CN1680325A - 吡啶衍生物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

嘧啶鎓衍生物如1，3－二甲基－2，3－二氢－2－氧嘧啶鎓氯化物与乙酰基化合物如4－乙酰基吡啶反应，所得反应产物再与氨或铵盐反应的方法。

Description

吡啶衍生物的生产方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产吡啶衍生物的方法，所述吡啶衍生物是医药、农业化学、催化配位体、组合化学、有机电致发光元件、电荷转移材料、电子转移材料、电子照相的光敏材料、染料、液晶等领域的重要中间体。
背景技术
最近几年开发了一些使用乙酰基化合物作为原料的生产吡啶环的方法。例如，在已公开的一种方法中，在相对较温和的条件下使用由羧酸衍生物的Vilsmeier反应获得的酒酰胺鎓(vinamidinium)化合物高产率获得吡啶环(参见International Publication No.99/55830和JP-A-2001-261653，“J.Org.Chem.，4571-4574(2000)”，“J.Org.Chem.，8415-8420(2000)”以及“J.Org.Chem.，4194-4199(2001)”。然而，该方法有两个技术问题。其中之一是因为大量产生挥发性并对环境有严重影响的二甲基胺，因此为防止二甲基胺进入大气中需要特殊的气体收集器。而且，另外一个问题是高成本，这因为难于分离该种作为氯化物盐的酒酰胺鎓化合物，因此导致通常的低产率(参见“Chem.Mater.，676(1996)”，“Collect.Czech.Chem.Commun.，3051(1961)”以及“Collect.Czech.Chem.Commun.，2125(1965)”。作为解决该问题的方法，公开了一种分离六氟磷酸(PF6)的酒酰胺鎓化合物的方法。然而，因为六氟磷酸(PF6)离子严重腐蚀玻璃，因此不能使用玻璃制成的通用的反应器，而且存在需要处理含氟离子废水的特殊成本的问题。
作为不需要使用离子前体的方法，已知的方法是通过氨基丙烯醛衍生物构建吡啶环(参见上述的“J.Org.Chem.，4571-4574(2000)”、“J.Org.Chem.，8415-8420(2000)”以及“J.Org.Chem.，4194-4199(2001)”。然而，该方法也有问题，因为通过反应产生了二甲基胺。
另一方面，作为合成嘧啶鎓盐(pyrimidinium salt)的方法，在已知的如下方法中，该盐是从丙醛化合物或酒酰胺鎓化合物和尿素衍生物合成(参见“J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1862-1869(1977)”以及“Liebigs Ann.Chem.，1368-1379(1986)”。然而，从酒酰胺鎓化合物合成不能避免引起腐蚀和难闻气味的问题，而且由于处理数量的增加而导致成本的增加，因而需要一种更加廉价的生产方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于在没有使用昂贵催化剂和特殊装备的情况下生产吡啶衍生物的方法，即，一种在医药、农业化学、催化配位体、组合化学、有机电致发光元件、电荷转移材料、电子转移材料、电子照相的光敏材料、染料、液晶等领域的重要中间体的生产方法。更具体而言，是提供一种用于生产区域专一的吡啶衍生物的方法，该衍生物可以在不引起污染问题的情况下高纯度、高产率和低成本生产。
为了获得前述目的，本发明人进行了深入研究，最终成功开发了一种吡啶衍生物的生产方法，该方法可以解决上述问题，因而导致本发明的完成。即，本发明由下列方法获得。
(1)用于生产由下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，它包括使由下式(I)表示的嘧啶鎓衍生物、由下式(II)表示的乙酰基化合物以及氨或铵盐反应：
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合R4和R5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括结合R2或R3的氮原子的杂环；和
X-表示阴离子。
(2)用于生产下式(I)表示的嘧啶鎓衍生物的方法，该方法包括使下式(IV)表示的二缩醛(bisacetal)化合物和下式(V)表示的丙烯醛化合物中的至少一种与下式(VI)表示的脲化合物反应：
Figure A20051000670300111
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
X-表示阴离子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括结合R2或R3的氮原子的杂环；
R7～R10各自单独表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合所述的R7～R10中的两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
(3)用于生产如上面(1)描述的吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，嘧啶鎓衍生物的量为0.5～0.6摩尔。
(4)用于生产在上面(1)或(3)所述的吡啶衍生物的方法，还包括：
使下式(IV)表示的二缩醛化合物和下式(V)表示的丙烯醛化合物中的至少一种与下式(VI)表示的脲化合物反应以生产式(I)表示的嘧啶鎓衍生物；和
使嘧啶鎓衍生物与式(II)表示的乙酰基化合物以单罐法(one-pot process)反应：
Figure A20051000670300121
其中R1～R3和Y与上面的(1)中限定的相同；
R7～R10各自独立地表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合所述的R7～R10中的两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
(5)用于生产上面(2)中描述的嘧啶鎓衍生物的方法，
其中以1摩尔的二缩醛化合物和丙烯醛化合物中的至少一种计，脲化合物的量为0.1～10摩尔。
(6)用于生产下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，该方法包括用由下式(IV)表示的二缩醛化合物、由下式(V)表示的丙烯醛化合物和下式(VII)表示的丙醛化合物中的至少一种，与下式(VI)表示的脲化合物和下式(II)表示的乙酰基化合物同时反应：
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合R4和R5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括结合R2或R3的氮原子的杂环；
R7～R10各自单独表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合R7～R10中的所述两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
(7)用于生产在上面(6)中描述的吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，脲化合物的量为0.001～10摩尔。
(8)用于生产在上面(6)或(7)中描述的吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，二缩醛化合物、丙烯醛化合物和丙醛化合物中的至少一种的量为0.1～10摩尔。
(9)用于生产下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，该方法包括使下式(VIII)表示的嘧啶酮化合物和下式(IX)表示的嘧啶化合物中的至少一种、下式(II)表示的乙酰基化合物和氨或铵盐反应：
Figure A20051000670300141
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合R4和R5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括结合R2或R3的氮原子的杂环；
R12表示羰基、磺酰基、氨基甲酰基或氨磺酰基；
Z表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R13)；和
R13表示烷基、烯基、炔基或芳基。
(10)用于生产在上面(9)中描述的吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，嘧啶酮化合物和嘧啶化合物中至少一种的量为0.5～6.0摩尔。
具体实施方式
下面进一步详细描述本发明。
为了本发明描述的更加详细，本发明方法的具体实施方案作为实例在下面描述，但本发明的范围并不是限制于此。
在上式中，R1～R11和X-如在前面定义的那样。R’表示氢原子、鎓化合物、碱金属原子、碱土金属原子、通常的金属原子、过渡金属原子或非金属原子。
关于本发明的通式(I)～(IX)，由R1～R10和R13表示的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基以及类似的具有1～20个碳原子的直链、支链或环烷基。
R1～R6和R13表示的烯基代表乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、己二烯基、十二三烯基以及类似的具有2～20个碳原子的直链、支链或环烯基。
R1～R6和R13表示的炔基代表乙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、辛炔、壬炔、环辛炔、环壬炔、环癸炔以及类似的具有2～20个碳原子的直链、支链或环炔基。
R1～R6和R13表示的芳基代表苯基、萘基、菲基、蒽基等6～10元单环或多环芳基。
R1～R6和R11表示的烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十二烷氧基、十八烷氧基等具有1～20个碳原子的烷氧基团。
R1～R6表示的芳氧基代表苯氧基、萘氧基等。
R1～R6和R12表示的羰基代表乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、戊酰基、辛酰基以及类似的烷基羰基基团；苯甲酰基、萘甲酰基以及类似的芳基羰基基团；甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧羰基、正-癸氧羰基，正-十六氧羰基以及类似的烷氧羰基基团；苯氧羰基、萘氧羰基以及类似的芳氧羰基基团。
R1～R6和R12表示的磺酰基代表甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基、辛基磺酰基、十二烷基磺酰基、十六烷基磺酰基以及类似的烷基磺酰基；苯基磺酰基、萘基磺酰基以及类似的芳基磺酰基；甲氧磺酰基、乙氧磺酰基、叔-丁氧磺酰基、正-癸氧磺酰基、正-十六氧磺酰基以及类似的烷氧基磺酰基；苯氧磺酰基、萘氧磺酰基以及类似的芳氧磺酰基基团。
R1～R6和R12表示的氨基甲酰基基团代表氨基甲酰基；N-甲基氨基甲酰基、N-(叔-丁基)氨基甲酰基、N-十二烷基氨基甲酰基、N-十八烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基以及类似的单-取代的氨基甲酰基；和N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N，N-二(十二烷基)氨基甲酰基、N，N-二苯基氨基甲酰基以及类似的二取代氨基甲酰基。
R1～R6和R12表示的氨磺酰基代表氨磺酰基；N-乙基氨磺酰基、N-(异-己基)氨磺酰基、N-癸基氨磺酰基、N-十六烷基氨磺酰基、N-苯基氨磺酰基以及类似的单取代氨磺酰基；和N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二丁氧基氨磺酰基、N，N-二辛基氨磺酰基、N，N-十四烷基氨磺酰基、N，N-二苯基氨磺酰基以及类似的二取代氨磺酰基基团。
R1、R3和R5表示的羰基氧基代表乙酰基氧、乙基羰基氧、丙基羰基氧、己基羰基氧、十二烷基羰基氧、苯甲酰基羰基氧、萘甲酰基羰基氧等。
R1、R3和R5表示的烷基硫基代表甲基硫、乙基硫、丙基硫、丁基硫、戊基硫、己基硫、庚基硫、辛基硫、壬基硫、癸基硫、十二烷基硫、十六烷基硫、十八烷基硫以及类似的具有1～20个碳原子的烷基硫。
R1、R3和R5表示的芳基硫代表苯基硫、萘基硫等。
R1～R4和R6表示的氨基代表氨基；N-甲基氨基、N-丁基氨基、N-己基氨基、N-癸基氨基、N-十四烷基氨基、N-十八烷基氨基、N-苯基氨基、N-萘基氨基以及类似的单取代氨基；和N，N-二乙基氨基、N，N-二庚基氨基、N，N-二辛基氨基、N，N-十二烷基氨基、N，N-十八烷基氨基、N，N-二苯基氨基以及类似的二-取代氨基。
R11表示的二取代氨基代表N，N-二甲基氨基、N，N-二己基氨基、N，N-二(叔-丁基)氨基、N，N-二辛基氨基、N，N-十二烷基氨基、N，N-十八烷基氨基、N，N-二苯基氨基、N，N-二萘基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-十二烷基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N-苯基-N-辛基氨基等。
R1～R3表示的羰基氨基代表乙酰基氨基、乙基羰基氨基、叔-丁基羰基氨基、正-辛基羰基氨基、正-十六烷基羰基氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正-辛氧羰基氨基、正-十六烷氧羰基氨基等。
R1～R3表示的磺酰氨基代表甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、叔-丁基磺酰氨基、正-己基磺酰氨基、异-十二烷基磺酰氨基、正-十八烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、萘基磺酰氨基等。
R1～R6和R11表示的杂环残基代表含有选自氮、氧和硫中的1～4个原子的5元～10元单环或双环杂环基，如噻吩、呋喃、吡喃、吡啶、吡咯、吡嗪、吖庚因、吖辛因、偶氮宁、azecine、噁唑、噻唑、嘧啶、哒嗪、三嗪、三唑、四唑、咪唑、吡唑、吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、喹嗪、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻酚等。
R1、R3和R5表示的卤素原子代表氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等。
R’表示的鎓化合物代表四丁基铵、氯三(二甲氨基)磷鎓、三苯基锍等。
R4和R5可以结合以形成由非金属原子与连接它们的碳原子一起构成取代或未取代的环，而其实例包括环戊酮、环己酮、苯并环戊酮、苯并环己酮、四氢吡喃-4-酮等。
R6可以与R2或R3结合，并与结合它们的氮原子一起形成杂环，其实例包括咪唑、1，3，4-三唑、1，3，5-三嗪-2-酮、1，3-咪唑-4-酮、嘧啶-4-酮、2H-1，2，4-噻二嗪等。
R7～R10中的两个基团可以结合形成由非金属原子与连接它们的氧原子一起组成的环，其实例包括1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、1，3，5-三噁烷等。
X-的例证包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子以及类似的卤素原子；硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子、高氯酸根离子等无机酸离子；四氯铝离子、四溴高铁(III)酸根离子以及类似的含路易斯酸的离子；和醋酸根离子、乳酸根离子、柠檬酸根离子、苯甲酸根离子、甲基磺酸根离子、乙基磺酸根离子、苯基磺酸根离子、甲苯基磺酸根离子、三氟乙酸根离子、三氟甲基磺酸根离子、羟乙基磺酸根离子、葡糖醛酸根离子、葡糖酸根离子、四苯基硼酸根离子以及类似的有机离子。X-可以结合到通式(I)，从而形成甜菜碱结构，而该形式也包括在由通式(I)表示的本发明的嘧啶鎓衍生物中。在该情况下，R1例证地表示为-SO3 -、-PhSO3 -、-COO-、-CH2COO-、-OPO3H-等。
这些R1～R13可以还有取代基，只要它们不涉及该反应，这些取代基都不受特别限制。它们的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基以及类似的烷基基团；乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、己二烯基、十二三烯基以及类似的烯基；乙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、辛炔、壬炔、环辛炔、环壬炔、环癸炔以及类似的炔基；苯基、萘基、菲基、蒽基以及类似的单环或二-四环芳基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基以及类似的烷氧基；苯氧基、萘氧基以及类似的芳氧基；二甲基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、二苯基氨基、N-苯基-N-萘基氨基以及类似的二取代氨基；硝基；呋喃基、噻吩基、吡啶基以及类似的杂环基；和氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。优选为烷基、芳基、杂环残基和卤素原子，更优选烷基和芳基。
R1优选氢原子、具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基、卤素原子或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷基、具有6～12个碳原子的芳基或含氮的杂环残基。
R2优选为具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷基或具有6～12个碳原子的芳基。
R3优选具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷基或具有6～12个碳原子的芳基。
R4优选氢原子、具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷基、具有6～12个碳原子的芳基或含氮的杂环残基。
R5优选氢原子、具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基、具有2～10个碳原子的烷基羰基、具有2～10个碳原子的烷氧羰基或含氮的杂环残基，更优选氢原子、具有1～4个碳原子的低级烷基、苯基或具有2～5个碳原子的烷氧羰基。
R6优选具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基或磺酰基，更优选具有1～6个碳原子的烷基或具有6～12个碳原子的芳基。
R7～R10优选具有1～12个碳原子的烷基、具有6～20个碳原子的芳基或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷基、具有6～12个碳原子的芳基或含氧杂环残基。
R11优选具有1～12个碳原子的烷氧基、具有1～12个碳原子的烷基氨基或杂环残基，更优选具有1～6个碳原子的烷氧基或具有1～6个碳原子的烷基氨基或含氮杂环残基。
R12优选具有2～13个碳原子的烷基羰基、具有2～13个碳原子的烷氧羰基、苯基羰基、苯氧羰基或具有1～12个碳原子的烷基磺酰基，更优选具有2～5个碳原子的烷基羰基、具有2～5个碳原子的烷氧羰基、苯基羰基或具有1～4个碳原子的烷基磺酰基。
R13优选具有1～12个碳原子的烷基或具有6～20个碳原子的芳基，更优选具有1～6个碳原子的烷基或具有6～12个碳原子的芳基。
X-优选氯原子、溴原子、硫酸根离子、四氟硼酸根离子、醋酸根离子、甲基磺酸根离子或作为甜菜碱结构的-SO3-，更优选氯离子、四氟硼酸根离子或甲基磺酸根离子。
通式(III)表示的吡啶衍生物、通式(I)表示的嘧啶鎓衍生物、通式(VIII)表示的嘧啶酮化合物以及通式(IX)表示的嘧啶化合物的实例都在下面示出，但是本发明并不限制于这些化合物。
Figure A20051000670300221
Figure A20051000670300231
Figure A20051000670300241
Figure A20051000670300251
Figure A20051000670300261
Figure A20051000670300271
下面，详细描述本发明的生产方法。
首先，描述通式(I)表示的嘧啶鎓衍生物的生产方法。
通式(IV)表示的各种二缩醛化合物都可购买并容易得到。此外，它的合成方法也广泛公知，例如它可以通过美国专利2,556,312描述的方法由乙烯基醚化合物与三乙基原甲酸酯反应而合成。
通式(V)表示的丙烯醛化合物的合成方法是广为已知的，例如它可以通过使α-取代的羧酸衍生物进行Vilsmeier反应，然后水解产物而合成出来，正如在Collect.Czech.Chem.Commun.，3051页(1961)中所述的方法那样。
通式(IV)表示的各种脲化合物也可以购买并容易得到。
以1摩尔的二缩醛化合物或丙烯醛化合物计，在本反应中使用的脲化合物的量为0.1～10摩尔，优选0.5～5.0摩尔，更优选0.8～2.0摩尔。
脲化合物与二缩醛化合物或丙烯醛化合物的反应温度在-80～200℃范围之内，优选20～180℃，更优选30～150℃。它们的反应通常在24小时内完毕，可以证实在大多数情况下10分钟到2小时后原料消失。
至于本发明的脲化合物与二缩醛化合物或丙烯醛化合物的缩合反应，该反应仅通过这些底物进行，但下面三种中的任一种都可以根据相应的条件而加入：a)酸；b)碱；c)碱和酸催化剂。
当在本反应中使用酸时，所使用酸的实例包括乙酸、甲基磺酸、三氟乙酸、硝基苯酚、氯硫代苯酚以及类似的有机酸；和盐酸、硫酸、硝酸、四氯化钛、三氯化铝以及类似的无机酸。其中，乙酸和盐酸相对便宜并能获得好结果。以1摩尔的脲化合物计，所使用酸的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.3～3.5摩尔，更优选为0.9～1.5摩尔。
当在本反应中加入碱时，所使用碱的实例包括叔-丁醇钾、叔-丁醇钠、乙醇钠以及类似的金属醇盐；正-丁基锂、甲基氯化镁以及类似的有机金属；硼氢化钠、金属钠、氢氧化锂、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙基胺、二异丙基胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺以及类似的有机碱。其中，优选叔-丁醇钾、叔-丁醇钠和氢化钠，更优选叔-丁醇钾。以1摩尔的脲化合物计，上述碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.8～2.0摩尔，更优选为0.9～1.2摩尔。
当在本反应中使用碱和酸催化剂时，所使用碱的实例包括无水碳酸钠、氢氧化锂、磷酸钾、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙胺、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺以及类似的有机碱。其中，三乙胺、吡啶和无水碳酸钠是合意的，因为这些都比较便宜并给出好的结果。以1摩尔的脲化合物计，在该情形下所使用碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.8～8.0摩尔，更优选为2.1～4.0摩尔。
另一方面，联合加入反应中的酸催化剂的实例包括乙酸酐、苯甲酸酐、以及类似的酸酐；N，N’-羰基二咪唑、二环己基碳二酰亚胺以及类似的酰胺；乙酰氯、苯甲酰氯、氯磺酸、N，N’-二甲基氨磺酰氯以及类似的酸性卤化物；多磷酸、四氯化钛、三氯化铝、titanium trifurate、氯化铪以及类似的无机酸；和乙酸、丙酸以及类似的有机酸。优选乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑、氯磺酸和乙酰氯，更优选氯磺酸和乙酰氯。以1摩尔的脲化合物计，所使用酸催化剂的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.1～3.5摩尔，更优选为0.3～2.5摩尔。
反应完毕后，所需要的嘧啶鎓衍生物可以分离并纯化或在单罐法中用作下面的步骤中的物质。关于这一点，此处使用的术语“单罐法”表示合成的原料在没有将其分离的情况下用作下一步的物质。当分离时，该嘧啶鎓衍生物通过冷却反应溶液而结晶，但作为特殊需要可以进行使用乙酸乙酯、甲苯或类似的有机溶剂和水萃取，使用醇、己烷、甲苯等重结晶，使用活性碳等吸附，在减压条件下蒸馏等。通过这些方法单独或者两个或多个组合使用而进行纯化，可以高纯度获得所需产物。
下面，描述吡啶衍生物的生产方法。
根据本发明，嘧啶鎓衍生物可以与乙酰基化合物进行缩合反应，然后在氨或铵盐的存在下进行环化反应；或者嘧啶鎓衍生物、乙酰基化合物和氨或铵盐可以同时加入并进行反应。
通式(II)表示的本发明中所使用的各种乙酰基化合物可以购买，或通过传统的已知方法如Friedel-Craft’s反应将酰基引入到所需的骨架中就可容易地合成出来。
除上述合成方法外，当R2或R3为羰基或磺酰基时，在本发明中所使用的通式(I)表示的嘧啶鎓衍生物可以通过通式(VIII)表示的嘧啶酮化合物与乙酸酐或类似的碳化试剂或者甲基磺酰基氯或类似的磺化试剂在反应溶液中反应在体系中形成嘧啶鎓衍生物而使用。
以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的嘧啶鎓衍生物的量为0.5～6.0摩尔，优选0.8～4.0摩尔，更优选0.9～2.5摩尔。
另一方面，根据本发明，当通式(VIII)表示的嘧啶酮化合物或通式(IX)表示的嘧啶化合物与乙酰基化合物进行缩合反应时，反应以同样方式进行。
本发明的嘧啶酮化合物(VIII)和嘧啶化合物(IX)可以从尿素、硫脲或胍衍生物和丙醛衍生物通过传统已知的方法如在“Helvetica Chimica Acta，305(1927)”、“J.Am.Chem.Soc.，91(1912)”等中描述的方法合成。而且，它们可以通过乙酸酐或类似的碳化试剂或者甲基磺酰氯或类似的磺化试剂在反应体系中反应，从其中通式(VIII)和通式(IX)中的R12为氢的前体合成。
而且，根据本发明，可以通过这些传统已知方法合成嘧啶酮化合物和嘧啶化合物，然后在随后的反应中在没有将它们分离的情况下将它们与乙酰基化合物反应。
此外，当嘧啶酮化合物或嘧啶化合物在该步骤中使用时，它可以在反应中直接使用或通过乙酸酐或类似碳化试剂或者甲基磺酰氯或类似磺化试剂在反应体系中反应从而在体系中形成嘧啶鎓衍生物后使用。
根据本发明，嘧啶酮化合物或嘧啶化合物可以与乙酰基化合物进行缩合反应，然后在氨或铵盐的存在下进行环化反应；或者嘧啶酮化合物或嘧啶化合物、乙酰基化合物和氨或铵盐可以同时加入以进行反应。
以1摩尔乙酰基化合物计，所使用的嘧啶酮化合物或嘧啶化合物为0.5～6.0摩尔，优选0.8～4.0摩尔，更优选0.9～2.5摩尔。
当嘧啶鎓衍生物、嘧啶酮化合物和嘧啶化合物中的任一种与乙酰基化合物进行缩合反应，再在氨或铵盐的存在下进行环化反应时，进行缩合反应的反应温度为-80～200℃，优选-80～120℃，更优选-10～100℃。缩合反应通常在24小时内完毕，可以证实在大多数情况下10分钟～12小时后原料消失。
嘧啶鎓衍生物、嘧啶酮化合物和嘧啶化合物中的任一种与乙酰基化合物进行缩合反应通过仅使用底物进行，但根据相应的条件下面三种中的任一种都可以加入：a)酸；b)碱；c)碱和酸催化剂。
当在该反应中加入碱时，所使用碱的实例包括叔-丁醇钾、乙醇钠以及类似的金属醇盐；正-丁基锂、甲基氯化镁以及类似的有机金属；硼氢化钠、金属钠、氢氧化钾、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯以及类似的有机碱。其中，优选叔-丁醇钾、叔-丁醇钠和氢化钠，更优选叔-丁醇钾。以1摩尔的乙酰基化合物计，上述碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.8～2.0摩尔，更优选为0.9～1.2摩尔。
在该反应中加入酸时，所使用酸的实例包括乙酸、丙酸、甲基磺酸、三氟乙酸、硝基苯酚、氯硫代苯酚以及相似的有机酸；和盐酸、硫酸、磷酸、四氯化钛、三氯化铝、titanium trifurate、氯化铪以及类似的无机酸。其中，乙酸和丙酸是合意的，因为它们相对便宜并获得好结果。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用酸的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.3～3.5摩尔，更优选为2.0～3.0摩尔。
当在该反应中加入碱和酸催化剂时，所使用碱的实例包括无水碳酸钠、氢氧化锂、磷酸钾、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙胺、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺以及类似的有机碱。其中，三乙胺、吡啶和无水碳酸钠是合意的，因为这些都比较便宜并给出好的结果。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的上述碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.8～8.0摩尔，更优选为2.1～4.0摩尔。
另一方面，与碱联合加入反应中的酸催化剂的实例包括乙酸酐、苯甲酸酐以及类似的酸酐；N，N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺以及类似的酰胺；乙酰氯、苯甲酰氯、氯磺酸、N，N’-二甲基氨磺酰氯以及类似的酸卤化物；多磷酸、四氯化钛、三氯化铝、titanium trifurate、氯化铪以及类似的无机酸；和乙酸、丙酸以及类似的有机酸。优选乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑、氯磺酸和乙酰氯，更优选氯磺酸和乙酰氯。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用酸催化剂的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.3～3.5摩尔，更优选为0.5～2.0摩尔。
当在上述缩合反应后在氨或铵盐的参与下进行环化反应时，或当嘧啶鎓衍生物、嘧啶酮化合物和嘧啶化合物中的任一种与乙酰基化合物和氨或铵盐同时加入使用时，在这两种情况中的任一种情况下都可以以任意形式使用氨或铵盐。一般，氨气、氨水、氯化铵、乙酸铵、甲酸铵、乙酰铵、氨基化钠等都可使用。其中，优选氯化铵、乙酸铵和甲酸铵，最优选乙酸铵。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用它们的量为1～30摩尔，优选为2～15摩尔，更优选为3～8摩尔。此外，两种或多种不同的氨形式可以混合并使用，作为混合物使用的混合比可以任意设定。
在本发明的生产方法中，在进行环化反应或当原料同时加入时催化剂没有特别的需要，但当有特殊的需要时优选使用酸催化剂，这因为反应在非常短的时间周期内完成。虽然任何物质都可用作酸催化剂，硫酸、盐酸和类似的无机酸；对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸以及类似的有机酸；Amberlite、Amberlist以及类似的强酸性离子交换树脂等都可使用，但由于要保持反应体系弱酸性的能力因而在这些酸中理想的是甲酸、乙酸和丙酸，最理想的是乙酸。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的酸催化剂的量为0.001～3.0摩尔，优选为0.005～1.0摩尔，更优选为0.01～0.5摩尔。
根据本发明，在进行环化反应或当原料同时加入时的温度为-80～200℃，优选0～150℃，更优选60～120℃。这些反应通常在24小时内完毕，可以证实在大多数情况下10分钟～12小时后原料消失。
下面，描述二缩醛化合物、丙烯醛化合物和丙醛化合物中的任一种与脲化合物和乙酰基化合物同时反应的方法。
在该反应中，没有必要进行连续的反应，即使当所有的原料都装入并同时进行反应时，所需的吡啶衍生物也可以获得。
当反应同时进行时，以与二缩醛化合物、丙烯醛化合物或丙醛化合物计，脲化合物可以等摩尔量使用，但使用催化有效量可充分进行反应。这是因为在该情况下产生嘧啶鎓并进一步反应以形成吡啶衍生物，而且同时再生成脲化合物并再次进入反应以起到催化方式的作用。反应图解在下面示出：
在本发明中使用的通式(VII)表示的各种丙醛化合物都可以购买并容易获得。
以1摩尔的乙酰基化合物计，在本反应中使用的脲化合物的量为0.001～10摩尔，优选0.01～5.0摩尔，更优选0.08～3.0摩尔。当使用脲化合物的催化有效量时，以1摩尔的乙酰基化合物计，该用量为0.001～1摩尔，优选0.005～0.5摩尔，更优选0.05～0.3摩尔。
以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的二缩醛化合物、丙烯醛化合物或丙醛化合物的量为0.1～10摩尔，优选0.5～5.0摩尔，更优选0.8～2.0摩尔。
以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的氨或铵盐的量为1～30摩尔，优选2～15摩尔，更优选3～10摩尔。
反应温度为-80～200℃，优选0～150℃，更优选60～130℃。这些反应通常在24小时内完毕，可以证实在大多数情况下10分钟～12小时后原料消失。
反应可仅通过使用底物进行，但在相应的条件下下面三种中的任一种都可以加入：a)酸；b)碱；c)碱和酸催化剂。
在该反应中加入酸时，所使用酸的实例包括乙酸、丙酸、甲基磺酸、三氟乙酸、硝基苯酚、氯硫代苯酚以及类似的有机酸；和盐酸、硫酸、磷酸、四氯化钛、三氯化铝、titanium trifurate、氯化铪以及类似的无机酸。其中，乙酸和丙酸是理想的因为它们相对便宜并获得好结果。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用酸的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.3～3.5摩尔，更优选为2.0～3.0摩尔。
当在该反应中加入碱时，所使用碱的实例包括叔-丁醇钾、乙醇钠以及类似的金属醇盐；正-丁基锂、甲基氯化镁以及类似的有机金属；硼氢化钠、金属钠、氢氧化钾、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯以及类似的有机碱。其中，优选叔-丁醇钾、叔-丁醇钠和氢化钠，更优选叔-丁醇钾。以1摩尔的乙酰基化合物计，上述碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.8～2.0摩尔，更优选为0.9～1.2摩尔。
当在该反应中加入碱和酸催化剂时，所使用碱的实例包括无水碳酸钠、氢氧化铝、磷酸钾、氧化钙以及类似的无机碱；和三乙胺、吡啶、乙酸钾、四丁基氢氧化铵、甲基苯胺以及类似的有机碱。其中，三乙胺、吡啶和无水碳酸钠是理想的，因为这些都比较便宜并给出好的结果。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用的上述碱的量为0.1～10摩尔，优选为0.1～3.5摩尔，更优选为0.3～2.0摩尔。
另一方面，与碱联合使用的酸催化剂的实例包括乙酸酐、苯甲酸酐以及类似的酸酐；N，N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺以及类似的酰胺；乙酰氯、苯甲酰氯、氯磺酸、N，N’-二甲基氨磺酰氯以及类似的酸性卤化物；多磷酸、四氯化钛、三氯化铝、titanium trifurate、氯化铪以及类似的无机酸；和乙酸、丙酸以及类似的有机酸。优选乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑、氯磺酸和乙酰氯，更优选氯磺酸和乙酰氯。以1摩尔的乙酰基化合物计，所使用这些酸催化剂的量为0.01～6.0摩尔，优选为0.3～3.5摩尔，更优选为0.5～2.0摩尔。
根据本发明，在所有步骤中使用反应溶剂不是必需的，但作为特殊需要，不管是极性还是非极性的，有机溶液或无机溶剂中的任一种都可以使用，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯以及类似的芳香溶剂；吡啶、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及类似的极性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯以及类似的酯溶剂；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基-叔-丁基醚、四氢呋喃(指作THF)以及类似的醚溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔-丁醇以及类似的醇溶剂；水等，在这些溶剂中优选甲醇、乙醇、异丙醇以及类似的醇溶剂，更优选甲醇。此外，两种或多种溶剂可以混合使用，而作为混合物使用的混合比可以任意设定。以乙酰基化合物计，所使用的上述反应溶剂的量为1～50重量倍，优选2～30重量倍，更优选3～5重量倍。
作为在反应完毕后进行纯化所需的吡啶衍生物的方法，可举出的有使用醇、己烷、甲苯等的重结晶；使用硅胶的柱子纯化；减压下蒸馏等。通过单独或者两种或多种组合使用这些方法进行纯化，可以高纯度获得目的化合物。
实施例
下面，进一步以实施例为例子描述本发明，但本发明并不是限制于这些。关于这一点，纯度测定通过高效液相色谱(称作HPLC)进行。HPLC分析条件如下。柱子：ODS-80TM，检测UV：254nm，流速：1.0ml/min.，洗脱剂：乙腈/水＝50/50，缓冲剂：各为0.1％的三乙胺和乙酸。
实施例1
1，3-二甲基-2，3-二氢-2-氧嘧啶鎓氯化物(I-1)的合成
69.6g(0.5摩尔)的3-哌啶子基丙烯醛，48.5g(0.55摩尔)的1，3-二甲基脲和130.2g(1.25摩尔)的35％盐酸溶解在400ml的甲醇中，并在50℃反应2小时。反应完毕后，冷却到10℃，过滤收集析出的晶体，获得90.1g(产率85％)的标题化合物(纯度99.8％，熔点174-175℃)。
Figure A20051000670300351
实施例2
1，3-二甲基-2，3-二氢-2-氧嘧啶鎓硫酸盐(I-2)的合成
82.1g(0.5摩尔)的1，1，3，3-四甲氧基丙烷和39.7g(0.45摩尔)的1，3-二甲基脲溶解在400ml的甲醇中，并室温下向其逐滴加入49.0g(0.5摩尔)的浓硫酸，混合物在50℃反应30分钟。反应完毕后，冷却到室温，过滤收集析出的晶体，获得59.7g(产率69％)的标题化合物(纯度99.8％，熔点203-205℃)。
实施例3
2，4’-二吡啶(III-1)的合成
14.0g(87毫摩尔)在实施例1中获得的1，3-二甲基-2，3-二氢-2-氧嘧啶鎓氯化物溶解在25ml的乙腈中，并与10g(83毫摩尔)的4-乙酰基吡啶混合，再在45℃或更低的温度下逐滴加入12.6g(125毫摩尔)的三乙胺。在45℃反应30分钟后，减压下蒸出乙腈和三乙基胺，然后向残余液体中加入25ml(416毫摩尔)的乙酸和39g(454毫摩尔)的乙酸铵，在120℃反应8小时。反应完毕后，冷却到室温，用217g的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用200ml的甲苯萃取三次。有机层浓缩再减压下蒸馏纯化，获得10.3g(产率80％)的标题化合物(纯度99.9％，熔点56-57℃)。
实施例4
2，4’-二吡啶(III-1)的合成
15.0g(92毫摩尔)的1，1，3，3-四甲氧基丙烷和20.5g(119毫摩尔)的1，3-二正丁基脲溶解在20ml的2-丙醇中，向其中加入13.0g(125毫摩尔)的35％盐酸，混合物回流1小时。反应溶液冷却到室温，向其加入10.0g(83毫摩尔)的4-乙酰基吡啶和7.1g(89.8毫摩尔)的吡啶。在室温搅拌30分钟后，加入19ml(416毫摩尔)的甲酸和31.5g(500毫摩尔)的甲酸铵，反应溶液在100℃反应8小时。反应完毕后，冷却到室温，用200g(1.2摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用200ml的甲苯萃取三次。有机层浓缩然后在减压下蒸馏，获得9.9g(产率76.5％)的标题化合物(纯度99.9％，熔点55-57℃)。
实施例5
5-乙基-2-环己基吡啶(III-2)的合成
8.71g(87毫摩尔)的2-乙基丙醛、16.8g(79毫摩尔)的1，3-二苯基脲、10.0g(79毫摩尔)的甲基环己基酮、11.9ml(198毫摩尔)的乙酸和39g(500毫摩尔)的乙酸铵溶解在160ml的2-丙醇中，然后在室温下向其中逐滴加入5.3g(39.5毫摩尔)的氯磺酸。然后使反应溶液在80℃反应2小时。反应完毕后，冷却到室温，用200g(1.2摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用200ml的甲苯萃取三次。有机层浓缩，然后减压下蒸馏，获得10.8g(产率72％)的标题化合物(纯度99.3％，熔点79-81℃)。
实施例6
2，4’-二吡啶(III-1)的合成
12.3g(79毫摩尔)的1，1，3，3-四甲氧基丙烷、0.12g(0.8毫摩尔)的1-甲基-3-苯基脲、9.6g(79毫摩尔)的4-乙酰基吡啶、30ml(500毫摩尔)的乙酸和39g(500毫摩尔)的乙酸铵溶解在160ml的2-丙醇中，然后使反应溶液在80℃反应9小时。反应完毕后，冷却到室温，用200g(1.2摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用200ml的甲苯萃取三次。有机层浓缩，然后减压下蒸馏，获得7.8g(产率63.2％)的标题化合物(纯度99.2％，熔点55-57℃)。
实施例7
2-氰基-3-甲基吡啶(III-3)的合成
11.53g(120毫摩尔)的2-嘧啶酮和12.14g(120毫摩尔)的三乙胺溶解在50ml的乙醇中，在70℃向其中逐滴加入11.23g(110毫摩尔)乙酸酐，持续时间为1小时。反应溶液冷却到室温，并与8.31g(100毫摩尔)的2-氧丁腈和30.43g(400毫摩尔)的乙酸铵，然后使所得反应溶液在80℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用100g(600毫摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用40ml的甲苯萃取两次。有机层浓缩，获得7.92g(产率67.1％)的标题化合物(纯度99.1％，熔点85-86℃)。
Figure A20051000670300382
实施例8和9
除了作为原料的乙酰基化合物、二缩醛化合物和脲化合物改变成如表1示出的化合物外，下面化合物在实施例6的相同条件下合成。
实施例10和11
除了作为原料的乙酰基化合物、丙醛化合物和脲化合物改变成如表1示出的化合物外，下面化合物在实施例5的相同条件下合成。
实施例12和13
除了原料二缩醛化合物改变成如表1示出的丙烯醛化合物，以及乙酰基化合物和脲化合物也改变成表1示出的各个化合物外，下面化合物在实施例6的相同条件下合成。实施例8～13的结果在表1示出。
表1
Figure A20051000670300401
Figure A20051000670300411
实施例14
乙基5-氰基烟酸酯(III-10)的合成
31.4g(120毫摩尔)的2-氧-1-(苯基磺酰基)-1，2-二氢嘧啶-5-腈和10.2g(100毫摩尔)的乙基氧-乙酸酯溶解在250ml的乙醇中，并在70℃反应2小时。然后向反应溶液中加入30.4g(400毫摩尔)的乙酸铵并在90℃反应4小时。反应完毕后，冷却到室温，用100g(600毫摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用40ml的甲苯萃取两次。有机层浓缩，获得12.1g(产率68.7％)的标题化合物(纯度98.2％，熔点58-59℃)。
实施例15
乙基5-氰基烟酸酯(III-10)的合成
除了实施例14中的2-氧-1-(苯基磺酰基)-1，2-二氢嘧啶-5-腈改变成叔-丁基-(5-氰基嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸酯外，在相同的条件下重复实施例14的过程，由此获得10.6g(产率60.2％)的标题化合物(纯度98.0％，熔点58-59℃)。
Figure A20051000670300421
比较实施例1
2，4’-二吡啶(III-1)的合成
14.2g(87毫摩尔)的1，1，3，3-四甲氧基丙烷、10g(83毫摩尔)的4-乙酰基吡啶、30ml(500毫摩尔)的乙酸和39g(500毫摩尔)的乙酸铵溶解在160ml的2-丙醇中，然后使反应溶液在80℃反应9小时。反应完毕后，冷却到室温，用200g(1.2摩尔)的25％氢氧化钠水溶液中和，然后用200ml的甲苯萃取三次。有机层浓缩，然后减压下蒸馏纯化，获得3.2g(产率27.6％)的标题化合物(纯度98.2％)。
实施例3、6和比较实施例1的结果在下面表2中比较。
表2
  产率(％)     纯度(％)
    实施例3     80.0     99.9
    实施例6     63.2     99.2
  比较实施例1     27.6     98.2
实施例3的产率和质量都优于其它实施例的结果。虽然在实施例6中的过程简单，但可以获得具有足够高的产率和纯度的标题化合物。因为与比较实施例1相比，产率高，所以本发明方法的优越性是明显的。此外，因为本方法中所使用的起始原料可大量购买而且很廉价，所以很明显本合成可以以比其它方法更低的成本进行。
根据本发明，吡啶衍生物(一种在医药、农业化学、催化配位体、组合化学、有机电致发光元件、电荷转移材料、电子转移材料、电子照相的光敏材料、染料、液晶等领域的重要中间体)可以在不使用昂贵催化剂和特殊装置下工业规模生产。特别地，根据本发明，在没有引起污染问题的情况下，区域专一性吡啶衍生物可以高纯度、高产率和低成本地生产。
作为本发明外国优先权的每一个外国专利申请的全部内容都并入此处作为参考，就好像在本申请说明书中进行了完整陈述那样。

Claims (10)

1.用于生产由下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，该方法包括由下式(I)表示的嘧啶鎓衍生物、由下式(II)表示的乙酰基化合物与氨或铵盐反应：
Figure A2005100067030002C1
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括其上结合R4和R5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括氮原子的杂环，R2或R3结合到所述氮原子上；和
X-表示阴离子。
2.用于生产下式(I)表示的嘧啶鎓衍生物的方法，该方法包括使下式(IV)表示的二缩醛化合物和下式(V)表示的丙烯醛化合物中的至少一种与下式(VI)表示的脲化合物反应：
Figure A2005100067030003C1
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
X-表示阴离子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括氮原子的杂环，R2或R3结合到所述氮原子上；
R7～R10各自独立地表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括结合R7～R10中的所述的两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
3.如权利要求1所述的用于生产吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，嘧啶鎓衍生物的量为0.5～6.0摩尔。
4.如权利要求1所述的用于生产吡啶衍生物的方法，还包括：
使下式(IV)表示的二缩醛化合物和下式(V)表示的丙烯醛化合物中的至少一种与下式(VI)表示的脲化合物反应以生产式(I)表示的嘧啶鎓衍生物；和
使嘧啶鎓衍生物与式(II)表示的乙酰基化合物以单罐法反应：
其中R1～R3和Y与在权利要求1中的定义相同；
R7～R10各自独立地表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括其上结合R7～R10中的所述两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
5.如权利要求2所述的用于生产嘧啶鎓衍生物的方法，
其中以1摩尔的二缩醛化合物和丙烯醛化合物中的至少一种计，脲化合物的量为0.1～10摩尔。
6.用于生产下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，该方法包括用下式(IV)表示的二缩醛化合物、由下式(V)表示的丙烯醛化合物和下式(VII)表示的丙醛化合物中的至少一种，与下式(VI)表示的脲化合物和下式(II)表示的乙酰基化合物同时反应：
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R2表示烷基、烯基、炔基、芳基、羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、氰基或杂环残基；
R3表示烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括其上结合R4和5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括氮原子的杂环，R2或R3结合到所述氮原子上；和
R7～R10各自独立地表示烷基，其中R7～R10中的两个可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括其上结合R7～R10中的所述的两个的氧原子；和
R11表示烷氧基、芳氧基、双取代氨基或杂环残基。
7.如权利要求6所述的用于生产吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，脲化合物的量为0.001～10摩尔。
8.如权利要求6所述的用于生产吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，二缩醛化合物、丙烯醛化合物和丙醛化合物中的至少一种的量为0.1～10摩尔。
9.用于生产下式(III)表示的吡啶衍生物的方法，该方法包括使下式(VIII)表示的嘧啶酮化合物和下式(IX)表示的嘧啶化合物中的至少一种、下式(II)表示的乙酰基化合物和氨或铵盐反应：
其中R1表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、烷基硫基、芳基硫基、甲酰基、羧基、羰基、硫代羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、脲基、羰基氨基、磺酰氨基、硝基、氰基、卤素原子或杂环残基；
R4表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、氨基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氰基或杂环残基；
R5表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基氧基、甲酰基、羧基、羰基、氧羰基、磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、杂环残基或卤素原子，其中R4和R5可以结合形成包含至少一个非金属原子的环，该环包括其上结合R4和R5的碳原子；
Y表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R6)；
R6表示氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、羰基、氧羰基、磺酰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基或杂环残基，其中R6可以与R2或R3结合形成包括氮原子的杂环，R2或R3结合到所述氮原子上；
R12表示羰基、磺酰基、氨基甲酰基或氨磺酰基；
Z表示氧原子、硫原子、硒原子或-N(R13)；和
R13表示烷基、烯基、炔基或芳基。
10.权利要求9所述的用于生产吡啶衍生物的方法，
其中以1摩尔的乙酰基化合物计，嘧啶酮化合物和嘧啶化合物中的所述至少一种的量为0.5～6.0摩尔。
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