CN111892478A - 一种沙格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种沙格列汀中间体的合成方法，采用如下工艺：(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到化合物2；(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L‑精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3；(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4；(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到沙格列汀中间体。本发明所用原料及试剂价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，收率高，质量优，拆分终产物可达99％ee值，符合药物中间体的要求。

Description

一种沙格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。
背景技术
糖尿病已成为影响人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟最新发布的数据显示，至2040年末，全球糖尿病成年患者预计将突破6亿人。糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中罹患Ⅱ型糖尿病的患者最多。胰岛素和胰高血糖素相对比例失调为Ⅱ型糖尿病的主要发病原因。
沙格列汀，化学名为{(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3,3,1,13,7]癸-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3,1,0]-己烷-3-腈}，是一种DPP-4抑制剂。沙格列汀可强效、选择性作用于DPP-4，抑制其活性，增加胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)的体内浓度，延长作用时间，从而降低血糖。沙格列汀的化学结构式如下：
Figure BDA0002670516530000011
因此，非天然氨基酸(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)成为了合成沙格列汀的关键中间体，目前，合成化合物(S)-F的方法主要有以下几种：
方法一：WO2004/052850A2、CN102070451A、Adv.Synth.Catal.2007,349：1369-1378等多篇专利和文献报道，利用生物酶催化氨化2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸(D)得到(S)-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸，然后用Boc酸酐保护氨基得到化合物(S)-F。此路线为目前合成化合物(S)-F的主流路线，具有生物酶催化效率高，反应温和的特点，但是，由于生物酶难以获取及工艺难以控制等导致该法实现难度较大。
Figure BDA0002670516530000021
方法二：JMedChem，2005，48(15)：5025-5037介绍了以金刚烷甲酸甲酯为起始原料，经LiAlH4还原后在DMSO/草酰氯体系下氧化成金刚烷甲醛，金刚烷甲醛与R-2-苯基甘氨醇和氰化钾发生不对称Strecker反应引入手性和氰基，在酸性条件下水解氰基得到羧酸化合物，然后经催化氢化还原，Boc酸酐保护氨基得到(S)-N-叔丁氧羰基-1-金刚烷基甘氨酸，再用高锰酸钾氧化上羟基得到化合物(S)-F。此路线为不对称合成，反应条件苛刻，并且使用了剧毒的氰化钾等试剂，不利于大规模工业化生产。
Figure BDA0002670516530000022
方法三：CN104817476AGON公开了以：1-金刚烷甲酸(A)经高锰酸钾高温氧化成3-羟基-1-金刚烷甲酸(B)，经二氯亚砜反应后直接与丙二酸二乙酯钠盐作用，脱羧再碱煮得到3-羟基-1-金刚烷甲基酮(C)，经高锰酸钾低温氧化甲基为羧基，得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙醛酸(D)，化合物D与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟(E)，用还原剂还原化合物E并用Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸(F)；化合物F用拆分剂I拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)。该方法过程复杂，原料较为昂贵，并且需要用到高锰酸钾这类强氧化剂和活泼金属钠，操作存在危险并且不利于反应后处理，容易造成环境污染。
Figure BDA0002670516530000023
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种沙格列汀中间体的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术手段：
一种沙格列汀中间体的合成方法，采用如下工艺：
(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到1,3-二溴金刚烷(化合物2)；
(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L-精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3(3-溴-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；
(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4(3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；
(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到化合物5，即为沙格列汀中间体(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)。
Figure BDA0002670516530000031
(1)中金刚烷与液溴的质量体积比为金刚烷：液溴＝1g：8mL；
(1)中三溴化铝的用量为金刚烷摩尔量的2.2倍；三溴化硼的用量为金刚烷摩尔量的0.3倍；
(1)中在0℃下加入液溴后搅拌30min；
(1)中反应温度为70℃，反应时间为48小时。
(2)中乙酰氨基丙二酸二乙酯的用量为化合物2摩尔量的1.1倍；钠的用量为化合物2摩尔量的1.1倍。
(2)中反应温度为室温，其中室温的范围为5-35℃；反应时间为8-12小时。
(2)中L-精氨酸的酸性溶液为，将L-精氨酸溶解到酸性溶剂中，其中酸性溶剂按体积比由冰醋酸：浓硫酸：水＝10:1:3形成。
(2)中L-精氨酸的用量为化合物2摩尔量的0.5-1.5倍。
(3)中碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；碱的用量为化合物3摩尔量的1.1倍。
(4)中碱性条件为向反应中加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾中的一种或几种，使得pH＝10.
本发明的有益效果如下：
本发明所用原料及试剂价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，收率高，质量优，拆分终产物可达99％ee值，符合药物中间体的要求。本发明工艺稳定，路线简短，适合工业化生产，能显著降低沙格列汀的生产成本，具有重要的实用价值。
具体实施方式
通过以下具体实例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1,3-二溴金刚烷的制备(化合物2)：
取金刚烷(13.6g，100mmol)、三溴化铝(58.6g，220mmol)和三溴化硼(7.5g，30mmol)加入到反应器中，在0℃的条件下加入109mL的液溴，并在0℃下搅拌30min，之后升温到70℃反应48小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，过滤用去离子水洗涤，得到23.0g黄色固体1,3-二溴金刚烷，收率为78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.83(s,1H),2.73(s,1H),2.48(s,4H),2.35-2.21(m,8H).
实施例2
3-溴-1-金刚烷基-D-甘氨酸的制备(化合物3)：
将钠(1.7g,74.8mmol)加入到500mL的石油醚中，搅拌下加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(16.2g,74.8mmol),并在室温下搅拌，待金属钠完全溶解后，加入化合物2(20.0g,68mmol)，并在室温下反应12小时。反应结束后加入200ml蒸馏水，分离有机层，浓缩溶剂，之后将L-精氨酸(17.8g,102mmol)溶解到有7.5mL浓硫酸、22.5mL蒸馏水和75mL冰醋酸组成的混合溶剂中形成L-精氨酸的酸性溶液，之后将L-精氨酸的酸性溶液加入到浓缩溶剂后的反应中，搅拌回流6小时，反应结束后冷却至室温倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层，蒸除溶剂，残余物用正己烷重结晶得白色固体16.7g，产率为85％，[α]2D0＝+25o(C＝1,CH3OH)，99％ee(HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),3.2(s,1H),2.25(d,J＝8.8Hz,2H)，2.27-2.17(m,2H),1.88-1.59(m,12H).
实施例3
3-溴-1-金刚烷基-D-甘氨酸的制备(化合物4)：
将KOH(32.0g,57.2mmol)溶于200mL水中，加入化合物3(15g,52.0mmol)，搅拌下回流8h，反应结束后，萃取浓缩后并重结晶得到9.6g白色固体，产率为82％，ee值99％.
实施例4
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的制备(化合物5)
将3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸(2.3g,10mmol)、碳酸钾(0.1g,0.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.6g,12mmol)和30mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌混合均匀后室温反应12小时。减压蒸去溶剂，向残留物加入50mL石油醚，再用5mol/LHCl调pH值至1，有白色固体析出，抽滤，减压干燥得式(I)化合物，收率98％，ee值99％。

Claims (7)

1.一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到1,3-二溴金刚烷(化合物2)；
(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L-精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3(3-溴-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；
(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4(3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)；
(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到化合物5，即为沙格列汀中间体(N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸)。
2.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(1)中金刚烷与液溴的质量体积比为金刚烷：液溴＝1g：8mL；三溴化铝的用量为金刚烷摩尔量的2.2倍；三溴化硼的用量为金刚烷摩尔量的0.3倍。
3.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(1)中在0℃下加入液溴后搅拌30min；反应温度为70℃，反应时间为48小时。
4.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(2)中乙酰氨基丙二酸二乙酯的用量为化合物2摩尔量的1.1倍；钠的用量为化合物2摩尔量的1.1倍；(2)中反应温度为室温，其中室温的范围为5-35℃；反应时间为8-12小时。
5.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(2)中L-精氨酸的酸性溶液为，将L-精氨酸溶解到酸性溶剂中，其中酸性溶剂按体积比由冰醋酸：浓硫酸：水＝10:1:3形成；L-精氨酸的用量为化合物2摩尔量的0.5-1.5倍。
6.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(3)中碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种；碱的用量为化合物3摩尔量的1.1倍。
7.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，(4)中碱性条件为向反应中加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾中的一种或几种，使得pH＝10。
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