CN108290848B - 基于大环化合物的超优良氧化催化剂 - Google Patents

基于大环化合物的超优良氧化催化剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108290848B
CN108290848B CN201680068344.3A CN201680068344A CN108290848B CN 108290848 B CN108290848 B CN 108290848B CN 201680068344 A CN201680068344 A CN 201680068344A CN 108290848 B CN108290848 B CN 108290848B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
metal
group
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680068344.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108290848A (zh
Inventor
T·J·柯林斯
M·A·德纳尔杜
G·R·沃内
S·W·戈登-维利
W·C·埃利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Carnegie Mellon University
Original Assignee
Carnegie Mellon University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carnegie Mellon University filed Critical Carnegie Mellon University
Publication of CN108290848A publication Critical patent/CN108290848A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108290848B publication Critical patent/CN108290848B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
    • B01J31/181—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, comprising at least one complexing nitrogen atom as ring member, e.g. pyridine
    • B01J31/1825—Ligands comprising condensed ring systems, e.g. acridine, carbazole
    • B01J31/183—Ligands comprising condensed ring systems, e.g. acridine, carbazole with more than one complexing nitrogen atom, e.g. phenanthroline
    • B01J31/1835—Ligands comprising condensed ring systems, e.g. acridine, carbazole with more than one complexing nitrogen atom, e.g. phenanthroline comprising aliphatic or saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D21—PAPER-MAKING; PRODUCTION OF CELLULOSE
    • D21C—PRODUCTION OF CELLULOSE BY REMOVING NON-CELLULOSE SUBSTANCES FROM CELLULOSE-CONTAINING MATERIALS; REGENERATION OF PULPING LIQUORS; APPARATUS THEREFOR
    • D21C9/00—After-treatment of cellulose pulp, e.g. of wood pulp, or cotton linters ; Treatment of dilute or dewatered pulp or process improvement taking place after obtaining the raw cellulosic material and not provided for elsewhere
    • D21C9/10—Bleaching ; Apparatus therefor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供尤其稳定的化合物及其衍生金属络合物，其在催化性能方面比先前发明的TAML类似物优越大约一百倍，所述化合物具有下式：
Figure DDA0001669897790000011
其中Y1、Y2、Y3及Y4是相同或不同的耐氧化基团，且其在结合到D时与金属M形成5或6元环；至少一个Y并入相比于TAML活化剂的有机酰胺对亲核攻击显著更加稳定的基团；D是金属络合供体原子，优选N；每个X是添加不稳定的路易斯酸性取代基的位置，所述取代基如(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，其可以结合至一个或超过一个D，(iv)或未被由非键结抗衡阳离子平衡的所得负电荷占据；至少一个Y可含有对酸解离不稳定的位点，提供用于缩短络合物寿命的机制。所述新的络合物提供的催化性能有望彻底改变包含水净化在内的多种氧化技术空间。

Description

基于大环化合物的超优良氧化催化剂
技术领域
本发明涉及用于充当氧化催化剂的金属螯合物络合物，并且更明确地说，涉及常见氧化剂的大环催化性活化剂的设计，所述活化剂远胜本技术空间中的先前首选，即“TAML活化剂”。
背景技术
卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)发明并且作为
Figure GDA0001669897810000011
活化剂商业出售的大环四齿配体金属络合物活化剂是氧化酶，即过氧化酶类的大家族的长寿、充分起作用的模拟物，(参见美国专利第5,847,120、5,853,428、5,876,625、6,054,580、6,051,704、6,099,586、6,011,152、6,100,394、6,136,223、6,241,779以及6,992,184号，统称为“Collins集团专利(Collins'Group Patents)”，其中的每一个以引用的方式并入本文中)。多年来，制备越来越稳定的
Figure GDA0001669897810000012
催化剂的研究遵循相同设计假设，所述假设首先引向
Figure GDA0001669897810000013
活化剂；假设通过大环配体系统中最脆弱的位点的氧化降解会使功能催化剂失活，并且假设通过寻找及加强氧化最脆弱的位点会产生优良的催化剂。
同时，在遵循反复设计方法以改进
Figure GDA0001669897810000014
催化剂的性能时，研究了
Figure GDA0001669897810000015
催化剂行为的机制，并且产生一组技术性能参数(在本文中称作“Techperp”)，其最终对原始设计假设用于某些应用产生怀疑。尽管TAML活化剂仍然是用于活化众多氧化剂的令人印象深刻的催化剂，并且其作用足够允许例如以低纳摩尔方案(≤80nM)的催化剂浓度使水中的微量污染物(MP，用于任何在极小浓度下，通常在兆分之几到低的十亿分之几范围内具有有害效应的污染物的术语)降解，但发现大环四酰胺基配体催化剂碰到无法逃避的非氧化性分解的稳定性问题。
发明内容
TAML活化剂是基于以下假设改进的反复发明的氧化催化剂，假设催化剂寿命受到由TAML作用过程的侵袭性氧化条件所导致的破坏性氧化过程限制。遵循这一假设超过十年，我们不能将稳定性问题合理化，并且因此不能找到可以克服这一问题的迭代设计步骤。本发明源自发现我们的基本假设是错误的事实。此专利的发明解决的首要难题是获得新的物质组成催化剂系统，其避免已发现的非氧化性分解过程，所述组成的性质先前是未知的。
具有超优良催化剂性能的所需配体及衍生物由本文所描述的大环四齿化合物实现。
所述化合物具有通式结构
Figure GDA0001669897810000021
其中：
D是N供体原子；并且
每个X是添加不稳定的路易斯酸性取代基的位置，所述取代基如(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、其它碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，其可以结合于一个或超过一个D，或(iv)未被由非键结抗衡阳离子平衡的所得负电荷占据。
如化合物1中所用，Y1、Y2、Y3以及Y4各自独立地选自由以下组成的群组：
Figure GDA0001669897810000031
其中：
E选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR′3以及C＝Q组成的群组，其中Q是氧或ZR′，其中至少一个Y中的至少一个E相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定，并且选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′或PR′3组成的群组并直接连接至所述化合物1中的一个D；
Z选自由O、S(其中可能存在或可能不存在R′或H取代基)、N、P以及As(其中对于N、P以及As，可能存在一个或两个R′，称为R′1及R′2)组成的群组；并且
R′选自由以下组成的群组：(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、其它碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，(iv)氧、羟基、卤素、含氮基团、含碳基团，所述含碳基团选自由以下组成的群组：烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、全卤烷基、全卤芳基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环；经取代或未经取代的含有氧、周期表第16族元素、氮、周期表第15族元素的饱和杂环以及经取代或未经取代的含有任何此类元素的不饱和杂环。
Y1、Y2、Y3以及Y4单元的Z中的R′1及R′2键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R′1及R′2内及与各自结合的所述Y单元的Z形成分子内强键的不起反应的取代基组成的群组，所述取代基由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，并且还可能空间受阻和/或构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。借助于实例，R′1及R′2可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、CF3、经取代或未经取代的咔唑、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基以及其组合，或可以与两者结合的Z原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。
R1及R2键联或未键联，且各自独立地选自由在所述R1及R2内及与各自结合的所述Y单元的碳形成分子内强键的取代基组成的群组，所述取代基在H或D的情况下可能对酸解离不稳定，并且由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，空间受阻，构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与相邻碳上的R取代基或两个R取代基、同一Y单元中的E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。借助于实例，R1及R2可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、或CF3、经取代或未经取代的咔唑、羧基、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，或可以与两者结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基，或与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
尽管在与金属络合时，甲基或如氢的取代基太小无法接触金属中心，或构象受阻或空间受阻无法到达铁中心的取代基优选在R′1、R′2、R1或R2位置中，在R′1、R′2、R1或R2位置中包含比甲基长的烷基的优势在于使用这些位置而非R5、R6、R7或R8作为附接疏水性链的位点的情况，使得化合物可溶于疏水性溶剂中，如可以例如用R5及R6处的环己基稠环实现。R′1、R′2、R1或R2位点可以用作固体载体的连接点，但认为芳香族环通过键结于环或酰胺、磺酰胺或膦酰胺的氮原子而成为这一连接点的最佳位置，在此情况下对应的碳、硫或磷原子结合于环。R′1、R′2、R1、R2、R5、R6、R7以及R8位置的羧酸、磺酸以及膦酸衍生取代基可以例如充当固体载体的连接点，但可能关注它们的其它用途。
R5及R6，以及，R7及R8，各自(i)独立地选自由以下组成的群组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、烃氧基、苯基、卤素、卤化烷基、全卤烷基、卤化芳基、全卤芳基、卤化烯基、卤化炔基、烷芳基、CF3、CH2CF3、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基以及其组合，或可以组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环，(ii)与同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iii)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iv)与结合于同一碳原子的配对R取代基一起形成经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的环烯基环，(v)与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vi)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vii)与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(viii)与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
本发明化合物的另一实施例由下式展示：
Figure GDA0001669897810000061
其中R1及R2键联或未键联，并且各自独立地选自由与所述R1及R2及各自所结合的碳形成分子内强键的取代基组成的群组，空间受阻，及构象受阻，使得在每种情况下当络合物处于氧化剂存在下时化合物的金属络合物的氧化降解受到限制。R1及R2单元的低构象自由度至少抑制并且优选地防止获得有助于分子内氧化降解的构象异构体。R1及R2可以与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。R1及R2可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、或CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)、完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，或可以与两者所结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基(其可以包含例如芳香族环或如二苯并环戊基的环，或多环芳香族系统，并且其可以含有至少一个不为碳的环原子)、环己基。
D是供体原子，如耐氧化金属络合原子，优选N，必要时具有氢。
E选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR′3以及C＝Q组成的群组，其中Q是氧或ZR′，其中至少一个Y中的至少一个E相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定，并且选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′或PR′3组成的群组并直接连接至所述化合物1中的一个D。
Z选自由O、S(其中可能存在或可能不存在R′或H取代基)、N、P以及As(其中对于N、P以及As，可能存在一个或两个R′，称为R′1及R′2)组成的群组。
R′选自由以下组成的群组：(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，(iv)氧、羟基、卤素、或含氮基团、含碳基团，所述含碳基团选自由以下组成的群组：烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、全卤烷基、全卤芳基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环；经取代或未经取代的含有氧、周期表第16族元素、氮、周期表第15族元素的饱和杂环以及经取代或未经取代的含有任何此类元素的不饱和杂环。
此外，R′1及R′2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R′1及R′2内及与各自结合的所述Y单元的Z形成分子内强键的不起反应的取代基组成的群组，所述取代基由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，并且还可能空间受阻和/或构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。借助于实例，可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、CF3、经取代或未经取代的咔唑、氨基、经取代氨基、经取代酰胺基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈以及其组合，或可以与两者结合的Z原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的如经取代或未经取代的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。
Y3是接合相邻D原子的单元，由以下组成
Figure GDA0001669897810000081
并且Y4是接合相邻D原子的单元，由以下组成
Figure GDA0001669897810000082
其中R6及R7，R8及R9，以及R10及R11，以及R12及R13，成对及累积地相同或不同，并且各自(i)选自由以下组成的群组：H或氘、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤素、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、CF3、CH2CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基以及其组合、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，(ii)与同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iii)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iv)与结合于同一碳原子的配对的R取代基一起形成经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的环烯基环，(v)与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vi)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vii)与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(viii)与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
Y2是接合相邻D原子的单元，由以下组成：
(i)
Figure GDA0001669897810000091
其中R14至R17相同或不同并且是氢、氘、烷基、芳基、卤素、卤化烷基、卤化芳基、CF3、CH2CF3、环烷基、环烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、苯氧基、烃氧基、苯基、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、硝基、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、芳氧基以及其组合，或组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环以及其组合，或与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或可以接合其配对的R取代基与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起可以形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或可以接合其配对的R取代基与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，
(ii)芳基，其中两个相邻位置连接至化合物2的两个相邻D，所述芳基包含
Figure GDA0001669897810000111
前述针对Y2芳基所列的苯及经取代苯结构中的每一个T相同或不同，并且是未被占据的位置中的一个，或被氢、烷基或卤烷基中的一个占据。
针对Y2所列的芳基的每个G(i)相同或不同并且包括卤素、氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳基、烷芳基、苯氧基取代基、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、硅烷氧基以及其组合，或组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环，(ii)与相邻碳上的一或多个G取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iii)与一或多个G取代基的R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iv)与相邻Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(v)与相邻Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
本发明涉及对大环结构的新颖改变，得出新的物质组成，其提高四氮杂大环配体的稳定性，使得一个人可以获得相比于迄今为止的任何小分子仿品能较好地支持催化的配体系统，所述物质组成基于类似于单加氧酶及过氧化酶的中间体的高度反应性金属-侧氧基中间体。呈现所描述的对于改进催化性能必需的改变的降解化学反应是完全出人意料的。最值得注意的是，本文所述的新系统在高度合乎需要的O原子转移氧化剂，尤其过氧化物，以及电极和/或由电极再生的氧化络合物的情况下展现显著改进的技术性能。这些优良的行为使得这些新系统可供用于广泛的技术氧化应用，其中对于获得具有化学效益及成本效益的催化方法存在相当大的前景。相较于现有催化剂的优势不仅涉及改进的技术性能，并且涉及优良的成本表现。
在过去已经将大环配体的过渡金属络合物用以催化氧化反应。专利注册的系统包含四酰胺基大环配体、卟啉及酞菁、卤化卟啉及关于卟啉的配体，以及经取代三环氮杂壬烷及相关大环。所有这些系统在大量方面与本发明的系统根本上不同。
Figure GDA0001669897810000121
是目前功能上最有效的过氧化酶类的小分子仿品。过去二十年，所有追求改进的实施例的TAML研究系统地聚焦于根据
Figure GDA0001669897810000122
活化剂可以氧化降解的假设而试图加强氧化最脆弱的位点。遵循这一设计方法已产生具有更大活性及效用的催化剂以及分析速率的动力学方法的发展，通过所述方法，所述催化剂(i)由如过氧化氢的氧化剂氧化成反应性形式(伴随有速率常数kI)，(ii)攻击目标底物(伴随有速率常数kII)，以及(iii)在作用条件下分解(伴随有速率常数ki)。通过将这些动力学方法系统地应用于结构上不同的TAML活化剂的集合，我们发现，如本文所述，
Figure GDA0001669897810000123
活化剂基本不会受到这一长时间段期间所认为的氧化降解的限制。出人意料地，这些研究指示TAML活化剂催化似乎实际上受到在
Figure GDA0001669897810000131
催化剂构造的酰胺基-N配体的羰基碳处发生的亲核水解及过氧化水解(perhydrolytic)攻击的削弱。这一发现展现出
Figure GDA0001669897810000132
系统内可以挽救的重大的缺陷。替代地，并入相比于酰胺基-N配体的C＝O对亲核攻击更具抗性的官能团(如SO2或P(O)R)的新配体系统产生大环四齿化合物，其总体上对亲核攻击较不敏感，所述亲核攻击是
Figure GDA0001669897810000133
活化剂新发现的重大脆弱性的原因。
研发出含有至少一个磺酰胺或膦酰胺或包括E位置及其相邻D原子(如用于上文化合物1及2的结构中)的相关配体的大环四齿化合物，并且发现提供多个出人意料的优势。首先，此类配体在键结于催化性金属原子时在D处为阴离子性，并且极充分地供予，使得本发明的配体如同
Figure GDA0001669897810000134
活化剂一样有助于获得金属的反应性高价态，一种产生有效的氧化催化的性质。作为测试用例，在取代磺酰胺以便赋予针对催化剂降解的增加的保护时，磺酰胺及膦酰胺的去质子化氮原子相比于TAML活化剂的相对应酰胺基-氮原子还通常供予较小电子密度(较低pKa)，因此通过将其并入至新的组合物也已经实现更具氧化反应性的活化剂。第二，本发明的大环可以实现高度防止分解及不依靠卤素取代基的对目标底物的高度增加的攻击性-通常通过在大环的多个位置处并入卤素使得TAML活化剂更具反应性。新的络合物在不并入卤素的情况下极具活性，但可以通过卤素变得甚至更具活性。然而，预期大环四齿活化剂的非卤化实施例具有较高的环境友好度，因为有机卤素化合物通常具毒性，包含发育毒性。实际上，在进行斑马鱼发育分析的七种
Figure GDA0001669897810000135
活化剂中，发现三种扰乱正常发育的活化剂中两种是有机氯。(参见Lisa Truong等人,“在TAML氧化催化剂的绿色设计中作为发育毒性指示物的斑马鱼分析(Zebrafish Assays as Developmental ToxicityIndicators in the Green Design of TAML Oxidation Catalysts),”Green Chem.,2013,15,2339-2343)。此外，对于TAML活化剂期望的大规模水处理用途，本发明之前的最佳实施例含有氟已经变成主要关注点。因此，水处理用途无法避免将氟化物释放至水生系统中，并且基于与环境安全相关的不确定性，我们不确定将有机氟或氟自身大规模释放至水中可以合理化。提高环境相容性的可能性是谨慎的，使得用于大规模水处理的催化剂仅含有生物化学常见的元素。而氟不是生物化学常见的，硫及磷是常见的。因此，磺酰胺及膦酰胺可以替代卤素使用，以减小金属处的电子密度，并且使得如此改变的催化剂相比于
Figure GDA0001669897810000136
类似物更具反应性，并且这一方法还可能使得所述催化剂具有毒性的可能性显著较低。第三，取代
Figure GDA0001669897810000137
活化剂实施例的-(CO)N-部分，本发明的在E-D位点处含有一或多个磺酰胺或膦酰胺的大环四齿化合物(其中E在所有情况下为(C＝O)并且D是N)应展现增加的对水解、过氧化水解或其它亲核攻击形式以及在每个如此更换的位点处分解的抗性。对于TAML活化剂中四酰胺基-N配体的每个取代，敏感位点的数目在数学上减少一，从而去除对分解亲核攻击的弱点的额外点。因此，从一到四的递增取代产生相对更适用于商业用途的催化剂。然而，可以针对所需的最优结果，通过平衡增加的氧化反应性的优点与在剩余-(CO)N-部分处增加的对亲核体攻击的敏感性的缺点来控制磺酰胺或膦酰胺的数目。这一平衡有利于增加反应性，因为每个取代导致减去一个敏感位点。对于在E-D位点处用四个磺酰胺或膦酰胺对四个酰胺基-N配体的最大取代，预期最大的反应性增强及最大的对亲核攻击的抗性。在反应性、成本、环境相容性及寿命之间可以达到的平衡对于工艺最佳化极其重要，尤其水处理工艺-所述工艺不应该向环境释放具有过长寿命的剧烈催化剂，因为它会更可能在天然水生系统的高生物化学复杂度中得到毒性轨迹及低剂量不利影响。具有磺酰胺及膦酰胺金属结合基团的新实施例通过在水处理厂中的设计最佳化性能极大地扩大了我们在平衡中的灵活性，其具有足够快速的催化剂降解，以消除后续在环境中显示未知的不利影响的可能性。
在这点上，在研究图1中描绘的催化剂的反应性的过程中，我们发现了新颖的及非预期的催化剂去活化路径，这在酰胺基-N大环活化剂的情况下从未观测到。当R1和/或R2是H或D时存在这一路径，并且似乎与H+或D+的酸解离有关，呈现稳定性差得多的催化剂系统。当允许存在于氧化氘(D2O)中时，R1及R2质子快速更换变成R1及R2氘核。重要地，更换方法必须通过H+或D+从桥接磺酰胺的碳原子解离来进行。结果去质子化形式在氧化性催化条件下对分解敏感得多。在催化剂的活化形式中这一“杀灭开关(kill switch)”大部分开启，并且随着pH提高变得更加明显。因此，在较高pH下，通过比较所有其它催化剂的行为，具有H或D作为R1和/或R2的结构2的催化剂比预期更快分解。由于结构2的催化剂在水中如此具有反应性，氧化催化快速进行，使得例如在水净化中在数分钟内去除大部分微量污染物，而去质子化“杀灭开关”，一种由在有机酰胺基-N配体处的亲核攻击产生的完全独立的降解方法，产生在任何现有TAML活化剂中不明显的较慢降解。由于这些竞争反应性中体现的平衡，这一“杀灭开关”在所实施组合物中总体上是正向因素，允许我们调节催化剂去活化的速率，以及通过提供针对已经非常好地执行其所期望的工作的催化剂在环境中的释放的安全保卫措施来引入增加的安全性。在较高pH下，结构2催化剂的去活化非常快，指示在必要时用于催化剂弃置的方法。
本发明的四齿大环化合物被设计成与金属络合以形成相对应的螯合络合物，所述金属优选过渡金属，所述过渡金属选自元素周期表第3族至第12族，并且最优选第6族(Cr族)、第7族(Mn族)、第8族(Fe族)、第9族(Co族)、第10族(Ni族)或第11族(Cu族)过渡金属。
本发明因此还包含下式的螯合络合物，
Figure GDA0001669897810000151
其中M是金属，D是供体原子，优选N，如针对上文化合物1及2所定义。
Y1、Y2、Y3以及Y4充当螯合系统的耐氧化及耐亲核降解组分，可以相同或不同，如针对上文化合物1及2所定义，并且与相邻DMD原子形成例如五至六元螯合环。
L1及L2是任选的配体。在优选实施例中，一个或两个轴向配体L1及L2结合于金属M并且至少一个必须不稳定。不稳定配体在溶液中会分解，并且会被溶剂分子或氧化剂替代，所述氧化剂大部分通常是O原子转移剂，以及可以用来活化金属离子以进行催化的任何一般氧化剂。配体可以相同或不同。优选的配体包含水、氢氧根阴离子、氯阴离子、一般来说卤素离子、CN-、ROH、NH3或任何胺、羧酸酯、酚或酚盐、腈、吡啶、醚、亚砜、酮、磷酸酯或碳酸酯。
已经确定含芳香族环大环的FeIV络合物中的氧化位点可以通过选择轴向配体以及通过芳香族环取代基操控。强供体阴离子轴向配体(CN-)有利于金属中心氧化即FeIV，而较弱供体(例如Cl-)有利于配体定域氧化。认为螯合络合物的侧氧基中间体形式在一些应用中充当实际催化活性氧化物种，并且其在Fe(IV)及Fe(V)状态均为反应性，后者到目前为止最具反应性。其它方面，螯合系统可以是唯一的氧化位点，或氧化位点可以在螯合系统、金属及连接至金属的任何其它配体之间混合。比Fe(V)较高的价态，包含接合金属或配体氧化位点，也有可能参与催化。
螯合基团Y1对应于具有通式EC(R1)(R2)E的化合物2的键联成分，其中R1、R2以及E对应于上文对于化合物2所述的基团。
R1及R2是本发明的稳定螯合络合物及催化剂的设计中的关键取代基。R1及R2优选可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基或CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、(酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，或可以与两者所结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基，或与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。功能催化性系统中的侧氧基配体与其中R1及R2取代基为乙基的现有技术络合物中R1及R2取代基之间的分子内反应例如可能仍然促进螯合配体如迄今为止已经经历的快速降解。参见Collins集团专利以及所论述的亲核方法。已证明Collins集团专利中所描述的在R1及R2位置中包含耐氧化取代基的络合物能够产生性催化。然而，当前工作已指示亲核攻击，如这些络合物的酰胺的水解及过氧化水解在催化性条件(即在暴露于含有亲核体的系统尤其含水系统中的氧化剂时)下显著促进其去活化。选择本文所描述的化合物中E位置的磺酰胺、膦酰胺或其它封端基团的取代，以延迟由于在经取代位置处对水解或过氧化水解增加的抗性产生的降解。因而，在新的络合物中包含至少一个磺酰胺或膦酰胺或相关官能团减少对水解或过氧化水解或其它亲核分解形式的敏感位点的数目，同时增加反应性，产生更加高产并且通常较廉价的催化性方法。
本发明还包含用于使用如上文所定义的络合物在氧化剂存在下进行氧化反应的方法。络合物可以亚化学计量的量或以化学计量或接近化学计量的量或可以过量存在。
本发明还包含一种方法，其包括在如上文所定义的络合物存在下将目标暴露于氧化剂。氧化剂可以是卤素、卤素氧化物、卤素含氧阴离子、元素卤素、过氧化合物如过氧化氢、氧气、空气、佐剂存在下的氧气、电极、由电极再生的氧化状态的介导化合物、或使得络合物经由一或多个电子排出而氧化的光子以及其组合。举例来说，氧化剂可以选自过氧化氢、臭氧、元素氯、氧化氯、氯含氧阴离子、二氧化氯、次氯酸盐、其酸性物种或其组合。在所述方法中，可以出于活化氧化剂以便灭菌、除菌、伤口清洁、杀真菌、杀细菌、杀虫以及除草氧化或用于污水处理及水处理的目的添加络合物。目标可以是多种有机或无机材料，包含水及微量污染物中的任何可氧化化合物。
附图说明
图1比较现有技术大环四酰胺基催化剂(结构1，1a：G＝H，R＝CH3，1b：G＝NO2，R＝CH3)与改进的大环磺酰胺催化剂(结构2，2a：G＝R＝H，2b：G＝NO2，R＝H)的结构。
图2A及B展示图1的大环四酰胺基催化剂(结构1，1a：G＝H，R＝CH3，1b：G＝NO2，R＝CH3)与图1的改进的大环磺酰胺催化剂(结构2，2a：G＝R＝H，2b：G＝NO2，R＝H)在25℃下在pH7(0.01M磷酸盐)下降解普萘洛尔(propranolol)之间的性能差异，其中初始[普萘洛尔]＝50mM，[H2O2]＝5mM，并且[催化剂1或2]＝1μM。将耐亲核体官能团E取代至原型催化剂1框架中产生催化剂2a及2b。图2A比较1a及2a的性能。催化剂2a能够在30分钟内完全降解目标微量污染物普萘洛尔，而催化剂1a在1,200分钟内仅实现60％减少。图2B比较1b及2b，1a及2a的经NO2取代的型式的性能。催化剂1b能够在500分钟内完全降解目标微量污染物普萘洛尔，而催化剂2b仅需要5分钟。用耐亲核体官能团取代催化剂1a及2a的两个位点以产生1b及2b，引起大约100倍更高的性能。
图3A及B是展示(A)描述在翻转条件下的TAML催化的相关速率常数的化学计量步骤及标识，及(B)导致活性TAML催化剂去活化的过氧化物非依赖性及过氧化物依赖性路径的示意图。
图4A-V表示表3，展示对于化合物1大环结构的可能变化，其中例如供体原子D在配体框架中为N。
具体实施方式
所产生用于研究催化剂性能的Techperp组基于催化循环机制的大体流程(参见流程1)。Techperp是：(1)与形成反应性中间体相关的速率常数的对数(logkI)，(2)与目标化学物质的氧化相关的速率常数的对数(logkII)，以及(3)与催化剂降解相关的速率常数的对数(logki)。能够随反应条件改变的三个Techperp的平衡定义单独的
Figure GDA0001669897810000181
活化剂相对于所有其它活化剂在任何共同条件组下的比较性功能效用。如本文所公开，已得知跨越四代的十五个
Figure GDA0001669897810000182
活化剂在最为环境显著的pH 7下的logkI、logkII以及logki的量值显示kII及ki两者中六倍量值的反应性差异，以及在kI中>3。当使各个Techperp与彼此相关联时，例如logki对比logkII，在各个相关性中展现线性相依性。这表明
Figure GDA0001669897810000183
活化剂的共同特性通过共同效果控制所有三个Techperp。不希望受理论所束缚，当前认为共同特性是催化剂金属中心处的路易斯酸度。如本文所用，TAML活化剂及酰胺基-N活化剂是指在本文所述的化合物结构的改进之前迄今为止可用的活化剂。
这些事实教示在一个人可以通过将拉电子取代基添加至大环，提高金属位置的路易斯酸度来设计对可氧化底物更具反应性(即提高logkII)的TAML活化剂的同时，这一方法还提高催化剂降解速率(即提高logki)。此外，在各个相关性共有的关联中，已发现logki及logkII以近似1的斜率线性相关。这一行为总体上在pH 7下以此方式跨越所研究15个TAML催化剂的所有变化，使得明确研究团队对于制备更具反应性/更长寿命的TAML活化剂长期追求的假设对于pH 7下的TAML活化剂是错的，所述假设即TAML活化剂在操作条件下经由氧化性分解而分解，尽管这一假设对于领导TAML活化剂发明的要点的所有反复催化剂设计步骤是正确的。此外，在含有过量过氧化氢的水溶液中工作的TAML活化剂显示的高催化活性产生以下假设，TAML活化剂不经历寿命限制性水解或过氧化水解分解。在侵袭性的高pH条件下进行的研究是尤其误导性的，因为预期此类亲核降解过程在此处会最快。不希望受理论所束缚，现在看起来金属络合物上水配体在高pH下的去质子化，如在水溶液所发现，增加络合物上的负电荷。这一负电荷分布于催化剂上方，通过减慢这些过程而将此类水解或过氧化水解分解路径的存在遮蔽。无论阐释如何，TAML活化剂的确遇到在TAML活化剂家族中无法逃避的在中性pH下非氧化性分解的稳定性问题。
此外，不希望受理论所束缚，据相信这些活化剂寿命的控制化学性质是大环四酰胺基配体系统中酰胺部分的过氧化水解及水解。现有技术的主体及将我们引导至针对TAML活化剂设计的控制化学性质的这一出人意料的新发现的详细科学研究在随附公开(在此附加并且并入本文中的附录1)中指示。
本发明的四齿大环化合物的优选实施例如下：
具有以下结构的大环四齿配体：
Figure GDA0001669897810000191
其中：
D是供体原子，优选N；并且
每个X是添加不稳定的路易斯酸性取代基的位置，所述取代基如(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、其它碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，其可以结合于一个或超过一个D，(iv)或未被由非键结抗衡阳离子平衡的所得负电荷占据。
如化合物1中所用，Y1、Y2、Y3以及Y4各自独立地选自由以下组成的群组：
Figure GDA0001669897810000201
其中：
E选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR′3以及C＝Q组成的群组，其中Q是氧或ZR′，其中至少一个Y中的至少一个E相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定，并且选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′或PR′3组成的群组并直接连接至所述化合物1中的一个D；
Z选自由O、S(其中可能存在或可能不存在R′或H取代基)、N、P以及As(其中对于N、P以及As，可能存在一个或两个R′，称为R′1及R′2)组成的群组；
R′选自由以下组成的群组：(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，(iv)氧、羟基、卤素、含氮基团、含碳基团，所述含碳基团选自由以下组成的群组：烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、全卤烷基、全卤芳基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环；经取代或未经取代的含有氧、周期表第16族元素、氮、周期表第15族元素的饱和杂环以及经取代或未经取代的含有任何此类元素的不饱和杂环；
R′1及R′2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R′1及R′2内及与各自结合的所述Y单元的Z形成分子内强键的不起反应的取代基组成的群组，所述取代基由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，并且还可能空间受阻和/或构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环；并且
R1及R2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R1及R2内及与各自所结合的Y单元的碳形成分子内强键的取代基组成的群组，所述取代基在H或D的情况下可能对酸解离不稳定，由于大小问题，当X由金属占据、空间受阻和/或构象受阻时不能与金属中心相互作用，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
R′1及R′2例如可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、(酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基以及其组合，或可以与两者结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基、羧基。
借助于实例，R1及R2可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、或CF3、氨基、经取代氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，或可以与两者所结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基，如经取代或未经取代的如经取代或未经取代的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶包含但不限于经取代或未经取代的咔唑，或与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
R5及R6，以及，R7及R8，成对及累积地相同或不同，并且各自(i)独立地选自由以下组成的群组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、烃氧基、苯基、卤素、卤化烷基、全卤烷基、卤化芳基、全卤芳基、卤化烯基、卤化炔基、烷芳基、CF3、CH2CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、芳氧基以及其组合、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环，(ii)与同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iii)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iv)与结合于同一碳原子的配对的R取代基一起形成经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的环烯基环，(v)与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vi)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vii)与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(viii)与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
化合物1的优选实施例具有以下结构：
Figure GDA0001669897810000231
其中每个D是N。其余取代基如上文所述。
本发明大环化合物的一个实施例化合物2是化合物1的子集，其中Y1包括定位在两个E之间的碳原子，并且具有结构：
Figure GDA0001669897810000232
其中R1及R2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由与所述R1及R2及各自所结合的环状碳形成分子内强键的取代基组成的群组，可能空间受阻和/或构象受阻，使得当络合物处于氧化剂存在下时化合物的金属络合物的氧化降解受到限制。所述物种的低构象自由度防止获得有助于分子内氧化降解的构象异构体。R1及R2可以是可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基或CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，或可以与两者所结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基，或与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，或与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环；
D是供体原子，如耐氧化金属络合原子，优选N，必要时具有氢；
E选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR′3以及C＝Q组成的群组，其中Q是氧或ZR′，其中至少一个Y中的至少一个E相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定，并且选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′或PR′3组成的群组并直接连接至所述化合物1中的一个D；
Z选自由O、S(其中可能存在或可能不存在R′或H取代基)、N、P或As(其中对于N、P或As，可能存在一个或两个R′，称为R′1及R′2)组成的群组；
R′选自由以下组成的群组：(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，(iv)氧、羟基、卤素、含氮基团、含碳基团，所述含碳基团选自由以下组成的群组：烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、全卤烷基、全卤芳基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环；经取代或未经取代的含有氧、周期表第16族元素、氮、周期表第15族元素的饱和杂环以及经取代或未经取代的含有任何此类元素的不饱和杂环；
R′1及R′2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R′1及R′2内及与各自结合的所述Y单元的Z形成分子内强键的不起反应的取代基组成的群组，所述取代基由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，并且还可能空间受阻和/或构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。借助于实例，可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、CF3、氨基、经取代氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、羟基、腈以及其组合，或可以与两者结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶包含但不限于经取代或未经取代的咔唑。
Y3是接合相邻D原子的单元，由以下组成
Figure GDA0001669897810000251
并且
Y4是接合相邻D原子的单元，由以下组成
Figure GDA0001669897810000252
其中R6及R7，R8及R9，以及R10及R11，以及R12及R13，成对及累积地相同或不同，并且各自(i)选自由以下组成的群组：H或氘、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤素、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、CF3、CH2CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、芳氧基、经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的不饱和杂环以及其组合，(ii)与同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iii)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻碳上的一个或两个R取代基一起接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，其中环中的两个碳是同一Y单元中的相邻碳，(iv)与结合于同一碳原子的配对的R取代基一起形成经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的环烯基环，(v)与同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vi)与其配对的R取代基连同同一Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(vii)与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(viii)与其配对的R取代基一起与同一Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
Y2是接合相邻D原子的单元，由以下组成：
(i)
Figure GDA0001669897810000261
其中R14至R17相同或不同并且是H或氘、烷基、芳基、卤素、卤化烷基、卤化芳基、CF3、CH2CF3、环烷基、环烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、苯氧基、烃氧基、苯基、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、硝基、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、芳氧基以及其组合，或可以组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环，或
(ii)芳基，其中两个相邻位置连接至化合物2的两个相邻D，所述芳基包含
Figure GDA0001669897810000281
前述针对Y2芳基所列的苯及经取代苯结构中的每一个T相同或不同，并且是未被占据的位置中的一个，或被氢、烷基或卤烷基中的一个占据。
针对Y2所列的芳基的每个G相同或不同并且包括卤素、氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳基、烷芳基、苯氧基取代基、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)；完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物，包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合；完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基，包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))；完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基，包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)；腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、硅烷氧基以及其组合，或组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环，(ii)与相邻碳上的一或多个G取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iii)与一或多个G取代基的R取代基接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iv)与相邻Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(v)与相邻Y单元中相邻E上的取代基接合形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
本文中如用于磷酸酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-(PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、砜(-SO2R)、磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))中的R可以是本文化合物的任一变化型式中针对R5至R17指定的另一R取代基中的任一个，并且优选经取代或未经取代的烷基。
本发明的化合物形成稳定、长寿的氧化催化剂及预催化剂，其在技术性能方面远优于TAML活化剂，使得氧化技术中的大规模目标，包含从水中去除微量污染物及病原体变得明显更易实现。为方便起见，并且不限制本发明的范围，“催化剂”在本文中将用于包含预催化剂、休止催化剂以及活性催化剂络合物，其中后者是进行氧化的物种。所述化合物还可以充当用于起始催化反应的活化剂。在多数情况下，尽管已知许多可以基于科学证据确证的通用机制，但催化机制的确切细节尚未知晓，并且因此本发明的螯合系统及化合物在任何给定反应中的精确作用可能未知。
如本文所用，“稳定氧化催化剂”是指当在氧化剂(如过氧化物或任何氧传递试剂，或具有或不具有由电极产生或再生的呈其氧化状态的介质的电极)存在下将催化剂自身或其受限于固体表面的形式添加至溶剂时，一半金属络合物分解或降解的时间(半衰期)是至少30分钟或更长。实际上，半衰期通常比这一时间长得多，除非已经有意并入脆弱性位点以限制催化剂寿命。
新的稳定化合物的优选实施例的设计与现有技术化合物不同之处在于用耐亲核体官能团(本文简称为“NuRF”)对具有四个酰胺基-N配体的TAML活化剂共有的四个酰胺基-N组成基团进行至少一个、优选两个、三个或最优选四个取代。用NuRF取代现有化合物的至少一个酰胺产生具有更加有利的Techperp平衡的催化剂，所述更加有利的Techperp平衡包含在取代位点由于这些NuRF对亲核加成的抗性，增加对水解、过氧化水解或其它亲核攻击形式的抗性，并且由于这些NuRF的拉电子能力提高，kII活性提高。因此，在结构中用磺酰胺或膦酰胺或具有来自周期表的氧(第16族)及氮(第15族)族的较重元素的相关物种取代酰胺基-N基团是更具反应性以及最终长寿得多的氧化催化剂的新种类的关键。
理解(1)所替换的配体结构组分，(2)所选择以替换配体结构组分的官能团的身份，(3)与此类替换相关的对催化剂寿命的影响，及(4)预期的kII活性的增加需要检验我们先前及当前对构成产生性催化循环的方法及对其妥协的方法的了解，尤其引起TAML催化剂的活性形式去活化的方法的新颖发现，所述去活化包含亲核攻击及在螯合配体除D以外的位置形成碳阴离子，所述新颖发现导向这些新发明。
用酰胺基-N大环四酰胺基活化剂催化通常遵循图3A中所展示的化学计量机制。通过氧化剂，如过氧化氢活化休止催化剂，以在方法中产生具有速率常数kI的活性催化剂。活性催化剂随后氧化底物(kII)或进行不可逆去活化(ki)。ki与kII之间的关联对于酰胺基-N大环四酰胺基活化剂技术性能至关重要。
功能TAML催化剂的寿命的早期研究在pH 11及更高的碱性条件下进行。这些研究在本质上是定性的。因而，不可能在数值上由其定义ki与kII之间的关联。然而，引起功能TAML催化剂去活化的方法的操作是明显的。通过在低温下在乙腈中产生活性催化剂并且观测其分解产物鉴别出自身去活化路径。这些研究表明现有技术络合物的R1及R2位置中的乙基通过活性催化剂的侧氧基配体经历自身氧化，导致螯合配体降解及催化活性丧失。在现有技术络合物的R1及R2位置中并入耐氧化官能团产生在性质上呈现在高pH下作用更长时间段的络合物。根据这些研究总结出主要催化剂去活化路径是氧化性的并且这形成TAML设计轨迹的依据。这一轨迹与用已知抗氧化的那些官能团替代氧化敏感性官能团相关。参见Collins集团专利。这些络合物已证明能够转化大量的底物分子，因为催化剂去活化的速率小于产生性催化的速率。Collins集团专利中所描述并且作为
Figure GDA0001669897810000301
活化剂商业出售的所得大环四酰胺基活化剂是具有长寿的耐氧化配体系统的催化剂。
理论的后续发展使得能够研发用于在数值上确定催化剂寿命参数的方法，但其依赖于以下数学假设，仅确定在高pH下有效地用于描述催化方法(Chanda,A.；等人,Chem.Eur.J.,2006,12,9336)。因此，不采用这一方法研究pH 7下的催化，所述pH是对水处理应用至关重要的条件。在pH 11下采用这一模型表明对于八种催化剂在对数ki与对数kII之间存在负相关，因而呈现高kII值的催化剂此处还具有较低ki值。在高pH下，这些催化剂的性质变化，使得通过将拉电子取代基附加至结构1的芳香族环得到的催化剂看起来呈现较大kII值及较低ki值。这些结果支持之前的以下结论，
Figure GDA0001669897810000311
催化剂在高pH下的主要去活化路径在本质上是氧化性的，因为呈现较大kII值的催化剂在配体结构中具有较小电子密度，还预期其赋予对氧化的抗性，在这之后产生较慢的氧化性去活化及增加的催化性寿命(较低ki值)。在高pH下对氧化性去活化路径进行这些及若干其它观测，其中亲核物种OH-及HOO-的浓度较高。因此，假设在pH 7下催化剂去活化也会是氧化性的，因为这些物种的浓度在中性pH下较低。
更多近期工作引起用于评估任何一组条件下的ki的方案的研发，所述条件包含在pH 7下及接近pH 7，(参见Maria Emelianenko等人,“估算在涉及氧化催化剂的化学去活化的非线性反应中的速率常数(Estimation of rate constants in nonlinear reactionsinvolving chemical inactivation of oxidation catalysts),”J.Math.Chem.,2014,52,1460-1476 DOI 10.1007/s10910-014-0322-4)。这一方案能够针对一种TAML催化剂由有限的数据组以合理的精确性提供ki、kI以及kII。然而，所述方法不能够产生具有足够高精确性以有助于决定性地比较若干紧密相关的催化剂之间反应性的ki、kI以及kII值。需要更精确的方法。通过偶合用于计算中性pH下的ki的这一新的途径与需要更多数据的更可靠的测量kI及kII的方法，产生通过大部分现有室温活性TAML催化剂催化模型底物的氧化的一组极精确的pH 7ki及kII值。出人意料地，在中性pH下ki及kII值以在pH 11下观测的趋势确切相反的方式变化。这一相关性确认在本文中称为的“稳定性问题”。已经确定对所观测的先前TAML催化剂的配体结构作出的在pH11下提高kII及减小ki的所有修改在pH 7下提高kII及ki。
总的来说，pH 7数据出乎意料地指示一或多个共同结构特征，既不是芳香族环也不是丙二酰胺尾的孪位取代基是pH 7寿命限制、一或多个非氧化性催化剂去活化路径的位置。由于铁中心及酰胺基-N配体是所有所分析催化剂共有的唯一结构特征，这些特征明显是催化剂去活化的可能位点。对pH 7数据最佳拟合的线的分析形式由下文等式1表示。对数ki与对数kII之间的正相关指示中性pH下的主要去活化过程不是氧化性的并且实际上可能是亲核攻击。
log ki＝(0.9±0.1)×log kII-(6.7±0.4) (1)
这一亲核降解路径是完全出人意料的。中性pH下观测到的去活化机制与高pH下观测到的去活化机制之间的鲜明对比的准确原因仍然未知。尽管如此，由于对亲核攻击最敏感的官能团是羰基碳，决定通过用NuRF磺酰胺或膦酰胺或相关官能团取代至少一个含有E的酰胺基羰基碳来将这一位置处的原子对此类侵袭的敏感度减小。已经发现这样做极大地增强催化剂性能。已经通过对先前TAML及新催化剂的实施例进行的比较测试明确展现新化合物的优良性能。举例来说，如图1所示将TAML活化剂(结构1)的性能与新的大环化合物(结构2)的性能进行比较。将两个耐亲核体官能团取代至先前催化剂框架中产生新催化剂的一个实施例结构2。如图2A中所示，名为结构2a的新催化剂能够在30分钟内完全降解目标微量污染物普萘洛尔，而催化剂1a在1,200分钟内达成仅60％减少。如图2B中所示，2a的经NO2取代形式新的催化剂2b能够在5分钟内完全降解普萘洛尔，而1a的经NO2取代形式1b需要500分钟。用耐亲核体官能团取代结构1催化剂的两个位点来产生结构2的催化剂会引起性能提高大约100倍。
在采用于某些目标应用中后，如任何水处理方法，需要催化剂去活化的方法，因为这会去除对释放极强力的及持续性的催化剂时低剂量不利影响破坏环境的担忧。在研究结构2(图1)中描绘的催化剂的反应性的过程中，我们发现了新颖的及非预期的催化剂去活化路径，这在酰胺基-N大环活化剂的情况下从未观测到。当R1和/或R2是H或D时存在这一路径，并且似乎与H+或D+的酸解离有关，得到呈现稳定性差得多的催化剂系统的碳阴离子。此外，在催化剂的活化形式中这一“杀灭开关”大部分开启，并且随着pH提高变得更加明显。因此，通过比较所有其它催化剂的行为，当R1和/或R2是H或D时结构2的催化剂在活化状态下及较高pH下时比预期分解更加快速。由于结构2的催化剂在水中如此具有反应性，这一“杀灭开关”在所实施组合物中总体上是正向因素，给将此类催化剂释放至环境中带来额外的安全性。在较高pH下，结构2催化剂的去活化非常快，指示在必要时用于催化剂弃置的方法。
Collins催化剂合成
合成四酰胺基络合物的方法包含Uffelman,E.S.,博士毕业论文(Ph.D.Thesis),California Institute of Technology,(1992)中所描述的对大环四酰胺基配体的叠氮基合成途径，以及Collins集团专利中所描述的合成途径中的任一种。本发明的化合物可以通过允许产生无法通过现有方法合成的变化形式的新合成途径来合成。然而，在改变大环时，期望保留化合物的一般框架。大环将由5及6元螯合环组成，呈下文更详细地论述的5,5,5,5型式、5,5,5,6型式、5,6,5,6型式、5,6,6,6型式或6,6,6,6环型式。
新合成方法通常如下文工序1、2及3中所示进行。应用新方法合成一些含有耐亲核体(NuRF)官能团的大环的具体实例展示于工序4中。本文中为方便分类起见，包括二胺官能团的起始物质有时称为“桥(Bridge)”(B)，包括二酸官能团的起始物质有时称为“键联剂(Linker)”(L)，并且包括胺/酸官能团的起始物质有时称为“臂(Arm)”(A)。
Figure GDA0001669897810000331
工序1是通过新合成方法由α-氨基酸对含有NuRF官能团E，具有(B-A-L-A-)构形的四齿大环的通用型合成。如本文所用的术语“α-氨基酸”是指α-氨基羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸或膦酸。对于一些α-氨基酸，可能期望使用保护基。有时在本文中通过简写命名称为“大键联剂中间体”或简称“中间体”(A-B-A)的含二酰胺二胺中间体通过选择性双偶合反应制备，其中将臂(A)活化氨基酸，及桥(B)二胺置于可以用碱加热的溶剂中以形成大键联剂中间体。大键联剂中间体随后在另一个选择性双偶合反应中偶合至活化二酸键联剂L，所述反应采用可以加热的溶剂及碱。如本文所用的术语“二酸”是指二羧酸、二磺酸、二亚磺酸、二磷酸、或二膦酸或其组合。合成方法是高度流线型的并且包容广泛范围的官能团。可以此方式制备广泛的含有酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺、磷酰胺以及膦酰胺的四齿大环，所述大环带有具有广泛变化的电子和/或空间性质的取代基。
Figure GDA0001669897810000341
工序2是通过碱性或主要的合成方法的修改版本由β-氨基酸对含有NuRF官能团，具有(B-A-L-A-)构形的四齿大环的通用型合成。如本文所用的术语“β-氨基酸”是指β-氨基羧酸、β-氨基磺酸或亚磺酸、或β-氨基磷酸或膦酸。针对α-氨基酸起始物质采用的碱性方法应用于β-氨基酸起始物质。对于一些β-氨基酸，可能期望使用保护基。通过选择性双偶合反应制备大键联剂中间体(A-B-A)，其中在具有碱的溶剂中加热活化β-氨基酸臂(A)及二胺桥(B)以形成中间体，所述中间体在去除保护基后可以随后在另一个选择性双偶合反应中偶合至活化二酸键联剂(L)，产生广泛多种含有经取代NuRF的大环四齿，所述大环四齿相比于已由α-氨基酸制备的那些大环四齿具有扩大的环大小。同样，如本文所用的术语二酸是指二羧酸、二磺酸、二亚磺酸、二磷酸、或二膦酸或其组合。
Figure GDA0001669897810000351
工序3是通过碱性或主要合成方法的修改版本对含有NuRF官能团，具有(B-L-B-L-)构形的四齿大环的通用型合成。针对臂(A)起始物质采用的碱性方法应用于桥(B)起始物质。对于一些桥，可能期望使用保护基。通过选择性双偶合反应制备大键联剂中间体(B-L-B)，其中在具有碱的溶剂中加热桥(B)及活化二酸键联剂(L)以形成中间体，所述中间体在去除保护基后可以随后在另一个选择性双偶合反应中偶合至第二活化二酸键联剂，产生广泛多种含有经取代NuRF的大环四齿，所述大环四齿相比于已由氨基酸制备的那些大环四齿具有不同的环构形。同样，如本文所用的术语二酸是指二羧酸、二磺酸、二亚磺酸、二磷酸、或二膦酸或其组合。
Figure GDA0001669897810000361
工序4是由二磺酸二氯化物起始物质制备具有(B-L-B-L-)构形的大环四磺酰胺的具体实例。邻苯二胺的氨基末端首先受保护。受保护二胺在具有碱(优选三乙胺或吡啶)的溶剂中与二磺酸二氯化物键联剂(优选具有如上文所定义的R′、R1以及R2的缩二脲或丙二酰基类似物)混合。在完成选择性双偶合反应后，使大键联剂中间体(B-L-B)去保护。在碱(优选三乙胺或吡啶)存在下将第二份二磺酸氯化物键联剂(优选具有如上文所定义的R′、R1以及R2的缩二脲或丙二酰基类似物)添加到大键联剂中间体的溶液中。允许环闭合双偶合反应进行24-72小时，并且随后分离所需的含有磺酰胺的大环。
在替代实施例中，本发明的方法使用类似于美国专利第6,051,704号中所描述的方法的合成路径，通过臂-键联剂-臂中间体。
Figure GDA0001669897810000371
工序5是通过类似于先前合成方法的途径由α-氨基酸对含有NuRF，具有(B-A-L-A-)构形的四齿大环的通用型合成。对于一些氨基酸，可能期望使用保护基。通过选择性双偶合反应使臂-键联剂-臂(A-L-A)大键联剂中间体预成型，其中在溶剂中加热受保护氨基羧酸酯臂(A)及活化酸键联剂(L)以形成A-L-A中间体，所述中间体在去除保护基后可以随后在另一个选择性双偶合反应中偶合至二胺桥(B)，产生广泛多种含有经取代NuRF官能团的四齿大环。
本发明方法的所有实施例很大程度上依赖于下文表1中列出的胺及酸基起始物质。表1列举起始物质的若干形式，在所述形式中在广义上称为胺及酸官能团的母体、受保护/活化及隐藏形式。表2利用这些类别与螯合环大小限制(优选5及6元螯合环)结合，以便鉴别用于合成含有螯合NuRF，具有所需五或六元环的四齿大环化合物的有效起始物质。
如本文所用，“母体基团(parent group)”(以斜体字展示于表1中)定义优选的合成官能团。“受保护/活化基团”是指含有母体基团的可轻易识别部分的那些基团。如本文所用的“隐藏基团”是指不必含有母体基团的可轻易识别部分，但能够准备好转化成母体基团或母体基团的受保护/活化形式的那些基团。更详细的实例可以容易地发现于Greene及Greene,“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,JohnWiley and Sons,New York(1981)。尤其适用于肽合成的受保护/活化基团的广泛列表可以发现于G.A.Fletcher及J.H.Jones,“适用于肽合成的氨基酸衍生物的列表(A List ofAmino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis)”,Int.J.PeptideProtein Res.4,(1972),第347-371页。
表1
Figure GDA0001669897810000381
Figure GDA0001669897810000391
结构3在本文中用于定义表2及表3中所展示的简写符号(参见图4A-V)，其指明当大环配体配位至过渡金属中心时所形成的螯合环大小(包含金属离子)。
Figure GDA0001669897810000392
在所述表中，胺由“a”指示，并且NuRF或酰胺基官能团由“e”指示。破折号(-)指示酰胺键。每个破折号必须将尾“a”连接至头“e”或反过来，最后的破折号抱合起点。结构3说明具有所指定的螯合环大小(包含金属离子)的金属配位形式中所展示的(5,5,6,5)大环配体。使用从底部开始的逆时针旋转，结构3中所采用的具体大环是5aa-5ea-6ee-5ae-(或其任何环状排列)。
各个起始物质的官能团的母体(＝)形式形象地展示于下文表2中，同时各个起始物质的受保护/活化(p/a)或隐藏(h)形式的可能组合以表格形式展示。可变的位置用黑点(·)标记。带下划线的副标题是简写符号，其是指当将特定起始物质并入至大环中并且配位至金属中心时形成的螯合环大小。(参见结构3)
表2
Figure GDA0001669897810000401
能够由表2中鉴别的起始物质合成的含有酰胺的大环化合物以及可以根据下文论述的程序产生的那些大环化合物的完整范围以通用术语展示于表3中，展示于图4A-V中。已经形象地列出各个独特组合并且用如上文所定义的结构3的简写符号标记。
单独的桥、臂以及键联剂起始物质可以在商业上获得或通过标准技术合成。此处及实验部分中提供一些非商业可获得的起始物质的合成实例。A.P.Krapcho,E.G.E.Jahngen,Jr.以及D.S.Kashdan.“羧酸的α-烷氧羰基化.丙二酸的单酯的一般合成途径(α-carbalkoxylations of carboxylic acids.A general synthetic route tomonoesters of malonic acids)”,Tet.Lett.32,第2721-2723页(1974)已经报告用于制备经取代和未经取代的丙二酸酯的强有力的替代途径。表3中所展示的含有氧化稳定NuRF的四齿大环可以在不必求助于使用含有高能量N-N键的物种(如叠氮化物、肼以及偶氮组分)的情况下合成。
下文示意图1至3形象地显示表3中展示的可变位置的取代。这一部分的其余部分论述如何在一般意义上选择R取代基，并且以表格形式列举经取代桥、臂以及键联剂起始物质的一些代表性实例。
单节点取代
仅含有一个可变位置的起始物质可以由具有碳原子的两个R基团-C(Ra)(Rb)-单元取代，(在此上下文中破折号(-)是指与酰胺键相反的单键，并且Ra及Rb对于示意图中可变编号R取代基中的任一个通用)。
Figure GDA0001669897810000411
示意图1：由-C(Ra)(Rb)-单元替代单个可变位置。
对于在任何单个可变位置处的取代，-C(Ra)(Rb)-单元上的R基团可以相同或不同并且选自由烃及经杂原子(例如卤素、N、O、Si、P、S)取代烃组成的群组。除R1、R2、R5以及R6以外的R基团的具体选择来自单独或呈组合(例如对于R＝芳基硅烷基酯，仅列出芳基、酯以及硅氧烷类)的以下类型/次型；H、酮、醛、羧酸、隐藏或受保护/活化羧酸(参见表1)、酯、醚、胺、隐藏或受保护/活化胺(参见表1)、亚胺、酰胺、硝基、磺酰基、砜、硫酸酯、磷酰基、磷酸酯、硅烷基、硅氧烷类、烷基、烯基、炔基、卤基、芳基以及选自生物系统的化合物，例如天然或非天然氨基酸侧链、杂环、内酰胺、内酯、生物碱、萜类(类固醇、类异戊二烯)、脂质或磷脂链。对于单节点取代，在不为取代位点而是α至取代位点的位置稠合Ra及Rb基团产生双倍键结于节点的物种，如侧氧基(＝O)、亚胺(＝NRa)或经取代乙烯基(＝CRaRb)。形成亚胺或经取代乙烯基构成结点迁移形式。如果原始Ra及Rb基团在不为取代位点并且不为α至取代位点的位置稠合，那么形成环形结构。稠合于E上的R基团还生成环。如果形成此类环基，那么以对于正常单节点或多节点取代相同的方式选择环基上的额外R取代基(包含其它R基团在一或多个节点稠合以产生额外侧氧基、亚胺、经取代乙烯基、或螺、苯并、经取代苯并、杂环、经取代杂环、环烷基、经取代环烷基、环烯基或经取代环烯基环结构的可能性)。优选的螺/环状环大小是三、四、五或六元环。
多节点取代
Figure GDA0001669897810000421
示意图2：在两个可变位置处的替代可以通过两个-C(Ra)(Rb)-单元，或两个可变位置可以组合以组成芳基或杂环结构的一部分。
对于多节点取代，单独的-C(Ra)(Rb)-位置与单节点取代(参见上文)相同地经取代。除了对于单节点发现的取代类型以外，还有可能通过将不同节点位置上的R基团稠合至(组合)或未(连接)的位点，附接位点来组合或连接多个节点。相邻位点的组合产生烯系单元(-C(Ra)＝C(Rb)-)，一种R基团消除形式。通过R基团稠合至不为附接点的位点或不相邻的位点的组合的节点连接导致形成环状结构，如螺、苯并、经取代苯并、杂环、经取代杂环、环烷基、经取代环烷基、环烯基或经取代环烯基环结构。五及六元环是优选的。
如果形成环基，或如果存在由在相邻位点组合剩余的残余R基团，那么以对于正常单节点或多节点取代同样的方式选择环基上的残余R基团及取代基(包含其它R基团稠合以产生额外螺、苯并、经取代苯并、杂环、经取代杂环、环烷基、经取代环烷基、环烯基或经取代环烯基环结构的可能性)。如果所形成环基是芳香族，那么可以如上文所定义选择G基团。
重点是单节点及多节点取代的定义可以递归地起作用，例如经取代邻亚苯基二胺≥经取代杂环邻亚苯基二胺≥经取代螺-环烷基杂环邻亚苯基二胺等。
Figure GDA0001669897810000441
示意图3：在三个可变位置处的替代可以通过三个-C(Ra)(Rb)-单元，或可变位置中的两个可以组合以组成芳基或杂环结构的一部分，并且第三位置由-C(Ra)(Rb)-单元替代，或三个可变位置可以全部组合以形成稠合二芳基、稠合芳基杂环或稠合二杂环结构的一部分。
其它潜在的氧化稳定大环配体基于用选自周期表第15族的杂原子Z，优选下文所示的N、P或As替换上文所述的金属化大环的六元环的环状碳。
Figure GDA0001669897810000442
左侧展示一个碳在六元环中间位置的含有金属的大环配体。右侧展示在六元环中间位置具有第15族杂原子Z的含有金属的大环配体。
本发明的络合物必须含有至少一个相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定的E，来自由S(＝Q)2、S(＝Q)R′2、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR′3组成的群组，并且可以包含C＝Q，其中在一或多个可以相同或不同的位置Q是氧或ZR′。具有2个C＝Q及2个S(＝Q)2的四齿大环的实例在下文展示为结构4，以及两个仅有S(＝Q)2的结构5及6。用于制备含有C＝Q的大环的代表性羧酸(包含母体、隐藏以及受保护/活化形式)包含于表1、4以及5中。参见美国专利第5,847,120号。
其中E是S(＝Q)2并且Q是氧的三个例示性络合物如下：
Figure GDA0001669897810000451
借助于实例，已经合成展示为结构4，其中G＝H，R1＝R2＝H并且G＝NO2，R1＝R2＝H(图1)的配体，以及其中G＝H，R1＝R2＝H的结构6并且用铁金属化以形成这一全新类别催化剂的实例。结构4并入两个磺酰胺NuRF并且G＝H及G＝NO2相较于如图2B中详细的含有四个C＝Q基团的母体催化剂在降解目标底物的性能方面展现显著的100倍提高。
从碱性四齿大环开始，表3中的大环含有额外的N或O取代基。一些代表性合成方法及起始物质展示于下文。包含含硫及磷衍生物的丙二酸及草酸衍生物(参见表4)首先转化为末端酰胺，随后末端酰胺与活化分子反应以形成含有酰亚胺的大环键联剂。一旦获得大环键联剂，使其与二胺偶合以形成含有酰亚胺的大环。这一方法可以生成多种含有酰亚胺的大环。
适用于合成含有酰亚胺的大环，包含含硫及磷衍生物的丙二酸及草酸衍生物展示于下文工序6中。
Figure GDA0001669897810000461
通过扩展工序5中所展示的合成方法，不对称的含有经取代酰亚胺的大环的合成展示于下文工序7中。
经N取代大环的起始物质不如相对应经O取代大环那么商业充足。然而，这一问题可以通过利用N基团的反应性以合成所需起始物质来解决。所属领域的技术人员众所周知的标准合成技术将产生各种经N取代起始物质。举例来说，从所需NR基团开始，可以采用例如甲胺、苯胺、N-三氟胺随后N烷化或N酰化来产生适用的经N取代合成中间体，如下文工序7中所示。
Figure GDA0001669897810000471
通过扩展现有大环合成路径合成不对称的含有经取代酰亚胺的大环。
N烷化
N烷化可以生成适用的大环框架的部分，如下文工序8中所示。
Figure GDA0001669897810000481
N酰化
预期以直接方式进行用酰亚氨基二硫酰氯，工序9对氨基酸的酰化。
Figure GDA0001669897810000482
经N取代酰亚氨基二硫酰氯的酰化用于工序4中。Thielemann等人Zeitschriftfur Anorg.und Allg.Chemie 1964,329,235-243，工序10已经报告酰亚氨基二硫酰氯N,N'-二甲基脲之间的类似反应。
Figure GDA0001669897810000483
合成方法使用与描述为用于合成上文所述的金属化大环的适用起始物质的那些试剂类似的组分。
合成所必需的经N取代酰亚氨基二硫酰氯展示于工序9中。酰亚氨基二硫酰氯可以遵循Beran的方法容易地制备(Zeitschrift fur Anorg.und Allg.Chemie 2005,631,55-59)，并且小心地用苯中的CH2N2进一步转换成N-甲基酰亚氨基二硫酰氯(Sapper,E.Zeitschrift fuer Naturforschung,Tl.B Anorg.Chemie,Org.Chemie,Biochem.Biophys.Biol.1970,25,1490-1491.)。
对于在配体框架中具有N及O取代的化合物1，大环结构的可能变化展示于下文表4中。
对于在配体框架中展示例如N取代的化合物1，大环结构的可能变化展示于表3中。
说明表3的符号：
表3中展示的大环配体基于金属配位时所形成的螯合环的大小分成6个族。举例来说，5555大环由四个含有金属的五元螯合环构成。在每个图片下是形成特定大环的取代基的文本描述。符号在第一位置开始，在表3的结构中由1指示，且随后以逆时针方向围绕环前进；标号中暗示文本串的最后一个位置连接至第一位置以便以成大环。符号的含义如下：
“·”表示含碳节点，其能够如先前所描述用一对如针对化合物1及2的变化形式所述的R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16以及R17取代。
“a”表示NH基。
“n”表示DX基，其中每个D是如N的供体原子，并且每个X是用于添加不稳定的路易斯酸性取代基的位置，所述取代基如(i)H、氘，(ii)Li、Na、K、其它碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属、稀土金属，其可以结合于一个或超过一个D，(iv)或未被由任何描述的非键结抗衡阳离子平衡的所得负电荷占据。
X基团还可以与分子其它的附近可取代(·或X)位置形成连接，以允许形成4、5以及6元杂环系统。X可以是无作为特殊情况，如下文所示，其使得在D基团与相邻碳原子之间发生额外多个键结，但保留例如氮孤电子对的存在作为金属离子的供体。
Figure GDA0001669897810000491
“e”表示由S(＝Q)2、S(＝Q)R2′、S(＝Q)、P(＝Q)R′、PR3′以及C＝Q组成的群组中的一个，其中Q是氧或ZR′，其中至少一个E相比于C＝Q对亲核攻击更加稳定，并且选自由S(＝Q)2、S(＝Q)R2′、S(＝Q)、P(＝Q)R′或PR3′组成的群组并直接连接至一个D。
“§”表示特殊可取代位置，其中§基选自·、ZR′、ZR1′R2′、E或ZH。Z选自由O、N、P、As或S组成的群组。当Z是S时，R′是任选的。换句话说，S可能结合于R′或可能非结合。R′选自由以下组成的群组：(i)H、氘，(ii)Li、Na、K或其它碱金属，(iii)碱土金属、过渡金属或稀土金属，(iv)氧、羟基、苯氧基、卤素、含氮基、或选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、全卤烷基、全卤芳基、或经取代或未经取代的环烷基环、经取代或未经取代的环烯基环、经取代或未经取代的饱和杂环、经取代或未经取代的含有氧或任何其它周期表第16族元素或氮、任何其它周期表第15族元素的不饱和杂环、或经取代或未经取代的含有任何此类元素的不饱和杂环的含碳基。R′1及R′2相同或不同，键联或未键联，并且各自独立地选自由在所述R′1及R′2内及与各自结合的所述Y单元的Z形成分子内强键的不起反应的取代基组成的群组，所述取代基由于大小问题，在X由金属占据时不能与金属中心相互作用，并且还可能空间受阻和/或构象受阻，在所述络合物处于氧化剂存在下时进一步限制所述化合物的金属络合物的氧化降解，或与同一Y单元中相邻碳上的R取代基或两个R取代基、E或Z一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。借助于实例，R′1及R′2可以选自可能对酸解离不稳定的氢或氘，烷基、芳基、卤素、卤烷基、全卤烷基、卤芳基、全卤芳基、尤其甲基、乙基、CF3、氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸、磺酸以及膦酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -、-CONHR、-CONR2-SO2OH、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NR2、-PO(OH)2、-PO(OR)2、-PR′3)以及其组合，或可以与两者所结合的碳原子一起形成经取代或未经取代的三、四、五或六元环，如经取代或未经取代的环丙基、环丁基、环戊基包含但不限于二苯并环戊基、或环己基。
市售和/或合成通用的键联剂、臂以及桥起始物质的一些代表性实例分别展示于表4、5以及6中。具有表3中所展示的所需螯合环构形，即5555、5556、5566、5656、5666或6666以及其变化形式的含有酰胺的大环化合物可以参照针对表2中所展示的各种螯合构形的一般选择及起始物质的组合，所述螯合构形即母体、受保护/活化或隐藏，随后由表4、5以及6选择具体起始物质或由工序5-10合成的材料来建构。在新合成方法中使用那些功能及结构上类似的起始物质将得到适合于特定最终用途的具有螯合环构形及取代基阵列的含有NuRF的大环化合物。表4、5以及6中的符号*指示对氧化相对稳定的取代基。表中的符号***
Figure GDA0001669897810000501
指示极其氧化稳定的取代基。
表4标示一些代表性酸丙二酸酯衍生物，即所关注的用于制备含有NuRF的大环化合物的键联剂，
Figure GDA0001669897810000513
呈母体、隐藏或受保护/活化形式。
表4-丙二酸酯
草酸的衍生物(5ee)
Figure GDA0001669897810000511
丙二酸的衍生物(6ee)
Figure GDA0001669897810000512
Figure GDA0001669897810000521
丙二酸的硫及磷衍生物
包含酸、酰氯及酯形式以及以下取代基(在适用的情况下)
Figure GDA0001669897810000522
其它反应物可以根据文献合成。举例来说，1-氯-甲烷二磺酰基二氯化物及1,1-甲烷二磺酰基二氯化物可以遵循Fild及Rieck(Chemiker-Zeitung(1976),100(9),391-2)的方法由甲烷二磺酰基二氯化物制备。R1R2C(SO2Cl2)2(烷基-甲烷二磺酰基二氯化物)的制备描述于Murakami等人,日本专利第2014062076号,Sumitomo Seika化学株式会社(SumitomoSeika Chemicals Co.,Ltd)中。本领域的技术人员将理解在所列举的子类别中存在200种或更多种可以由起始物质母体化合物或重新遵循如Fild及Reick(用于卤化)或Murakami(用于烷化)的那些方法的方法制备的起始物质的变化形式(例如1-氯-甲烷二磺酰基二氯化物，2,2-丙烷二磺酰基二氯化物)。
表5标示一些代表性α及β-氨基酸，即所关注的用于制备大环四齿的臂，呈母体、隐藏或受保护/活化形式。
表5-氨基酸
α-氨基羧酸的衍生物(5ae)
Figure GDA0001669897810000523
Figure GDA0001669897810000531
α-氨基酸的硫及磷衍生物
Figure GDA0001669897810000532
β羧酸的衍生物(6ae)
*
Figure GDA0001669897810000534
衍生自2-氨基-苯甲酸(邻氨基苯甲酸)的β-氨基酸相当地氧化稳定
Figure GDA0001669897810000533
Figure GDA0001669897810000541
Figure GDA0001669897810000542
β-氨基酸的其它硫及磷衍生物
Figure GDA0001669897810000543
Figure GDA0001669897810000551
表6标示一些代表性二胺，即所关注的用于制备大环四齿的桥，呈母体、隐藏或受保护/活化形式。胺及受保护/活化或隐藏胺官能团可互换使用。
表6-二胺
1,2-芳基二胺的衍生物(5aa)
*
Figure GDA0001669897810000553
所展示的所有芳基二胺对氧化相对稳定。
Figure GDA0001669897810000552
Figure GDA0001669897810000561
Figure GDA0001669897810000562
Figure GDA0001669897810000571
n,n+2二胺的衍生物(6aa)
Figure GDA0001669897810000572
n,n+2-二胺的列表显著短于其它衍生物的列表，很大程度上因为合成所需n,n+2-二胺相比于合成n,n+1二胺更复杂。
桥、臂以及键联剂起始物质的一些特定实例展示于表7中。在各种情况下已逆合成分解酰胺键以形成胺等效物(胺、硝基、叠氮、异氰酸酯等，参见表1)及羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸或次膦酸等效物(酸、酯、酰基氯化物、腈等，参见表1)。表7的桥及键联剂保留局部两倍对称性，而这些实例中展示的所有臂产生5元螯合环。
表7
Figure GDA0001669897810000581
表7展示一些具体桥B、臂A以及键联剂L起始物质。
R基团不参与合成反应，因此多种变化形式是可能的。然而，如美国专利第5,847,120号中所论述，为形成氧化稳定的化合物及催化剂，对R1及R2基团设有某些限制。存在可观的证据，在键联剂的R1及R2取代基之间发生氢原子提取，并且轴向配体结合至最终螯合系统的中心金属原子。于是认为这一提取引起氧化性降解，如Collins集团专利中所示。为避免H原子提取及随之而来的降解，优选大环化合物的R基团应是将减慢H原子提取反应并且从而减慢氧化性降解的那些基团。为了实现这一结果，本发明化合物的R1及R2基团是具有良好键强度或不能接近轴向配体的那些基团，如太小以致不能接触轴向配体的那些基团(氢或氘，例如其可能对酸解离不稳定)，或空间受阻或构象受阻的基团。可以采用这些特质中的任一个或组合。如本文所用，良好的C-H键强度意味着对于空间上不可接近的C-H键大于94Kcal.mol-1或大于85Kcal.mol-1。通过降低R1及R2基团的构形自由度，使得其无法采用其足以接近金属结合轴向配体以便反应的结构，使C-H键呈现空间上不可接近。优选的R1及R2基团包含氢、氘、氟、氯、甲基、卤素(优选氟或氯)、CF3及螺环丁基、螺环丙基、螺环戊基或螺环己基环替代R1及R2。
在选择臂基团的R取代基时比针对键联剂存在明显更多自由。在α氨基酸臂的情况下这可能是因为由臂形成的五元螯合剂不能采用其中氧化敏感的C-H键靠近轴向侧氧基配体的构形。在α及β氨基酸臂的情况下这可能是因为螯合剂内缺乏第二E。无论如何，还可以选择α及β氨基酸的这些R取代基以使所得大环的取代基适应所需最终用途。大环可以是对称或不对称的。对于不对称大环，使用两种不同的氨基酸起始物质并且所得大环是对称及不对称形式的混合物。可以通过已知的分离技术分离两种形式。本发明化合物的一些实例展示于下文。
表8
Figure GDA0001669897810000591
一旦已经制备大环配体，其可以与广泛的金属离子络合，优选来自元素周期表第3-12族的过渡金属，并且最优选第6、7、8、9、10或11族金属，以形成下式的螯合络合物
Figure GDA0001669897810000592
其中M是金属，并且D是供体原子，优选N。L1及L2是任选的可以相同或不同的中性或带电配体，并且其中L1及L2中的至少一个不稳定。Y1、Y2、Y3以及Y4是上文所述的螯合系统的耐氧化组分(对应于化合物1的Y基团)，其为相同或不同的，并且其与相邻DMD原子形成五或六元环。
Y2的相邻碳上的R取代基可以是本文针对化合物1或2上的可比位置所述的任意R取代基，包含例如形成选自由以下组成的群组的成分
Figure GDA0001669897810000601
前述针对Y2芳基所列的苯及经取代苯结构中的每一个T相同或不同，并且是未被占据的位置中的一个，或被氢、烷基或卤烷基中的一个占据。
针对Y2所列的芳基的每个G相同或不同并且包括卤素、氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳基、烷芳基、苯氧基取代基、或氨基、经取代氨基、酰胺基(-NHCOR、-NRCOR、-NHSO2R、-NRSO2R、-NHPO2R-、-NRPO2R-、-NHPO(OR)R、NRPO(OR)R)、完全氧化或部分氧化或经取代或未经取代的羧酸衍生物包含但不限于羧酸酯(-CO2 -)、羧酸(-CO2H)、酯(-CO2R)、酰胺(-CONH2、-CONHR、-CONR2)以及其组合，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的硫取代基包含但不限于磺酸酯(-SO3 -、-SO2(OH)、-SO2OR)、砜(-SO2R)以及磺酰胺(-SO2(NH2)、-SO2(NHR)、-SO2(NR2))，完全氧化或部分氧化的经取代或未经取代的磷取代基包含但不限于磷酸酯(-PO3 2-、-PO2(OH)-、-PO(OH)2)、磷酸烷基酯(-PO2(OR)-)、膦酸酯(-PO(OR)2)、亚膦酸酯(-PO(OR)R)、膦氧化物(-P(O)R2)、膦酰胺(-PO2(NR2)-、-PO(NR2)2、-PO(OR)(NR2))、膦(-PR3)、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、硅烷氧基以及其组合，或组合形成环烷基、环烯基或芳香族环或包含可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳香族系统的环，(ii)与相邻碳上的一或多个G取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iii)与一或多个G取代基的R取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(iv)与相邻Y单元中相邻Z上的R′取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环，(v)与相邻Y单元中相邻E上的取代基一起形成经单取代或多取代或未经取代的饱和或不饱和环。
以如Collins集团专利中教示的类似方式实现络合，如下。将大环配体溶解于载体溶剂中，通常THF，并且通过用碱处理去质子化，所述碱优选双三甲基硅烷基酰胺锂、二异丙基酰胺锂、叔丁基锂、正丁基锂、苯基锂或醇盐。去除金属络合位点处的质子，例如含有酰胺的化合物的酰胺N-H质子的任何碱将满足。优选非配位有机可溶碱。在使配体去质子化后，添加金属离子。所得中间体，一种相对低价配体金属物种，可以随后氧化。氧化步骤优选在空气、氯、溴或过氧化苯甲酰的情况下进行，以产生通常呈锂盐的金属螯合络合物。在一些情况下，包含铜的情况下，已知在不使用碱的情况下发生金属插入。所得络合物复分解形成四烷基铵、四苯基鏻或双(三苯基亚正膦基)铵(PPN)盐往往会产生相比于含锂离子络合物更容易纯化的金属螯合络合物。经纯化或未纯化的金属螯合络合物可以随后用来催化氧化反应。
如果络合物随后与强的O原子转移氧化剂、优选过氧化物(如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、异丙苯基氢过氧化物或过酸)结合，那么生成配体阳离子基团金属IV、配体中性金属V或配体中性金属VI侧氧基中间体。当已采用氧化稳定的取代基以生成配体框架时，这些含有稳定的高氧化态侧氧基的物种具有足够用作反应性中间体的寿命。我们已经展示这些含有高价侧氧基的物种是催化多种氧化反应时的活性转移剂。
当将低价金属物种暴露于过氧化物或其它含[O]氧化剂时，金属吸引并且结合来自氧化剂的氧。取决于金属，金属与氧之间的键结将会非常强或可能强度仅足以从氧化剂去除氧用于后续转移至另一种成分。
如果金属是金属III离子，那么所得侧氧基物种一般来说将是金属V离子。如果金属是金属IV离子，那么所得侧氧基物种一般来说将含有金属VI离子或配体(即配体阳离子基团)上具有第二氧化位点的金属V络合物。除了配体的稳定化效果外，配体还影响金属性质。由于大环配体的稳定化效果与金属中心的d电子计数控制与侧氧基配体的键结程度的作用的组合，早期过渡金属络合物由于其极强的氧-金属键倾向于形成稳定的氧化物。中间及后来的过渡金属倾向于从氧化剂去除氧原子并且形成反应性金属侧氧基中间体。在通过新合成方法生成的金属配体系统中，中间及后来的过渡金属倾向于促进氧转移。通过控制金属、大环的电子密度、络合物上的电荷以及对配位侧氧基配体的键强度/键级，可以细微地调谐金属配体络合物以实现全面范围的氧传递能力，从稳定氧化物传递至高价氧化催化剂。
在优选实施例中，轴向配体L1及L2中的至少一个必须不稳定，因为它们占据它们相对于金属的位置直到螯合系统引入至含有氧化剂的溶液中。不稳定配体会分解，并且会被溶剂分子替代随后被氧化剂替代，所述氧化剂大部分通常是O原子转移剂，以及可以用来活化金属离子以进行催化的任何一般氧化剂。优选的不稳定配体包含但不限于Cl-阴离子、一般来说卤素离子、CN-、H2O、OH-、ROH、NH3、磷酸酯或任何胺、羧酸酯、酚或酚盐、吡啶、醚、亚砜、酮或碳酸酯。含有芳香族环的大环的金属络合物中的氧化位点可以通过选择轴向配体以及通过环取代基来操控。
可以制备以Collins集团专利中所描述的方式制备的具有螺环己基取代基的大环用于本文公开的含有NuRF的化合物，所述化合物具有本文所述的用NuRF磺酰胺或膦酰胺取代的修改。已经发现这些螺环己基取代基呈现极具疏水性的
Figure GDA0001669897810000621
大环，并且明显地可溶于戊烷及其它轻微饱和脂肪族溶剂中。长链取代基，如十二烷基链或磷脂链将呈现可溶于细胞膜中的大环。
螺环丁基、环丙基、环戊基以及环己基衍生物空间受阻并且会展现相比于另一优选取代基较慢的反应速率，因此会改变本发明方法的第一步的酰胺中间物体的正常合成，如Collins集团专利中所示。
实验部分
合成氧化稳定的四齿配体。
材料.所有试剂及溶剂(至少ACS试剂级)购自商业来源并且按原样使用，或必要时如文献中所描述纯化。通过Midwest Microlabs,LLC进行元素分析。在Bruker AvanceTM 300上获得300MHz 1H及13C NMR。在Bruker AvanceTM 500上获得500MHz1H及13C NMR。收集所有NMR数据并且通过Bruker NMR程序组软件包处理，包含TopSpin 2.1及TOPSPINPLOT或MestReNova v10。在配备有恒温器控制单元固持器及自动8单元定位器的安捷伦二极管阵列分光光度计(Agilent Diode Array spectrophotometer)(型号HP 8453)或岛津(Shimadzu)1800双射束分光光度计上获得UV/vis光谱。在Thermo-Fisher LCQ ESI/APCI离子阱上进行质谱测量。
合成大环四齿-供体配体
系列1
Figure GDA0001669897810000631
为制备系列1型配体，用邻苯二甲酸酐保护臂的氨基。臂的酸官能团转化为酰氯并且偶合至官能化桥。去除保护基产生二酰胺二胺大键联剂中间体A-B-A。这一中间体在二酸氯化物键联剂存在下环化。
系列2
Figure GDA0001669897810000632
为制备系列2型配体，用BOC保护官能化桥上的一个氨基。两个受保护桥分子的游离胺与二酸氯化物键联剂偶合。用酸去除BOC基产生二胺大键联剂中间体B-L-B。这一中间体在相同或不同的第二二酸氯化物键联剂存在下环化。
合成不可轻易购得的二胺
实例1
A.来自1,2-二甲氧基苯(邻二甲氧苯)的1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯
1,2-二硝基-4,5-二甲氧基苯：邻二甲氧苯根据Drake等人,“合成抗疟疾药.一些8-氨基喹啉衍生物(Synthetic Antimalarials.Some Derivatives of 8-Aminoquinoline)”,J.Amer.Chem.Soc.,1536,第68卷(1946)中的程序双重硝化。将硝酸(68.3g，浓)添加(逐滴，1小时)至邻二甲氧苯(48.3g，350mmol，d＝1.084)于冰醋酸(1450mL)中的首先冷却至15℃的充分搅拌溶液。需求通过冷却及适当调整酸添加的速率将混合物保持低于40℃但高于10℃。分离出大量的单硝基邻二甲氧苯。继续搅拌并且添加(逐滴，1小时)额外硝酸(212.7mL，发烟)同时将溶液温度保持低于30℃。随着第二硝化进行，单硝基邻二甲氧苯溶解并且当已添加所有酸时，溶液透明。使硝化混合物静置两小时，并且随后倾入至大约1.5L的冰/冷水中。过滤沉淀的二硝基化合物，用水充分洗涤直至不含酸(pH>5)，并且直接从最小量的热EtOH(600mL)再结晶。1,2-二甲氧基-4,5-二硝基苯的产量为69.0g(87％)。特征化：m.p.129.5-130.5℃.1H NMR(CDCl3)d[ppm]:7.35(s,2H,ArH),4.02(s,6H,OCH3).IR液体石蜡n[cm-1]:3124(s,w,芳基CH),3073(s,w,芳基CH),1592(s,str,芳基环延伸),1535&1518(s,str,ArNO2).针对C8H8N2O6的分析计算:C,42.11；H,3.53；N,12.28.实验值:C,42.12；H,3.54；N12.33.
1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯：在酸性MeOH(175mL+2当量无机酸，(即10mL浓HBr))中通过催化氢化使用10％Pd/C催化剂(24-36小时，从储库消耗20-22psi的H2)将1,2-二甲氧基-4,5-二硝基苯(10g，43.8mmol)还原成1,2-二甲氧基-4,5-二氨基苯。如果添加大于2当量HBr，那么首先发现强烈抑制Pd/C催化剂。在完成氢化后，添加额外4-5当量的浓无机酸以保护材料免遭空气氧化，并且将混合物旋转蒸发，产生红/紫色油。通过添加小体积的Abs.EtOH纯化粗材料，随后将浆液倒入600mL体积的冰冷Et2O中，并且在冰箱中储存隔夜。通过过滤收集红-紫色产物，简单地空气干燥随后储存于干燥器中以完成干燥工艺。将二胺盐长期暴露于空气/水，导致显现绿色，其似乎指示不可逆氧化。氢化产率》90％。红-紫色1,2-二甲氧基-4,5-二氨基苯(二氢溴酸盐水合物)的特征化。1H NMR(d5吡啶)d[ppm]:10.35(s,br,7.5H,H2O/py.HBr/R-NH2快速更换),7.35(s,2H,ArH),3.60(s,6H,ArOCH3).IR(液体石蜡/NaCl)n[cm-1]:3085(br,OH),2557(s,str,ArNH3 +),1623(s,w,不对称NH3 +弯曲/芳基环延伸),1539,1519(s,m.不对称NH3 +弯曲).(针对C8H12N2O2的分析计算)(HBr)2(H2O)0.66:C,28.09；H,4.52；N,8.19.实验值:C,27.82；H,4.18；N,8.37.水合的单独确认获自IR及NMR光谱分析。
1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯的无水硫酸盐的制备已经由Nakamura,M.等人在“芳香族醛及4,5-二甲氧基-1,2-二氨基苯的荧光测定(Fluorimetric Determination ofAromatic Aldehydes with 4,5-Dimethoxy-1,2-Diaminobenzene)”Anal.Chim.Acta.(1982),134,第39-45页中报告，如下：将1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯(2g)溶解于EtOH(20mL)中并且与H2SO4(浓，大约2mL)混合。产物从EtOH再结晶，成几乎无色的针状物(产量大约2g)。针对C8H14O6N2S的分析计算:C,36.1；H,5.3；N,10.5.实验值:C,35.85；H,5.6；N,10.4.
B.来自1,4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1,4-苯二胺)+的1,2-二氨基-4-乙酰胺基苯
1-氨基-2-硝基-4-乙酰胺基苯：根据以引用的方式并入本文中的McFarlane等人,J.Chem.Soc.Perkin Trans.,691(1988)的方法对1,4-二氨基-2-硝基苯(2-硝基-1,4-苯二胺)选择性乙酰化。使用丙酮中的乙酸酐容易地使与硝基成间位的胺乙酰化(与硝基成邻位的胺强烈去活化)。1-氨基-2-硝基-4-乙酰胺基苯(2-硝基-4-乙酰胺基苯胺)的产率>90％。特征化：1H NMR(CD3OD)d[ppm]:8.3(m,1H,ArH),7.5(M,1H,ArH),6.9(M,1H,ArH),2.1(s,3H,乙酰基CH3)与McFarlane充分一致.IR(液体石蜡/NaCl)n[cm-1]:3470(s,str,HOAc),3340-3150(m,m/str,乙酰胺ArNH+ArNH2),1661(s,str,乙酰胺CO),1643(s,str,H结合乙酰胺CO),1592(s,m/w,芳基延伸),1547(s,str,ArNO2)&1512(s,m ArNO2).针对C8H9N3O3的分析(在80℃下干燥)计算:C,49.23；H,4.65；N,21.53.实验值:C,49.36；H,4.55；N,21.31.
1,2-二氨基-4-乙酰胺基苯：在乙酸(HOAc)/MeOH中使用催化氢化经10％Pd/C催化剂将1-氨基-2-硝基-4-乙酰胺基苯还原成1,2-二氨基-4-乙酰胺基苯。材料呈二盐酸盐形式分离。产率>90％。特征化：1H NMR(CD3OD)d[ppm]:6.94(m,1H,ArH),6.68(m,1H,ArH),6.62(m,1H,ArH),2.1(s,3H,乙酰基CH3).IR(液体石蜡/NaCl)n[cm-1]:3348(s,str,乙酰胺ArNH),3226-3100(m,m,ArNH2),2588(s,br,str,ArNH3 +),1649(s,str,乙酰胺CO),1623(s,str,H结合乙酰胺CO).针对C8H13N3OCl2.(HCl/H2O)0.1的分析(在80℃下干燥)计算:C,39.45；H,5.50；N,17.25；Cl,30.57.实验值:C,39.39；H,5.53；N,17.32；Cl,30.37.溶剂合物HCl/H2O的存在通过IR确认，并且与用来生成氢氯酸盐的恒定沸点36.5-38％HCl一致。
C.来自2,4-二甲基戊酮2,4-二溴-2,4-二甲基戊酮的2,4-二氨基-2,4-二甲基戊酮：
向CCl4或1,2-二氯乙烷(1L)中的2,4-二甲基戊酮(85mL，68.5g，0.60mol)添加N-溴-丁二酰亚胺(NBS，240g，1.35摩尔，2.26当量)。在回流下加热混合物，并且将过氧化苯甲酰(大约20mg)添加至回流中的混合物。在回流下加热溶液时(24小时)，淡橙色固体(丁二酰亚胺)漂浮至卤化溶剂表面，同时未反应的NBS保留在底部。将过氧化苯甲酰反复添加至回流中的混合物(大约20mg；12-24小时时间段)直到不可见NBS，反应通常在24小时后完成。当反应完成时，通过过滤收集固体并且舍弃，在减压下从母液去除卤化溶剂/Br2，留下淡黄色油。为去除残余的卤化溶剂，添加95％EtOH(100mL)，再次在减压下去除溶剂，并且得到略微不纯的黄色油(159.99g，0.59摩尔，98％)。1H NMR(CDCl3):2.1(s).IR(纯净/NaCl)n[cm-1]:3375(s,w,杂质OH),3014,2978,2933(s,str,CH),2858(s,w,CH),1701(s,str,酮CO).
2,4-二叠氮基-2,4-二甲基戊酮：将如上制备或购自Lancaster Synthesis的2,4-二溴-2,4-二甲基戊酮(89.8g，0.33mol)于EtOH(1.2L，95％)中的溶液添加至NaN3(注意！，47.2g，0.726摩尔，2.2当量)于水(0.6L)中的溶液中。溶液在回流下加热(16小时)，得到淡橙色溶液。在减压下去除EtOH直到溶液变混浊。混浊水溶液在仍温热时用戊烷(500mL)萃取三次，并且组合的萃取物经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至300mL。随后添加冰醋酸(100mL)，并且在减压下去除剩余的戊烷。需要这一处理以去除任何过量NaN3，因为产物在下一步骤中暴露于Pd/C，并且应注意避免形成重金属叠氮化物(由于爆炸风险)。在减压下从小样品去除溶剂，得到纯油(<20mg)用于光谱特征化：1H NMR(CDCl3):1.54(s).IR(纯净)n[cm-1]:2115(RN3),1720(酮CO).应注意，为了安全，在这个及相关的叠氮类合成中产生的有机叠氮化物决不以浓缩形式或呈量大于20mg的固体分离。
2,4-二氨基-2,4-二甲基戊-3-酮：将冰醋酸(50mL)添加至先前步骤中所形成的二烷基叠氮化物的HOAc溶液中，并且将此溶液添加至10％Pd/C(2.7g)。混合物在巴尔氢化器(Parr hydrogenator)中在50psi下氢化(1周)。由于反应放出一个N2分子用于每个H2分子吸收，将高压容器抽真空并且用H2再加压10次至50psi。(来自高压储库的H2并未有效耗尽)。通过过滤去除炭，并且在减压下去除HOAc。在添加HBr(48％，76mL)后，将混合物溶解于EtOH中。在减压下去除挥发物，产生褐色固体，对其用THF(50％)、EtOH(45％)以及浓HBr(5％)的混合物(200mL)或用THF(95％)及浓HBr(5％)的混合物洗涤。所得白色粉末状产物是2,4-二氨基-2,4-二甲基戊-3-酮的二氢溴酸盐(56.2g，48％来自2,4-二溴-2,4-二甲基戊酮)。可以从已经由若干次不同制备合并的洗涤物收集额外产物。产物必须作为二氢溴酸盐或二盐酸盐储存，以保护胺免遭氧化性降解。特征化：2,4-二氨基-2,4-二甲基-戊-3-酮的1H NMR(CDCl3/DMSO-d6).2HBr:8.62(6H,s,br,NH3),1.77(12H,s,Me).IR(自由碱，石蜡糊)n[cm-1]:3460-3160(RNH2),1690(酮CO).针对C7H16N2O.(HBr)2的分析(在80℃下干燥)计算:C,27.47；H,5.93；N,9.15；Br,52.22.实验值:C,27.43；H,5.91；N,9.11；Br,52.46.
D.来自2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷的2,3-二氨基-2,3-二甲基丁烷二盐酸盐：
2,3-二氨基-2,3-二甲基丁烷二盐酸盐根据Sayre,R.“Heilpern的“频哪基硫脲”的鉴别及制备可靠的2-硫羰基-4,4,5,5-四甲基咪唑烷(The Identity of Heilpern's“Pinacolylthiourea”and the Preparation of Authentic 2-Thiono-4,4,5,5-tetramethylimidazolidine)”J.Am.Chem.Soc.1955,77,6689中的程序制备。将2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷(6g，34mmol)悬浮于100mL浓HCl中并且将混合物缓慢升温至50℃。在10分钟间隔内以大约5g批次添加颗粒状锡(68.2g，0.575mol)，使混合物回流2小时，在冰上冷却，并且通过加料漏斗逐滴添加KOH(16M，50mL)，得到灰色沉淀。悬浮液通过沙及硅藻土床过滤。在常压下蒸馏滤液，直到馏出物不再呈碱性。用浓HCl将馏出物酸化至pH 2。在真空下去除剩余水，得到3.91g白色固体(61％)。1H NMR(D2O):1.55(s,6H).ESI-MS:117.1(M+H,H2O,正模式).
实例2
从2-氨基异丁酸及邻苯二胺合成大键联剂中间体(A-B-A)
i.合成2-甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸
2-氨基异丁酸(25g，0.24摩尔，1当量)及邻苯二甲酸酐(58g，0.39摩尔，1.6当量)在500ml圆底烧瓶中在190℃下熔化。化合物在熔化前用玻璃棒彻底混合。熔体逐渐变得透明，具有水泡(副产物)。当停止形成水泡时假设反应完成。反应在相同温度下持续另外20分钟，随后缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(约1.5L)。溶液通过含有硅藻土的玻璃料过滤。滤液在冰浴中冷却并且用浓HCl酸化至pH 2。产物沉淀，并且通过经玻璃料过滤溶液来分离，并且在真空下在60℃下干燥隔夜。产率：83％；1H NMR(d6-DMSO)12.92(s,1H),7.85(s,4H),1.73(s,6H)
ii.合成N,N'-(1,2-亚苯基)双(2-(1,3-二侧氧基异吲哚啉-2-基)-2-甲基丙酰 胺)
将粗制的邻苯二胺溶解于热的具有活性碳的水性1％NaHSO3中。在溶解后过滤溶液，同时仍在热时穿过用硅藻土保护的玻璃料。在冷却后从滤液结晶更纯的邻苯二胺，并且通过在玻璃料上过滤分离。重复这一程序直到如此获得的晶体呈灰白色(从深棕色)。在Ar下将无水乙腈(5mL)及SOCl2(0.33mL)添加至含有2-甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(1g)，配备有冷凝器及温度计的3颈圆底中。混合物在50℃下搅拌90分钟随后冷却至5-10℃。逐滴添加邻苯二胺(0.25g)、Et3N(1.4mL)以及乙腈(2mL)的溶液，同时将温度维持在20℃下。在添加完成后，将反应混合物加热到45℃持续90分钟。添加水(7mL)并且在室温下搅拌混合物30分钟。添加庚烷(15mL)并且将混合物搅拌30分钟。通过真空过滤收集沉淀，用水及庚烷淋洗，并且在真空下在50℃下干燥。产量80mg(69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,2H,NH),7.79-7.62(m,8H,C2C6H4),7.56(m,2H,N2C6H4),7.21(m,2H,N2C6H4),1.90(s,12H,CH3).
iii.合成N,N'-(1,2-亚苯基)双(2-氨基-2-甲基丙酰胺)
在配备有冷凝器的圆底烧瓶中合并干燥的N,N'-(1,2-亚苯基)双(2-(1,3-二侧氧基异吲哚啉-2-基)-2-甲基丙酰胺)(2.0g，3.6mmol，干燥)及无水EtOH(40mL)。将反应混合物加热至接近回流，随后添加0.34mL的64％肼水合物(POISON)。将反应混合物加热至回流持续6-12小时，在此期间非均质混合物变成均质的混合物，随后沉淀出白色固体。将反应混合物冷却至室温并且在减压下去除溶剂，得到固体。将HCl(125mL，2M)添加至固体，并且将悬浮液加热至80℃持续10分钟，随后冷却至室温并且过滤。将浓缩NaOH逐滴添加至滤液直至pH为12-13。溶液变成黄色，并且用二氯甲烷(4×30mL)及乙酸乙酯(30mL)萃取。合并二氯甲烷相，经MgSO4干燥，过滤，并且在旋转式蒸发器上蒸发到干燥。乙酸乙酯相经Na2SO4干燥，过滤，添加至来自二氯甲烷层的固体并且蒸发到干燥。将所得固体在二乙醚中制成浆液，通过过滤分离，并且在真空下在50℃下干燥。产量：0.546g(58％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.60(m,2H,Ar),7.15(m,2H,Ar),4.71(s,6H,NH),1.31(s,12H,CH3).
实例3
从甲磺酸二氯化物及邻苯二胺合成大键联剂中间体(B-L-B)
i.合成(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将再结晶的邻苯二胺(3.0g，27.8mmol)及三乙胺(3.8mL，27.8mmol)溶解于50mL无水THF中。在第二烧瓶中，将二叔丁基-二碳酸酯(6.0g，27.8mmol)溶解于50mL无水THF中。在0℃下用注射泵将溶液同时逐滴添加至含有60mL无水THF的第三烧瓶，并且使其升温到室温并且搅拌隔夜。溶剂在减压下从透明溶液去除，得到棕色油。将二乙醚(25mL)添加至油并且声波处理直至均质。在减压下去除二乙醚，得到浅棕色-粉色固体。在热庚烷/乙醇中再结晶产生灰白色薄片状晶体。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.30(1H,m),7.02(1H,m),6.80(2H,m),6.24(br s,1H),3.75(br s,2H),1.56(s,9H).
ii.合成((亚甲基二磺酰基双(氮二基))双(2,1-亚苯基))二氨基甲酸二叔丁酯
在Ar下向具有搅拌棒及滴液漏斗的三颈圆底烧瓶添加(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g，5mmol)、三乙胺(0.7mL，5mmol)以及30mL无水THF。在滴液漏斗中组合额外30mL无水THF及甲烷二磺酰基二氯化物(0.28mL，2.5mmol)。并且在0℃下逐滴添加至烧瓶。使混合物升温到室温并且搅拌隔夜。反应混合物在减压下过滤及浓缩，得到油，在二乙醚中对其声波处理，得到不经进一步纯化即使用的薄片状固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.73(dd,2H),7.57(s,2H),7.44(dd,2H),7.33(m,2H),7.18(s,2H),7.13(m,2H),4.40(s,2H),1.55(s,18H).ESI-MS:555.1m/z(100％),[M-H+]-
iii.合成N,N'-双(2-氨基苯基)甲烷二磺酰胺
在Ar下向具有搅拌棒及加料漏斗的3颈圆底烧瓶添加((亚甲基二磺酰基双(氮二基))双(2,1-亚苯基))二氨基甲酸二叔丁酯(1.77g，3.18mmol)及20mL无水CH2Cl2。将混合物冷却至0℃并且逐滴添加10mL三氟乙酸及20mL CH2Cl2的混合物。使反应溶液升温到室温并且搅拌两小时。在减压下浓缩透明溶液，得到浅棕色油。用75mL的水稀释这个油并且添加1M氢氧化钠溶液使pH到10。溶液用CH2Cl2(3×20mL)萃取，并且合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，产生白色产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.00(m,4H),6.75(m,4H),6.55(m,2H),4.70(s,2H).ESI-MS:355.1m/z(100％),[M-H+]-.
大环化反应
已经研发若干条用于制备大环四齿配体的合成途径。有机叠氮类途径描述于Uffelman,E.S.,博士毕业论文(Ph.D.Thesis),California Institute of Technology(1992)及Kostka,K.L.,博士毕业论文Carnegie Mellon University(1993)中。用于制备含有酰胺的大环的若干合成途径的实例描述于以引用的方式并入本文中的Collins集团专利中。下文给出用活化键联剂使键联剂A-B-A及B-L-B大环化的新方法。
实例4
合成大环磺酰胺配体
A.用N,N'-(1,2-亚苯基)双(2-氨基-2-甲基丙酰胺)合成大环杂合磺酰胺配体
在0℃下在氩气及搅拌下通过注射泵将N,N'-(1,2-亚苯基)双(2-氨基-2-甲基丙酰胺)(420mg，1当量)、无水CH2Cl2(40mL)及Et3N(0.21mL)的溶液以及二酸二氯化物键联剂(1当量)及无水CH2Cl2(40mL)的单独溶液同时逐滴添加至CH2Cl2(400mL)。在添加完成后，使烧瓶升温隔夜。反应混合物通过细小孔隙率玻璃料过滤并且在真空中从滤液去除部分溶剂。通过急骤色谱(硅胶，梯度溶离80/20EtOAc/庚烷提高至95/5)纯化残余物。
B.用N,N'-双(2-氨基苯基)甲烷二磺酰胺合成大环四磺酰胺配体
在Ar下向小烧瓶添加N,N'-双(2-氨基苯基)甲烷二磺酰胺(300mg，1当量)、无水THF(40mL)及无水吡啶(0.27mL)。向第二烧瓶添加二酸二氯化物键联剂(1当量)及无水THF(40mL)。两种溶液在0℃下通过注射泵逐滴添加至含有THF(250mL)的3颈烧瓶。使烧瓶升温隔夜，随后过滤。所得固体用额外THF淋洗并且如实例A中通过柱色谱纯化，或如下萃取。将固体溶解于乙酸乙酯及0.1M HCl的混合物中。分离层并且用第二等分试样的乙酸乙酯洗涤含水层。合并有机洗脱份，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到粉末状固体。
合成螯合络合物
实例5
合成锂及四烷基铵四磺酰胺络合物
在0℃下在Ar及搅拌下在圆底烧瓶中将nBuLi(0.2mL，1.6M于己烷中)添加至母体大环四齿配体(25mg)于无水THF(5mL)中的溶液中。添加完成后，一次性添加固体无水FeCl3(25mg)。混合物在室温下搅拌隔夜随后开放至空气。去除溶剂并且将固体悬浮于最小量的水/甲醇中，并且通过玻璃料过滤以去除棕色铁固体。在旋转蒸发器上减少滤液并且通过在具有90％水/10％甲醇作为洗脱剂的C-18硅胶上急骤色谱来纯化。
由于可变的溶合及有限的溶解度，锂盐可以转化为四乙铵或四甲基铵盐以供进一步使用。将CH3OH(50mL)中的锂盐(595mg)装载于用[Et4N]+阳离子预饱和的离子交换柱(Amberlite IR-120氢形式)上，并且用CH3OH(100mL)洗脱带。在减压下去除溶剂。产物可以进一步通过第二C-18柱用最小量的甲醇在流动相中来纯化。在减压下浓缩红色洗脱份得到红色固体。可以通过将醚蒸汽扩散至络合物于乙腈中的溶液获得X射线品质晶体。
本发明大环化合物的各种实施例的具体应用的一些实例公开于Collins集团专利中。参见例如美国专利第5,847,120号及第6,051,704号。
实例6
一种用于合成膦酰胺催化剂的方法，其中E是P(＝Q)R′或PR′3并且Q是氧，所述催化剂如下。
Figure GDA0001669897810000701
i.合成受Cbz保护的亚甲基甲基膦二酰胺(1)。
Figure GDA0001669897810000711
(N-苄氧羰基氨基甲基)甲基膦氯化物将根据Moree等人,“含有新颖的甲基膦酰胺基过渡态电子等排体的肽(Peptides Containing the Novel MethylphosphinamideTransition-State Isostere)”Tetrahedron 1993,49,11055-11064中的程序制备。在0℃下在Ar及搅拌下将邻苯二胺(0.51mmol)及N-甲基吗啉(0.51mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加至N-苄氧羰基氨基甲基)甲基膦氯化物(1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液。在搅拌下使混合物升温到室温隔夜，在旋转式蒸发器上浓缩，并且通过急骤色谱(15g硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 97/3(v/v))纯化，得到1。
ii.合成亚甲基甲基膦二酰胺2(N,N'-(1,2-亚苯基)双(P-((α2-氮烷基)甲基)-P- 甲基膦酰胺))。
Figure GDA0001669897810000712
将Pd/C(10％)添加至受保护膦酰胺1(0.3mmol)于CH3OH(10mL)中的溶液中。混合物将在H2下在室温下搅拌直到31P NMR展示完全去除苄氧羰基(2小时)。在经Hyflo过滤混合物后，将在减压下去除溶剂，并且产物2将通过急骤色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9:1)纯化。
iii.合成膦酰胺大环3(2,5,7,10-四甲基-1,3,4,6,8,9,11-七氢苯并[l][1,4,8, 11]四氮杂[2,5,7,10]四磷杂环十三烷2,5,7,10-四氧化物)
Figure GDA0001669897810000721
将在0℃下在氩气及搅拌下通过注射泵同时将膦二胺2(0.15mmol)于无水CH2Cl2(40mL)及三乙胺(0.21mL)中的溶液以及亚甲基双(甲基膦氯化物)2(0.15mmol，1当量)于无水CH2Cl2(40mL)中的单独溶液逐滴添加至CH2Cl2(400mL)。将允许烧瓶升温到室温隔夜随后将过滤溶液。将部分去除溶剂并且通过柱色谱(硅胶，洗脱剂80/20EtOAc/庚烷提高至95/5)纯化残余物。
iv.合成[Li]4及[PPh4]4。
Figure GDA0001669897810000722
将在0℃下在Ar及搅拌下在3颈圆底烧瓶中将nBuLi(0.64mL，1.6M于己烷中，4当量)逐滴添加至大环四齿配体3(0.25mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中。在完成这一添加后，将一次性添加无水FeCl3(0.3mmol，50mg)。混合物将在室温下搅拌隔夜。反应混合物将通过柱色谱使用碱性氧化铝(1％Et3N/5％MeOH/94％CH2Cl2)纯化，产生其中Y＝H2O的[Li]4，并且根据需要在上文的一般程序之后由[Li]更换成[NMe4]或[PPh4]。参见Moree,W.J.；Van Der Marel,G.a.；Van Boom,J.H.；Liskamp,R.M.J.,“含有新颖甲基膦酰胺过渡态电子等排体的肽(Peptides Containing the Novel Methylphosphinamide Transition-StateIsostere),”Tetrahedron 1993,49,第11055-11064页及Hietkamp,S.；Sommer,H.；Stelzer,O.,“Synthese Und NMR-Spektroskopische Charakterisierung pH-Funktioneller Methylenverbriickter Diphosphane R2P-CH2-PRH Und HRP-CH2-PRH,”Chem.Ber.1984,3413,第3400-3413页中的程序，以引用的方式并入本文中。
应用高价金属侧氧基物种：
水分解
根据以下示意图，水分解最容易描述为氢气燃烧的显微逆反应。
示意图1：
燃烧：2H2+O2→2H2O+能量
水分解：能量+2H2O→2H2+O2
在氧化半电池反应中发生分子氧形成，而在示意图2的还原半电池反应中发生氢气形成。在概念上，H2O可以被视为由2H+及O2-组成。
示意图2：
Figure GDA0001669897810000731
尽管相当容易通过本领域的技术人员众所周知的程序还原H+以形成H2，但难以氧化水以形成氧气。这很大程度上是因为以下事实，H+离子强有力地结合于O2-离子，使得水氧化极难在中性或酸性条件下进行。在碱性条件下反应变得更容易，因为相比于H2O氧化OH-存在更大便利(较低氧化电势)。
Figure GDA0001669897810000732
高价金属侧氧基物种在热力学上很好地定位成催化水分解反应的最困难部分，分子氧的形成。金属离子容易结合水形成水物种，例如说明文章中所描述的金属配体系统的水物种。金属水物种相比于自由H2O更具酸性，容易丢失质子形成金属氢氧及金属侧氧基物种。呈高氧化态的金属侧氧基物种的制备已经在说明文章中描述。据相信高价金属侧氧基物种可以在根据上文所展示的示意图的水氧化过程中扮演关键角色，其中LM是本发明的金属化螯合络合物。
太阳能电池
本文所述的催化剂系统直接应用于太阳能电池收集光，且尤其间接应用使用光得到的能量进行氧化反应具有深刻的意义。近期的结果已经表明本文所述的配体系统的金属水络合物可以通过纯电子转移反应氧化，产生高价金属氧代物种。这是重要的，因为太阳能电池技术中的一大问题是储能。通常，使用光伏电池将太阳能转化成电能，且随后通常使用电池以化学能形式储存能量。电池中的化学能随后重新转化成电能用于电力线传输，且随后在多数情况下电能转化回至化学能以便进行适用的化学转化。
太阳能收集第一步中所产生的电压，光伏电压，可以直接应用于产生化学能。本发明的催化剂系统提供收集电能以进行化学转化，特别是水分解的宝贵机会。在此情境下，当日光照耀时，催化剂系统采用光伏能量作为驱动力进行水分解的能量密集型部分，即氧气生成。氢气生成部分并非能量密集型的，并且将使用如标准氢电极的已知技术从H+有效进行。一旦化学转化完成，据相信来自太阳的能量会以技术上重要的燃料、氢气、及商业上重要的氧化剂、氧气形式储存，从而消除电池中不必要的电能储存。
本发明的氧化催化剂系统的另一个重要应用是制造氢气。目前借助于对如煤或天然气的烃进行的水煤气变换反应制造氢气。水煤气变换反应的副产物是CO及CO2，温室气体。由水产生氢气可以改变释放到大气中的CO2的平衡，从而显著减少温室气体及全球变暖的影响。
燃料电池
正常氢气/氧气燃料电池提取氢气/氧气燃烧反应中储存的化学能(参见上文水分解下方的示意图1)并且以高水平效率将其转化为电。本发明的催化剂系统是用于氧化反应的过氧化氢的有效应用者，因此可以适用于生产新的燃料电池、过氧化氢/底物燃料电池类型。代替在氧化剂氧气中燃烧燃料氢气，并且提取化学能作为电，这一新的燃料电池种类将在氧化剂过氧化氢中“燃烧”底物燃料并且提取化学能作为电。这具有商业意义，这是因为增长的对在能量生成工艺期间不产生毒性废产物的情况下向缺乏能量的世界供应能量的需求。正常燃烧处理适用于产生热量，其可以用于发电。然而，燃烧处理的两个重要缺点是采用热量发电的低效，最多约40-45％Carnot效率，并且产生挥发性毒性副产物，如NOX、SOX以及AOX，这是因为燃料中存在氮、硫以及卤化物尤其氯。过氧化氢燃料电池确定解决这些问题中的数个，完全避免NOX生成，并且允许在正常燃烧处理中不存在的受控低温条件下捕获SOX及AOX副产物。过氧化氢燃料电池还可能能够以远高于燃烧处理典型的40-45％有效利用能量，因为化学能直接转化成电能，没有蒸汽类涡轮机发电的低效中间环节。
过氧化氢燃料电池的最大缺点是过氧化氢相对于空气的高成本。然而，在一些适当应用中有可能使用其它能量来源，如太阳能来产生过氧化氢。参见水分解及太阳能部分。
液体CO2氧化
随着更加重视环境合理的制造方法，使用环境无毒的溶剂系统如超临界(SC)CO2已经变成化工经济的重要方面。近期SC CO2技术的发展已聚焦于通过添加全氟化溶解基团溶解含有金属的催化剂物种。在不存在此类全氟化尾的情况下，大部分金属催化剂系统完全不溶于SC CO2。本发明的金属催化剂系统执行多种适用的氧化并且通用合成足以容易地支持引入全氟化尾。这些全氟化催化剂系统将使使用SC CO2作为氧化稳定的及环境合理的用于进行商业上重要的氧化的溶剂系统变得容易。
废水净化
概述纺织工业中环境问题的EPA报告EPA/310-R-97-009描述来自纺织物厂的废水流由不同物种的络合物混合物组成，包含胶料、盐、着色剂(染料及染料发色团)、具有高生物需氧量(BOD)的化学物质、酸、碱以及各种有机化合物。尽管染料不占总废料流的大百分比，但如果允许它们外加的颜色进入水流及湖泊可能是不可接受的，Zollinger,H.,ColorChemistry,VCH Publishers,Germany,1987。据估计全世界每年产生的700,000吨染料中的10-15％释放于废料流中，Snowden-Swan,L.J.,工业污染预防手册(Industrial PollutionPrevention Handbook),Freeman,H.M.,编,McGraw-Hill,New York,1995。在应用于使废料流脱色的不同技术当中，使染料吸附到如炭的基质上，随后过滤(这是昂贵的方法)并且氧化降解。氧化降解方法主要依赖于氯及臭氧作为氧化剂。众所周知通过氯氧化有机化合物可以产生多氯化芳香族化合物，这是环境危害物。臭氧的成本极高，使得其在长期使用中不切实际。环境最适宜的氧化剂是过氧化氢H2O2，因为其分解产物是氧气及水。还注意到用H2O2而非酶类使淀粉退浆会是经济上切实可行的。本文所描述的化合物是用于各种氧化反应的H2O2的极佳及有效的活化剂，尤其在需要稳定的催化性系统的情况下，并且可以有效用于漂白各种染料。
其它实例包含食品表面及水、游泳池及温泉的灭菌，表面清洁，例如金属、石材、玻璃、电子、塑料以及聚合表面，用于油漆以增强粘合力的表面制备，以及漂白，例如毛发、纺织物及浆粕及纸漂白，以及去除木质素应用。来自浆粕厂的流出物也可以氧化用于脱色，如描述于美国专利第6,136,223号中并且以引用的方式并入本文中。本发明的化合物可以活化的其它氧化反应包含氧化性去毒，例如神经气体，以及一般来说同源的化学氧化。备受关注的是使用化合物活化过氧化物或其它氧化剂用于灭菌、除菌、用于伤口清洁、作为杀真菌剂、作为杀细菌剂、作为杀虫剂及作为除草剂、用于污水处理、用于水处理以及补救。所述化合物还可以用于氧化剂相互转化中。

Claims (23)

1.一种化合物，其特征是以下任一个结构：
Figure FDA0004094304150000011
其中：
R1及R2各自独立地选自氢、氘、烷基、芳基、卤素、卤化烷基、卤化芳基、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、未经取代的环烷基环、未经取代的环烯基环、未经取代的饱和杂环和未经取代的不饱和杂环，或可与两者结合的碳原子一起形成未经取代的三、四、五或六元环；
G独立地选自卤素、氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、可以含有至少一个不为碳的环原子的多环芳基、烷芳基、氨基、羧酸、酯、酰胺、磺酸酯、砜、磺酰胺、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、膦氧化物、膦酰胺、膦、腈、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和硅烷氧基；和
R'独立地选自H、氘、Li、Na、K、碱土金属、过渡金属、稀土金属、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、苯氧基、卤化烷基、卤化芳基、卤化烯基、卤化炔基、未经取代的环烷基环、未经取代的环烯基环、未经取代的含氧饱和杂环以及未经取代的含有氧、周期表第16族元素、氮或周期表第15族元素中至少一者的不饱和杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤化烷基是全卤烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤化芳基是全卤芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述芳氧基是苯氧基。
5.一种螯合的络合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物和金属。
6.根据权利要求5所述的络合物，其中所述金属是过渡金属。
7.根据权利要求6所述的络合物，其中所述金属是Fe或Mn。
8.一种用于制备根据权利要求1-4中任一项所述的化合物的方法，其中可以相同或不同的两个α或β活化氨基酸衍生物在溶剂及碱存在下选择性地偶合至二胺，并且受保护的胺官能团转化为伯胺，并且所得二胺中间体在溶剂及碱存在下与活化二酸键联剂偶合，所述两个α或β活化氨基酸衍生物包含母体、活化以及受保护官能团。
9.一种用于制备根据权利要求5所述的螯合的络合物的方法，其包括在碱性条件下将金属络合物添加至根据权利要求1-4中任一项所述的化合物。
10.一种根据权利要求5-7中任一项所述的络合物的体外用途，其在氧化剂存在下对目标进行催化氧化反应。
11.根据权利要求10所述的体外用途，其中添加所述络合物用于活化针对任何在水中可氧化的目标的氧化剂。
12.根据权利要求10所述的体外用途，其中添加所述络合物用于活化针对任何为微量污染物的目标的氧化剂。
13.根据权利要求10所述的体外用途，其中添加所述络合物用于活化用于以下用途的氧化剂：灭菌、杀毒、杀真菌、杀藻、杀细菌、杀虫和除草氧化，或用于水处理。
14.根据权利要求5-7中任一项所述的络合物，其用于在氧化剂存在下进行伤口清洁、灭菌、杀毒、杀真菌、杀藻、杀细菌、杀虫处理的方法中，所述氧化剂用于对目标进行催化氧化反应。
15.根据权利要求10所述的用途，其中所述络合物与底物相比以亚化学计量或化学计量的量存在，或与所述底物相比以过量存在。
16.根据权利要求10所述的用途，其中所述氧化剂选自由以下组成的群组：卤素、卤素氧化物、卤素含氧阴离子、过氧化合物、氧气、空气、臭氧、佐剂存在下的氧气以及其组合、具有或不具有由电极再生的介导化合物的电极；以及其组合。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述过氧化合物是过氧化氢。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述卤素氧化物是氯氧化物。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述卤素含氧阴离子是氯含氧阴离子。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述卤素氧化物是二氧化氯。
21.根据权利要求16所述的用途，其中所述卤素含氧阴离子是次氯酸盐。
22.根据权利要求16所述的用途，其中所述卤素是元素氯。
23.一种用于产生O2的方法，将水或任何其它氧来源施加至根据权利要求5所述的络合物，并且对所述络合物施加能量。
CN201680068344.3A 2015-09-25 2016-09-22 基于大环化合物的超优良氧化催化剂 Active CN108290848B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562233070P 2015-09-25 2015-09-25
US62/233,070 2015-09-25
PCT/US2016/053105 WO2017053564A1 (en) 2015-09-25 2016-09-22 Far superior oxidation catalysts based on macrocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108290848A CN108290848A (zh) 2018-07-17
CN108290848B true CN108290848B (zh) 2023-06-16

Family

ID=58387255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680068344.3A Active CN108290848B (zh) 2015-09-25 2016-09-22 基于大环化合物的超优良氧化催化剂

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10926248B2 (zh)
EP (2) EP3353157B1 (zh)
CN (1) CN108290848B (zh)
CA (1) CA3036495A1 (zh)
DK (1) DK3353157T3 (zh)
ES (1) ES2907129T3 (zh)
PL (1) PL3353157T3 (zh)
WO (1) WO2017053564A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108290848B (zh) 2015-09-25 2023-06-16 卡内基美浓大学 基于大环化合物的超优良氧化催化剂
US11043678B2 (en) * 2018-07-09 2021-06-22 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Composite made of ionic liquid and octahedral Pt—Ni—Cu alloy nanoparticles for oxygen reduction catalysis
CN111495958A (zh) * 2020-04-28 2020-08-07 中国科学院过程工程研究所 一种污染土壤的修复方法
CN112538168B (zh) * 2020-12-15 2022-07-12 北京工业大学 一种基于八头配体的铁的金属有机框架材料及其制备方法和储氢应用
CN113788748A (zh) * 2021-09-15 2021-12-14 华东师范大学 多齿膦配体修饰的钯组合催化剂催化不饱和烃制备直链羰基化合物的方法
CN116106447A (zh) * 2023-01-09 2023-05-12 九江天赐高新材料有限公司 一种hplc测定样品中双氯代磺酰亚胺含量的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054580A (en) * 1996-07-22 2000-04-25 Carnegie Mellon University Long-lived homogenous amide containing macrocyclic compounds
US6685914B1 (en) * 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6051704A (en) 1996-07-22 2000-04-18 Carnegie Mellon University Synthesis of macrocyclic tetraamido-N ligands
US5847120A (en) 1996-07-22 1998-12-08 Carnegie Mellon University Long-lived homogenous oxidation catalysts
US5876625A (en) 1996-07-22 1999-03-02 Carnegie Mellon University Metal ligand containing bleaching compositions
US6136223A (en) 1996-07-22 2000-10-24 Carnegie Mellon University Metal ligand containing bleaching compositions
GB0020846D0 (en) 2000-08-23 2000-10-11 Unilever Plc Ligands for bleaching compositions and synthesis thereof
US7060818B2 (en) 2003-02-21 2006-06-13 Carnegie Mellon University Synthesis of macrocyclic tetraamido compounds and new metal insertion process
DE10311765A1 (de) 2003-03-18 2004-09-30 Bayer Chemicals Ag Verwendung eines Oxidationssystems enthaltend einen makrocyclischen Metallkomplex und ein Oxidationsmittel zur Entfernung überschüssigen, nichtgebundenen Farbstoffs von gefärbten, textilen Materialien
US8722881B2 (en) 2009-10-13 2014-05-13 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Method of synthesis of tetradentate amide macrocycle ligand and its metal-complex
US8584757B2 (en) * 2010-04-21 2013-11-19 Halliburton Energy Services, Inc. Method and composition for treating fluids before injection into subterranean zones
US8754206B2 (en) 2011-06-21 2014-06-17 Council Of Scientific & Industrial Research Metal (III) complex of biuret-amide based macrocyclic ligand as green oxidation catalyst
US9233364B2 (en) * 2012-04-25 2016-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Multimetallic assembly, methods of making multimetallic assembly, methods of oxidizing water, methods of O-atom transfer catalysts, and methods of carbon dioxide reduction
JP5930930B2 (ja) 2012-09-24 2016-06-08 住友精化株式会社 メチレンジスルホニルクロライド化合物、メチレンジスルホン酸化合物およびメチレンジスルホネート化合物の製造方法
CN108290848B (zh) 2015-09-25 2023-06-16 卡内基美浓大学 基于大环化合物的超优良氧化催化剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054580A (en) * 1996-07-22 2000-04-25 Carnegie Mellon University Long-lived homogenous amide containing macrocyclic compounds
US6685914B1 (en) * 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Influence of Conformational Flexibility on Biological Activity in Cyclic Astin Analogues;Gabriella Saviano, et al;《Influence of Conformational Flexibility》;20040915;第76卷(第6期);第477-484页，第479页右栏化合物5 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017053564A1 (en) 2017-03-30
US11772085B2 (en) 2023-10-03
EP4015511A1 (en) 2022-06-22
DK3353157T3 (da) 2021-12-13
US20210086171A1 (en) 2021-03-25
ES2907129T3 (es) 2022-04-22
CA3036495A1 (en) 2017-03-30
PL3353157T3 (pl) 2022-02-14
US20180304247A1 (en) 2018-10-25
US10926248B2 (en) 2021-02-23
CN108290848A (zh) 2018-07-17
EP3353157A1 (en) 2018-08-01
EP3353157B1 (en) 2021-11-24
EP3353157A4 (en) 2019-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108290848B (zh) 基于大环化合物的超优良氧化催化剂
AU763682B2 (en) Metal ligand containing bleaching compositions
ES2197356T3 (es) Composiciones blanqueantes que contienen ligando metalico.
WO1999064156A1 (en) Long-lived homogenous amide containing macrocyclic compounds
US8722881B2 (en) Method of synthesis of tetradentate amide macrocycle ligand and its metal-complex
JP2000515152A (ja) 長寿命均一酸化触媒
Scheuermann et al. The synthesis of unsymmetrically N-substituted chiral 1, 4, 7-triazacyclononanes
MXPA00011039A (en) Metal ligand containing bleaching compositions
RU2173322C2 (ru) Комплексное соединение, содержащее макроциклический тетрадентатный лиганд, хелатный комплекс и промежуточное соединение для получения макроциклических тетрадентатных соединений

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant