CN111056994A - 一种维莫德吉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维莫德吉的制备方法。采用2‑氯‑5‑硝基苯乙酮为原料，与丙烯醛经加成反应制备5‑氧代‑5‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)正戊醛，然后依次与氨、氧化剂作用制备2‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)吡啶，再经还原得到2‑(2‑氯‑5‑氨基苯基)吡啶，然后和2‑氯‑4‑甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉。本发明所用原料廉价易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，反应条件易于控制与实现，且废液产生量少，绿色环保；中间体化合物稳定性适宜，反应选择性高，副反应少，产品纯度和收率高，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种维莫德吉的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
维莫德吉，商品名为Erivedge，英文名为Vismodegib，维莫德吉是罗氏公司开发的一种用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治疗药物。2012年1月30日FDA通过优先审查程序批准了维莫德吉，为美国首个获批用于晚期BCC治疗的药物。维莫德吉是一种口服的药片，通过抑制Hedgehog路径来发挥作用，这种路径在大多数基底细胞癌中活性很高。维莫德吉因其安全疗效于2013年7月15日获得欧盟批准，现已获澳大利亚、以色列、韩国、墨西哥、厄瓜多尔等多个国家批准。
维莫德吉的CAS号为[879085-55-9]，化学名称为：N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰胺，英文名2-Chloro-N-[4-chloro-3-(2-pyridinyl)phenyl]-4-(methylsulfonyl)benzamide，其结构式如下：
目前报道的维莫德吉的合成方法主要有以下几种：
1、专利文献US7888364/CN101072755A采用合成路线1制备维莫德吉，利用2-溴吡啶和格氏试剂、氯化锌反应制备2-吡啶基溴化锌，然后于催化剂作用下和2-氯-5-硝基碘苯偶联制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，经铁粉还原硝基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，再和2-氯-4-甲砜基苯甲酸经缩合反应得到维莫德吉，合成路线1的反应方程式描述如下：
合成路线1
以上合成路线1使用2-吡啶基溴化锌，原料成本较高，操作安全风险较高，且所得有机锌吡啶化合物稳定性差，收率较低，不利于实现工业化生产。
2、专利文献CN103910671A通过2-氯-5-硝基溴苯与吡啶-N-氧化物于醋酸钯催化下发生偶联反应生成2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶-N-氧化物，然后经三氯化磷脱氧还原得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再经铁粉还原硝基制备2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉，总收率为37.6％，反应方程式描述为如下合成路线2：
合成路线2
上述合成路线2中，第一步醋酸钯催化偶联反应产率较低(60％)，因为硝基的对位氯原子活性较高，副反应较多，不利于纯化，产品成本高；使用三氯化磷，会产生大量含磷废水，不利于环保。
3、专利文献CN104926714A利用2-苯基吡啶依次催化溴代反应和氯代反应制备2-(2-氯-5-溴苯基)吡啶，然后于碘化亚铜催化下和苯甲酰胺高温反应生成2-(2-氯-5-苯甲酰氨基苯基)吡啶，再经20％硫酸水解制备2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，最后与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉，总收率为61.1％，反应方程式描述为如下合成路线3：
合成路线3
上述合成路线3所用原料2-苯基吡啶价格较高，催化溴代反应和氯代反应选择性低，收率低，杂质较多，不利于产品纯度保证。
4、2016年，基因泰克公司发表了文章(DOI:10.1021/acs.oprd.6b00208)，报道了维莫德吉工业化生产发展及基因毒性杂质的控制，包括选择性催化氢化还原硝基化合物生成苯胺类化合物，同时最少化的形成基因毒性杂质，还包括多晶相的控制和粒度的分布，反应方程式描述为如下合成路线4：
合成路线4
上述合成路线4中，2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的产率较低，存在Negishi偶联反应难以控制，难以保存试剂等问题。
5、专利文献CN106892863A描述了一种维莫德吉及其中间体的制备方法：以2-氯-4-甲砜基苯甲酸为起始原料，制备中间体2-氯-4-甲砜基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯甲酰胺，再经过氯代反应制备维莫德吉，反应方程式描述为如下合成路线5：
合成路线5
上述合成路线5，使用二氯亚砜制备酰氯时产生二氧化硫等环境不友好气体，不利于环保；合成吡啶环步骤产率较低(64.4％)，氯代反应产率较低(79.7％)，不利于降低工业化成本。
6、专利文献CN107200708A描述了一种维莫德吉的制备方法：化合物2-氯-5-硝基苯甲酮与2-溴丙烯醛发生Michael加成，然后合环生成吡啶类化合物2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶；催化氢化生成化合物2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶；最后酰胺化生成维莫德吉，反应方程式描述为如下合成路线6：
合成路线6
上述合成路线6所用原料2-卤丙烯醛价格较高，成本高，且产生含溴废水，不利于环保；化合物2-氯-5-硝基苯甲酮和2-溴丙烯醛的Michael加成反应产物稳定性低，易于产生氨与溴的取代副反应，致使此步骤收率稍低，总收率相对偏低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维莫德吉的简便制备方法。本发明所用原料廉价易得，成本低；工艺流程简短，操作安全简便，反应条件易于控制与实现，且废液产生量少，绿色环保；中间体化合物稳定性适宜，反应选择性高，副反应少，产品纯度和收率高，利于工业化生产。
术语说明：
式II化合物：2-氯-5-硝基苯乙酮；
式III化合物：5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛；
式IV化合物：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶；
式V化合物：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶；
式I化合物：维莫德吉。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种维莫德吉的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式II化合物和丙烯醛经加成反应制备式III化合物，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物；
(2)通过使式IV化合物经还原反应，得到式V化合物；
(3)通过使式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应制得维莫德吉Ⅰ。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式II化合物和丙烯醛的加成反应是于溶剂A中、催化剂存在下进行的，所得式III化合物不经分离，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式II化合物的质量比为5-15:1。
优选的，所述催化剂为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)有机碱催化剂；所述催化剂的质量是式II化合物质量的0.5％-5.0％。
优选的，所述丙烯醛和式II化合物的摩尔比为1.0-1.2:1。
优选的，所述加成反应温度为0-55℃；进一步优选的，所述加成反应温度为20-40℃。加成反应时间为2-10小时；进一步优选的，加成反应时间为3-5小时。
优选的，所述氨来源于氨气、氨水或氨醇溶液；所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-7.0):1；进一步优选的，所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-5.0):1；所述与氨的反应温度为0-60℃；进一步优选的，所述与氨的反应温度为20-40℃。所述与氨的反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述与氨的反应的时间为3-5小时。
优选的，所述氧化剂为过氧化叔丁醇、质量浓度为20-30％的双氧水、3-氯过氧化苯甲酸、次氯酸钠或硝酸；所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1。
优选的，所述与氧化剂的氧化反应温度为10-80℃；进一步优选的，所述与氧化剂的氧化反应温度为30-50℃。氧化反应时间为1-5小时；进一步优选的，氧化反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式IV化合物的还原反应是于溶剂B中、还原剂的存在下进行的。
优选的，所述溶剂B为碳数1至4的醇、碳数6至8的烷烃、卤代烷烃、乙腈或芳香烃中的一种或两种以上的组合；所述的溶剂B与式IV化合物的质量比为3-12:1；进一步优选的，所述的溶剂B与式IV化合物的质量比为5-10:1。
优选的，所述还原剂为铁粉、锌粉或氢气。
进一步优选的，还原剂为铁粉或锌粉时，式IV化合物的还原反应中还加入少量酸做为活化剂；所述酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述酸的质量是还原剂质量的2.0-20.0％；所述还原剂的用量与式IV化合物的摩尔比为0.7-1.5:1；还原反应温度为50-150℃，优选为80-100℃。还原反应时间为1-10小时，优选为1-5小时。
进一步优选的，还原剂为氢气时，还原反应需于催化剂钯碳或兰尼镍存在下进行；钯碳的质量是式IV化合物质量的0.1％-5.0％，兰尼镍的质量是式IV化合物质量的5.0％-20.0％；进一步优选的，钯碳的质量是式IV化合物质量的0.1％-3.0％，兰尼镍的质量是式IV化合物质量的8.0％-15.0％；还原反应温度为20-80℃，优选为40-60℃；氢气压力为0.2-1.0MPa。还原反应时间为1-6小时，优选为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的酰胺化反应是于溶剂C中、缚酸剂的存在下进行的。
优选的，所述2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和式V化合物的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式V化合物的质量比为5-15:1。
优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂或碳酸钙；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、吡啶或三正丁胺；所述缚酸剂与式V化合物的摩尔比为0.5-1.5:1。
优选的，所述酰胺化反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-30℃。酰胺化反应时间为1-10小时；进一步优选的，酰胺化反应时间为1-4小时。
本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线7)：
合成路线7
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明采用易得的2-氯-5-硝基苯乙酮为原料，与丙烯醛经加成反应制备5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛，然后依次与氨、氧化剂作用制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，再经还原得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，然后和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉。
2、本发明所用原料廉价易得，不使用2-苯基吡啶等价格较高的试剂，成本低；工艺流程简短，只需3步即可制备目标产物；操作安全简便，反应条件易于控制与实现，不使用三氯化磷等，三废产生量少，含盐废水量少，绿色环保；中间体化合物稳定性适宜，各步反应选择性高、副反应少、收率和纯度高，目标产物纯度和总收率高(总收率可达85％)，利于工业化生产。
3、本发明利用2-氯-5-硝基苯乙酮和丙烯醛经Michael加成反应，所得产物稳定性好，易于和氨缩合得到二氢吡啶环，二氢吡啶环进一步被氧化生成热力学更稳定的吡啶环化合物，所涉及反应选择性高，相比于专利文献CN107200708A利用2-氯-5-硝基苯乙酮和2-溴丙烯醛的Michael加成产物稳定性高，避免了氨与溴的取代副反应。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例中所述收率均为摩尔收率。
实施例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入200克1,2-二氯乙烷，20.0克(0.1摩尔)2-氯-5-硝基苯乙酮，0.5克哌啶，6.2克(0.11摩尔)丙烯醛，30-35℃反应4小时，将反应液降至25℃，转移至恒压滴液漏斗中，并于20-25℃滴加至另一盛有85克10％氨水的500mL四口烧瓶中，1小时加毕，此后25-30℃搅拌反应3小时。然后加入17.0克(0.15摩尔)30wt％双氧水，40-45℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取2次，每次30克，合并有机相，用20克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收溶剂，干燥，得到21.5克2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，液相纯度为99.3％，收率91.6％。
实施例2：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，20.0克(0.1摩尔)2-氯-5-硝基苯乙酮，0.5克DBU，6.2克(0.11摩尔)丙烯醛，25-30℃反应4小时，将反应液转移至恒压滴液漏斗中，并于20-25℃滴加至另一盛有85克10％氨水的500mL四口烧瓶中，1小时加毕，此后25-30℃搅拌反应3小时。然后加入29.3克(0.13摩尔)40％过氧化叔丁醇，30-35℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次50克，合并有机相，用20克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收溶剂，干燥，得到22.3克2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，液相纯度为99.6％，收率95.1％。
实施例3：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL高压反应釜中投入23.5克(0.1摩尔)按实施例2方法制备的2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，150克异丙醇，0.25克5％钯碳。氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，加热升温至40-50℃，保温反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，回收异丙醇至干，得19.8克2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，液相纯度为99.6％，收率96.8％。
实施例4：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL高压反应釜中投入23.5克(0.1摩尔)按实施例1方法制备的2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，180克乙腈，2.5克50％兰尼镍。氮气置换3次后，充氢气压力至0.3-0.5MPa，加热升温至50-55℃，保温反应3小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出兰尼镍，回收溶剂至干，得19.6克2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，液相纯度为99.3％，收率95.8％。
实施例5：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入23.5克(0.1摩尔)按实施例2方法制备的2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，150克乙醇，50克水，5.7克铁粉，1.0克35％盐酸，加热80-85℃回流反应4小时，趁热过滤，20克60-65℃乙醇洗涤，合并滤液，减压回收乙醇，降温至0-5℃，过滤，滤饼烘干得19.2克2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，液相纯度为98.6％，收率93.9％。
实施例6：维莫德吉(Ⅰ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入150克二氯甲烷，20.5克(0.1摩尔)按实施例3方法制备的2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，12.0克无水碳酸钾，保持温度在15-20℃下，滴加含有25.3克(0.1摩尔)2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和100克二氯甲烷的溶液，滴毕，保温反应1小时。酰胺化反应完成后，加入50克冰水，搅拌30分钟，分层，有机相水洗3次，每次20克，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％乙醇进行重结晶，得38.8克维莫德吉，液相纯度为99.9％，收率92.2％。
所得产物的1HNMR数据(400MHz,DMSO-d6)如下：
3.35(s,3H),7.44(m,1H),7.59(d,1H),7.70(d,1H),7.74(q,1H),7.92(m,2H),8.02(t,2H),8.12(d,1H),8.71(d,1H),10.8(s,1H).
对比例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
如实施例1所述，不同的是：加成反应过程中未加入催化剂哌啶，其余操作同实施例1，得到17.5克2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，HPLC纯度96.2％，收率73.6％。
由本对比例可知，催化剂的加入可促进目标反应的进行，提高目标产物的收率和纯度。
对比例2：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
如实施例5所述，不同的是：还原反应温度为40-45℃,保温反应5小时。得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶12.78克，HPLC纯度98.23％，收率67.5％。
由本对比例可知，还原反应温度过低，不利于还原反应的进行，致使目标产物收率较低。
对比例3：维莫德吉(Ⅰ)的制备
如实施例6所述，不同的是：以溶剂甲苯代替实施例6所用溶剂二氯甲烷，并控制酰胺化反应温度为90℃。得维莫德吉31.23克，HPLC纯度97.36％，收率74.17％。
由本对比例可知，酰胺化反应温度过高，副反应增多，致使目标产物纯度和收率降低。
Claims (10)
1.一种维莫德吉的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式II化合物和丙烯醛经加成反应制备式III化合物，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物；
(2)通过使式IV化合物经还原反应，得到式V化合物；
(3)通过使式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应制得维莫德吉Ⅰ。
2.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，步骤(1)中，式II化合物和丙烯醛的加成反应是于溶剂A中、催化剂存在下进行的，所得式III化合物不经分离，然后与氨反应、与氧化剂反应制备式IV化合物。
3.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式II化合物的质量比为5-15:1；
b、所述催化剂为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)有机碱催化剂；所述催化剂的质量是式II化合物质量的0.5％-5.0％；
c、所述丙烯醛和式II化合物的摩尔比为1.0-1.2:1；
d、所述加成反应温度为0-55℃；优选的，所述加成反应温度为20-40℃。
4.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，所述氨来源于氨气、氨水或氨醇溶液；所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-7.0):1；优选的，所述氨和式II化合物的摩尔比为(2.0-5.0):1；所述与氨的反应温度为0-60℃；优选的，所述与氨的反应温度为20-40℃。
5.根据权利要求2所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化叔丁醇、质量浓度为20-30％的双氧水、3-氯过氧化苯甲酸、次氯酸钠或硝酸；所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；优选的，所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1；所述与氧化剂的氧化反应温度为10-80℃；优选的，所述与氧化剂的氧化反应温度为30-50℃。
6.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式IV化合物的还原反应是于溶剂B中、还原剂的存在下进行的。
7.根据权利要求6所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为碳数1至4的醇、碳数6至8的烷烃、卤代烷烃、乙腈或芳香烃中的一种或两种以上的组合；所述的溶剂B与式IV化合物的质量比为3-12:1；
b、所述还原剂为铁粉、锌粉或氢气。
8.根据权利要求7所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，b中，还原剂为铁粉或锌粉时，式IV化合物的还原反应中还加入酸做为活化剂；所述酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述酸的质量是还原剂质量的2.0-20.0％；所述还原剂的用量与式IV化合物的摩尔比为0.7-1.5:1；还原反应温度为50-150℃，优选为80-100℃；
还原剂为氢气时，还原反应需于催化剂钯碳或兰尼镍存在下进行；钯碳的质量是式IV化合物质量的0.1％-5.0％，兰尼镍的质量是式IV化合物质量的5.0％-20.0％；还原反应温度为20-80℃，优选为40-60℃；氢气压力为0.2-1.0MPa。
9.根据权利要求1所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式V化合物和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的酰胺化反应是于溶剂C中、缚酸剂的存在下进行的。
10.根据权利要求9所述维莫德吉的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和式V化合物的摩尔比为1-1.2:1；
b、所述溶剂C为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C与式V化合物的质量比为5-15:1；
c、所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂或碳酸钙；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、吡啶或三正丁胺；所述缚酸剂与式V化合物的摩尔比为0.5-1.5:1；
d、所述酰胺化反应温度为0-80℃；优选的，所述酰胺化反应温度为0-30℃。
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| SASAKI, ISABELLE , ET AL.: ""Facile Synthesis of Cyclometalated Ruthenium Complexes with Substituted Phenylpyridines"", 《 EUROPEAN JOURNAL OF INORGANIC CHEMISTRY》 * |
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