CN104086450A - 琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ，所述晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：3.98±0.1、7.95±0.1、10.92±0.1、12.28±0.1、14.66±0.1、16.02±0.1、18.39±0.1、19.77±0.1和20.99±0.1。该晶型稳定性好，溶解速率慢。本发明还提供了该晶型的制备方法及其应用，使用该方法制备琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ具有重复性高，操作性强的特点，可用于制备药物组合物，在制备治疗治疗高血压的药物中具有重要的应用意义。

Description

琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用。

背景技术

美托洛尔是一种氨基丙醇类药物，是选择性的β1受体阻滞剂，它与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。

琥珀酸S-美托洛尔(Metoprolol succinate)，结构如式(Ⅰ)所示，中文别名：S-1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，是一种白色或类白色结晶粉末。用于心绞痛，高血压治疗的原料药。琥珀酸S-美托洛尔缓释片对高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等有显著疗效，通过国外病例表明其药效显著，远高于美托洛尔及酒石酸S-美托洛尔的疗效。该缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于后者(>700mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度，达到了缓慢而持久释放S-美托洛尔的目的。

WO2007141593公开了一种琥珀酸美托洛尔的晶型(记为α)，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为7.1、11.5、12.2、13.1、14.1、14.4、14.9、17.2、20.1、22.8、23.1、24.3、24.6、25.8、26.2、27.2、30.1、31.9、33.4处有峰，结晶溶剂为异丙醇。

公开号为CN102633660A的中国专利申请公开了一种琥珀酸美托洛尔的新晶型(记为晶型β)，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为6.94、11.359、14.017、14.838、19.998、22.902、24.038处有峰，结晶溶剂为醇。

公开号为CN103508909A的中国专利申请公开了一种琥珀酸美托洛尔的新晶型(记为晶型γ)，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2处有峰，结晶溶剂为醇。

发明内容

本发明提供了一种琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ，该晶型δ可以用于制备琥珀酸S-美托洛尔的片剂，具有更好的稳定性。

一种琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ，所述晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：3.98±0.1、7.95±0.1、10.92±0.1、12.28±0.1、14.66±0.1、16.02±0.1、18.39±0.1、19.77±0.1和20.99±0.1。

本发明得到的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的经过加速试验证明具有更好的稳定性，可以用于制备琥珀酸S-美托洛尔的片剂，能够保存更长的时间。

该琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如下衍射峰：

作为优选，所述的晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明还提供了一种所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，包括如下步骤：

将琥珀酸加入到溶剂中，在30～40℃条件下搅拌至体系溶清，加入(S)-美托洛尔，并在相同温度下搅拌30～40分钟后，冷却至5～10℃，过滤得到的固体用所述溶剂洗涤后，烘干得到琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ；

所述溶剂为丙酮、乙腈或者乙腈水溶液。

(S)-美托洛尔可以通过现有技术中的方法制备得到，也可以直接采用市购的商品，作为优选，所述的(S)-美托洛尔的HPLC化学纯度和ee值均在99.5％以上。在制备晶型δ之前，可以对市售或者制备的(S)-美托洛尔作如下纯化处理：取0.5mol的丁二酸，用2000mL丙酮35℃-38℃溶解完全，加入1mol(S)-美托洛尔，继续搅拌，逐渐析出大量白色固体，室温搅拌过夜，次日抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色琥珀酸(S)-美托洛尔。用40％氢氧化钠水溶液反调琥珀酸(S)-美托洛尔pH至12，回收得(S)-美托洛尔油状物。该(S)-美托洛尔油状物用于制备琥珀酸(S)-美托洛尔时，得到的晶型单一，X-射线粉末衍射图谱更加清晰。

作为优选，所述琥珀酸与(S)-美托洛尔的摩尔比为1：1.8～2.5。

作为优选，所述溶剂为丙酮；

所述(S)-美托洛尔和丙酮的用量比为1g：8～10mL，此时，得到的晶型单一，而且收率高。

本发明中，所述的降温速度对晶体的析出比较关键，会对所述琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的纯度产生影响，作为优选，冷却的速率为1～2℃/min。

本发明还提供了一种所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ在制备治疗高血压的药物中的应用。所述的药物包括治疗有效量的所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。

作为优选，所述的药物为琥珀酸S-美托洛尔片剂。

同现有技术相比，该琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ在周围环境中很稳定，可以用于制备药物组合物；同时，该琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ在水中的溶解度更小，溶解速度更慢，用于制备琥珀酸S-美托洛尔片剂具有更好的效果；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

附图说明

图1为实施例1制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的XRPD图，图中，横坐标为衍射角，纵坐标为衍射强度；

图2为实施例1制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的红外光谱图，图中，横坐标为波长，纵坐标为透光率；

图3为实施例1制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的DSC图，图中，横坐标为温度，纵坐标为流向样品的热流数值。

图4为实施例1制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的TGA图。

具体实施方式

本发明中，通过X-射线粉末衍射分析对所得到的晶型进行分析，分析条件如下。

测定仪器：X’Pert PRO型衍射仪，PHILIPS

测定条件：

实施例1琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法

(1)取0.5mol的丁二酸，用2000mL丙酮35℃-38℃溶解完全，加入1mol(S)-美托洛尔粗品(市购或者现有技术制备得到皆可)，继续搅拌，逐渐析出大量白色固体，室温搅拌过夜，次日抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色琥珀酸(S)-美托洛尔。用40％氢氧化钠水溶液反调琥珀酸(S)-美托洛尔pH至12，得(S)-美托洛尔油状物，HPLC纯度99.7％。

(2)(33g，0.28moL)投入到2L的带温度计及搅拌的三口烧瓶中，投入丙酮(1300mL)，35℃搅拌溶清，加入(S)-美托洛尔油状物(139g，0.52moL)，继续搅拌30min，析出大量白色固体，冷却到10℃，抽滤，固体用丙酮洗涤10ml×2次，70℃烘干得130g白色固体，即为琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ。

所得产品通过X-射线粉末衍射分析表征，得到的XRPD图如图1所示，衍射数据如下：

图2为制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的红外光谱图，所用仪器为Nicolet8700,Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A，扫描范围为400～4000cm^-1，测定方法如下：取样品适量，参照中国药典2010年版附录ⅣC的有关要求，采用溴化钾压片，测定样品的红外光谱。

图3为制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的DSC图，所用仪器为岛津DTG-60H热重-差热分析仪，环境气体为氮气，升温速度为10.00℃/min，灵敏度为0.2uw。

图4为制得的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的TGA图。

实施例3琥珀酸S-美托洛尔的晶型α的制备方法

根据专利申请WO2007141593的实施例1制备得到琥珀酸S-美托洛尔的晶型α。

实施例4琥珀酸S-美托洛尔的晶型β的制备方法

根据公开号为CN102633660A的中国专利申请的实施例3制备得到琥珀酸S-美托洛尔的晶型β，所用的醇为乙醇。

实施例5琥珀酸S-美托洛尔的晶型γ的制备方法

根据公开号为CN103508909A的中国专利申请的实施例1制备得到琥珀酸S-美托洛尔的晶型γ，所用的醇为乙醇。

实施例6晶型δ的单晶结构分析

从实施例1琥珀酸S-美托洛尔的固体中，取0.32×0.27×0.25mm的近似尺寸的晶体按任意方向固定在玻璃纤维上。使用在配备有石墨晶体、入射波束单色器的Enraf-Nonius CAD4计算机控制的Kappa轴衍射仪的Cu K_α放射线()进行初步测定及数据采集。

用于数据采集的晶胞常数及取向矩阵从使用2.99。<θ<69.61。范围内的25个反射的设定角度的最小二乘法修正获得，其通过计算机控制的中心对角狭缝法测量。测量所得的基本结构信息如下：正交晶系，P2₁2₁2手性空间群，晶胞：α＝β＝γ＝90.00。，

实施例7

根据中国药典2010年版二部附录XIXC相关规定对制得的晶型α、β、γ和本申请方法制得的晶型δ进行加速试验，结果如下：

由实施例7可知，本申请方法制得的晶型δ的稳定性比现有技术中的晶型α、β、γ更高。

实施例8琥珀酸S-美托洛尔片的制备

处方1  琥珀酸S-美托洛尔  12.5g

处方2  琥珀酸S-美托洛尔  12.5g

处方3  琥珀酸S-美托洛尔  12.5g

处方4  琥珀酸S-美托洛尔  12.5g

上述片剂同现有的片剂相比，具有更好的稳定性。

Claims (9)

1.一种琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ，其特征在于，所述晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：3.98±0.1、7.95±0.1、10.92±0.1、12.28±0.1、14.66±0.1、16.02±0.1、18.39±0.1、19.77±0.1和20.99±0.1。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ，其特征在于，所述的晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

3.一种如权利要求1或2所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将琥珀酸加入到溶剂中，在30～40℃条件下搅拌至体系溶清，加入(S)-美托洛尔，并在相同温度下搅拌30～40分钟后，冷却至5～10℃，过滤得到的固体用所述溶剂洗涤后，烘干得到所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ；

所述的溶剂为丙酮、乙腈或者乙腈水溶液。

4.根据权利要求3所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，其特征在于，所述的(S)-美托洛尔的HPLC化学纯度和ee值均在99.5％以上。

5.根据权利要求3所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，其特征在于，所述琥珀酸与(S)-美托洛尔的摩尔比为1：1.8～2.5。

6.根据权利要求3或5所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，所述溶剂为丙酮；

所述(S)-美托洛尔和丙酮的用量比为1g：8～10mL。

7.根据权利要求3所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ的制备方法，其特征在于，冷却的速率为1～2℃/min。

8.一种如权利要求1或2所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ在制备治疗高血压的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ在制备治疗高血压的药物中的应用，其特征在于，所述的药物为琥珀酸S-美托洛尔片剂。