CN1121906C - 长寿命均相氧化催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有式(I)的稳定螯合配合物，其中M是一种金属并优选过渡金属；Z为一阴离子给体原子，至少其中的三个是氮并且其余的优选为氮或氧；L1是一不稳定配位体；Ch1、Ch2和Ch3是相同或不同并与所述金属形成五元环或六元环的抗氧化螯合基团以及Ch4是具有结构(a)的螯合基团，式中R1和R2相同或不同并优选自氢、卤素、甲基或CF3或者(当连接时)五元环或六元环的环状取代基。所述配合物提供了稳定、长寿命的氧化催化剂或催化剂活性剂。

Description

长寿命均相氧化催化剂
本工作得到了国家卫生研究院(GM-44867)和国家科学基金(CHE9319505)的支助。美国政府可具有本发明的权益。
                     本发明的背景
发明领域
本发明涉及用于形成氧化催化剂的金属螯合配合物，更具体地说，本发明涉及能催化与过氧化氧化剂和相应的主要氧化剂的所需氧化反应的长寿命大环氧化催化剂。
发明背景的介绍
尽管基于过渡金属的系统提供了化学和生物学上氧化剂的主要来源，但是在生物学领域的氧化化学得到了更好地发展，也就是说，许多在生物方法中完成的难于选择的氧化反应并没有达到在均相合成系统中完成。这种差异对氧化化学来说比对反应化学的任何其它主要分支更为明显。因此，与还原化学或碳一碳键形成化学相比，氧化化学仍在用于化学计量或催化过程的可用工艺的数量和质量上受到严重限制。
良好的均相氧化系统和催化剂的相对缺乏相信是由于氧化降解引起。类似于众多酶氧化中起活性中间体作用的配合物，高氧化态的中和后过渡金属离子的配合物一直很难合成获得，因为这类配合物易于快速降解成其配位体。
在Collins，T.J.的“Designing Ligands for OxidizingComplexes”，Accounts of Chemical Research，279，Vol.27，No.9(1994)中，合成的金属基氧化剂被概念性地分成两类，金属氧化还原(metalloredox)活性氧化剂和金属模板(metallotemplate)氧化剂。在金属氧化还原活性系统中，氧化部分包含直接与配位体接触的金属离子。结果，这种系统受到了可与氧化金属离子配伍的配位体来源少的限制。因为氧化实体离金属离子较远，金属模板氧化剂并没有在这方面受到限制，但是与需要高度活性金属氧化剂的严格氧化相反金属模板系统只可用于温和的氧化。在氧酶中的金属离子氧化剂常催化严格氧化诸如甲烷单氧酶反应即用氧气作为主氧化剂将甲烷氧化成甲醇的反应。在这类酶中金属氧化剂的作用是金属氧化还原活性类型的。因此，将这种令人惊奇的酶化学转移到人造系统中的关键在于能开发出强有力的配位体系统，这种系统能容耐极强氧化的吸原子剂型金属离子。
在所述Accounts文章中，Collins描述了在制备耐氧化降解的配位体和金属螯合配合物的设计型研究。所述Accounts文章强调了获得不受氧化降解的配位体系统的一系列规律。几种所发现抗氧化降解的二酰氨基-N-二苯氧基无环配位体和四酰氨基-N-大环配位体也在Accounts文章中说明，它们是中、后过渡金属配合物，其金属离子可通过使用大环配位体达到少有或空前的高氧化态。
尽管Accounts文章的一系列规律足以容许制备出包括强电子传递氧化剂在内的稳定形式的所述稀有高价离子，但是其对于达到包封特别强的金属-氧氧化剂(类似于在单氧酶中发现的那些氧化剂)而使所述氧化剂具有足够寿命以便进行双分子氧化的目标是不完善的。这种目标的达到必须等到本文所述配位体设计的发展。
本发明概述
本发明的大环四配位基的配位体化合物满足了所需配位体和衍生的配合物稳定性的需求。所述化合物具有下列通式：式中R1和R2相同或不同、键合或非键合并各选自惰性取代基，分子内R1和R2以及环碳形成强键并且是空间上位阻以及构象上受阻，从而使所述化合物的金属配合物在氧化介质存在下的氧化降解得到抑制。所述阻碍作用防止了能导致分子内氧化降解的构象异构体的形成Z是一个给体原子，优选是一个抗氧化金属配合原子诸如N或O，需要时带有氢；X是一个官能基团，优选是一个抗氧化官能基团诸如O或NRs，其中Rs是甲基、苯基、羟基、oxylic、-CF3或CH2CF3；R3是一个连接相邻Z原子的单元，包括
Figure C9719809700102
或 R4是一个连接相邻Z原子的单元，包括或 式中R6和R7、R8和R9、R10和R11、R12和R13成对和累加地相同或不同并各选自烷基、芳基、卤素和CF3；和R5是一个连接相邻Z原子的单元，包括：(i)和
Figure C9719809700114
式中R14至R17相同或不同并且各为烷基、芳基、卤素或CF3；和(ii)一个芳基，包括一、二、三和四取代的芳基和杂芳基取代基式中各个Y可以是任何取代基，但是优选卤素、氢、烷基、芳基、氨基、取代氨基、硝基、烷氧基、芳氧基和其组合。这种芳基结构代替了所述四个取代基和其结合的碳原子。
本发明涉及提高四氮杂大环配位体的稳定性的大环结构的新变化，从而使人们可获得能支持基于所指的高度活性的金属氧中间体(类似于单氧酶的中间体)的催化的配位体系统。需要所述变化的降解化学完全出乎人们意料之外。最明显的是，此中所述的新系统支持用高度所需的O原子传递氧化剂特别是过氧化物的催化，使得其适合于广泛的工艺氧化应用中，在这些应用中具有明显的希望来获得化学上和费用上高效的催化。
大环配位体的过渡金属配合物在过去已经用于催化氧化反应。获专利权保护的系统包括卟啉和酞菁、卤代卟啉和与卟啉有关的配位体和取代的三环氮杂壬烷和相应的大环化合物。所有这些系统基本上与本发明的系统明显不同。首先，大环四酰胺是四阴离子和高度给体化的，因而使得本发明的配位体比任何其它所用的大环化合物更易达到金属的活性高价态。第二，本发明的大环化合物可借助于卤素取代基达到高度的保护，本发明的大环化合物也可不借助于卤素取代基而达到高度的保护一未卤代种类具有高度的环保性。第三，本发明的大环四酰胺配合物显示出所述的抗水解性，使得其适用于质子介质诸如各种金属离子盐能溶于其中的水。
本发明的四配位基大环化合物被设计成与一种金属配合，所述金属优选过渡金属，最优选选自元素周期表的6(Cr族)、7(Mn族)、8(Fe族)、9(Co族)、10(Ni族)或11(Cu族)族的过渡金属，来形成相应的螯合配合物。
因此本发明也包括下式的螯合配合物式中M是一个金属，Z是一个给体原子诸如在上面本发明的大环四配位基化合物中所述的耐氧化金属配合原子，Ch1、Ch2、Ch3和Ch4是螯合物系统的耐氧化组分，它们可相同或不同并各与其相邻的ZMZ原子形成五至六元环。
在一优选的实施方案中，一个轴向配位体L1与金属结合。L1是不稳定的，因为它处于与所述金属相应的位置上直到所述螯合剂系统被导入到含一种氧化剂的溶液中。这种不稳定配位体将在溶液中离解并将被氧化剂取代，所述氧化剂最常是O-原子传递剂，也可以是任何可用于激活金属离子来进行催化的常规氧化剂。优选的不稳定氧化剂包括Cl-阴离子、常规的卤离子、CN-、ROH、NH3或任何胺、羧酸盐、酚或酚盐、腈、吡啶、醚、亚砜、酮或碳酸盐。
已经测得在含芳环大环化合物的铁配合物中的氧化部位(上面所述FeIII态下一个氧化电子)可通过芳香环取代基以及轴向配位体的选择来控制。强的s-给体阴离子轴向配位体(CN-)有利于中心金属的氧化即FeIV，而较弱的给体(例如Cl-)有利于配位体处的氧化。相信螯合配合物系统的氧代中间体形式在一些应用中起到了真正催化剂的作用。另外。所述螯合系统可以是唯一的氧化部位，或者氧化部位可以被混在螯合物系统、金属和任何其它与所述金属结合的配位体之间。
螯合基Ch1优选上述为大环四配位基化合物的R5的组分。Ch2和Ch3分别相当于上述大环四配位基化合物的单元R3和R4。
Ch4优选具有通式X＝’CC(R”)2’C＝X的连接组分，其中(R”)2等价于上述的R1和R2，X为上述的抗氧化官能团。
在本发明的强螯合配合物和催化剂的设计中R1和R2是关键取代基。R1和R2优选甲基、CF3、氢或卤素，或者可与两者结合的碳原子一起形成一个环诸如四元、五元或六元环。相信在此前所体验的螯合物配位体的快速降解归因于在一个功能催化系统中的先有技术配合物和氧代配位体中R1和R2取代基间的分子内反应。参见图1中所提出的催化剂氧化降解的机制。已经观察到例如(与图1一致)已知的在R1和R2位具有二乙基取代基的催化剂化合物易起氧化反应，从而尽管可观察到催化氧化，但是配位体系统同时经受缓慢的氧化降解。在上面引用的Collins的Accounts of Chemical Research文章中所述的所有四酰胺在R1和R2位包括二乙基取代基。因此，此前没有大环四酰胺配位体过渡金属配合物显示出能够借助于催化系统的长寿命来进行有用的氧化催化。
附图说明
图1是由于在二乙基取代基和氧代轴向配位体之间的分子内反应引起的包括化合物II和过氧化物的催化剂系统的氧化配位体降解的所提出途径的示意图；
图2是构象约束预防氧代基的氧化降解方式的说明；
图3(a)和(b)是本发明的大环四酰胺配位体的两种可能结构的说明，显示了所述化合物的臂(arm)组分、连接(linker)组分和桥(bridge)组分；
图4是可循环的金属氧化剂系统的图示；
图5是共价结合到一载体表面的具有侧氨基大环金属配合物的示意图；和
图6是几种由本发明的大环配位体形成的螯合配合物的说明。
优选实施方案的详细说明
本发明的四配位基大环化合物的优选实施方案如下：式中：R1和R2相同或不同并且各选自惰性取代基、分子内R1和R2以及环碳形成强键、以及R1和R2空间上位阻以及构象上受阻从而使所述化合物的金属配合物在氧化介质存在时的氧化降解得到抑制。所述物质低的构象自由度防止了能导致分子内氧化降解的构象异构体的形成。Z是一个给体原子，优选为抗氧化金属配合原子，更优选N或O，需要处具有H。最好至少三个Z是N。X是一个官能基，优选为抗氧化官能基，更优选为O或NRs，其中Rs是甲基、苯基、羟基、oxylic、-CF3或-CH2CF3。
R6和R7、R10和R11相同或不同并各选自烷基、芳基、卤素和CF3。R5是一个连接相邻Z原子的单元，并选自：(i)
Figure C9719809700152
和
Figure C9719809700153
式中R14至R17相同或不同并为烷基、芳基、氢、卤素和CF3或其组合，和(ii)一种芳基，包括
Figure C9719809700161
式中Y为卤素、氢、烷基、芳基、氨基、取代氨基、硝基、烷氧基、芳氧基和其组合。
本发明的化合物形成了稳定的长寿命氧化催化剂和预催化剂。为方便和不限制本发明的范围起见，“催化剂”在此中包括预催化剂和真正的催化剂配合物，其中，后者是进行所述氧化的物质。在许多情况下，并不知道精确的催化机制，因此可能也并不知道本发明螯合物系统在任何给定氧化反应中的精确作用。这里所用的稳定(强)氧化催化剂是指当这种催化剂在一种氧化剂诸如过氧化物存在下加入到一种溶剂中时，这种活性形式金属配合物的半衰期为30秒或更长。所述半衰期是指所述金属配合物的一半分解或降解的时间。
令人吃惊的是，所述新的稳定化合物的最优选实施方案之一的设计只与先有技术化合物差一个组分。通过将先有技术四酰氨基化合物的R1、R2二乙基取代基改变成二甲基取代基，原先易碎、短寿命的螯合配合物被出乎意料地转变成非常抗氧化降解的稳定、长寿命配合物。所显示出的在结构上的小变化事实上是形成稳定长寿命氧化催化剂的关键。甲基取代基的C-H键的强度比相应的乙基取代基的C-H键强度大致大3千卡/摩尔。已经测得任何惰性或与环碳形成强健或者是空间位阻或构象受阻而使其与轴向氧代配位体的分子内反应受到限制的R1、R2取代基也可形成本发明的稳定(强)催化剂或预催化剂。
从下面的测定可以看出键强度和/或构象约束的重要性。
为了支持氧化催化，配位体系统的每个组分均必须实际上抗氧化降解。通过在一种具体情况下观察而确定R1和R2基稳定性的关键。如图1所示，铁(III)水合配合物与氢过氧化物反应得到一种所要的氧代配合物，这种配合物已经显示出具有将含C-H键的腈氧化成氰基的催化性质。但是，随着催化进行，配位体系统缓慢分解，人们提出这种降解是通过在R1位一个乙基取代基的亚甲基上除去一个H原子来进行的，如和标记III(图1)的含海因环降解产物的结构一致。分子模型揭示出高度受限的含Ch4的螯合环构象对于使可除去的H原子靠近夺氢O原子来说是必需的。化合物III已经通过质谱、1H和13C核磁共振、红外、元素分析得到了清楚地表征鉴定。在所观察到的降解的同时，所述系统催化氧化用作溶剂的一系列腈[(CH3)2CHCN，CH3CH2CN，CH3CN，CD3CN]中最弱的C-H键。其产物是腈氧化产物的混合物。因此，当叔丁基过氧化氢是主氧化剂时，与作为作用物的(CH3)2CHCN的产物混合物包含(CH3)2C(OH)CN、(CH3)2(CN)COOC(CH3)3、(CH3)2(CN)COO CH3、(CH3)2 C＝O、(CH3)3 COH。已经显示出尽管这种产物混合物意味着是一个自由基自氧化过程[其中铁配合物(图1中的II)的作用将会诱发该过程]，但是自由基自氧化不可能是主要机制。这样，当所述氧化在18O2(1atm，＞98％)下进行时，18O2标记产物产率太低而使其反应机制不能完全符合于自由基自氧化过程。通过在R1和R2位上用CH3-代替CH3CH2-，配位体降解得到了极大地抑制，从而使氧化反应以单独的腈氧化为主导。这种通过用CH3-代替CH3CH2-的配位体降解的抑制可合理解释为源于CH3-对CH3CH2-的C-H键强度提高了约3千卡/摩尔，依此减慢了H原子被氧代配位体的夺取速率约三个数量级。因为显然所述夺取反应对所述降解是关键之所在，因此可夺取的H原子相应于所述氧代配位体的定位也是关键的，因为这种定位决定了接近的距离，而该夺取反应极大地取决于距离。分子模型揭示如果环戊基单元被用于取代R1和R2的乙基，那么等价于从乙基C-H基团夺取情况的亚甲基的C-H基团在没有比在乙基情况下所发现的更多的环张力下不能接触到氧代配位体。因此，所述构象约束方法用于极大地提高如此取代的螯合物抗氧化降解的能力。
在如图2所示的结构中，因为环戊基取代基的亚甲基不能自由转动以使两个基团接近至并置位置，所以氧代基和亚甲基H被限制而不能和乙基情况下那么靠近。
本发明的化合物是大环化合物，包括四个能一齐形成一个实际上平面的四配位基平台的阴离子给体配位体，其能与金属和轴向配位体配合以形成本发明的螯合物/催化剂系统。优选的产生稳定(强)配位体的设计是没有α氢提供给N-酰氨基给体基的大环四酰氨基配位体。当与金属离子配位时，五元和六元螯合物环是最稳定的。只要取代基能满足上述要求，它们可具有很大差异。对于R1和R2取代基来说，这是特别重要的。
一种基于叠氮化物的大环四酰氨基配位体的合成路线描述于California Institute of Technology的Uffelman，E.S.的博士论文(1992)中。本发明的化合物或者并优选地可通过一种新的合成路线来合成。
新的合成方法可进行先有技术基于叠氮化物的方法所不能合成的变体的合成。但是在变动所示大环化合物时，保持所述化合物的总的结构是重要的。所述大环化合物将以下面更详细讨论的5，5，5，6型、5，6，5，6型、5，6，6，6型或6，6，6，6环型由5元和6元环组成。
所述新合成方法一般按下面顺序1和2所示来进行。新方法在一些具体大环四酰胺合成应用上的具体实例显示于顺序3中。此中为分类方便起见，由二胺官能基组成的原料有时被称为“桥组分”(B)，由二酸官能基组成的原料有时被称为“连接组分”(L)，由胺/酸官能基组成的原料有时被称为“臂组分”(A)。参见图3(a)和(b)。大环化合物的臂组分比连接组分稳定得多并且抗降解反应。
顺序1是通过新合成方法，从α-氨基羧酸进行的具有(B-A-L-A-)构型的大环四酰胺合成的概括。此中有时按速记命名方法称为“大连接组分中间体”或简单地称为“中间体”的一种含二胺二羧基中间体(A-L-A)通过选择性双偶合反应在没有使用保护基下被预制，其中一种α-氨基羧酸即所述臂组分A和一种活性丙二酸衍生物即连接组分L在溶剂中被加热而形成所述大连接组分中间体。然后在使用一种溶剂、一种偶合剂和加热的另一选择性双偶合反应中，将所述大连接组分中间体与一种二胺即桥组分B偶合。这种合成方法是高度合理化了的方法并且包容宽范围的官能基。宽范围的具不同电子或空间取代基的大环四酰胺已经按这种方式以良好收率被制备。
顺序2是通过所述基本的或最初的合成方法的修改形式从β-氨基羧酸进行的具有(B-A-L-A-)构型的大环四酰胺合成的概括。使用α-氨基羧酸原料时用的基本的相同方法被用到β-氨基羧酸原料上。对于一些β-氨基羧酸来说，可能需要使用保护基，如顺序2所示。一种大连接组分中间体(A-L-A)通过一选择性双偶合反应预制，其中一种受保护的β-氨基羧酸酯臂组分A和一种活性丙二酸衍生物连接组分L在溶剂中加热形成所示中间体，去保护后其可在另一个选择性双偶合反应中偶合到二胺桥组分B上而产生各种具有比用α-氨基羧酸制备时更大环的取代大环四酰胺化合物。
所述的大连接组分中间体(A-L-A)可通过取代的丙二酰卤与α或β-氨基羧酸或酯的溶液(优选吡啶溶液)的直接反应大规模地分批或连续加工制备。许多这种反应的实例在没有保护基下，在优选低于或等于约70℃的温度下，以良好的收率进行。一些实例可能需要使用保护基并且这些反应一般以良好的收率进行。所述中间体可分成批量并且每个分出的批量进一步在一种偶合剂的存在下与宽范围的具有不同空间取代基或电子取代基的二胺桥连化合物反应。对于α-氨基羧酸的情况来说，闭环步骤进行48-120小时并且理想地实际上没有水分。参见顺序3。宽范围的具有良好转变电子性质的四酰氨基大环化合物可以比先有技术叠氮化物方法节约得多的情况下合成。
Figure C9719809700211
顺序.(3)
顺序3是用α-氨基羧酸原料制备具有(B-A-L-A)构型的大环四酰胺的具体实例。将一种α-氨基羧酸在低于70℃的温度下，在吡啶中与一种活性丙二酸酯混合。在72-144小时的选择性双偶合反应完成后，分离出大连接组分中间体(A-L-A)。在第二步，一种二胺(优选一种邻苯二胺)在一种偶合剂(优选PC13或新戊酰氯)存在下被加到所述大连接组分中间体的吡啶溶液中。所述闭环(一种双偶合反应)在回流48-110小时下进行并然后以良好的回收率分离出所需的大环四酰胺。
氧化稳定的大环四酰胺的合成需要所有到给体原子的α-氢原子被更氧化稳定的基团诸如烷基、卤素、芳基或杂环取代基取代。
Figure C9719809700221
                     结构1
结构1显示了本发明催化剂的制备中的关键中间体-一种氧化稳定的连接组分(臂组分-连接组分-臂组分)。该分子可通过用二甲基丙二酰氯进行的α-甲基丙氨酸的直接酰化，在没有使用保护基下，以一步法容易地合成。
在另一个实施方案中，本发明方法使用保护/去保护顺序来产生所述大连接组分中间体的保护形式。一旦去保护，所述中间体即通过上述的双偶合反应来偶合而产生所述四酰氨基大环化合物。同样，保护/去保护顺序可用到存在于桥连单元的取代基上，用于扩展可用于大环化反应中的桥连取代基的范围。
本发明方法的两种实施方案很大程度上取决于下面表1所列的基于胺和羧酸的原料。表1列出了在普通意义上被称为胺和羧酸官能基的母体、受保护/活性和掩蔽(hidden)形式的几种原料形式。为了验证用于具有所需五元或六元环的螯合大环四酰胺化合物合成的有用原料，表2利用了这些种类和螯合环大小约束因素(优选五元和六员螯合环)。
此中所用的“母体基团”(表1中的斜体字)定义为一种优选的合成官能基团。“受保护/活性基团”是指那些含有易识别的母体基团部分的基团。此中所用的“掩蔽基团”是指那些不需要含有易识别母体基团部分而是能容易地转变成母体基团或母体基团的受保护/活性形式的基团。更详细的实例可方便地在Greene and Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York(1981)中找到。可在G.A.Fletcher和J.H.Jones的“Alist of Amino Acid Derivatives Which are Useful in PeptideSynthesis”，Int.J.Peptide Protein Res.4，(1972)，p.347-371中找到一个广泛的具体适用于肽合成的保护/活性基团的列表。
表1
受保护/活性基团 掩蔽基团 受保护/活性基团 掩蔽基团
胺 胺，羧酸 羧酸
N-烷基胺 叠氮化物 活性酯 腈
酰胺 偶氮化合物 酰卤 噁唑啉
氨基乙缩醛 酰亚胺 酰胺
N-苄基化合物 异氰酸酯 酸酐
氨基甲酸酯 异硫氰酸酯 酰肼
烯胺 Nitrilium离子 O-酰基肟
肼 硝基化合物 噁唑烷
亚胺 偶磷氮基化合物 噁唑酮(oxazalone)
N-氧化物 亚磷酸酯
N-氧膦基化合物 甲硅烷基酯
N-磷酰基化合物 甲锡烷基酯
N-金属衍生物
取代苄基酯
甲硅烷基胺类(N-Si) 取代乙基酯
N-氧硫基化合物 取代甲基酯
磺酰胺类 磺酰基酯
N-磺酰基化合物 氧硫基酯
脲衍生物
结构2此中被用于解释在表2和表3中所示的速记符号，这些速记符号指定了当一给定大环配位体与一过渡金属中心配位时形成的螯合环大小(包括所述金属离子)。
Figure C9719809700241
                       结构2胺被标示为“a”，羧酸酯被标示为“c”。
划(dash)(-)表示酰胺键。每划必须将一个尾随的“a”与前面的“c”相连或反过来相连，最后的划环绕到开始处。结构2图示了以金属配位形式显示的具有所示螯合环尺寸(包括金属离子)的一种(5，5，6，5)大环配位体。逆时针转动，具体使用的大环是5aa-5ca-6cc-5ac-(或任何其环状排列)。
每种原料的官能基的母体(＝)形式图示于下面的表2中，而每种原料的受保护/活性(p/a)或掩蔽(h)形式的可能组合则以表形式显示。可变的位置用一圆点(·)表示。速记符号中的划底线的副标题是指在具体原料被并入大环并与一金属中心配位时形成的螯合环尺寸(参见结构2)。
                           表2
Figure C9719809700251
C1 2-N     C1  2-N   C1 2-N
＝  ＝＝  p/a＝  h     p/a  ＝p/a  p/ap/a  h   h  ＝h  p/ah  h
C1 2-N     C1  2-N  C1 2-N
＝  ＝＝  p/a＝  h     p/a  ＝p/a  p/ap/a  h  h   ＝h   p/ah   h
Figure C9719809700252
C1 C3  C1 C3  C1  C3
＝  ＝＝  p/a＝  h  p   ＝p/a p/ap/a h  h    ＝h    p/ah    h
C1 3-N C13-N  C1 3-N
＝  p/a＝  h p/a ＝p/a p/ap/a h  h    ＝h    p/ah    h
 1-N 3-N 1-N  3-N  1-N  3-N
 ＝  ＝＝  p/a＝  h p/a  ＝p/a  p/ap/a  h  h    ＝h    p/ah    h
能用表2所列的原料合成的整个大环四酰胺化合物的范围一般的说均已列于表3中。每一种独特的组合均已图示列出并用上面定义的结构2的速记符号标记。
                       表3
              13元四酰胺大环(5，5，5，6)
Figure C9719809700261
         14元四酰胺(5，5，6，6)和(5，6，6，6)
       15元四酰胺大环化合物   l5，6，6，6)
       16元四酰胺大环    (6，6，6，6)
各个桥、臂和连接组分原料可购置或通过标准方法合成。此中和实验部分提供了几种非商品化原料的合成实例。A.P.Krapcho，E.G.E.Jahngen，Jr.和D.S.Kashdan的“α-carbalkoxylations ofcarboxylic acids.A general synthetic route to monoesters ofmalonic acids”，Tet.Lett.32，p.2721-2723(1974)报告了一种权威性的制备取代和未取代丙二酸酯的可选路线。表3所示的氧化稳定的大环四酰胺可被用于合成，没有必要寻求使用含高能N-N键的种类诸如axides、肼和偶氮组分。
下面的图解1-3用图演示了在表3中有·符号的可变位置处的取代。该部分的其余部分讨论了一般如何选择R取代基以及以表形式列出了一些取代桥组分、臂组分和连接组分原料的代表性实例。
单结点取代
将只含一个可变位置的原料用一个具两个R基的碳原子[-C(Ra)(Rb)-单元][在该处的划(-)是指单键而不是酰胺键]取代。
图解1：单一可变位置的取代总是由一个-C(Ra)(Rb)-单元进行。
对于在任何单一可变位置上的取代来说，在-C(Ra)(Rb)-单元上的R基团可相同或不同并选自烃类和杂原子(例如卤素、N、O、Si、P、S)取代烃类。对于R1和R2以外的R基团的具体选择是下面单独或组合(例如对R＝芳基甲硅烷基酯来说，只有芳基、酯和硅氧烷被列出)的类型/亚类：H、酮、醛、羧酸、掩蔽或受保护/活性羧酸(见表1)酯、醚、胺、掩蔽或受保护/活性胺(见表1)、亚胺、酰胺、硝基、磺酰基、硫酸酯、磷酰基、磷酸酯、甲硅烷基、硅氧烷、烷基、链烯基、链炔基、卤素、芳基和选自生物系统的化合物如天然或非天然的氨基酸侧链、杂环类、内酰胺、内酯、生物碱、萜烯(甾族化合物，类异戊二烯)、类脂或磷脂链。
对于单结点取代来说，在一个不是取代位置但将成为一个取代位位置处的Ra和Rb基团的稠合产生了一种双键合到结点的种类诸如氧代(＝O)、亚胺(＝NRa)或取代乙烯基(＝CRaRb)。亚胺或取代乙烯基的形成组成了节迁移的形式。如果原Ra和Rb基团在一个不是取代位并且也不是将成为取代位的位置处稠合，那么就形成一个环状结构。如果形成这种环基，在环基上的另外的R取代基则用与正常的单结点或多结点取代(包括在一个或多个结点处的其它R基稠合而产生另外的氧代基、亚胺、取代乙烯基或螺、苯并、取代苯并、杂环、取代杂环、环烷基、取代环烷基、环烯基或取代环烯基环结构的可能性)同样的方式选取。优选的螺/环状环尺寸是四、五或六元环。
多结点取代
Figure C9719809700301
图解2：两个可变位置的取代可由两个-C(Ra)(Rb)-单元进行或所述两个可变位置可结合组成芳基或杂环环结构的一部分。
对于多结点取代来说，各个-C(Ra)(Rb)-位置与单结点取代(见上述)一样被取代。除了单结点情况下的取代类型外，也可能通过位于为(结合)或不是(连接)结合位的位置处不同的结点上R基的稠合，而将多个结点结合或连接在一起。相邻位置的结合导致了烯单元(-C(Ra)＝C(Rb)-)-一种R基的消除形式。通过在不是结合点的位置处的R基稠合的结点连接或不相邻位置的结合导致了环状结构的形成，诸如螺、苯并、取代苯并、杂环、取代杂环、环烷基、取代环烷基、环烯基或取代环烯基环结构。优选五元或六元环。
如果形成环基或如果存在相邻位置处结合后保留的残留R基，那么残留R基和环基上取代基用与正常的单结点或多结点取代(包括其它R基稠合而产生另外的螺、苯并、取代苯并、杂环、取代杂环、环烷基、取代环烷基、环烯基或取代环烯基环结构的可能性)同样的方式选取。
一个重要之处是单结点和多结点取代两者的定义可递归起作用，例如取代邻苯二胺＝＞取代杂环邻苯二胺＝＞取代螺环烷基杂环邻苯二胺等。
图解3：三个可变位置处的取代可由三个-C(Ra)(Rb)-单元进行或所述可变位置中的两个可结合组成一个芳基或杂环结构的一部分并且第三个位置被一个-C(Ra)(Rb)-单元取代或者所述三个可变位置可均被结合而形成稠合二芳基、稠合芳基杂环或稠合二杂环结构的一部分。
一些商品化了的和/或可通过合成获得的通用连接组分、臂组分和桥组分原料的代表性实例分别列于表4、表5和表6中。具有表3所示的所需螯合物环构型即5556、5566、5656、5666或6666的大环四酰氨基化合物和其变体可通过根据表2所示的不同螯合物构型即母体、受保护/活性或掩蔽构型的原料的常规选择和组合以及接着通过表4、表5和表6中具体原料的选择来制造。在所述新合成方法中那些官能性原料和类似原料的使用将提供一种具螯合物环构型的大环四酰氨基化合物和适合于具体最终用途的取代基系列。在所述表中的符号*指示对氧化比较稳定的取代基。在所述表中的+符号指示对氧化非常稳定的取代基。
表4列出了对大环四酰胺的制备有意义的母体形式、掩蔽形式或受保护/活性形式的代表性二羧酸-丙二酸酯衍生物即连接组分。
                      表4丙二酸酯 草酸衍生物(5cc) 登记号            化合物名称
              *草酰氯丙二酸衍生物(6cc)
登记号 化合物名称 登记号 化合物名称
                               二取代丙二酸酯
31696-00-1 *丁基乙基丙二酸二乙酯 *二正辛基丙二酸二乙酯
00596-76-9 *丁基己基丙二酸二乙酯 24251-93-2 *二正戊基丙二酸二乙酯
00083-27-2 *丁基甲基丙二酸二乙酯 *二(2-丙烯基)丙二酸二乙酯
*丁基乙基丙二酸二乙酯 03195-24-2 *二正丙基丙二酸二乙酯
*丁基戊基丙二酸二乙酯 *乙基庚基丙二酸二乙酯
*丁基丙基丙二酸二乙酯 *乙基己基丙二酸二乙酯
*“2，2-二乙基丁酸” 00133-13-1 *乙基(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯
18719-43-2 *“1，1-环丁烷二羧酸二乙酯” *乙基甲基丙二酸二乙酯
53608-93-8 *“1，1-环丙烷二 02049-70-9 *乙基(1-甲基丙
羧酸二乙酯 基)丙二酸二乙酯
01559-02-0 *癸基乙基丙二酸二乙酯 *乙基壬基丙二酸二乙酯
05077-96-3 *癸基甲基丙二酸二乙酯 05408-35-5 *乙基辛基丙二酸二乙酯
*二烯丙基丙二酸二乙酯 00076-67-5 *乙基戊基丙二酸二乙酯
00597-55-7 *二正丁基丙二酸二乙酯 *乙基苯基丙二酸二乙酯
00596-75-8 *二正癸基丙二酸二乙酯 71691-56-0 *乙基丙基丙二酸二乙酯
*二乙基丙二酸二乙酯 *甲基(2-甲基丁基)丙二酸二乙酯
*二正庚基丙二酸二乙酯 *甲基(2-甲基丙基)丙二酸二乙酯
*二正己基丙二酸二乙酯 34009-61-5 *甲基壬基丙二酸二乙酯
+二甲基丙二酸二乙酯 01575-67-3 +甲基苯基丙二酸二乙酯
01619-62-1 *二正壬基丙二酸二乙酯 58447-69-1 *甲基丙基丙二酸二乙酯
*“1，1-环丙烷二羧酸酯” 00083-27-2 *甲基异丙基丙二酸二乙酯
*“1，1-环戊烷二羧酸酯” *“1，1-环丁烷二羧酸酯”
+二三氟甲基丙二酸 *“1，1-环己烷二羧酸酯”
+二氟丙二酸 +二三氟乙基丙二
酸
+二氯丙二酸
表5列出了对大环四酰胺的制备有意义的母体形式、掩蔽形式或受保护/活性形式的代表性α和β羧酸即臂组分。
                      表5氨基羧酸类 α-氨基羧酸(5ac)的衍生物
*R(-)-2-氨基-2-甲基丁二酸 *S(-)-2-氨基-2-甲基-4-戊烯酸一水合物
*S(+)-2-氨基-2-甲基丁二酸 *2-氨基-2-降冰片烷羧酸
*S(+)-2-氨基-2-甲基丁酸水合物 *R(-)-2-氨基-2-苯基丁酸
*2-氨基-2-甲基丁酸 *1-氨基环丙烷-1-羧酸
*2-氨基-2-甲基戊二酸 *1-氨基环丁烷-1-羧酸
*R(-)-2-氨基2-甲基-3-羟基丙酸 *1-氨基环戊烷-1-羧酸(环亮氨酸)
*S(+)-2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸 *1-氨基环己烷-1-羧酸
*(S)-2-氨基-2-甲基-4-膦酰基丁酸 *S(+)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸
+α，α-二苯基甘氨酸 +α-苯基丙氨酸((+/-)a-甲基-a-苯基甘氨酸)
+α-氨基-异丁酸(a-甲基丙氨酸) *S(+)-2-氨基-2-苯基丁酸
*顺-1-氨基-3-(2-膦酰基乙酰基)环丁烷-1-羧酸
β-羧酸(6ac)的衍生物 *+由2-氨基苯甲酸(氨茴酸)衍生的β-氨基酸是对氧化十分稳定的。
登记号 含2-氨基苯甲酸的化合物 登记号 含2-氨基苯甲酸的化合物
118-92-3 +(邻氨基苯甲酸，氨茴酸) 118-92-3 +(邻氨基苯甲酸，氨茴酸)
619-17-0 +4-硝基- 3177-80-8 *3-甲氧基-
616-79-5 +5-硝基- 6705-03-9 *5-甲氧基-
4389-45-1 *3-甲基- 394-31-0 *5-羟基-
2305-36-4 *4-甲基- 4920-81-4 *3-羟基-盐酸盐
2941-78-8 *5-甲基- 446-32-2 +4-氟-
4389-50-8 *6-甲基- 446-08-2 +5-氟-
609-86-9 *3，5-二碘- 434-76-4 +6-氟-
5653-40-7 *4，5-二甲氧基- *4-氯-5-氨磺酰基-
50419-58-4 *3，4-二甲基- 6388-47-2 +3-氯-
14438-32-5 *3，5-二甲基- 89-77-0 +4-氯-
15540-91-7 *3，6-二甲基- 635-21-2 +5-氯-
2789-92-6 +3，5-二氯- 2148-56-3 +6-氯-
609-85-8 *3，5-二溴-*3，5-二溴-6-氟- 1765-42-0 *3-溴-5-甲基-+3，4，5，6-四氟-
61948-85-4 +3，4，5-三甲氧基-
登记号 其它β-氨基羧酸 登记号 其它β-氨基羧酸
5959-52-4 +3-氨基-2-萘酸
5434-20-8 *3-氨基-邻苯二甲酸 5345-47-1 *2-氨基-菸酸(2-氨基吡啶-3-羧酸)
614-19-7 *β-氨基-氢化肉 82-24-6 +1-氨基-蒽醌-2-
桂酸(D，L-3-氨基-3-苯基丙酸) 羧酸
52834-01-2 *2-氨基-4，6-二甲基-3-吡啶羧酸盐酸盐 1664-54-6 *3-氨基-3-苯基丙酸
54711-21-6 *5-氨基-4-氰基-1-甲基-吡唑 50427-77-5 *5-氨基-1-苯基吡唑-4-甲酰胺
698-29-3 *4-氨基-5-氰基-2-甲基嘧啶 72-40-2 *5(4)-氨基咪唑-4(5)-甲酰胺盐酸盐
*4-氨基-5-氰基-2-甲氧基嘧啶 68302-09-0 *2-氨基-7-乙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-腈
41680-34-6 *3-氨基吡唑-4-羧酸 22603-53-8 *2-氨基-3，5-二硝基苄腈
87550-19-4 *3，6-二硝基邻苯二甲酸吡啶盐 *5-氨基-4-氰基-1-(4-氯苯基)吡唑
5424-01-1 *3-氨基吡嗪-2-羧酸 *5-氨基4-氰基-1-(4-硝基苯基)吡唑
10312-55-7 *2-氨基对苯二甲酸 16617-46-2 *5-氨基-4-氰基吡唑
6375-47-9 *3-氨基-4-乙酰氨基茴香醚
表6列出了对大环四酰胺的制备有意义的母体形式、掩蔽形式或受保护/活性形式的代表性二胺即桥组分。胺和受保护/活性或掩蔽胺官能基可被交换使用。
                        表6二胺类 1，2-芳基二胺(5aa)的衍生物 *+ 所有所示的芳基二胺均是对氢化比较稳定的
登记号 含邻苯二胺的化合物 登记号 含邻苯二胺的化合物
取代基＝0 取代基＝0
95-54-5 +(1，2-苯二胺) 95-54-5 +(1，2-苯二胺)
独特的取代基数为1 独特的取代基数为1
18645-88-0 +3-氟- 21745-41-5 +3-氯-
367-31-7 +4-氟- 95-83-0 +4-氯-
153505-39-6 +3，4-二氟- 1668-01-5 +3，4-二氯-
2369-29-1 +3，5-二氟- 5233-04-5 +3，5-二氯-
2369-30-4 +3，6-二氟- 21732-93-4 +3，6-二氯-
76179-40-3 +4，5-二氟- 5348-42-5 +4，5-二氯-
168966-54-9 +3，4，5-三氟- 30064-28-9 +3，4，5-三氯-
363-74-6 +3，4，6-三氟- 1962-10-3 +3，4，6-三氯-
2993-07-9 +3，4，5，6-四氟- 877-12-3 +3，4，5，6-四氯-
1575-36-6 *3-溴- 34446-43-0 *3-碘-
1575-37-7 *4-溴- 21304-38-1 *4-碘-
1575-38-8 *3，5-二溴- 144793-03-3 *3，6-二碘-
69272-50-0 *3，6-二溴- 76179-43-6 *4，5-二碘-
49764-63-8 *4，5-二溴-
独特的取代基数为 独特的取代基数为
  2   2
  75293-95-7   *4-溴-5-氯-   132915-81-2   +3-氯-4-氟-
  16429-44-0   *5-溴-3-氯-   153505-33-0   +3-氯-5-氟-
  172215-94-0   *3-溴-4，5-二氯-   139512-70-2   +4-氯-5-氟-
  98138-54-6   *4-溴-3，4-二氯-   153505-43-2   *5-氯-3-碘-
  74908-80-8   *3，5-二溴-4-氯-   153505-34-1   +3-氯-4，5-二氟-
  115440-10-3   *3-溴-5-氟-   170098-84-7   +4-氯-3，5-二氟-
  153505-37-4   *4-溴-5-氟-   156425-14-8   +4-氯-3，5，6-三氟
  153505-35-2   *3-溴-4，5-二氟-   153505-47-6   *4，5-二氯-3-碘-
  156425-12-6   *4-溴-3，5，6-三氟-   18225-92-8153505-45-4   +3，4，6-三氯-5-氟-*5-氟-3-碘-
  登记号   另外的1，2-苯二胺   登记号   另外的1，2-苯二胺
  *4，5-二甲基-   *4-甲基-
  +4，5-二硝基-   +4-硝基-
  88580-71-6   *4，5-二甲氧基-   *4-甲氧基-
  *4，5-二氨基-   *4-氨基-
  +4，5-二乙酰氨基-   +4-乙酰氨基-
  +4，5-二三氟甲基-   +4-三氟甲基-
+4，5-二氰基 +4-氰基
*4，5-二羟基 615-72-5 *4-羟基(3，4-二氨基苯酚)
59649-56-8 *3-羟基(2，3-二氨基苯酚)
其它n，n+1-二胺 其它n，n+1-二胺
+1，1，2，2-四甲基乙二胺 452-58-4 *2，3-二氨基吡啶
7598-26-7 *2-氨基-3-硝基-5-甲基吡啶 54-96-6 *3，4-二氨基吡啶
6635-86-5 *2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(2-氨基-4-甲基3-硝基吡啶) *2-氨基-3-硝基-5-溴-吡啶
82039-90-5 *5-氨基-4-硝基-咪唑 *4-氨基-5-硝基-6-氯-嘧啶
*5-氨基-3-甲基-4-硝基异噁唑 *2-氨基-3-硝基-9-芴酮
*5-氨基-1，3-二甲基-4-硝基-吡唑 7598-26-7 *2-氨基-3-硝基-5-甲基-吡啶
6632-68-4 *6-氨基-1，3-二甲基5-亚硝基尿嘧啶 *4-氨基-5-亚硝基-尿嘧啶
22603-53-8 *2-氨基-3，5-二硝基苄腈 1672-48-6 *6-氨基-5-亚硝基-2-硫代尿嘧啶
3531-19-9 *1-氨基-2，4-二硝基-6-氯苯 *2-氨基-5-溴-3-硝基-吡啶
5442-24-0 *4-氨基-2，6-二羟基-5-硝基嘧啶 33685-60-8 +9，10-二硝基-蒽
*4-氨基-2，6-二酮基-1，3-二甲基-5-亚硝基-嘧啶 *6，7-二硝基-2，3-二苯氧基喹喔啉
*1，2-二硝基-四甲基苯 35975-00-9 +5-氨基-6-硝基-喹啉
*顺-1，2-二氨基-1，2-二甲基-环己烷 771-97-1 +2，3-二氨基萘
*顺-1，2-二氨基-1，2-二甲基-环戊烷 938-25-0 +1，2-二氨基萘
36023-58-2 +5，6-二氨基-2，3-二氰基-吡嗪 39070-63-8 *3，4-二氨基二苯酮
5440-00-6 *5，6-二氨基-1，3-二甲基-尿嘧啶 68836-13-5 +6，7-二硝基喹喔啉
*5，6-二氨基-3-甲基-尿嘧啶 *5，6-二硝基喹喔啉-2，3-二酮
1758-68-5 +1，2-二氨基蒽醌 2379-57-9 *6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮
6968-22-5 *3-氨基-4-硝基-苯甲酸 52057-97-3 *3，4-二氨基-5-羟基吡唑硫酸盐
13754-19-3 +4，5-二氨基嘧啶 1672-50-0 *4，5-二氨基-6-羟基-嘧啶
3240-72-0 *4，5-二氨基尿嘧啶(5，6-二氨基尿嘧啶)
n，n+2二胺(6aa)的衍生物
登记号 n，n+2-二胺 登记号 n，n+2-二胺
*2-氨基-2-(2-氨基苯基)丙烷 +2，4-二氨基-2，4-二甲基丙烷-3-酮
*1，3-二氨基-1，3-二甲基环己烷 *2，4-二氨基-2，4-二甲基戊烷
479-27-6 +1，8-二氨基萘
n，n+2-二胺的列表显著短于其它衍生物的列表，获得程度上是由于所需n，n+2二胺的合成比n，n+1二胺更复杂。
一些桥组分、臂组分和连接组分原料的具体实例如表7所示。在每种情况下酰胺键均已逆合成地分解成一种胺等价物(胺、硝基、叠氮化物、异氰酸酯等，参见表1)和羧酸等价物(酸、酯、酰氯、腈等，参见表1)，
表7的桥组分和连接组分保存局部两折对称，而所示的所有臂组分均可能导出5元螯合环。
Figure C9719809700411
一些具体的桥组分B、臂组分A和连接组分L原料。
R基团并不参与合成反应，所以可能会有众多变动。但是，正如上面所讨论的，要形成氧化稳定化合物和催化剂，在R基团上具有一定的限制。有许多在连接组分的R取代基和结合到最终螯合物系统的中心金属原子上的轴向配位体之间发生夺去氢原子的证据。然后相信这种夺氢反应导致了如在图1的所提出机制中所示的氧化降解。分子模型揭示在大环配合物的六元连接组分环的船式构象中，乙基的亚甲基H原子可达到Fe-氧配合物的氧原子。这个情况和其它数据支持了图1所示的机制并解释了R1和R2取代基的参数。为避免H原子的夺去和随之发生的降解，优选大环化合物的R基团应该是那些能减慢H原子夺去反应并因而减慢氧化降解的基团。为达到这个目标，本发明化合物的R1和R2基团是那些具有良好的键强度、非反应性或不易接近轴向配位体的基团，诸如空间位阻或构象上受阻的基团。可利用这些特征的任何一种或任何组合。后一种选择可通过降低R1和R2基团的构象自由度从而简单地使其不能足够靠近起反应来达到。此中所用的“良好的C-H键强度”是指94千卡/摩尔以上或85千卡/摩尔以上的空间上难接近的C-H键。
丙二酸连接组分部分是大环配位体的最敏感部分。在连接组分上优选的R基团包括甲基、卤素、氢、CF3和一个取代R1和R2的螺-环戊基或螺-环己基。
因为所述化合物臂组分部分的稳定性(可表现在五元环不能调节成使可氧化的C-H基团与轴向氧代配位体接触)，在选择R取代基中对于臂组分部分来说比连接组分具有更多的自由度。因此，也可选择α和β氨基羧酸的R基团而使得到的大环化合物的取代基满足所需的最终用途。所述大环化合物可以对称，也可以不对称。对于对称大环化合物来说，使用了两种不同的氨基酸原料并且得到的大环化合物是一种对称和不对称形式的混合物。两种形式可通过已知的分离方法分离。本发明化合物的几个例子如下所示。
Figure C9719809700431
一旦制备成所述大环四配位基配位体后，就可将这种大环化合物与宽范围的金属离子(优选过渡金属，最优选选自元素周期表第6、7、8、9、10或11族的过渡金属)配合而形成下式的螯合配合物式中M是金属，Z是一个抗氧化金属配合原子诸如N或O，L1是任何不稳定配位体，Ch1、Ch2、Ch3和Ch4是上述螯合物系统的耐氧化组分，它们可相同或不同并各与其相邻的ZMZ原子形成五或六元环。
配位过程可通过下面方法完成。将所述大环配位体溶解于一种支持溶剂(通常是四氢呋喃)中，并且通过用一种碱(优选双三甲基甲硅烷氨化锂、二异丙基氧化锂、叔丁基锂、正丁基锂或苯基锂)处理来脱质子。任何除去在金属配合位的质子即四酰氨基化合物的酰胺N-H质子的碱均满足要求。优选可溶解于有机物中的非配位碱。在配位体脱质子后，加入金属离子。然后将得到的中间体即一种较低价配位体金属物质氧化。所述氧化步骤优选用空气、氯、溴或过氧化苯甲酰进行，而得到通常为锂盐形式的金属螯合配合物。所得到配合物的复分解[形成四烷基铵、四苯膦或双(三苯基亚正膦基)铵(PPN)盐]易于形成比含锂离子配合物易纯化的金属螯合配合物。然后可将经纯化的金属螯合配合物用于催化氧化反应。
如果所述配合物然后与一种强O原子传递氧化剂(优选一种过氧化物诸如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、枯基过氧氢或一种过酸)结合，就会产生一种配位体金属IV、V或VI氧代中间体。当氧化稳定取代基用来形成所述配位体骨架时，显然就会形成作为活性中间体的含稳定、高氧化态氧的物质。相信这些含高价氧的物质是在催化众多氧化反应中的活性传递剂。
当一种低价金属物质暴露于一种过氧化物或其它含[O]氧化剂中时，所述金属吸引氧化剂的氧并与其结合。根据金属的不同，在金属和氧之间的键可能会非常强，也可能只强到够从氧化剂移出氧供随后传递到另一组分。
如果所述金属是一种金属III离子，那么得到的氧化物质将一般为一种金属V离子。如果所述金属是一种金属IV离子，那么得到的氧化物质将一般包含一种金属VI离子或一种在配位体上具有一个第二氧化位即配位体阳离子基的金属V配合物。所述大环配位体的综合的稳定化影响和在金属中心的d电子数在控制与氧代配位体结合程度的参与有利于初过渡金属配合物形成非常强的氧-金属键从而产生稳定的氧化物。中、后过渡金属倾向于从氧化剂移除氧并且与所述氧代配位体结合而形成一种活性中间体。在由所述新合成方法产生的金属配位体系统中，中、后过渡金属有利于促进氧的传递。
除了其稳定化作用外，所述配位体也对金属性质施加影响。通过控制金属、大环的电子密度、配合物上的电荷和与所配位的氧代配位体的键强度/键序，所述金属配位体配合物可以精细调节而获得从稳定的氧化物到高价态氧化催化剂的全范围的氧传递能力。
在这个优选的实施方案中，轴向配位体L1是不稳定的，因为其占据了其相应于所述金属的位置直到所述螯合物系统被导入到含一种氧化剂的溶液中。这种不稳定配位体将离解并被氧化剂(最常是一种O原子传递剂，但也可以是任何能激活金属离子进行催化的常规氧化剂)取代。优选的不稳定配位体包括(但不限于)Cl-阴离子、常规的卤素离子、CN-、H2O、OH-、ROH、NH3或任何胺、羧酸酯、酚或酚盐、吡啶、醚、亚砜、酮或碳酸酯。其氧化位取决于环取代基以及取决于轴向配位体的选择。
已经制备了具有螺-环己基取代基的大环并已发现赋予了所述大环极大的疏水性和明显可溶于戊烷和其它轻度饱和的脂族溶剂。长链取代基诸如十二烷基链或磷脂链将使所述所述大环溶于膜中。
螺-环己基衍生物是空间位阻的并且具有比其它优选的取代基更慢的反应速率，因此本发明方法第一步的酰胺中间体的正常合成被改变。
双螺-环己基大连接组分中间体的合成通过以多个等份(优选三个等份)分别及时滴加酰化剂来完成。十二小时间隔并优选接着延长的反应阶段产生了最好的结果。没有延长的反应阶段，收率较低。其反应顺序列于下面的顺序中。环己烷可用于将大连接组分的噁唑酮形式与其它反应产物分离，或者可加入水来就地水解噁唑酮。所述中间体噁唑酮的水解提供了增加的所需双环己基大连接组分产物的收率。
Figure C9719809700461
                 双环己基
                 大连接部分
         双螺-环己基大连接组分的合成
              疏水噁唑酮的水解
然后就可将含环己基的大连接组分以与其它本发明的中间体的相同形式准备环闭环。但是，由于所述含螺-环己基的大环中间体增强了稳定性，所述大环化合物与反应副产物的分离不同于其它优选的环闭合组分。一般来说，粗制的大环产物被提取到一种有机溶剂诸如CH2Cl2中。将CH2Cl2溶液用酸和碱洗涤以除去含酸性和碱性官能基的杂质和副产物并水解任何含噁唑酮中间体。通过常规的酸/碱洗涤并没有将环己基四酰氨基大环很好得纯化而是得到一种约1∶1的二环己基噁唑酮和双-环己基四酰氨基大环的混合物。用戊烷萃取这种混合物得到纯净得分离。所述大环化合物不溶解而可以以粉末形式分离出来，而戊烷溶解组分可蒸发而产生大的双环己基噁唑酮的晶体。
已经观察到过量的取代丙二酰氯的加入提高了大连接组分的收率，氨基酸与取代的丙二酰氯的最佳摩尔比率为约2比1.35到1.5。产品混合物包括所述大连接组分和一种能容易地水解成另一种产物的大连接组分的单噁唑酮形式。如果在闭环反应时反应溶液中排除了水，那么该方法的收率会被显著提高。
也可使用吡啶二胺。包括也还原吡啶环的还原步骤的先有技术的叠氮化物合成路线并不产生具有吡啶桥的大环化合物。侧氨基的变化对于通过先有技术合成方法进行的合成来说也是烦人的项目。这种侧氨基的变化是极有意义的，因为它们容许大环化合物或金属配合物被连接到一种载体诸如一种聚合物或砂(sand)或连接到具有与胺共价结合的官能基团的其它分子或底物上。与胺共价结合的基团是为本领域人员熟知的并且包括配位形式的基团例如烷基胺、酰胺、磺酰胺、亚胺和其它掩蔽或受保护/活性形式的基团，参见表1。
芳基侧氨基大环化合物的合成一般如顺序4和5那样进行。
                                 顺序(4)
      1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯(二氢溴酸盐)的合成
该顺序包括将一个受保护的氨基(乙酰胺)关键性和选择性地导入到芳基二胺基(桥组分)上。接着所述桥组分的受保护形式一一种乙酰氨基二胺就适合通过经此中所述的标准二胺+中间体连接组分合成路线闭环。延长的闭环时间为达到大环化所需的并且其归因于所结合的噁唑酮和乙酰氨基间的不利的氢键形成，其被认为减慢了所需的大环化反应。
在受保护的侧氨基大环按顺序5合成后，其可用钴进行金属取代。然后去除乙酰基保护基而得到易于被结合到载体上的大环钴配合物。为了产生酰胺连接的侧乙烯基大环，通过用丙烯酰氯将侧氨基再酰化已获得了至今为止最好的结果。
一种侧氨基大环钴配合物的合成
然后这可与二十倍过量的各种丙烯酰单体共聚而产生约每20个残基含有作为一侧链的大环钴配合物的丙烯酸聚合物，其图示于图5中。
通过将所述大环金属配合物固定到一聚合物或某些其它载体上，所述金属可按照图4所示的系统再生和循环使用。环境毒性的金属例如CrVI可用对环境更有益的氧化试剂诸如CoIV或CoIIILI(其中LI指一种中心氧化的配位体)代替。
参照图4，按照所需的氧化方法，被固定的氧化剂可通过收集和用一种初级氧化剂诸如次氯酸盐、溴再氧化或通过电解循环使用。固定的大环金属物质的使用被期待提供显著降低有毒的消耗金属物质排放入环境的水平的可行方法。图4的聚合物结合的氧化剂系统用作一个可循环使用的“绿色”氧化试剂的例子。
实验部分
氧化稳定的四酰氨基配位体的合成
材料：所有试剂均是试剂级(Aldrich，Aldrich SureSeal，Fisher)并收到后即用。微量分析由Midwest Microlabs，Indianapolis，Indiana进行。
电化学测量：循环伏安法在N2下在一个使用玻璃化炭黑盘状工作电极(A约0.0078cm2或0.071cm2)、Pt线反电极和一个作为参比的氯化钠饱和甘汞电极(SSCE)的三格池中进行。CH2Cl2(AldrichSureseal)或CH3CN(通过CaH2干燥)被用作具有[Bu4N][ClO4](0.1M，Fluka，真空干燥24h℃)或[Bu4N][PF6](0.1M，Fluka puriss)的一种支持电解质的溶剂。使用由一台Compudyne 486DX计算机控制的一台Princeton Applied Research Model 273恒电位/恒电流器并在一台Graphtec Model WX1200 X-Y记录仪上记录电流/电压曲线，或使用一台配有正反馈IR补偿的Prineeton Applied Research Model173/179恒电位/数字库仑计、一台Model 175通用程序器和一台Houston Instruments Model 2000 X-Y记录仪。对于一些实验来说，二茂铁(Fc)在结束时作为内部电位标准物加入。表观电位以阳极和阴极峰电位的平均值计并对应于标准氢电极(NHE)给出报告。Fc+/Fc对的峰-峰分离总是类似于铁化合物对的分离。对于所有(离子)对来说在20-500mVs-1范围峰电流对扫描速度的平方根的曲线图被发现是线性的。
质谱分析：在一台配有Analytica of Branford电子喷射界面(ESI)的Finnigan-MAT SSQ700(San Jose，CA)质谱仪上获得电子喷射离子化质谱。使用2400-3400V的电子喷射电压。样品以约10pmol/μl的浓度溶解于乙腈或二氯甲烷中并在获得数据前通过以1μl/min的流量直接注入而导入到ESI界面。在一台连接有INCOS数据处理系统的Finnigan-MAT 4615四极质谱仪上进行正离子电子碰撞电离(70ev)质谱实验。离子源温度为150℃，歧管室温度为100℃。样品通过气相色谱或直接插入探针导入。正离子快速原子轰击质谱在一台配有INCOS数据系统的Finnigan-MAT 212磁扇形场仪器上获得。加速电压为3kV，离子源温度为约70℃。一支Ion Tech鞍形场快速原子枪在8keV下与氙一起使用。硫代甘油被用作FAB基质。正离子电子碰撞电离(70eV)MS/MS试验在一台Finnigan-MATTSQ/700串联四极质谱仪上进行。样品通过直接插入探针导入。离子源维持在150℃，歧管室保持在70℃。诱导碰撞离解(CID)通过将氩导入到仅速射(rf)磁撞八极的中心直到在歧管中的压力达到0.9-2.5×10-6托。CID产物离子的公称离子动能为＜35eV(实验室参比)。高分辨率数据在一台EB结构的JEOL JMS AX-505H双聚焦质谱仪上用7500的分辨率获得。样品通过气相色谱或直接插入探针导入。在获得质谱时，全氟煤油通过一加热的入口导入到离子源中。准确的质量分布通过计算机协助的从全氟煤油质量的内推获得。气相色谱/质谱(GC/MS)条件：色谱柱，20m×0.25mm DB-1701(J&W Scientific)；载气，线速为40cm/sec的氦气；进样器，125℃；柱温，35℃ 3分钟后以10℃/min提高到100℃；进样分流比约50∶1。
光谱法：300MHz 1H NMR谱和75MHz 13C NMR谱在一台使用OxfordSuperconducting磁系统的IBM AF300仪器上获得，数据获取通过Bruker软件控制。红外光谱在一台通过Macintosh II计算机控制的Mattson Galaxy Series 5000付立叶红外分光计上获得。紫外/可见光谱在由Zenith Z-425/SX计算机驱动的Hewlett Packard 8452A分光光度计上获得。常规的X-谱带电子顺磁共振(EPR)谱在配有Oxford ESR-900氦流低温恒温器的Bruker ER300分光计上记录。穆斯鲍尔光谱在恒加速仪器上获得并在298K报告相应于铁金属标准的异构体位移。为了避免由所施加磁场造成的多晶样品的定向，样品被悬浮于冷冻液体石蜡中。
不易商品化的二胺的合成
实施例1
A. 从1，2-二甲氧基苯(藜芦醚)合成1，2-二氨基-4，5-二甲氧基 苯
1，2-二硝基-4，5-二甲氧基苯：按照Drake等人在“SyntheticAntimalarials.Some Derivatives of 8-Aminoquinoline”，J.Amer.Chem.Soc.，1536，Vol.68(1946)中所述的方法将藜芦醚双硝化。将浓硝酸(68.3g)加到(滴加，1小时)最初冷却到15℃的充分搅拌的藜芦醚(48.3g，350mmol，d＝1.084)在冰醋酸(1450mL)的溶液中。这种混合物需要通过冷却和适当调节加酸的速率而保持在40℃以下，但10℃以上。分离出大量的单硝基藜芦醚。持续搅拌并加入(滴加1小时)另外的硝酸(212.7mL，发烟)，同时将溶液的温度保持在30℃以下。随着第二次硝化的进行和单硝基藜芦醚的溶解以及当所有酸均加入后，溶液变得澄清。将这种硝化的混合物静置两小时后，倾入到约1.5L冰/冷水中。将沉淀的二硝基化合物过滤后，用大量水洗涤直到无酸(pH＞5)并直接从少量热乙醇(600mL)中重结晶。1，2-二甲氧基-4，5-二硝基苯的产量为69.0g(87％)。特征：m.p.129.5-130.5℃.1H NMR(CDCl3)δ[ppm]：7.35(s，2H，ArH)，4.02(s，6H，OCH3).IR液体石蜡ν[cm-1]：3124(s，w，芳基CH)，3073(s，w，芳基CH)，1592(s，str，芳基环伸展)，1535 & 1518(s，str，ArNO2)。C8H8N2O6分析计算值：C，42.11；H，3.53；值：C，42.12；H，3.54；N 12.33。
1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯：将1，2-二甲氧基-4，5-二硝基苯(10g，43.8mmol)在酸性MeOH[175mL+2当量无机酸，(即10mL浓HBr)]中通过使用10％Pd/C催化剂催化氢化(24-36小时，从储器中消耗20-22psi的H2)还原成1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯。如果最初加入了2当量以上的HBr，那么发现Pd/C催化剂受到了强的抑制。氢化反应完成后，另外加入4-5当量的浓无机酸以防止所述物质空气氧化并将混合物旋转蒸发而得到一种红色/紫色油状物。粗产物通过加入少量无水EtOH纯化，然后将这种淤浆倾入到600mL冰冷的Et2O中，并在冷柜中放置过夜。通过过滤收集红紫色产物并经短时间空气干燥后存放于干燥器中完成干燥过程。延长所述二胺盐在空气/水中的暴露时间会产生绿色(表明发生了不可逆氧化)。氢化收率为约90％。这种红紫色1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯(二氢溴酸盐水合物)的特征为：1H NMR(d5吡啶)δ[ppm]：10.35(s，br，7.5H，H2O/py.HBr/R-NH2快速交换)，7.35(s，2H，ArH)，3.60(s，6H，ArOCH3)。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3085(br，OH)，2257(s，str，ArNH3 +)，1623(s，w，不对称的NH3 +弯曲/芳基环伸展)，1539，1519(s，m，对称的NH3 +弯曲)。C8H12N2O2(HBr)2(H2O)0.66的分析计算值：C，28.09；H，4,52；N，8.19。实测值：C，27.82；H，4.18；N，8.37。水合作用通过IR和NMR光谱独立地证实。
Nakamura，M.等人在“Fluorimetric Determination of AromaticAldehydes with 4，5-Dimethoxy-1，2-Diaminobenzene”Anal.Chem.Acta.(1982)，134，p.39-45中如下报告了1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯的无水硫酸盐的制备：将1，2-二氨基-4，5-二甲氧基苯(2g)溶解于EtOH(20mL)中并与H2SO4(浓，约2mL)混合。将该产物在EtOH中重结晶而得到基本无色的针状物(产量约为2g)。C8H14O6N2S分析计算值：C，36.1；H，5.3；N，10.5。实测值：C，35.85；H，5.6；N，10.4。
B. 由1，4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1，4-苯二胺)合成1，2-二氨 基-4-乙酰氨基苯
1-氨基-2-硝基-4-乙酰氨基苯：按照通过引用并入本文的McFarlane等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，691(1988)中的方法将1，4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1，4-苯二胺)选择性乙酰化。与硝基间位的胺易于在丙酮中用乙酸酐乙酰化(与硝基邻位的胺被强去活)。1-氨基-2-硝基-4-乙酰氨基苯(2-硝基-4-乙酰氨基苯胺)的收率为＞90％。特征为：1H NMR(CD3OD)δ[ppm]：8.3(m，1H，ArH)，7.5(m，1H，ArH)，6.9(m，1H，ArH)，2.1(s，3H，乙酰基CH3)，与McFarlane高度一致。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3470(s，str，HOAc)，3340-3150(m，m/str，乙酰胺ArNH+ArNH2)，1661(s，str，乙酰胺C0)，1643(s，str，H键合的乙酰胺CO)，1529(s，m/w，芳基伸展)，1547(s，str，ArNO2) & 1512(s，m，ArNO2)。C8H9N3O3(在80℃干燥)分析计算值：C，49.23；H，4，65；N，21.53。实测值：C，49.36；H，4.55；N，21.31。
1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯：将1-氨基-2-硝基-4-乙酰氨基苯在乙酸(HOAc)/MeOH中，通过10％Pd/C催化剂催化氢化还原成1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯。该产物以二盐酸盐的形式分离出来。收率＞90％。特征为：1H NMR(CD3OD)δ[ppm]：6.94(m，1H，ArH)，6.68(m，1H，ArH)，6.62(m，1H，ArH)，2.1(s，3H，乙酰基CH3)。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3348(s，str，乙酰胺ArNH)，3226-3100(m，m，ArNH2)，2588(s，br，str，ArNH3 +)，1649(s，str，乙酰胺CO)，1623(s，str，H键合的乙酰胺CO)。C8H13N3OCl2(HCl/H2O)0.1(在80℃干燥)分析计算值：C，39.45；H，5.50；N，17.25；Cl，30.57。实测值：C，39.39；H，5.53；N，17.32；Cl，30.37。溶剂化物HCl/H2O的存在通过IR证实，并且与用于产生盐酸盐的恒沸36.5-38％HCl一致。
C. 由2，4-二甲基戊酮合成2，4-二氨基-2，4-二甲基戊酮 (pentone)
2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮：往在CCl4或1，2-二氯乙烷(1L)中的2，4-二甲基戊酮(85mL，68.5g，0.60mol)中加入N-溴代-琥珀酰亚胺(NBS，240g，1.35mol，2.26equiv)。将混合物在回流下加热并将过氧化苯甲酰(约20mg)加入列回流混合物中。当所述溶液在回流下加热时(24小时)，一淡橙色固体物(琥珀酰亚胺)浮到卤化溶剂的表面，而未反应的NBS仍留在底部。重复将过氧化苯甲酰加入到回流的混合物中(约20mg，12-24小时间隔)直到见不到NBS，通常反应在24小时后完成。当反应完成时，通过过滤收集固体物并弃去，在减压下从母液中除去卤化溶剂/Br2，留下一种淡黄色油状物。为除去残留的卤化溶剂，加入95％EtOH(100mL)，再减压除去溶剂，得到一种黄色稍不纯的油状物(159.99g，0.59mol，98％)。1H NMR(CDCl3)：2.1(s)。IR(纯品/NaCl)ν[cm-1]：3375(s，w，杂质OH)，3014，2978，2933(s，str，CH)，2858(s，w，CH)，1701(s，str，酮CO)。
2，4-二叠氮基-2，4-二甲基戊酮：将如上制备或从LancasterSynthesis购买的2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮(89.8g，0.33mol)在EtOH(1.2L，95％)中的溶液加入到NaN3(小心！47.2g，0.726mol，2.2equiv)的水(0.6mL)溶液中。将该溶液加热回流(16小时)得到一种淡橙色溶液。减压除去EtOH直到溶液变得浑浊。将仍热的浑浊的水溶液用戊烷(500mL)提取三次，合并的提取物经Na2SO4干燥并减压浓缩到300mL。加入冰醋酸(100mL)后，将剩余的戊烷减压除去。该处理步骤要求除去任何过量的NaN3，因为在下步所述产物被暴露于Pd/C下，必须小心避免重金属叠氮化物的形成(因为有爆炸的危险)。从少量样品中减压除去溶剂得到一种纯净的油(＜20mg)供光谱鉴定：1H NMR(CDCl3)：1.54(s)。IR(纯净物)ν[cm-1]：2115(RN3)，1720(酮CO)。应该注意的是为安全起见决不要分离在这种合成中和基于相应的叠氮化物的合成中产生的浓缩形式或大于20mg量的固体形式的有机叠氮化物。
2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮：将冰醋酸(50mL)加入到在上步形成的二烷基叠氮化物的HOAc溶液中并且将这种溶液加入到10％Pd/C(2.7g)中。在Parr氢化器中在50psi下将混合物氢化(1周)。因为该反应中每吸收一个H2分子放出一个N2分子，所以所用釜被抽空并用H2重加压10次到50psi。(来自高压储罐的H2并没有被有效地消耗)。通过过滤除去炭并减压除去HOAc。加入HBr(48％，76mL)后，将混合物溶解于EtOH中。减压除去挥发性物质而得到一种褐色固体物，将其用四氢呋喃(THF，50％)、EtOH(45％)和浓HBr(5％)的混合物(200mL)或用THF(95％)和浓HBr(5％)的混合物洗涤。得到的白色粉末产物是2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮的二氢溴酸盐(56.2g，48％来自2，4-二溴-2，4-二甲基戊酮)。另外的产物可从已经从几次不同的制备中汇集的洗涤液中收集。所述产物必须以二氢溴酸盐或二氢氯酸盐的形式储存以防止所述胺的氧化降解。鉴定：2，4-二氨基-2，4-二甲基戊-3-酮二氢溴酸盐的1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)：8.62(6H，s，br，NH3)，1.77(12H，s，Me)。IR(游离碱，液体石蜡研糊)ν[cm-1]：3460-3160(RNH2)，1690(酮CO)。C7H16N2O.(HBr)2(在80℃干燥)分析计算值：C，27.47；H，5.93；N，9.15；Br，52.22。实测值：C，27.43；H，5.91；N，9.11；Br，52.46。
大环四酰氨基-N给体配位体的合成
实施例2
从a-甲基丙氨酸和二甲基丙二酰氯(一种四甲基二甲基取代的中 间体)进行大连接组分中间体(A-L-A)合成
六甲基(HM)中间体
在N2下，取一个配有均压加料漏斗(250mL)和一隔膜的双颈烧瓶。将α-氨基异丁酸(即α-甲基丙氨酸)(20.62g，0.2mol)和干燥吡啶(250mL，经4_分子筛干燥)加入到烧瓶中并在搅拌下加热到55-65℃，然后将溶解于干燥吡啶(100mL，经4_分子筛干燥)中的二甲基丙二酰氯(17.8mL，0.135mol)加入到加料漏斗中。将加料漏斗中的内容物加入到(滴加，1小时)反应物中并在N2下或配有一支干燥管的情况下使酰化反应进行(60-70℃，30-36h)。酰化反应完成时，通过加入H2O(30mL)和搅拌(60-70℃，24h)使反应骤停。在旋转蒸发器上减少溶剂体积而得到一种油状物，然后加入HCl(浓，约25mL)使最终的pH达2-3。将这种热溶液放在冰箱(4℃，15h)中并通过玻璃料漏斗过滤收集得到的产品并用乙腈(2×100mL)充分洗涤。这种空气干燥的白色产物(16.5-19.8g，45-60％收率)应储存于干燥器中。通常这种产物的纯度对闭环反应来说已足够，但是有时也可能需要重结晶。鉴定：1H NMR(d5吡啶，δ[ppm])；9/2-9.8brs，2H(羧基OH)，8.23s，2H(酰胺)，1.87s，12H(CH3)，1.74s 6H(CH3)。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3317.0(酰胺NH)；1717.9(羧基CO)；1625.7(酰胺CO)。C13H22N2O6(在100℃干燥)分析计算值；C，51.63；H，7.34；N，9.27。实测值：C，51.64，H，7.35，N，9.33。
实施例3
从α-甲基丙氨酸和二乙基丙二酰氯(一种TMDE取代的中间体) 进行大规模大连接组分中间体(A-L-A)合成
如果需要大规模合成，二颈烧瓶(2L，RB+Claisen)应配有一均压加料漏斗(250mL)和隔膜并置于N2下。将α-氨基异丁酸(即α-甲基丙氨酸)(90.3g，0.9mol)(或任何此中所述的α-或β-氨基)、干燥吡啶(1.4L，确保密闭)(用套管)加入到烧瓶中并将反应混合物加热到45-55℃并搅拌。然后用套管将吡啶(100mL，确保密闭)和二甲基丙二酰氯(104.4mL，0.61mol)加入到加料漏斗中。将加料漏斗中的内容物加入到(滴加，3-4小时)反应物中，除去加料漏斗，并在N2下使酰化反应进行(55-65℃，120-130h)。一旦酰化反应完成，通过加入H2O(100mL)和搅拌(60-70℃，24-36h)使反应骤停。在旋转蒸发器上减少溶剂体积而得到一种油状物，然后加入HCl(浓，约110mL)使最终的pH达2-3。将这种热溶液放在冰箱(4℃，15h)中并通过玻璃料漏斗过滤收集得到的产品以及通过在锥瓶中搅拌下用乙腈(700mL，150mL)充分洗涤。将这种空气干燥的白色产物(87.9g，60％收率)在研钵和研杵中粉碎并存储于干燥器中。在用于闭环反应前，这种大规模反应酰胺中间体产物更可能需要重结晶。
实施例4
六甲基中间体的重结晶
将来自实施例2或3的粗制中间体(50.4g，0.153mol)通过以三等份缓慢和小心(为了避免过量起泡)加入Na2CO3(16.2g，0.153mol)而溶解于H2O(稍少于500mL，去离子)中。充分搅拌和适当加热。使溶液沸腾、过滤并用HCl(浓，30mL，0.36mol)酸化。使该溶液冷却(过夜，4℃)和将沉淀物过滤出来并用乙腈(250mL)洗涤。空气干燥的产物(38.8-45.4g，重结晶，收率77-90％)应存储于干燥器中。
大环化反应
已经发现了几种制备大环四酰氨基配位体的合成路线。基于有机叠氮化物的路线描述于Uffelman，E.S.博士论文，CaliforniaInstitute of Technology(1992)和Kostka，K.L.，博士论文，CarnegieMellon University(1993)中。使用一种新合成方法的几种制备大环四酰氨基配位体的合成路线的例子如下。
三氯化磷偶合
所述酰胺中间体反应产物与芳族1，2-二胺的三氯化磷偶合以安全、便宜和高收率地产生大环四酰胺。可使用PCl3偶合方法的两种单独的变体，其不同之处涉及加入的顺序和所用试剂的选择。这些方法可应用于各种各样的在桥二胺上存在不同电子取代基或在所述酰胺中间体上存在立体取代基的不同大环化合物，主要因为大的连接组分类型的酰胺中间体平行结合到所有的合成中。
实施例5
A.通过PCl3偶合的大环化合物的合成
在长颈烧瓶(250ml)中加入实施例2-4的酰胺中间体(10mmol)和搅棒并然后置于烘箱中烘烤(80-100℃，30-45min)。将热的烧瓶置于N2下，加入芳基二胺(10mmol)并用套管加入无水吡啶(50mL，绝对密封)。将烧瓶加热(50-60℃)并在没有过分回流的情况下，尽快注射加入PCl3(d＝1.574g/mL，1.72mL，20mmol)。这是放热反应，应用时应该小心。然后将温度提高到回流或正好低于回流温度(100-115℃)并使反应在N2下进行(48h)。在酰化完成后，将烧瓶中的内容物用HCl(1当量，约60mL)酸化到最终pH约为2。将混合物转移到锥形瓶(用水洗涤锥形瓶)中并用CH2Cl2(300mL，2-3h)搅拌，然后用另外的CH2Cl2(2×150mL)萃取。将合并的有机层先后用稀HCl(0.1M，2×100mL)和稀的Na2CO3(2×5g/100mL)水溶液洗涤。在旋转蒸发器上除去有机溶剂而得到粗产物(30％)。粗产物的重量通常等于二胺的初始重量。
B.通过PCl3偶合的大环化合物的合成
在长颈烧瓶(250ml)中加入MgSO4(5g)、搅棒、芳基二胺(10mmol)和吡啶(50mL，用4埃分子筛干燥)，然后置于N2下。用注射器加入PCl3(d＝1.754g/mL，1.72mL，20mmol)并使混合物回流30分钟，形成橙色/黄色沉淀。让混合物稍微冷却后，加入酰胺中间体(10mmol)，然后将该混合物在N2下回流(115℃，48小时)。在酰化完成后，将烧瓶中的内容物用HCl(1当量，约60mL)酸化到最终pH约为2。将混合物转移到锥形瓶中并用CH2Cl2(300mL，2-3h)搅拌，然后用另外的CH2Cl2(2×150mL)萃取。将合并的有机层先后用稀HCl(0.1M，2×100mL)和稀的Na2CO3(2×5g/100mL)水溶液洗涤。在旋转蒸发器上除去有机溶剂而得到粗产物(30％)。粗产物的重量通常等于二胺的初始重量。
注意：对于大规模大环化反应，闭环时间提高到回流4-5天，反应结束时存在的大部分吡啶在酸化前通过旋转蒸发除去。
实施例6
从HM中间体+DCB二胺合成HM-DCB
在PCl3方法A或B大环化反应中，1，2-二氨基-4，5-二氯苯(1.77g，10mmol)被用作二胺与六甲基酰胺中间体(3.02g，10mmol)反应。粗制大环(1.33g，30％)通过蒸发从最少量热的正丙醇中重结晶，第一次收获的重结晶收率为60％。表征鉴定：1H NMRδ[ppm]：7.69(s，2H，ArH)，7.39(s，2H，酰胺NH)，6.44(s，2H，酰胺NH)，1.58(s，12H，臂甲基)，1.53(s，6H，丙二酸酯甲基)，小的正丙醇峰被记录。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3503(s，br，m-w，正丙醇OH)，3381(sh，m，酰胺NH)，3338(s，str，酰胺NH)，1689(s，str，酰胺CO)，1643(s，str，酰胺CO)。C19H24N4O4Cl2.(C3H8O)0.2分析计算值：C，51.70；H，5.57；N，12.30％。实测值：C，51.69，H，5.63，N，12.33％。
噁唑酮偶合反应
酰胺中间体与芳族二胺的噁唑酮偶合反应也以安全、便宜和高收率地产生大环四酰胺，但是对另外的官能基团敏感度较低。可通过PCl3偶合路线形成的所述大环化合物也可通过噁唑酮偶合路线制备。此外，对另外官能基团较低的敏感度开辟了制备具有其它官能基团的大环配位体(设计用来赋予所产生的金属配合物新特征)的途径。具体例子包括[让预制的大环化合物共价联接到一些(聚合)底物上的]以侧基形式联接到大环的芳基环上的活性基团(诸如胺或乙烯基)的结合。
实施例7
通过噁唑酮方法的大环合成
在长颈烧瓶(250mL)中加入酰胺中间体(3.3g，10mmol)和搅棒，然后置于烘箱(80-100℃，30-45min)中烘烤。将热的烧瓶配上隔膜并置于N2下。用套管加入无水吡啶(50mL，绝对密封)并开始加热，同时用注射器加入三甲基乙酰氯(即新戊酰氯)(22-24mmol)。将温度提高到回流温度或正好低于回流温度(100-115℃)并让反应在N2下进行(22-26h)，小心避免在N2管线上来自其它反应的交叉污染。反应物从透明的淡黄色变成黄棕色。在噁唑酮形成过程完成后*，加入纯固体形式的或通过大孔插管加入在无水吡啶中的淤浆形式的芳基二胺(8-10mmol)，或者在顶部空间和溶解度条件可被满足的条件下将芳基二胺在N2下在无水(绝对密封)吡啶中溶解和脱气。在没有来自其它反应的交叉污染情况下，在N2下让闭环反应再回流进行48-72小时(对于大规模合成来说用更长时间)。混合物通常会变成棕黑色。一旦酰化完成时，通过加入水(30mL)并回流搅拌(100℃，22-26小时)使反应骤停。将混合物冷却并转移到圆底烧瓶(500ml)中，用最少量水洗涤长颈烧瓶。在旋转蒸发器上除去溶剂而得到油状棕褐色到棕黑色固体形式的粗产物。应该指出，如果官能基团容许，粗产物混合物可溶解于CH2Cl2中并先后用稀HCl和稀的Na2CO3水溶液洗涤。减压除去有机溶剂后得到类似于来自PCl3偶合反应的正常大环产物并适合于前面详细叙述的直接重结晶而得到纯的大环产物。
*泵出一份样品并重新溶解于干燥的d5吡啶中得到一种具有以下1H NMR d[ppm]：2.10(q.4H，亚甲基CH2)，1.38(s，12H，RCH3)，0.85(t，6H，乙基CH3)的主要物质(24小时回流后，＞80％双噁唑酮)。在室温约20小时后，将水加到NMR样品中重新产生正常酰胺中间体光谱。
实施例8
经噁唑酮路线从TMDE中间体+AcB二胺合成TMDE-AcB
这种大环化合物是可通过在底物和侧氨基之间形成酰胺而联接到不同载体上的侧氨基大环化合物的受保护形式。由于考虑到不利的氢键的形成，所以闭环反应需要长的回流时间以达到大环化。在噁唑酮闭环反应中，1，2-二氨基-4-乙酰氨基苯二盐酸盐(9mmol)被用作所述二胺。大环化时间被延长(回流5天)，接着进行正常的淬灭反应和酸碱处理而产生含三酰氨基大环咪唑和所需的四酰氨基大环化合物的混合物。通过用乙腈作为洗脱液的硅胶层析(1″×4-5″)进一步纯化。或者，可将粗产物通过从热乙醇、氯仿或二氯乙烷中重结晶来纯化。从二胺的收率为15-20％。表征鉴定：1H NMR(CD3CN)δ[ppm]：8.31(s，1H，芳基乙酰胺NH)，7.72(m，1H，ArH)，7.55(s，1H，芳基酰胺NH)，7.44(s，1H，芳基酰胺NH)，7.30(m，2H，ArH)，6.86(s，2H，烷基酰胺NH)，2.05(q，4H，乙基CH2)，2.01(s，3H，乙酰基CH3)，1.49(d，12H，RCH3)，0.82(t，6H，乙基CH3)。IR(液体石蜡/NaCl)ν[cm-1]：3368(s，m，酰胺NH)，3319(s，m，酰胺NH)，3291(sh，m，酰胺NH)，3268(s，str，酰胺NH)，1678(sh，m，酰胺CO)，1667(s，str，酰胺CO)，1656(s，str，酰胺CO)，1639(sh，m，酰胺CO)，1608(s，m，芳基环/酰胺)。C23H33N5O5(H2O)1.25分析计算值：C，57.31；H，7.42；N，14.53。实测值：C，57.02；H，7.15；N，14.33。溶剂化物H2O的存在通过1H NMR和IR证实。
实施例9
经噁唑酮路线从TMDM中间体+2，4-二氨基-2，4-二甲基-戊-3- 酮(DMP)合成全烷基化大环(MAC * )或TMDM-DMP
由于被认为不利的配合物在二胺酮官能基和磷试剂之间形成，形成H4[MAC*](TMDM-DMP)的PCl3路线不能产生适合量的大环化合物。不像多相的PCl3路线，形成H4[MAC*]的噁唑酮路线是一种均相溶液方法，其简化了诊断合成失败原因的诊断技术诸如1H NMR的应用。TMDM双噁唑酮与DMP二胺在干燥吡啶中的反应不能形成任何酰胺(通过NMR分析)。因为所述噁唑酮路线对酮官能基不敏感，因此不能形成酰胺归因于烷基胺官能基的酸式盐的形成，烷基二胺比吡啶碱性多3-4个pKa单位，而芳基二胺具有与吡啶接近的pKa。所以，碱性更大的高沸点溶剂(三乙胺、三丙胺、二乙基苯胺)可用于提高形成酰胺的量。对于含胺溶剂来说，考虑到反应剂的低溶解度，水和杂质胺的存在是有问题的。路易斯酸干燥剂的加入被发现是有益的。从TMDM双噁唑酮与DMP烷基二胺在回流的三丙胺+CaO中的反应(一步)可获得可观收率的H4[MAC*](2-3％大环化收率，未最佳化)。产物的分离应该通过从甲苯的分级重结晶并结合1H NMR分析来进行。
用Uffelman的先有技术方法(由烷基二胺四个步骤)，由烷基二胺的最高H4[MAC*]的可能收率为8-10％。通过噁唑酮路线，H4[MAC*]可以以可观的收率获得。
螯合配合物的合成
在下面实施例中标记为2、3、4和5的化合物是在图6中所说明的那些二甲基配对物。
实施例10
[Et4N]2和[Et4N]3。[分别为铁(III)氯化TMDM-DCB单阴离子的四乙铵盐和铁(III)水合TMDM-DCB单阴离子的四乙铵盐]
将任何前面实施例的母体大环四酰胺(525mg，1.1mmol)在N2下溶解于四氢呋喃(40mL，Aldrich)中。在N2下，将叔丁锂(2.6mL，4.4mmol，1.7M，溶于2，4-二甲基戊烷中，Aldrich)在-108℃加入到N2下的所述溶液中。加入氯化亚铁(无水，155mg，1.2mmol，Alfa)并将溶液在搅拌下加热到室温并搅拌而得到一种沉淀物即一种空气敏感的FeIIL配合物。空气通过一干燥管进入(2h)，收集固体物并用CH2Cl2(2×10mL)洗涤。得到的粉末经减压干燥。产量：595mg(约93％)。因为可变的溶剂化和有限的溶解度，对于进一步使用来说，锂盐应该被转变成四乙铵盐。将在CH3OH(50mL)中的锂盐(595mg)装入用[Et4N]+阳离子预饱和的离子交换柱(Dowex_50X2-100，25g，2cm×12.5cm)中，并用CH3OH(100mL)洗脱谱带。减压除去溶剂。将残渣悬浮于CH2Cl2(20mL)中并将混合物过滤。将溶剂从母液减压除去而得到一种可未经进一步纯化就使用的收湿玻璃态残渣[Et4N]2。IR(液体石蜡/NaCl cm-1)：1619(ν(CO)酰胺)，1575(ν(CO)酰胺)，1534(ν(CO)酰胺)。通过处理轴向水合单阴离子配合物而不是这种轴向氯化二阴离子配合物可更方便地达到铁(III)原料的仔细纯化。[Et4N]2(550mg，约0.7mmol)被溶解于CH3CN(50mL)中。将四氟硼酸银(140mg，0.7mmol)溶解于CH3CN(2mL)中并加入到搅拌(1h)的溶液中。过滤出AgCl沉淀物并减压除去溶剂。得到的[Et4N]3通过硅胶柱(8％MeOH/CH2Cl2)洗脱进一步纯化。减压除去溶剂并将产物从H2O中重结晶。
实施例11
[Et4N]4。[铁(IV)氯化TMDM-DCB单阴离子的四乙铵盐] 。
将[Et4N]2(500mg，约0.6mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中。将硝酸铵铈(IV)(10.3g，18.3mmol)加入到该溶液中并搅拌该混合物(2h)。通过过滤除去固体铈盐。通过减压除去溶剂和真空干燥获得产物。
实施例12
由[Et4N]4[铁(IV)氯化TMDE-DCB单阴离子的四乙铵盐]和NaCN合成[Ph4P]5[铁(IV)氰基TMDM-DCB单阴离子的四苯鏻盐]
将[Et4N]4[铁(IV)氯化TMDM-DCB单阴离子的四乙铵盐](225mg，0.33mmol)悬浮于水(10mL)中。将氰化钠(140mg，2.85mmol)溶解于H2O(10mL)并加入到悬浮液中，将该混合物声处理(Branson 1200，0.5h)。将混合物过滤并通过加入溶于水中的PPh4Cl[氯化四苯基鏻](600mg，1.6mmol，10mL，Aldrich)使蓝色产物沉淀。收集沉淀物并用H2O(2×10mL)洗涤。将该物质用CH3CN∶CH2Cl2(1∶1，60mL)从硅胶中提取。减压除去溶剂，将残渣溶于CH2Cl2(3mL)中并过滤。加入戊烷(150mL)得到一种粉末(90mg，0.10mmol)。
实施例13
由腈氰化物源合成[Ph4P]5[铁(IV)氰基TMDM-DCB单阴离子的四苯鏻盐]
[Ph4P]5[铁(IV)氰基TMDM-DCB单阴离子的四苯鏻盐]可在有或没有碱的存在下形成。在没有碱的存在下，在处理过程中随着溶剂被除去而褪色。所以，获得固体物的产物分离步骤最好在添加碱的存在下在9-10的pH范围内进行。接着的反应将产生5，其各以CH3CN、CD3CN、CH3CH2CN和(CH3)2CHCN作为溶剂底物。碱没有被加入到所述的催化反应中。
实施例14
在碱的存在下[Ph4P]5的合成
将[Et4N]3(160mg，0.23mmol)溶解于所选的腈溶剂(6mL)中。参见实施例13。加入氢氧化四乙铵碱(20wt％，0.370mL，0.52mmol，Aldrich)，然后在搅拌下(20min)滴加叔丁基过氧化氢(90％，0.605m L，5.4mmol，Aldrich)得到一种蓝色溶液。减压除去剩余的腈，留下一种油状残余物，让其溶解于H2O(15mL)中并过滤。通过加入PPh4Cl(800mg，2.1mmol，Aldrich，10mL)的水溶液将所述物质从滤液中沉淀出来。收集蓝色沉淀物并用H2O(2×10mL)洗涤。产量：130mg，0.15mmol(65％)。如实施例12的[Ph2P]5部分中所述的那样进一步纯化。
实施例15
1-[2-((E)-2-丁烯基-2-乙酰氨基)-2-甲基丙酰氨基]-2-[5，5- 二甲基海因]-4，5-二氯苯(即一种配位体分解产物)
将[Et4N]2(130mg，0.13mmol)溶解于CH3CN(5mL，Aldrich)中。缓慢加入(3min)90％叔丁基过氧化氢溶液(0.445mL，4mmol，Aldrich)。搅拌反应混合物(25min)，然后减压除去所有液体。将残渣溶解于CH2Cl2并上样于一制备薄层色谱(TLC)板(硅胶GF，1000mm，20cm×20cm)上，并用15％CH3CN/85％CH2Cl2溶剂混合物洗脱。产物谱带在0.3的Rf值处在紫外光照射下检测。将含有产物的那部分硅胶从制备板上取下并用CH2Cl2∶CH3CN(1∶1)提取产物。将溶液过滤并减压除去溶剂。通过将残渣溶解于CH2Cl2(3mL)中并加入戊烷(150mL)而得到固体物。将其过滤收集并用戊烷(2×10mL)洗涤。
本发明的大环化合物的具体实施方案的一些例子公开于T.Collins等人的题目为“Metal Ligand Containing BleachingCompositions”的美国专利申请08/684670中。

Claims (19)

1.一种化合物，它包含：
下列结构的一种大环四配位基配位体
Figure C9719809700021
式中R1和R2相同或不同、键合或非键合并各选自惰性取代基，分子内所述R1和R2以及环碳C1形成强键并且是空间上位阻以及构象上受阻从而使所述化合物的金属配合物在氧化介质存在时的氧化降解得到抑制；Z选自N和O；X是O或NR，其中R是烷基、芳基、卤代烷基、卤代芳基、甲基、羟基、oxylic、CF3或CH2CF3；R3是一个连接相邻Z原子的单元，包括或
Figure C9719809700032
式中R6和R7相同或不同、R8和R9相同或不同，或R6、R7、R8和R9全部相同或不同，并各选自烷基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代芳基和CF3；和R4是一个连接相邻Z原子的单元，包括或 式中R10、R11、R12和R13成对和累加地相同或不同并各选自烷基、芳基、卤素、氢、卤代烷基、卤代芳基和CF3；R5是一个连接相邻Z原子的单元，选自：(i)
Figure C9719809700035
和 式中R14、R15、R16和R17相同或不同并且各为烷基、芳基、卤素或CF3；和(ii)一-、二-、三-和四-取代的芳基和杂芳基取代基。
2.权利要求1的化合物，其中所述芳基和杂芳基取代基包括基、硝基、烷氧基、芳氧基和其组合。
3.权利要求1的化合物，其中各个Z相同或与一个或多个其它Z不同并且各选自氮和氧。
4.权利要求1的化合物，其中至少有三个Z原子是氮。
5.权利要求1的化合物，其中各个X相同或与其它X不同并各选自氧和NRs，其中Rs是甲基、苯基、羟基、oxylic、CF3或CH2CF3。
6.权利要求1的化合物，其中各个R1和R2选自氢、卤素、甲基、CF3和，如果键合，环戊基或环己基。
7.一种下式的螯合配合物：式中：M是一种过渡金属；Z是一个选自N和O的给体原子；Ch1、Ch2和Ch3是相同或不同并与所述金属形成五元或六元环的抗氧化基团；和Ch4是下式的螯合基团
Figure C9719809700051
式中R1和R2相同或不同、键合或非键合并各选自惰性取代基，分子内所述R1和R2以及环碳C1形成强键并且是空间上位阻以及构象上受阻从而使所述配合物在氧化介质存在时的氧化降解得到抑制。
8.权利要求7的配合物，其中各个R1和R2选自氢、卤素、甲基、CF3和，如果键合，环戊基或环己基。
9.权利要求7的配合物，其中所述金属选自Cr、Mo、W、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag和Au。
10.权利要求7的配合物，还包含至少一个与M结合的配位体。
11.权利要求7的配合物，其中Ch1是一种选自C6H2Y2、C6H3Y1、C6Y4、C5H3N或
Figure C9719809700052
其中Y是卤素、氢、烷基、CH3、NH2或CHO，R10和R11相同或不同并且各为烷基、芳基、氢、卤素或CF3。
12.权利要求7的配合物，其中所述金属是过渡金属。
13.权利要求7的配合物，其中所述过渡金属选自元素周期表的6、7、8、9、10或11族的元素之一。
14.权利要求7的配合物，其中R1和R2与两者所结合的环碳一起连接形成五元环。
15.权利要求7的配合物，其中R1和R2与两者所结合的环碳一起连接形成五元环。
16.权利要求7的化合物，其中所述至少一种配位体是一种含氧取代基。
17.权利要求16的化合物，其中所述至少一种配位体选自过氧化物、OH2、O和OH。
18.制备大环四配位基化合物的中间体，包括下列结构：
Figure C9719809700061
式中Z选自N和O；R1和R2相同或不同、键合或非键合并各选自惰性取代基，分子内R1和R2以及环碳C1形成强键并且被空间上位阻和构象上受阻以及其结合足以使所述中间体在氧化介质存在时取代基的氧化降解得到抑制；X是O或NR，其中R是烷基、芳基、卤代烷基、卤代芳基、甲基、羟基、oxylic、CF3或CH2CF3；R3是一个连接相邻Z原子的单元，包括：或 式中R6、R7、R8和R9成对和累加地相同或不同并各选自烷基、芳基、氢、卤素卤代烷基、卤代芳基和CF3；和R4是一个连接相邻Z原子的单元，包括或 式中R10、R11、R12和R13成对和累加地相同或不同并各选自烷基、芳基、氢、卤素、卤代烷基、卤代芳基和CF3。
19.权利要求16的中间体，其中各R1和R2选自氢、卤素、甲基和CF3并且当与两者所结合的C1碳一起连接时形成五元环或六元环。
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