)之實施 例（G)中的反應之溫度範圍包括熟習此項技術者通常用於 該反應之溫度。在態樣（1)之實施例（G)之另一實施例中， 可在約10%纪/碳存在下，在含有濃鹽酸之乙醇與水之混合 物中，用氫氣以約40 psi加壓下進行該還原反應。反應溫 度可為約環境溫度。當反應完成時，可使用已知技術來移 除催化劑且萃取化合物。 ，態樣（1)之實施例（H)中，可藉由使式b(1)化合物與 R2、R1反應生成式c(l)化合物來製備式以丨）化合物，

其中Xb為汾或〇;且s、…及尺2各如本發明之態樣（1)中 所定義，或如本發明之態樣（1)(A部分）之任何實施例中所 定義。 本發明之態樣（1)之實施例（H)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（H)中的合適反應條件之非限 制性實例包括使用相轉移催化劑來進行反應。可用於態樣 (1)之實施例（H)中的相轉移催化劑之非限制性實例包括氣 化甲基—丁錄、乳化甲基二乙錄、漠化四丁錢、單水合氣 ，四丁錄、演化四正丁基錢（Bu4NBr)、w 丁基俩氣錢、 氫氧化四丁銨、溴化四乙銨、氫氧化四甲銨及其類似物。 145110.doc -20- 201028383 在另一實施例中’用於態樣（1)之實施例（Η)中之相轉移催 化劑為溴化四正丁基銨（BwNBr)。態樣（1)之實施例（Η)中 的合適反應條件之其他非限制性實例包括使用驗性條件來 . 進行反應。可用於態樣（1)之實施例（H)中的鹼之非限制性 實例包括CS2CO3、K2C03、Na2C03及其類似物，或其混合 物。在另一實施例中，用於態樣（1)之實施例（H)中之鹼為 民2。03。態樣（1)之實施例令的合適反應條件之其他非 _ 限制性實例包括使用合適溶劑來進行反應。可用於態樣（1) 之實施例（H)中的溶劑之非限制性實例包括二甲氧基甲烧 (DME)、THF、甲苯、二氯甲烷及其類似物，或其混合 物。在另一實施例中，用於態樣（1)之實施例（H)中之溶劑 為曱苯。在態樣（1)之實施例（H)之另一實施例中，相轉移 催化劑為溴化四正丁基敍（BwNBr)，溶劑為曱苯且驗為 Κζ<：〇3(碳酸鉀）。產物可藉由此項技術中已知之萃取技術 加以萃取。 • 在本發明之態樣（1)之實施例⑴中，可藉由使式a(1)化合 物與HN〇3反應生成式b(l)化合物來製備式b(1)化合物，

所定義， 定義。 其中Xb為Br或C1，且s、R1及R2各如本發明之態樣（1)中 定義，或如本發明之態樣（1)(A部分）之任何實施例中所 145110.doc -21 · 201028383 本發明之態樣（l)之實施例（i)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（I)中的合適反應條件之非限 制性實例包括在諸如H2S〇4之酸性溶液中使式a(l)化合物 與HN〇3反應。態樣（1)之實施例⑴中可使用的合適反應條 件之其他非限制性實例包括在介於約〇°C至約151範圍内 之溫度下，或者在介於約3°C至約10eC範圍内之溫度下， 或者在介於約5°C至約10°C範圍内之溫度下進行反應。產 物Mi)可藉由此項技術中已知之萃取技術，例如使用二氣 曱烧、水及破酸氫_水溶液進行分離。 本發明之態樣（1)之實施例（J)中之反應宜在合適反應條 件下進行。態樣（1)之實施例（J)中的合適反應條件之非限 制性實例包括使用氣化劑，諸如P0C13、乙二醯氯及其類 似物。在態樣（1)之實施例（J)之另一實施例中，乙二酿氯 用作氣化劑。態樣（1)之實施例（J)中的合適反應條件之非 限制性實例包括在介於約Ot至約15。(：範圍内之溫度下， 或者在介於約3°C至約10°C範圍内之溫度下，或者在介於 約5°C至約l〇°C範圍内之溫度下進行反應。態樣之實施例 (J)中的合適反應條件之其他非限制性實例包括在合適溶劑 中進行反應。可用於態樣（1)之實施例（j)中的合適溶劑之 非限制性實例包括極性非質子性溶劑，諸如鹵化烴，亦即 二氯甲烷、氣仿；或醚，亦即EhO、二噁烷、含有催化性 DMF之四氫呋喃（THF) ’及其類似物，或其混合物。可使 用未經進一步處理之含有反應物z(l)之所得溶液來製備本 發明之態樣（1)中之式i(l)化合物。 145110.doc -22· 201028383 在本發明之態樣（1)之另一實施例中，式i(l)化合物具有 式i(2)或其醫藥學上可接受之鹽，

其中X2為H、Cl、Br或F。

如上文關於式i(l)化合物所提及，式i(2)化合物可以游離 鹼形式存在’或其可轉化為其醫藥學上可接受之鹽。因 此，式1(2)化合物可藉由添加馬來酸及合適溶劑而轉化為 其雙馬來酸鹽，且式i(2)化合物可藉由添加磷酸及合適溶 劑而轉化為其雙磷酸鹽。 在本發明之態樣（1)之另一實施例中，該化合物具有式 i(2)，其中X2為F。 在本發明之態樣（1)的實施例⑴之另一實施例中，式a(i) 化合物具有式a(2)，

其中Xb為Br或Cl ;且 式b(l)化合物具有式b(2)， 145110.doc •23· 201028383 h3c〇.

其中Xb為Br或Cl。 實施例中，式 在本發明之態樣（1)的實施例（H)之另一 b(l)化合物具有式b(2)，

其中Xb為Br或Cl ; 式c(l)化合物具有式c(2)，

其中Xb為Br或Cl ;且 Η R2/N、R1為嗎琳。 實施例中，式 ❹ 在本發明之態樣（1)的實施例（G)之另 c(l)化合物具有式c(2):

145110.doc -24 201028383 且式d(l)化合物具有式d(2):

在本發明之態樣（1)的實施例（F)之另一實施例中，式 d(l)化合物具有式d(2):

式e(l)化合物具有式e(2):

在本發明之態樣（1)的實施例（E)之另一實施例中，式 e(l)化合物具有式e(2):

且式f(l)化合物具有式f(2): 145110.doc • 25· 201028383

在本發明之態樣（1)的實施例（D)之另一實施例中，式 f(l)化合物具有式f(2):

反應物y(l)為反應物（y)(2):

no2 反應物y(2) 其中X2為氣或氟；且 式g(l)化合物具有式g(2):

在本發明之態樣（1)的實施例（C)之另一實施例中’式 145110.doc -26- 201028383 g(l)化合物具有式g(2):

φ 在態樣1之實施例（C)及（D)的替代實施例之另一實施例 中，式f(l)化合物具有式f(3):

式h(l)化合物具有式h(3): 145110.doc -27-

nh2 201028383 且反應物U為反應物u2 :

OH

NH2 反應物u2 。 在本發明之態樣（1)之另一實施例中， 式h(2): 式h(l)化合物具有

其中X2為氟； 反應物g(l)為反應物g(2): (Hfr〇 H2N 反應物g(2)';且 式i(l)化合物具有式i(2): 145110.doc -28- 201028383

定義

如本說明書巾利，以下文字及短語—般意欲具有 所述之含義，除非使用該等文字及短語之上下文另有吞 明，或者明確定義該等文字及短語意謂不同事物。 δ 文字「可」係以非限制性意義使用，且與文字「必須 截然不同。因&，例如在本發明之多個態樣中，將某—二 分描述為「可」具有特定特性，其意欲表達主題成分根^ 本發明允許具有該特性，但無需具有該特性。 若基團「R」係描述為在環系上「浮動」，則除非另外定 義，否則取代基「R」可存在於該環系之任何原子上，= 現為自一環原子置換所描述、所暗含或明確定義之氫，口 要形成穩定結構即可。 當存在一個以上如此描述之「浮動」基團時，例如在存 在兩個基團（亦即，「R」及指示連接至母結構之鍵）之式 中，除非另外定義，否則「浮動」基團可存在於環系之L 何原子上，亦呈現為各置換環上所描述、所暗含或明 義之氫。 醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽。 「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離驗之生物 有效性且為生物學或其他方面所期望之鹽，該等鹽由無機 145110.doc •29- 201028383 酸以及有機酸开> 成，該等無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸及其類似物，或其混合物，該等有機酸例 如為乙酸、二氣乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、 馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙燒磺酸、對甲苯磺 酸、水楊酸及其類似物，或其混合物。 以下實例進一步說明本發明，該等實例不應被視為將本 發明之範疇或精神限制於其中所描述之特定程序。 除非另外說明，否則起始物質及多種中間體可由商業來 鲁 源獲得，可由市售有機化合物製備，或可使用熟知之合成 方法來製備。 實驗程序 以下流程1中之實例及其描述進一步說明本發明，該等 實例不應被視為將本發明之範疇或精神限制於其中所描述 之特定程序。熟習此項技術者應瞭解，如以下實例所證 實，可改變起始物質且可使用其他步驟來製備本發明所涵 蓋之化合物。熟習此項技術者亦應瞭解，可能有必要使用 _ 不同溶劑或試劑來實現以上轉化中之一些轉化。 除非另外說明，否則所有試劑及溶劑均為標準商品級且 無需進一步純化即使用。執行反應之適當氣氛，例如空 氣、氮氣、氫氣、氬氣及其類似氣氛對熟習此項技術者將 ， 為顯而易見的。 145110.doc -30· 、0' 201028383 流程1 〇 Ο

ΗΝ〇35 h2so4 CH2Cl2i Η20 NO, 、Xa Η Ο /Ν' 、〇〆 、Xb Ο ⑩ 145110.doc 、0〆 、Xb 、Ν〇2 〇

Hsca丫、^ o o K2C03, Bu4NBr 曱苯 H3C〇丫、^ 八 cA^NO, Ό

Pd-C hco2h hco2k h3co、

O

EtOH Ό

-31 - 201028383

以上流程1中之Xa&Xb各為Br4C1。對於以下流程 描述中所描述的中間體之名稱，Xa及Xb在此等名稱中均 稱為齒基，其中對於此等中間體，該鹵基意欲意謂汾或 C1。此鹵基定義僅可用於以下流程1之描述争的此等中間 體，無意改變定義部分中鹵基之定義。 製備1-【5-甲氧基-4-(3-南基丙氧基）·2·硝基-苯基】-乙酮 將冷卻至約5°C之水（80 L)與濃硫酸96%(88 L)之預混合 溶液以使得批料溫度不會超過約丨8°c之速率饋入含有1_[4_ (3-鹵基丙氧基）·3_甲氧基苯基]乙酮溶液之反應器（兩者均 可市售）中。所得溶液冷卻至約5〇c，且以使得批料溫度不 會超過約10°C之速率添加65%硝酸（68 L)。使用HPLC分析 145110.doc -32- 201028383 來確定何時反應完成。將二氣甲烧（175 L)饋入另一含有a 水（1800 L; 450 Kg冰溶解於1500水中）之反應器中。接著 添加酸性反應混合物至該混合物中。分離二氯甲烧層且用 一氟甲烧（78 L)反萃取水層。用兩份碳酸氫納水溶液，隨 後用水（50 L)洗滌合併之二氣曱烷層，接著藉由真空蒸館 進行?農縮。添加1-丁醇（590 L)’且再次藉由真空蒸館來濃 縮該混合物。在約20°C下攪拌所得溶液，在此期間產物結 晶。藉由過濾回收固體’用庚烷（1〇〇 L)洗滌，得到標題化 合物（89.8 kg濕重（wet))。濃縮母液，過濾所得固體且用正 庚院（45 L)洗蘇’得到第二批標題化合物（25 kg濕重）合 併兩批產物，在滾筒乾燥器中於35°C下乾燥，得到產物 (99·7 kg ; 25.6% LOD)，其無需進一步乾燥即直接用於下 一步驟中。進行3個製造批次。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1Η), 7.24 (s, 1H); 4.23 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (t)-3.65 (t) (2H), 2.51 φ (s，3H)，2.30-2.08 (m，2H) ; LC/MS [M(C1)+H]+計算值 288.1，實驗值 288_0;[M(Br)+H] +計算值 332.0, 334.0，實驗 值 331.9, 334.0。 製備1-[5-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-2-硝基-苯基]_ 乙酮 前一步驟中分離之溶劑濕濾餅（82.8 kg濕重；74.2 kg乾 重計算值（dry calc.))溶解於曱苯（39〇 L)中。添加碘化鈉 (29_9 kg)與碳酸鉀（53 4 〇 kg)溶解於水（170 L)中之溶液至 該溶液中’隨後添加溴化四丁銨（8 3 kg)及嗎啉（67 L)。所 145110.doc -33- 201028383 得兩相混合物加熱至約85°C歷時約10小時（利用過程中 HPLC(in-process HPLC)來測試反應完成）。接著，該混合 物冷卻至環境溫度。分離有機層。用曱苯（1〇3 L)反萃取水 層。用兩份5%破代硫酸鈉（各259 L)[硫代硫酸鈉（26.8 kg) 溶解於水（550 L)中]，隨後用兩份NaCl水溶液（256 L ; NaCl ; 15 kg溶解於水中；300 L)依次洗滌合併之甲苯層。 在真空下濃縮所得溶液，接著饋入正庚烷（340 L)。過濾所 得漿料，用正庚烷（75 L)洗滌，得到標題化合物（92% AUC，HPLC 82.8濕重；67.2乾重計算值），其無需乾燥即 用於下一步驟中。關於該步驟，進行4個製造批次。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (s, 1Η), 7.22 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (t, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 6H), 1.90 (五重峰，2H) ; LC/MS [M+H] +計算 值339.2,實驗值339.2。 製備1-【2-胺基-5-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯基】-乙明 依次將前一步驟之產物（30.3 kg)、乙醇（22 L)及10%鈀/ 碳（Pd-C ; 50%水潤濕，2.75 kg)饋入反應器中。所得漿料 加熱至約48°C，添加甲酸（12 L)、甲酸鉀（22.6 kg)及水 (30.8 L)之溶液。當添加完成且HPLC確認反應完成時，添 加水（130 L)以溶解副產物鹽。過濾混合物以移除不溶性催 化劑。用新鮮水（25 L)洗滌Pd-C濾餅。在減壓下濃縮濾 液，添加甲苯（105 L)。藉由添加碳酸鉀水溶液（70 L; K2C03; 28.9 kg溶解於115 L水中）使混合物呈鹼性 145110.doc •34- 201028383 (PH=10)。接著饋入二氯甲烷（2〇 ^)。分離有機層且將氣化 鈉（26.3 kg)饋入至水層中，用甲笨（125 L)反萃取水層。用 碳酸鉀（45 L，來自上文所描述之碳酸鉀水溶液）及水（135 L)洗滌合併之有機相’分離各相。合併有機相與曱苯（丨i 〇 L)’在真空下濃縮’隨後再饋入甲苯（11〇 l)，再次在真空 下濃縮。藉由過程中測試（Karl Fisher)來確認乾燥。所得 含標題化合物之溶液無需進一步處理即用於下一步驟中。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (s, 1Η), 7.01 (br s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (t, 4H),

2.42 (s，3H), 2.44-2.30 (m，6H)，1.91 (五重峰，2H) ; LC/MS

[M+H] +計算值309.2，實驗值309.1。 製備6-甲氧基-7-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-啥琳_4_醇二鹽酸里 脫水物 添加乙醇鈉（98 L ; 21%於乙醇中）及曱酸乙酯（37 L)之溶 液至前一步驟之溶液中。該溶液升溫至約46。(：歷時約3小 時。在HPLC確認反應完成之後，將水（1〇〇 l)饋入至混合 物中且藉由添加濃HC1(37% ; 50 L)使溶液呈酸性（PH=1)。 向水相中饋入丙酮（335 L)，接著混合物冷卻至約1 〇°c且攪 拌5小時，得到漿料。藉由過濾收集產物，用丙酮（6〇 洗 滌產物且在約40°C下減壓乾燥。HPLC顯示乾燥之標題化 合物（33.8 kg)為98%純（利用HPLC獲得之曲線下面積百分 比[AUC])。根據所描述之程序，製造6批標題化合物。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.29 (t, 2 145110.doc •35- 201028383 Η), 3.99 (m, 2Η), 3.96 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.11 (πΐ) 2Η)9 2.35 (m, 2H) ； LC/MS [M+H] + 計算值319.2，實驗值3191。 製備4-氣-6-甲氧基_7_(3_嗎啉4-基）喹啉 來自前一步驟之化合物（40.0 kg)之乙腈（235 L)溶液加熱 至50-55 C，向其中添加氧氣化磷（59 5 kg)。當添加完成之 時，加熱混合物至回流（約82t)且在攪拌下保持該溫度歷 時約ίο小時，此時取樣供過程中HpLC分析。當剩餘不超 過5%之起始物質時，確認反應完成。接著，反應混合物 冷卻至20-25°C且饋入二氣曱烷（1〇〇 L)。接著，在預混合 之二氯曱烷（155 L)、氫氧化銨（230 L)及冰（175 kg)中驟冷 所得混合物，同時保持溫度低於3(rc。分離所得兩相混合 物，且用一氣甲烷（11〇 L)反萃取水層。用水（185 L)洗滌合 併之二氣曱烷相，且在真空下濃縮（至殘餘體積為4〇 L)。 其無需進一步處理即用於下一步驟中。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, 1Η), 7.56 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.21 (t, 2 H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (m，2H), 2.50-2.30 (m，6H), 1.97 (五重峰，2H); LC/MS [M+H] +計算值 458 2,實驗值 458.0。 製備4-(2-氟-4_硝基-苯氧基）_6_甲氧基_7_(3_嗎啉_4基丙氧 基）喹啉 產物（來自前一步驟）與2-氟-4-硝基苯酚（16.8 kg)於2,6-二甲基°比咬（55 L)中之溶液在攪拌下加熱至約i6〇»c歷時約 3小時，此時取樣供過程中hplC分析。當來自前一步驟之 145110.doc -36- 201028383 化合物轉化（>83% ’ HPLC)時’認為反應完成。接著，反 應混合物冷卻至約75 °C，且添加水（3 1 5 L)。溶解於水（9〇 L)中之碳酸鉀（47.5 kg)添加至混合物中，接著在環境溫度 下攪拌隔夜。藉由過濾收集所沈澱之固體，接著用水（82 L)洗滌。濕固體溶解於二氣曱烷（180 L)中，饋入碳酸卸水 溶液（65 L·，5°/。’以重量計）’攪拌0.4小時且分離各相。該 操作重複4次，且在35°C下真空濃縮所得溶液（殘餘體積， 40 L)。接著饋入第三丁基曱醚（85 L)且在35°C下繼續真空 蒸館（殘餘體積，50 L)。該操作重複3次。接著，濕固體在 MTBE(70 L)中加熱至約52°C歷時0.3小時。過濾固體，用 MTBE(28 L)洗滌。該操作重複2次。在35-45°C下，於真空 下減壓乾燥濕固體，得到標題化合物4-(2-氟-4-硝基-苯氧 基）-6-曱氧基-7-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）啥琳（2〇.2]<^，99% AUC)。製造2批標題化合物。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, 1Η), 8.44 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.75 (d, 1H)，4_19 (t，2H)，3.90 (s，3H)，3.56 (t，4H)，2.44 (t，2H)，2.36 (m，4H)，1.96 (m，2H) ; LC/MS [M+H] +計算值 337.1,339.1,實驗值 337.0, 339.0。 製備3 -襄-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎淋-4-基-丙氧基）-哮琳-4-基 氧基]苯胺 含有前一步驟之產物（20.4 kg)及10%鈀/碳（50%水潤濕， 4.3 kg)於含有濃鹽酸（12.5 L)之乙醇（1〇〇 L)與水（87 L)之混 合物中的反應器用氫氣（約5巴）加壓。不使反應混合物之溫 145110.doc -37- 201028383 度超過46°C。如過程中HPLC分析所證實，當反應完成時 (通常為2小時）’氫氣排出，且用氮氣使反應器 呈惰性。經

Celite床過濾反應混合物以移除催化劑。饋入碳酸鉀水溶 液（65 L，5%)以調節PH值（約1〇)。過濾所得漿料，用水（63 L)洗滌。濕固體懸浮於乙腈（55 L)及水（55 L)中，接著攪拌 反應混合物約0.3小時。過濾固體，用水（35 L)、乙腈（35 L)及曱苯（35 L)依次洗滌。固體懸浮於甲苯（1〇〇 L)中，且 藉由共沸蒸餾加以乾燥。共沸步驟重複3次。最終，冷卻 甲苯懸浮液，過濾固體，用曱苯（15 L)洗滌且在4〇_45。(：下 減壓乾燥’得到標題化合物（13.9 kg; 100% AUC)。製造2 批標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1Η), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.51 (br. s9 2H), 4.19 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (t, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.98 (m, 2H) ; LC/MS [M+H] +計算值 428.2，實驗值 428.1。 直接偶合之程序

氟-4-羥基苯胺至氣喹啉（3_37g，1〇 mm〇1)於二曱基乙醯胺 (35 mL)中之懸浮液中。暗綠色反應混合物在”丨⑼艺下加 145110.doc -38 - 201028383 熱18小時。HPLC分析顯示剩餘約18%起始物質及約79%產 物。反應混合物冷卻至低於50°C，再添加第三丁醇鈉（3〇〇 mg，3.125 mmol)及苯胺（300 mg.，2.36 mmol)且繼續在 95_ 100C下加熱。18小時之後，HPLC分析顯示剩餘之起 始物質。反應冷卻至低於30°C，添加冰水（5〇 mL)，同時 保持溫度低於30°C。在室溫下授拌1小時之後，藉由過減 收集產物，用水（2x10 mL)洗滌且在過濾漏斗上真空乾 燥’得到4.11 g呈褐色固體之偶合產物（96%產率；89%， 針對水含量進行校正）。 H NMR及MS :與產物一致；97.8% LCAP ;以KF計為 約7 wt%水。 製備N-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_喹啉_4_ 基氧基】-苯基}-N’-苯乙基-乙二醢胺 將來自前一步驟之化合物（13.7 kg)、二甲基曱醯胺（7〇 L)及三乙胺.（6.8 kg)饋入至反應器中。反應器内容物冷卻 至約5°C ’且添加氣側氧基乙酸乙酯（5.2 kg)以便反應溫度 保持低於25°C。在反應完成之後（通常為2-4小時；利用 HPLC確定，此時來自前一步驟之化合，剩餘< 2% AUC)， 將2-苯基乙胺（1〇.〇 kg)之四氫呋喃（40 L)溶液饋入至反應 器中’同時保持反應溫度低於3(TC。當利用HPLC確定剩 餘之乙基酯< 2% AUC時，確認反應完成（通常在2-4小時内 完成）。反應器内容物冷卻至20-25 °C，且以使溫度保持低 於20°C之速率饋入至冰（44 kg)、水（98 L)及乙醇（144 L)之 混合物中。此後在20-25。(：下攪拌反應器内容物歷時至少5 145110.doc -39- 201028383 小時；在5(TC下，真空濃縮所得製料。接著馈入水且所得 固體沈澱’藉由過濾回收該固體，用乙醇〇〇〇 l)及水。⑻ L)之混合物洗滌，且在60_65t下真空乾燥，得到標題化 合物（16.9 kg; 98.7%，HPLC)，其用於下一步驟中。 使用類似方法來製造此步驟之第二批，但得到較少之標 題化合物。使用以下策略使其經歷再結晶： 標題化合物（17.2 1^)懸浮於11^(172 1〇中，加熱至約 60°C且饋入水直至實現完全溶解。接著添加乙醇（258 [)， 混合物冷卻至約25t：且攪拌至少8小時❶過濾所得漿料； 且用乙醇/水之混合物（1:1，168 L)洗滌固體。在約5〇它下 真二乾燥產物’得到標題化合物（10.1 kg; 98.3%， HPLC)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.37 (s, 1Η), 8.46 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.34-7.20 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.65 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.13 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO):_^ 160.1, 160.0, 159.5, 155.2, 152.7, 152.6, 150.2, 149.5, 147.1, 139.7, 137.3, 137.1, 129.3, 129.1, 126.9, 124.8, 117.9, 115.1, 109.2, 102.7, 99.6, 67.4, 66.9, 56.5, 55.5, 54.1, 41.3, 35.2, 26.4 ； IR (cm'1): 1655, 1506, 1483, 1431, 1350, 1302, 1248, 1221，1176, 1119, 864, 843, 804, 741，700 ; LC/MS (M+H) 計算值603.66，實驗值603。 製備]V-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-喹啉-4- 145110.doc -40- 201028383 基氧基]-苯基卜N，-苯乙基-乙二醯胺雙破酸鹽 將來自前一步驟之化合物（16.8 kg)饋入至反應器中，且 添加乙醇（170 L)。以使得批料溫度不會超過3〇r之速率添 加磷酸（10%，72.6 kg)。接著，在攪拌下加熱批料至約 6〇°C歷時3小時，以確保完全溶解。接著，批料冷卻至2〇_ 25 C且攪拌約ό小時，在此期間產物沈澱。藉由過據收集 固體’用乙醇（152 L)洗滌2次，且在55-60°C下真空乾燥， ❹得到標題化合物（i 8.〇 kg)。使用類似策略製造第二批標題 化合物（9.9 kg)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.〇4 (s, 1H), 9.14 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.84 (br d, 1H), 7.55 (s, ^), 7.50 (t) 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (bs, 4H)，3.48 (q, 2H)，2.85 (m，8H)，2.14 (br s, 2H)。 為達到清楚理解之目的，藉由以實例說明略為詳細地描 • 述前述揭示内容。本發明已參考多個特定較佳實施例及技 術加以描述。然而，應瞭解可進行多種變化及修改，而仍 屬於本發明之精神及範。熟習此項技術者應顯而易見， 可在隨附申請專利範圍之範疇内實踐改變及修改。因此， 應瞭解以上描述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發 明之範疇不應參考以上描述來確定，而應參考以下隨附申 請專利範圍連同此等申請專利範圍所享有之同等權利之完 整範疇來確定。 145110.doc

Claims (1)

1. 201028383 七、申請專利範圍：

   一種製備式i(l)化合物或其醫藥學上可接受 法， 之鹽之方

   R1及R2與其所連接之氮原子結合在一起形成 員雜環 烧基； X1為 Η、Br、C1或 F ; X2 為 Η、Br、Cl 或 F ; s 為 2 - 6， nl為0-2 ;且 ❿ n2為0-2， 該方法包含： 使式h(l)化合物與反應物ZU)及反應物g(l)接觸，該式 ^ i(：l)化合物： 145110.doc 201028383

   2·如請求们之方法，其中…；且其所連接之氮’ 原子結合在—起形成嗎啉基。 3· 士叫求項!之方法，其中該式h⑴化合物係藉由還原式 §(1)化合物得到該式h(l)化合物而製備， ^ 4.

   其中 R1、R2、χ2、 如請求項1之方法 化合物與反應物u S及η2各如請求項1中所定義。 ’其中該式h(l)化合物係藉由使式 反應生成該式h(l)化合物而製備， ❹

   其中LG表示脫離基。 5.如請求項3之方法 其中該式g(l)化合物係藉由使式f(1)化 145110.doc 201028383

   其中1^表示脫離基，且111、《_2、乂2、3及112各如产托 1中所定義。 合物與反應物y(i)反應生成該式g〇)化合物而製備， h3c〇 . R2 • 6.如請求項5之方法，其中該式f(l)化合物係藉由將式e(1)化 合物轉化為該式f(l)化合物而製備，

   求項1中所定 其中LG表示脫離基，且s、Rl&R2各如請 義。 而製備 OH 7.=求項6之方法，其中該式e⑴化合物係藉由用甲酸烧 土酉曰將式d(l)化合〇物轉化為該式e(i)化合物

   Η3〇〇Ν^Χ 甲酸烷基酯 Χ〇5 其令s、R1及R2各如請求項J中所定義。 月求項7之方法’其中該式 樣合物得到該式d⑴化合物而製備广由還原式 I45110.doc 201028383

   催化劑 其中s、R及R2各如請求項丨中所定義。 9. 法，其中該式c(1)化合物係藉由使式b。 ° /、R R反應生成該式c(l)化合物而製備，

   其中Xb為Br或cl;且s、…及尺2各如請求項i中所。 10.如請求項9之方法，其中該式b⑴化合物係藉由使式a(l

   HNO^

   其中Xb為Br或Cl ;且s、R1及R2各如請求項1中所定義。 11.如請求項1之方法’其中該式i(l)化合物具有式i(2)或其 醫藥學上可接受之鹽，

   145110.doc 201028383 X2 為 Η、Cl、Br 或 F。 12.如請求項5之方法，其中該式f(l)化合物具有式f(2):

   反應物y(l)為反應物（y)(2):

   no2 反應物y(2) 其中X2為氯或氟；且 該式g(l)化合物具有式g(2):

   13.如請求項3之方法，其中該式g(l)化合物具有式g(2): 145110.doc 201028383

   其中x2為氣或氟；且 該式h(l)化合物具有式h(2):

   14.如請求項1之方法，其中該式h(l)化合物具有式h(2):

   其中X2為氟； 反應物g(l)為反應物g(2): 145110.doc 201028383 (Hfr〇 反應物g(2) h2n 該式i(l)化合物具有式i(2):

   H5110.doc 201028383 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   145110.doc