CN104367576A - 化合物icg-001在制备治疗高血压的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及小分子化合物ICG-001(一种Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂)的新用途，具体涉及化合物ICG-001在制备治疗高血压药物中的用途。本发明提供了ICG-001在治疗高血压中的应用，其疗效显著，且未见明显毒副作用。因此，本发明所述的ICG-001可制备成用于治疗高血压的药物制剂。

Description

化合物ICG-001在制备治疗高血压的药物中的用途
技术领域
本发明涉及小分子化合物ICG-001(一种Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂)的新用途，具体涉及化合物ICG-001在制备治疗高血压的药物中的用途。
背景技术
高血压能够引起心血管疾病和其它脏器并发症，是在全球范围内的重大公共健康问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，目前估计我国现有高血压患者已经超过2亿。
高血压也是慢性肾脏病(CKD)最常见的病因，是促进CKD进展到尿毒症的独立危险因素。大多数CKD患者伴随高血压。肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活是高血压发病的主要机制之一。然而，目前临床上用于抑制RAS活性的抗高血压药，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素1型受体拮抗剂(ARBs)，由于能够引起有些RAS基因(如肾素)代偿性地表达上调，其疗效并不理想。因此，针对高血压的发病机制，抑制RAS的基因表达而非抑制RAS的活性，将为治疗高血压提供一个崭新的治疗策略。
最新的研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在多种CKD动物模型及人的肾脏病理标本中表达上调，在CKD的发生发展中占有重要地位(J Am Soc Nephrol,2009,20:1997-2008；J Am Soc Nephrol,2011,22:1642-1653)。更有意义的是，我们最近发现RAS中的所有基因如血管紧张素原(AGT)、肾素(Renin)、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素1型受体(AT1)都是Wnt/β-catenin直接的下游靶基因，它们的表达都直接受到β-catenin的控制(J Am Soc Nephrol,2014)。这些结果表明抑制β-catenin，就能够同时抑制多种RAS基因表达，从而降低血压，逆转高血压的进展。
ICG-001是一个小分子化合物(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101:12682-12687)，能够特异地阻断β-catenin下游靶基因的转录，从而抑制Wnt/β-catenin/RAS信号轴。本发明涉及利用ICG-001作为一种新颖的、有效性的Wnt/β-catenin/RAS信号的拮抗剂，抑制体内RAS的表达，从而降低或逆转高血压的进展。
血管紧张素II(Ang II)微泵灌注、5/6肾切除(5/6NX)是研究的CKD高血压的经典动物模型。Ang II微泵灌注模型的特点是Ang II通过作用于AT1而激活RAS，促进血压升高，是研究高血压肾病及心血管疾病的重要模型；5/6NX模型的特点是血压升高、蛋白尿、肾小球硬化，该模型与临床CKD相似，是研究CKD并发高血压的理想模型。采用尾套法无创方式测量大鼠尾动脉血压，来观察、评估ICG-001对高血压的影响和疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物ICG-001的新用途。ICG-001是一种小分子化合物，为Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂。
本发明所述的用途是化合物ICG-001在制备治疗高血压的药物中的用途，可以有效降低或逆转高血压的进展。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化合物ICG-001，以及药学上可接受的辅料。
本发明的实验证明，小分子化合物ICG-001在大鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人对ICG-001进行Ang II微泵灌注和5/6NX模型实验。结果表明：与Ang II微泵灌注、5/6NX模型组比较，腹腔注射ICG-001组的血压水平显著降低，β-catenin及下游靶基因RAS表达明显下调，表明ICG-001能有效降低Ang II微泵灌注和5/6NX大鼠的高血压，拮抗Wnt/β-catenin/RAS信号通路；并且，在5/6NX模型中观察到ICG-001对于肾纤维化有抑制作用，提示抗高血压同时还具有抑制肾纤维化和保护肾功能的作用。
综上所述，ICG-001具有显著降低高血压和抑制肾脏组织纤维化的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效降低高血压的药物。
附图说明
图1是尾套法测量Ang II微泵灌注大鼠血压的结果图。该图中，Ctrl：假手术组；Ang II微泵灌注：模型对照组；Ang II微泵灌注+ICG-001：用药组。
图2是Western blotting法检测Ang II灌注大鼠各组肾脏RAS表达水平的代表图。该图中，从左到右，Ctrl：假手术组；Ang II微泵灌注+Vehicle：模型对照组；Ang II微泵灌注+ICG-001：用药组。
图3是尾套法测量5/6NX模型大鼠血压的结果图。该图中，左：假手术组；中：5/6NX模型组；右：5/6NX+ICG-001治疗组。
图4是免疫组化法检测各组5/6NX大鼠RAS表达水平的染色图。该图中，Ctrl：假手术组；5/6NX：5/6NX模型组；Vehicle：生理盐水注射组；ICG-001：ICG-001治疗组。
图5是Western blotting法检测各组5/6NX大鼠肾脏纤维化指标的代表图。该图中，上图为实时PCR的代表性结果，下图为免疫荧光染色图；Ctrl：假手术组；5/6NX：5/6NX模型组；Vehicle：生理盐水注射组；ICG-001：ICG-001治疗组。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
实施例一：ICG-001降低Ang II微泵灌注大鼠高血压
1、实验动物：SD大鼠，雄性，体重200-220g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在200-220g的大鼠15只，随机分为3组，每组5只。包括假手术组、模型对照组及用药组。
ICG-001购于上海佰世凯化学科技有限公司。
2、各组处理
1)假手术组：室温，3％戊巴比妥钠以30mg/公斤体重麻醉大鼠后，选择右背侧切1cm口；局部消毒后，切开皮肤、皮下。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
2)模型对照组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下，将已经灌注好AngII的微泵埋植于皮下，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3)用药组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下，将已经灌注好Ang II的微泵埋植于皮下，逐层缝合。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3、实验过程
ICG-001用DMSO溶解，并以生理盐水稀释。各组分笼饲养。假手术组仅观察。模型对照组仅给予生理盐水腹腔注射。用药组予以含5mg/kg体重的ICG-001的生理盐水每天腹腔注射。定时测量体重、尾套法测量血压。饲养7天后杀死各组大鼠，留取尿液、血液和肾脏。肾脏组织分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冷冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以PAS染色及β-catenin、RAS免疫染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法(Western Blot)检测β-catenin靶基因RAS表达水平。
4、实验结果
(1)ICG-001降低Ang II微泵灌注大鼠的高血压
实验结果如图1所示，用药组大鼠血压水平明显低于模型对照组。
(2)ICG-001减少Ang II微泵灌注大鼠的RAS水平
实验结果如图2所示，与模型对照组比较，用药组小鼠肾脏ACE、AT1水平明显降低。
实施例二：ICG-001降低5/6NX大鼠高血压和抑制肾脏纤维化
1、实验动物：SD大鼠，雄性，体重200-220g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在200-220g的大鼠18只，随机分为3组，每组6只。包括假手术组、模型对照组及用药组。
ICG-001购于上海佰世凯化学科技有限公司。
2、各组处理
1)假手术组：室温，3％戊巴比妥钠30mg/公斤体重麻醉大鼠后，局部消毒后，选择左背侧肋缘下1-2cm为切口，逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜后即缝合，核实标记，置于相应鼠笼。
2)模型对照组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜局部消毒后，逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，发现左侧肾脏后切除上下极，一周后(记0周)进行右侧肾脏全切，于第6周开始每日注射生理盐水。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3)用药组：同上麻醉、消毒。逐层切开皮肤、皮下、肌层及腹膜，发现左侧肾脏后切除上下极，一周后(记0周)进行右侧肾脏全切，于第6周开始注射5mg/kg的ICG-001药物(每周三次)。局部消毒后，核实标记，置于相应鼠笼。
3、实验过程
各组分笼饲养。每周留取尿液标本并称量体重。饲养12周后以尾套法测量大鼠尾动脉血压后杀死各组大鼠，留取血液和尿液标本分别检测血清肌酐和尿蛋白；均取左侧肾脏，分别予以10％中性缓冲甲醛固定及液氮冷冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以免疫组化染色，用免疫印迹法(Western Blot)检测β-catenin其靶基因纤连蛋白及I型胶原表达水平。
4、实验结果
(1)ICG-001抑制5/6NX大鼠的血压增高
实验结果如图3所示，与模型对照组比较，用药组大鼠血压水平明显降低。
(2)ICG-001抑制5/6NX大鼠的肾脏RAS的激活
实验结果如图4所示，与模型对照组比较，用药组大鼠肾组织RAS水平明显降低。
(3)ICG-001减轻5/6NX大鼠的肾纤维化
实验结果如图5所示，与模型对照组比较，用药组大鼠肾纤维化水平明显降低。上图为纤连蛋白和I型胶原的实时PCR结果，下图为免疫荧光染色代表图。
综上所述，ICG-001可以明显降低Ang II微泵灌注和5/6NX大鼠模型的高血压，显著抑制CKD模型中的异常活化的β-catenin信号通路及RAS基因表达。因此，ICG-001可以成为有效降低高血压的新药。

Claims (3)

1.化合物ICG-001在制备治疗高血压药物中的用途。 
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物ICG-001是Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂。 
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合物ICG-001，以及药学上可接受的辅料。 
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104055779A (zh) * 2014-06-13 2014-09-24 南方医科大学南方医院 化合物icg-001在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途
CN104086450A (zh) * 2014-05-30 2014-10-08 安徽省新星药物开发有限责任公司 琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用
CN104107176A (zh) * 2009-03-31 2014-10-22 利亘制药公司 治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂

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