ES2907129T3 - Catalizadores de oxidación basados en compuestos macrocíclicos - Google Patents

Abstract

Un compuesto caracterizado por cualquiera de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido, y un anillo heterocíclico insaturado no sustituido, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros no sustituido; G se selecciona independientemente de halógeno, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, arilo policíclico, el cual puede contener al menos un átomo del anillo que no es carbono, alquilarilo, fenoxi, amino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, sulfonatos, sulfonas, sulfonamidas, fosfatos, fosfonatos, fosfinato, óxido de fosfina, fosfonamidas, fosfinas, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxino y siloxi; y R' se selecciona independientemente de H, deuterio, Li, Na, K, metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, fenoxi, alquilo halogenado, arilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, perhaloalquilo, perhaloarilo, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido que contiene oxígeno, un anillo heterocíclico insaturado no sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN

Catalizadores de oxidación basados en compuestos macrocíclicos

Campo de la invención

Esta invención se refiere a complejos quelatos metálicos que sirven como catalizadores de oxidación y, más particularmente, al diseño de activadores catalíticos macrocíclicos de agentes oxidantes comunes que superan con creces a los líderes anteriores en este espacio tecnológico, a saber, "Activadores TAML".

Antecedentes

Los activadores de complejos metal ligando tetradentado macrocíclicos, que se inventaron en la Universidad Carnegie Mellon y se venden comercialmente como activadores TAML®, son imitadores completamente funcionales, de larga vida, de las grandes familias de enzimas oxidantes, a saber, las enzimas peroxidasa (Ver patentes de los Estados Unidos núms. 5,847,120; 5,853,428; 5,876,625; 6,054,580; 6,051,704; 6,099,586; 6,011,152; 6,100,394; 6,136,223; 6,241,779, y 6,992,184, colectivamente, las "Patentes del Grupo Collins"). Durante muchos años, los estudios para hacer catalizadores TAML® cada vez más robustos siguieron la misma hipótesis de diseño que condujo a los activadores TAML® en el primer lugar; que los catalizadores funcionales se inactivaban por degradación oxidativa del sitio más vulnerable en los sistemas de ligandos macrocíclicos y que al encontrar y fortalecer el sitio más vulnerable a la oxidación, se produciría un catalizador superior.

Al mismo tiempo que el proceso de diseño iterativo se seguía para mejorar el rendimiento de los catalizadores TAML®, se estudiaron los mecanismos del comportamiento del catalizador TAML® y un conjunto de Parámetros de Rendimiento Técnico (denominado en la presente descripción como "Techperps") se desarrolló, que finalmente arrojó dudas sobre la hipótesis de diseño original para ciertas aplicaciones. Si bien los activadores TAML permanecen catalizadores impresionantes para la activación de numerosos agentes oxidantes y trabajan lo suficientemente bien para permitir, por ejemplo, que los microcontaminantes (MP, un término para cualquier contaminante que tenga un efecto adverso en concentraciones muy pequeñas, típicamente en el intervalo de partes por billón a partes por mil millones bajas) se degraden en agua con concentraciones de catalizador en el régimen nanomolar bajo (<80 nM), se encontró que los catalizadores de ligando tetraamido macrocíclicos chocan con un muro de estabilidad de desintegración no oxidativa que no pueden escapar.

Breve resumen de la invención

Los activadores TAML son catalizadores de oxidación que se inventaron de forma iterativa que avanzaron con base en la hipótesis de que la vida útil de los catalizadores se limitaba por procesos de oxidación destructivos que causaban las condiciones oxidantes agresivas de los procesos TAML funcionales. Durante más de una década de seguir esta hipótesis, fuimos incapaces de racionalizar un muro de estabilidad y, por lo tanto, fuimos incapaces de encontrar pasos de diseño iterativos que pudieran atravesarlo. Las presentes invenciones surgen de un descubrimiento del hecho de que nuestra hipótesis fundamental era incorrecta. El desafío global que resuelven las invenciones de esta patente ha sido lograr nuevos sistemas catalizadores de composición de la materia que escapen a los procesos de descomposición no oxidativa descubiertos, cuya naturaleza se desconocía previamente. Los rendimientos catalíticos muy superiores de los ligandos deseados y los derivados se cumplen mediante los compuestos tetradentados macrocíclicos que se describen en la presente descripción.

Los compuestos se caracterizan por cualquiera de las siguientes fórmulas:

en donde

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido, y un anillo heterocíclico insaturado no sustituido, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros no sustituido;

G se selecciona independientemente de halógeno, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, arilo policíclico, el cual puede contener al menos un átomo del anillo que no es carbono, alquilarilo, fenoxi, amino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, sulfonatos, sulfonas, sulfonamidas, fosfatos, fosfonatos, fosfinato, óxido de fosfina, fosfonamidas, fosfinas, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxino y siloxi; y R' se selecciona independientemente de H, deuterio, Li, Na, K, metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, fenoxi, alquilo halogenado, arilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, perhaloalquilo, perhaloarilo, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido que contiene oxígeno, un anillo heterocíclico insaturado no sustituido.

Los compuestos inventivos pueden incluirse en la Fórmula General 1 (no reivindicada):

en donde:

D es nitrógeno;

X es hidrógeno; ;

Yi, Y², Y³ e Y⁴ son como se establece en la reivindicación 1. Se reconocerá que cada una de las fórmulas de la reivindicación 1 contiene al menos un grupo SO2, C=O P(=O)OMe, el cual en la presente descripción también se denomina como la posición E.

Preferiblemente, los grupos en la posición E son más estables frente al ataque nucleofílico que C=O. Se reconocerá que los grupos en la posición E se unen directamente a una D en la Fórmula General 1; ² La presente invención se refiere a los cambios novedosos en la estructura macrocíclica que dan nuevas composiciones de la materia que aumentan la robustez de los ligandos macrocíclicos tetra-aza, de manera que se pueden obtener sistemas de ligandos que pueden soportar mejor la catálisis, la cual se basa en intermediarios metal-oxo altamente reactivos similares a aquellos de las monooxigenasas y peroxidasas, que cualquier réplica de moléculas pequeñas hasta ahora. La química de degradación que hizo que fueran necesarios los cambios que se describen para mejorar el rendimiento catalítico fue completamente inesperada. Más significativamente, los nuevos sistemas que se describen en la presente descripción exhiben un rendimiento técnico significativamente mejorado con oxidantes de transferencia de átomos de O altamente deseables, especialmente peróxidos, así como electrodos y/o complejos oxidados regenerados por electrodos. Estas actividades superiores hacen que estos nuevos sistemas estén disponibles para una amplia gama de aplicaciones de oxidación tecnológicas donde hay una promesa significativa de obtener procesos catalíticos químicamente efectivos y rentables. Las ventajas sobre catalizadores anteriores se refieren no solo a rendimientos técnicos mejorados, sino también a rendimientos de costos superiores.

En el pasado, se han usado complejos de metales de transición de ligandos macrocíclicos para catalizar oxidaciones. Los sistemas patentados incluyen ligandos tetraamido macrocíclicos, porfirinas y ftalocianinas, porfirinas halogenadas y ligandos relacionados con porfirinas, y tricicloazanonano sustituido y macrociclos relacionados. Todos estos sistemas difieren fundamentalmente del sistema de la presente invención de maneras significativas. Los activadores TAML® son las réplicas de moléculas pequeñas más funcionalmente efectivas de enzimas peroxidasa en existencia. Durante dos décadas, todas las investigaciones TAML en la búsqueda de modalidades mejoradas se centró en tratar sistemáticamente de fortalecer el sitio más vulnerables a la oxidación de acuerdo con la hipótesis de que los activadores TAML® están sujetos a la desintegración oxidativa. Seguir este enfoque de diseño ha conducido a catalizadores de mayor reactividad y utilidad, así como al desarrollo de métodos cinéticos para analizar las velocidades por las cuales ellos (i) se oxidan a formas reactivas por agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno (asociado con una constante de velocidad k), (ii) atacan sustratos objetivo (asociados con una constante de velocidad kn), y (iii) se descomponen bajo condiciones funcionales (asociadas con una constante de velocidad ki). A través de la aplicación sistemática de estos métodos cinéticos a un conjunto estructuralmente diverso de activadores TAML, hemos descubierto, como se describe en la presente descripción, que los activadores TAML® no se limitan en última instancia por desintegración oxidativa como se pensaba durante este largo período. Sorprendentemente, estos estudios indican que la catálisis del activador TAML en cambio parece ser limitada por los ataques hidrolíticos y perhidrolíticos nucleofílicos que se producen en los carbonos carbonilo de los ligandos amido-W de la construcción de catalizador TAML®. Este descubrimiento revela un defecto fatal que no se pudo remediar dentro del sistema TAML®. En cambio, los nuevos sistemas de ligandos que incorporan funcionalidades más resistentes al ataque nucleofílico que el C=O de los ligandos amido-W, tal como SO² o P(O)R producen compuestos tetradentados macrocíclicos que en general son menos susceptibles al ataque nucleofílico que subyace en la vulnerabilidad dominante recientemente descubierta de los activadores TAML®.

Se desarrollaron compuestos tetradentados macrocíclicos que contienen al menos una sulfonamida o fosfonamida o ligandos relacionados que comprenden una posición E y su átomo D adyacente (como se usa en la estructura general para el Compuesto 1) y se encontró que proporcionan muchas ventajas inesperadas. En primer lugar, tales ligandos son aniónicos en D cuando se enlazan a un átomo de metal catalítico y son suficientemente altamente donantes de manera que los ligandos de la presente invención facilitan el acceso a los estados de alta valencia reactivos de metales como con activadores TAML®, una propiedad que conduce a la catálisis oxidativa eficiente. Si bien las sulfonamidas, como el caso de prueba, se sustituyeron para conferir protección aumentada contra la degradación a los catalizadores, los átomos de nitrógeno desprotonados de las sulfonamidas y fosfonamidas generalmente también donan menos densidad de electrones que los correspondientes átomos de amido-nitrógeno de los activadores TAML (menores pKa), de manera que también se han logrado activadores más reactivos oxidativamente mediante su incorporación en nuevas composiciones. En segundo lugar, los macrociclos de la presente invención pueden alcanzar un alto grado tanto de protección contra la desintegración como de agresividad aumentada frente a sustratos objetivo sin recurrir a sustituyentes halógenos—Los activadores TAML se hacen típicamente más reactivos mediante la incorporación de halógenos en diversas posiciones en los macrociclos. Los nuevos complejos son muy activos sin la incorporación de halógenos, pero se pueden hacer aún más activos con halógenos. Sin embargo, se espera que las modalidades no halogenadas de los activadores tetradentados macrocíclicos tengan un mayor grado de respeto al medio ambiente ya que los compuestos organohalogenados son a menudo tóxicos, incluso tóxicos para el desarrollo. De hecho, de siete activadores TAML® que se sometieron a ensayos de desarrollo de pez cebra, dos de los tres que se encontraron que interrumpen el desarrollo normal eran organocloruros. (ver Lisa Truong y otros, "Zebrafish Assays as Developmental Toxicity Indicators in the Green Design of TAML Oxidation Catalysts," Green Chem., 2013, 15, 2339—2343.) Además, para los usos de tratamiento de agua a gran escala previstos para los activadores TAML, se había vuelto una preocupación importante que las mejores modalidades antes de las invenciones actuales contenían flúor. Por lo tanto, el uso del tratamiento del agua no puede escapar a la liberación de fluoruro a los sistemas acuáticos y no estábamos seguros de que la liberación de organofluoruros o del mismo flúor en gran escala al agua pudiera justificarse en base a la incertidumbre asociada con la seguridad medioambiental. Es prudente para aumentar la probabilidad de compatibilidad medioambiental que los catalizadores para el tratamiento de agua a gran escala contengan solo elementos bioquímicamente comunes. Si bien el flúor no es bioquímicamente común, el azufre y el fósforo sí lo son. Por lo tanto, las sulfonamidas y fosfonamidas se pueden usar en cambio a los halógenos para disminuir la densidad de electrones en el metal y hacer que los catalizadores así cambiados sean más reactivos que los análogos TAML® y este enfoque también podría hacerlos significativamente menos propensos a ser tóxicos. En tercer lugar, los compuestos tetradentados macrocíclicos que contienen una o más sulfonamida o fosfonamida en un sitio(s) E—D de la presente invención en lugar de los restos —(CO)N— de modalidades de activador TAML® (en donde E en todos los casos es (C=O) y D es N) deberían exhibir una resistencia aumentada a la hidrólisis, perhidrólisis u otras formas de ataque nucleofílico y desintegración en cada sitio así intercambiado. Con cada sustitución de los cuatro ligandos amido-N en los activadores de TAML, el número de sitios susceptibles se reduce matemáticamente en uno, para eliminar así un punto adicional de debilidad al ataque nucleofílico de descomposición. Por lo tanto, cada sustitución progresiva de uno a cuatro conduce a un catalizador que es relativamente más adecuado para uso comercial. Sin embargo, el número de sulfonamidas o fosfonamidas se puede manipular para obtener los resultados óptimos deseados al equilibrar la virtud de la reactividad oxidativa aumentada contra el inconveniente de la susceptibilidad aumentada al ataque de nucleófilos en los restos -(CO)N- restantes. Este equilibrio favorece una reactividad aumentada ya que cada sustitución da como resultado un sitio susceptible menos. Se espera un aumento máximo de reactividad y la mayor resistencia al ataque nucleofílico para la sustitución máxima de cuatro ligandos amido-N con cuatro sulfonamidas o fosfonamidas en un sitio de E-D. Los equilibrios, los cuales se pueden lograr entre reactividad, costo, compatibilidad medioambiental y vida útil son muy importantes para la optimización de los procesos, especialmente los procesos de tratamiento de agua—no se debe liberar un catalizador vigoroso al medio ambiente que tenga una vida útil demasiado larga, ya que es más probable que encuentre vías tóxicas y efectos adversos a dosis bajas en la alta complejidad bioquímica de los sistemas acuáticos naturales. Las nuevas modalidades con grupos de unión a metales de sulfonamidas y fosfonamidas amplían enormemente nuestra flexibilidad para equilibrar mediante rendimiento óptimo de diseño en plantas de tratamiento de agua con una degradación del catalizador suficientemente rápida para eliminar el potencial de efectos adversos desconocidos que se manifiestan más tarde en el medio ambiente.

En este sentido, en el proceso de investigación de las reactividades de los catalizadores que se representan en la Figura 1, hemos descubierto una vía de inactivación del catalizador nueva e inesperada, la cual nunca se ha observado para los activadores macrocíclicos amido-W. Esta vía se produce cuando R¹ y/o R² son H o D y parece estar asociada con la disociación ácida de H+ o D+ que hace que sea un sistema de catalizador mucho menos estable. Cuando se permite reposar en óxido de deuterio (D²O), los protones R¹ y R² se intercambian rápidamente para volverse deuterones R¹ y R². De manera importante, el proceso de intercambio debe proceder por disociación de H+ o D+ del átomo de carbono que une las sulfonamidas. La forma desprotonada resulta ser mucho más sensible a la desintegración bajo las condiciones de catálisis oxidativa. Este "interruptor de apagado" se enciende más en la forma activada del catalizador y se vuelve más evidente al aumentar el pH. Por lo tanto, a pH elevado los catalizadores de Estructura 2 que tienen H o D como R¹ y/o R² se desintegran más rápidamente de lo esperado por el comportamiento comparativo de todos los otros catalizadores. Debido a que los catalizadores de Estructura 2 son tan reactivos en agua, la catálisis de oxidación procede tan rápidamente que, por ejemplo, en la purificación del agua, la mayoría de los microcontaminantes se eliminan en minutos, mientras que el "interruptor de apagado" de la desprotonación, un proceso de degradación completamente separado de aquellos que surgen del ataque nucleofílico en ligandos orgánicos amido-W, causa una degradación más lenta que no es evidente en ningún activador de TAML anterior. Debido al equilibrio que se manifiesta en estas reactividades en competencia, este "interruptor de apagado" es un factor positivo general en las composiciones incorporadas, que nos permite ajustar la velocidad de inactivación del catalizador y brindar seguridad adicional al proporcionar una protección contra la liberación al medio ambiente de catalizadores que ya han hecho su trabajo requerido extraordinariamente bien. A pH elevados, la inactivación de los catalizadores de Estructura 2 es muy rápida, lo que prescribe un método para la eliminación del catalizador cuando sea necesario.

El compuesto macrocíclico tetradentado de la presente invención se diseña para ser acomplejado con un metal, preferiblemente un metal de transición que se elige de los Grupos 3 a 12 de la Tabla Periódica de los Elementos, y lo más preferiblemente un metal de transición del grupo 6 (grupo Cr), 7 (grupo Mn), 8 (grupo Fe), 9 (grupo Co), 10 (grupo Ni) u 11 (grupo Cu), para formar el complejo quelato correspondiente.

Por lo tanto, la invención también incluye complejos quelatos de uno de los compuestos inventivos acomplejado con un metal. Por analogía con la Fórmula General 1 anterior, los complejos quelatos pueden incluirse en la Fórmula General 2 (no reivindicada) a continuación:

en donde M es un metal, D, N e Y¹, Y² , Y³ e Y⁴ son como se describieron anteriormente.

Las funciones Y¹, Y² , Y³ e Y⁴ como componentes resistentes a la oxidación y la degradación nucleofílica del sistema quelato, pueden ser las mismas o diferentes, como se define para la Fórmula General 1 anterior, y formar, por ejemplo, anillos quelato de cinco a seis miembros con los átomos DMD adyacentes. L¹ y L² son ligandos opcionales. Uno o ambos ligandos axiales, L¹ y L² , pueden unirse al metal M y al menos uno debe ser lábil. El ligando(s) lábil(es) se disociará en disolución y será reemplazado por una molécula de disolvente o el oxidante, más generalmente un agente de transferencia de átomo de O, pero también cualquier oxidante general que pueda servir para activar el ion metálico para realizar la catálisis. Los ligandos pueden ser los mismos o diferentes. Los ligandos preferidos incluyen agua, el anión hidróxido, el anión cloruro, iones haluro en general, CN-, ROH, NH³ , o cualquier amina, carboxilato, fenol o fenóxido, nitrilo, piridina, éter, sulfóxido, cetona, fosfato, o carbonato.

Se ha determinado que el sitio de oxidación en los complejos de FeIV de macrociclos que contienen anillos aromáticos puede manipularse mediante la elección de los ligandos axiales, así como mediante los sustituyentes del anillo aromático. Los ligandos axiales aniónicos donantes fuertes (CN-) favorecen una oxidación centrada en el metal, es decir, FeIV, mientras que los donantes más débiles (por ejemplo, Cl-) favorecen una oxidación localizada en el ligando. Se cree que la forma oxo intermediaria del sistema del complejo quelato funciona como la especie oxidada catalíticamente activa real en algunas aplicaciones y es reactiva tanto en el estado Fe(IV) como Fe(V), al ser el último por mucho el más reactivo. En otros, el sistema quelato puede ser el único sitio de oxidación, o el sitio de oxidación puede mezclarse entre el sistema quelato, el metal y cualquier otro ligando que se une al metal. Las valencias más altas que Fe(V), que incluye el acoplamiento ya sea de sitios de oxidación de metales o ligandos, también pueden participar en la catálisis.

R¹ y R² son sustituyentes clave en el diseño del complejo quelato robusto y los catalizadores de la presente invención. R¹ y R² se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido, y un anillo heterocíclico insaturado no sustituido, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros no sustituido. Las reacciones intramoleculares entre un ligando oxo en un sistema catalítico funcional y los sustituyentes Ri y R² en los complejos de la técnica anterior donde los sustituyentes Ri y R² eran grupos etilo, por ejemplo, todavía pueden contribuir a la rápida degradación del ligando quelato como se ha experimentado hasta ahora. Ver las Patentes del Grupo Collins adicionalmente a los procesos nucleofílicos discutidos. Los complejos que se describen en las Patentes del Grupo Collins, los cuales incluyen sustituyentes oxidativamente resistentes en las posiciones R¹ y R² han demostrado ser capaces de una catálisis productiva. Sin embargo, el trabajo actual ha indicado que los ataques nucleofílicos, tales como la hidrólisis y la perhidrólisis de las amidas de estos complejos contribuyen significativamente a su inactivación bajo condiciones catalíticas (es decir, cuando se exponen a un oxidante en sistemas que contienen nucleófilos, especialmente sistemas acuosos). La sustitución de las sulfonamidas, fosfonamidas, u otros grupos bloqueantes en la posición E en los compuestos que se describen en la presente descripción se seleccionan para retardar la degradación que se atribuye a una resistencia aumentada a la hidrólisis o perhidrólisis en la posición sustituida. Como tal, la inclusión de al menos una sulfonamida o fosfonamida o funcionalidad relacionada en los nuevos complejos disminuye el número de sitios susceptibles de hidrólisis o perhidrólisis u otras formas de desintegración nucleofílica mientras aumenta la reactividad, lo que conduce a procesos catalíticos más productivos y a menudo más baratos.

La presente invención también incluye usos del complejo que se definió anteriormente en la presencia de un oxidante para realizar reacciones de oxidación. El complejo puede estar presente en cantidades subestequiométricas o en cantidades estequiométricas o casi estequiométricas o puede estar en exceso.

La presente invención también incluye usos ex vivo que comprenden exponer un objetivo a un oxidante en la presencia del complejo que se definió anteriormente. La invención también incluye el complejo que se definió anteriormente para su uso en un método de limpieza de heridas, desinfección, esterilización, tratamiento fungicida, alguicida, bactericida, insecticida en la presencia de un oxidante para realizar una reacción de oxidación catalítica sobre un objetivo. El oxidante puede ser halógeno, óxido de halógeno, halogenoxoanión, halógeno elemental, un compuesto peroxi, tal como peróxido de hidrógeno, oxígeno, aire, oxígeno en la presencia de un adjunto, un electrodo, un compuesto mediador en un estado oxidado que se regenera por un electrodo, o fotones que causen la oxidación del complejo por expulsión de un electrón o electrones, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el oxidante se puede elegir de peróxido de hidrógeno, ozono, cloro elemental, óxido de cloro, oxoanión de cloro, dióxido de cloro, hipoclorito, especies ácidas de los mismos, o combinaciones de los mismos. En el proceso, el complejo se puede adicionar con el propósito de activar el oxidante para desinfección, esterilización, limpieza de heridas, oxidaciones fungicidas, bactericidas, insecticidas y herbicidas, o para tratamiento de agua y alcantarillado. El objetivo puede ser una variedad de materiales orgánicos o inorgánicos, que incluyen cualquier compuesto oxidable en agua y microcontaminantes.

Breve descripción de las figuras

La FIGURA 1 compara las estructuras de un catalizador tetraamido macrocíclico de la técnica anterior (Estructura 1, 1a: G=H, R=CH³ , 1b: G=NO², R=CH³) y catalizadores de sulfonamida macrocíclica mejorados (Estructura 2, 2a: G=R=H, 2b: G=NO², R=H). Las FIGURAS 2A y B muestran el rendimiento diferencial entre los catalizadores de tetraamido macrocíclicos de la Figura 1 (Estructura 1, 1a: G=H, R=CH³, 1b: G=NO², R=CH³) y los catalizadores de sulfonamida macrocíclicos mejorados de la Figura 1 (Estructura 2, 2a: G=R=H, 2b: G=NO² , R=H) en la degradación de propranolol a pH 7 (Fosfato al 0,01 M) a 25 °C, en donde el [propranolol] inicial = 50 mM, [H²O²] = 5 mM, y [catalizador 1 o 2] = 1 |iM. La sustitución de la funcionalidad E resistente a nucleófilos en la estructura prototipo del catalizador 1 da como resultado los catalizadores 2a y 2b. La Figura 2A compara los rendimientos de 1a y 2a. El catalizador 2a es capaz de degradar completamente el propranolol microcontaminante objetivo en 30 minutos, mientras que el catalizador 1a logra solo una reducción de ^{6 0} % en 1200 minutos. La Figura 2 B compara los rendimientos de 1b y 2b, versiones sustituidas con NO² de 1a y 2a. El catalizador 1b es capaz de degradar completamente el propranolol microcontaminante objetivo en 500 minutos, mientras que el catalizador 2b solo requiere 5 minutos. La sustitución de dos sitios de los catalizadores 1a y 2a con funcionalidades resistentes a nucleófilos para generar ¹ b y ² b da como resultado un rendimiento aproximadamente ^{10 0} veces mayor.

Las FIGURAS 3A y B son esquemas que muestran (A) los pasos estequiométricos y las etiquetas de las constantes de velocidad asociadas que describen la catálisis TAMl bajo condiciones de renovación y (B) las vías independiente de peróxido y dependiente de peróxido que conducen a la inactivación de catalizadores TAML activos.

Las FIGURAS 4A-V representan la Tabla 3 que muestra variaciones ilustrativas reivindicadas y no reivindicadas en la estructura macrocíclica para la Fórmula General 1 con, por ejemplo, el átomo donante D como N en la estructura del ligando.

Descripción detallada de la invención

El conjunto de Techperps que se desarrolló para estudiar el rendimiento del catalizador se basa en un esquema general para el mecanismo del ciclo catalítico (ver Esquema 1). Los Techperps son: (1) el logaritmo de la constante de velocidad asociada con la formación del intermediario reactivo (log^), (² ) el logaritmo de la constante de velocidad asociada con la oxidación de una sustancia química objetivo (logAm), y (3) el logaritmo de la constante de velocidad asociada con la degradación del catalizador (logki). El equilibrio de los tres Techperps, el cual puede cambiar con las condiciones de reacción, define las utilidades funcionales comparativas de los activadores TAML® individuales en relación con todos los otros bajo cualquier conjunto común de condiciones. Se ha aprendido, como se describe en la presente descripción, que las magnitudes de logki, logkii y logki en el pH más medioambientalmente significativo de 7 para quince activadores TAML® a través de cuatro generaciones muestran diferenciales de reactividad de seis órdenes de magnitud en ambos kii y ki y >3 en ki. Cuando los Techperps individuales se correlacionan entre sí, por ejemplo, log ki versus log kii, se revelan dependencias lineales en cada correlación. Esto implica que una propiedad común de los activadores TAML® controla todos los tres Techperps a través de un efecto común. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, actualmente se cree que la propiedad común es la acidez de Lewis en el centro metálico del catalizador. Como se usa en la presente descripción, los activadores TAML y los activadores de amido-W se refieren a los activadores disponibles hasta ahora, antes de la mejora en la estructura del compuesto que se describe en la presente descripción.

Estos hechos enseñan que, si bien se pueden diseñar activadores TAML para que sean más reactivos frente a sustratos oxidables (es decir, aumentar logkii) al aumentar la acidez de Lewis en el metal a través de la adición de sustituyentes electroaceptores al macrociclo, este enfoque también aumenta la velocidad de degradación del catalizador (es decir, aumenta logki). Además, en una relación común a cada correlación, se ha encontrado que logki y logkii se relacionan linealmente con una pendiente de aproximadamente 1. Este comportamiento es general en todas las variaciones de los 15 catalizadores TAML que se estudiaron de esta manera a pH 7, lo que deja claro que la hipótesis que el equipo de investigación había perseguido durante mucho tiempo para hacer activadores TAML más reactivos/de vida más larga, es decir, que los activadores TAML se descomponen bajo condiciones operativas por desintegración oxidativa, es incorrecta para los activadores TAML a pH 7, incluso aunque esta misma hipótesis fue correcta para todos los pasos de diseño de catalizadores iterativos que conducen hasta el punto de invención de los activadores TAML. Además, la alta actividad catalítica que muestran los activadores TAML que operan en disoluciones acuosas que contienen un exceso de peróxido de hidrógeno condujo a la suposición de que los activadores TAML no estaban sujetos a una desintegración hidrolítica o perhidrolítica que limite su vida útil. Los estudios que se realizaron en condiciones agresivas de pH alto fueron particularmente engañosos, ya que se esperaría que tales procesos de degradación nucleofílica fueran más rápidos aquí. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, ahora parece que la desprotonación a pH alto de los ligandos acuo en el complejo metálico, tal como los que se encuentran en disoluciones acuosas, aumenta la carga negativa en el complejo. Esta carga negativa se distribuye sobre el catalizador para enmascarar la presencia de tales vías de desintegración hidrolítica o perhidrolítica al ralentizar estos procesos. independientemente de la explicación, los activadores TAML chocan claramente con un muro de estabilidad de desintegración no oxidativa a pH neutro que no pueden escapar dentro de la familia de activadores TAML.

De nuevo, sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que las químicas de control de estas vidas útiles de activadores son la perhidrólisis e hidrólisis de los restos amida en los sistemas de ligandos tetraamido macrocíclicos. El cuerpo de la técnica anterior y los estudios científicos detallados que nos condujeron a esta revelación inesperada sobre las químicas de control del diseño del activador TAML se señalan en la publicación adjunta (Apéndice 1 adjunto en la misma e incorporado en la presente descripción).

La presente invención proporciona compuestos que se caracterizan por cualquiera de las siguientes fórmulas:

en donde

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido, y un anillo heterocíclico insaturado no sustituido, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros no sustituido;

G se selecciona independientemente de halógeno, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, arilo policíclico, el cual puede contener al menos un átomo del anillo que no es carbono, alquilarilo, fenoxi, amino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, sulfonatos, sulfonas, sulfonamidas, fosfatos, fosfonatos, fosfinato, óxido de fosfina, fosfonamidas, fosfinas, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxino y siloxi; y R' se selecciona independientemente de H, deuterio, Li, Na, K, metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, fenoxi, alquilo halogenado, arilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, perhaloalquilo, perhaloarilo, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido que contiene oxígeno, un anillo heterocíclico insaturado no sustituido.

Los compuestos de la presente invención forman catalizadores y precatalizadores de oxidación robustos y de larga vida que son muy superiores en rendimiento técnico a los activadores TAML, de manera que los objetivos a gran escala en la tecnología de oxidación, que incluye la eliminación de microcontaminantes y patógenos del agua, se vuelven significativamente más alcanzables. Por conveniencia, y sin limitar el alcance de la invención, "catalizador" se usará en la presente descripción para incluir precatalizador, catalizador en reposo, y complejos catalizadores activos, donde el último es la especie que lleva a cabo la oxidación. Los compuestos también pueden funcionar como activadores para el inicio de la reacción catalítica. En muchos casos, si bien se conoce mucho sobre el mecanismo general, el cual se puede afirmar con base en la evidencia científica, no se conocen los detalles precisos del mecanismo catalítico y, por lo tanto, el papel preciso del sistema quelato y los compuestos de la presente invención en cualquier reacción dada puede no conocerse.

Como se usa en la presente descripción, "catalizador de oxidación robusto" significa que cuando el mismo catalizador o una forma de este que se confina a una superficie sólida se adiciona a un disolvente en la presencia de un oxidante, tal como un peróxido o cualquier agente de transferencia de oxígeno, o un electrodo con o sin un mediador en su estado oxidado que se genera o se regenera por el electrodo, el tiempo en el cual la mitad del complejo metálico se descompone o degrada (vida media) es de al menos 30 minutos o más. En la práctica, la vida media es usualmente mucho más larga que esto, a menos que se haya incorporado deliberadamente un sitio de vulnerabilidad para limitar la vida útil del catalizador.

El diseño de las modalidades preferidas de los nuevos compuestos robustos difiere de los compuestos de la técnica anterior en al menos una, preferiblemente dos, tres, o más preferiblemente, cuatro sustituciones de los cuatro grupos constituyentes amido-W comunes a los activadores TAML con cuatro ligandos amido-W con una Funcionalidad Resistente a Nucleófilos (en la presente descripción abreviado como "NuRF"). La sustitución de al menos una amida de los compuestos anteriores con un NuRF genera catalizadores que tienen un equilibrio más favorable de Techperps, que incluye una resistencia aumentada a la hidrólisis, perhidrólisis u otras formas de ataque nucleofílico en el sitio de sustitución debido a la resistencia de estos NuRF a la adición nucleofílica, y actividad de kii aumentada debido al aumento de la capacidad electroaceptora de estos NuRF. Por lo tanto, la sustitución de un grupo amido-N con una sulfonamida o una fosfonamida o una especie relacionada con elementos más pesados de las familias del oxígeno (Grupo 16) y nitrógeno (Grupo 15) de la tabla periódica en la estructura es la clave para una nueva clase de catalizadores de oxidación más reactivos y, en última instancia, de vida mucho más larga.

Comprender (1) los componentes estructurales del ligando que se reemplazan, (2) la identidad de los grupos funcionales que se eligen para reemplazarlos, (3) los impactos en la vida útil del catalizador que se asocian con tales reemplazos, y (4) los aumentos anticipados en la actividad de kii requiere un examen de nuestro conocimiento previo y actual de los procesos que componen el ciclo catalítico productivo y aquellos que lo comprometen, especialmente los nuevos hallazgos de procesos que resultan en la inactivación de la forma activa de los catalizadores TAML, que incluye el ataque nucleofílico y la formación de un carbanión en una posición del ligando quelato distinta de D, los cuales han dado lugar a estas nuevas invenciones.

La catálisis con los activadores tetraamido macrocíclicos amido-N sigue típicamente el mecanismo estequiométrico que se muestra en la Figura 3A. El catalizador en reposo se activa por un oxidante, tal como el peróxido de hidrógeno, para generar un catalizador activo en un proceso con constante de velocidad ki. Luego, el catalizador activo ya sea oxida un sustrato (kii) o experimenta una inactivación irreversible (ki). La relación entre ki y kii es de importancia crítica para el rendimiento técnico del activador tetraamido macrocíclico amido-N.

Los primeros estudios sobre la vida útil de los catalizadores TAML funcionales se realizaron bajo condiciones básicas de pH 11 y por encima. Estos estudios fueron de naturaleza cualitativa. Como tal, no es posible definir la relación entre ki y kii numéricamente a partir de ellos. Sin embargo, es evidente la operación de un proceso que causa la inactivación de los catalizadores TAML funcionales. Se identificó una vía de autoinactivación al generar el catalizador activo en acetonitrilo a bajas temperaturas y observar su producto de desintegración. Estos estudios demostraron que los grupos etilo en las posiciones R¹ y R² de los complejos de la técnica anterior experimentan una autooxidación por el ligando oxo del catalizador activo que conduce a la degradación del ligando quelato y pérdida de actividad catalítica. La incorporación de funcionalidades resistentes a la oxidación en las posiciones R¹ y R² de los complejos de la técnica anterior condujo a complejos, los cuales parecen funcionar cualitativamente durante períodos de tiempo más largos a pH alto. A partir de estos estudios se concluyó que la principal vía de inactivación del catalizador era oxidativa y esto formó la base de la trayectoria de diseño TAML. Esta trayectoria estaba orientada a reemplazar funcionalidades sensibles oxidativamente con aquellas que se conoce que son resistentes a la oxidación. Ver las Patentes del Grupo Collins. Estos complejos han demostrado ser capaces de transformar un gran número de moléculas de sustrato ya que la velocidad de inactivación del catalizador es menor que la de la catálisis productiva. Los activadores tetraamido macrocíclicos resultantes que se describen en las Patentes del Grupo Collins y se venden comercialmente como activadores TAML® son catalizadores que tienen sistemas de ligandos oxidativamente resistentes que son de larga vida.

Los avances posteriores en la teoría permitieron el desarrollo de un método para parametrizar numéricamente la vida útil del catalizador, pero se basa en suposiciones matemáticas que solo con certeza serán válidas para describir procesos catalíticos a pH alto (Chanda, A.; y otros, Chem. Eur. J., 2006, 12, 9336). Consecuentemente, este método no se usó para estudiar la catálisis a pH 7, condiciones de importancia crítica para las aplicaciones de tratamiento de agua. El empleo de este modelo a pH 11 demostró que existe una correlación negativa entre log ki y log kii para ocho catalizadores, de manera que los catalizadores que muestran valores altos de kii también tienen valores menores de ki aquí. A pH alto, las propiedades de estos catalizadores varían de manera que los catalizadores que se obtienen al adjuntar sustituyentes electroaceptores al anillo aromático de la Estructura 1 parecen mostrar mayores valores de kii y valores menores de ki. Estos resultados apoyan la conclusión anterior de que la principal vía de inactivación de los catalizadores TAML® a pH alto es de naturaleza oxidativa ya que los catalizadores que muestran mayores valores de kii tienen menos densidad electrónica en la estructura del ligando, lo cual también se esperaría que confiriera resistencia a la oxidación sobre ellos lo que da como resultado una inactivación oxidativa más lenta y una vida útil catalítica aumentada (menores valores de ki). Estas y varias otras observaciones de las vías de inactivación oxidativa se hicieron a pH alto donde las concentraciones de las especies nucleofílicas OH- y HOO- son altas. Como un resultado, se asumió que a pH 7 la inactivación del catalizador también sería oxidativa ya que las concentraciones de estas especies son menores a pH neutro.

Un trabajo más reciente dio como resultado el desarrollo de un protocolo para evaluar ki bajo cualquier conjunto de condiciones, que incluyen a y cerca de pH 7, (Ver Maria Emelianenko y otros, "Estimation of rate constants in nonlinear reactions involving chemical inactivation of oxidation catalysts", J. Math. Chem., 2014, 52, 1460-1476 DOi 10.1007/s10910-014-0322-4). Este protocolo fue capaz de proporcionar ki, ki, y kii para un catalizador TAML a partir de un conjunto limitado de datos con una precisión razonable. Sin embargo, el enfoque no fue capaz de generar valores de ki, ki y kii de una precisión lo suficientemente alta para facilitar comparaciones definitivas de reactividad entre diversos catalizadores estrechamente relacionados. Se requería un enfoque más preciso. Al acoplar esta nueva herramienta para calcular ki a pH neutro con métodos más confiables de medición de ki y kii, los cuales requerían más datos, se generó un conjunto de valores a pH 7 de k y kii muy precisos para la catálisis de la oxidación de un sustrato modelo para la mayoría de los catalizadores TAML activos a temperatura ambiente existentes. Sorprendentemente, a pH neutro los valores de k y kii varían de una manera exactamente opuesta a la tendencia que se observa a pH 11. Esta correlación identifica lo que se denomina en la presente descripción como "un muro de estabilidad". Se ha determinado que todas las modificaciones que se hicieron a la estructura del ligando del catalizador TAML anterior que se observó que aumentan kii y disminuyen ki a pH 11, aumentan tanto kii como ki a pH 7.

En total, los datos a pH 7 indican inesperadamente que una o más características estructurales comunes que no son ni el anillo aromático ni los sustituyentes geminales de la cola de malonamida son la ubicación de la vía o vías de inactivación del catalizador no oxidativa, que limita la vida útil a pH 7. Ya que el centro de hierro y los ligandos amido-W son las únicas características estructurales comunes a todos los catalizadores ensayados, estos se destacan como posibles sitios de inactivación del catalizador. La forma analítica de la línea de mejor ajuste a los datos a pH 7 se representa por la Ecuación 1 a continuación. La correlación positiva entre log ki y log kii indica que el proceso de inactivación principal a pH neutro no es oxidativo y, en cambio, es probable que sea un ataque nucleofílico.

log ki = (0,9±0,1) x log kii -(6,7±0,4) (1)

Esta vía de degradación nucleofílica fue completamente inesperada. Aún se desconoce la razón precisa del marcado contraste entre los mecanismos de inactivación que se observan a pH neutro y aquellos que se observan a pH alto. No obstante, ya que la funcionalidad más susceptible al ataque nucleofílico es el carbono carbonilo, se tomó la decisión de reducir la susceptibilidad del átomo en esta posición a tal ataque al sustituir una NuRF sulfonamida o fosfonamida o una funcionalidad relacionada por al menos un carbono amidocarbonilo que contenga E. Se ha descubierto que hacerlo mejora enormemente el rendimiento del catalizador. El rendimiento superior de los nuevos compuestos se ha demostrado claramente a través de pruebas comparativas que se realizaron en modalidades de catalizadores TAML anteriores y nuevos. Por ejemplo, el rendimiento de los activadores TAML (Estructura 1) se comparó con el de los nuevos compuestos macrocíclicos (Estructura 2) como se muestra en la Figura 1. La sustitución de dos funcionalidades resistentes a nucleófilos en la estructura del catalizador anterior da como resultado una modalidad del nuevo catalizador, Estructura 2. Como se muestra en la Figura 2A, el nuevo catalizador que se designa Estructura 2a es capaz de degradar completamente el propranolol microcontaminante objetivo en 30 minutos, mientras que el catalizador 1a logra solo una reducción de 60 % en 1200 minutos. Como se muestra en la Figura 2B, el nuevo catalizador 2b, una versión sustituida con NO² de 2a, es capaz de degradar completamente el propranolol en 5 minutos, mientras que 1b, la versión sustituida con NO² de 1a, requiere 500 minutos. La sustitución de dos sitios de los catalizadores de Estructura 1 con funcionalidades resistentes a nucleófilos para generar catalizadores de Estructura 2 da como resultado un aumento de rendimiento de aproximadamente 100 veces.

Después del empleo en ciertas aplicaciones objetivo, tal como cualquier proceso de tratamiento de agua, es deseable un método de inactivación del catalizador, ya que eliminaría las preocupaciones sobre los efectos adversos a dosis bajas que corrompen el medio ambiente al liberar un catalizador muy potente y persistente. En el proceso de investigación de las reactividades de los catalizadores que se representan en la Estructura 2 (Figura 1), hemos descubierto una vía de inactivación del catalizador nueva e inesperada, la cual nunca se ha observado para los activadores macrocíclicos amido-W. Esta vía se produce cuando R¹ y/o R² son H o D y parece asociarse con la disociación ácida de H+ o D+ para dar un carbanión que hace que sea un sistema catalítico mucho menos estable. Además, este "interruptor de apagado" se enciende más en la forma activada del catalizador y se vuelve más evidente al aumentar el pH. Por lo tanto, los catalizadores de Estructura 2 cuando R¹ y/o R² son H o D se desintegran más rápidamente cuando están en el estado activado y a un pH elevado de lo esperado por el comportamiento comparativo de todos los otros catalizadores. Debido a que los catalizadores de Estructura 2 son tan reactivos en agua, este "interruptor de apagado" es un factor positivo general en las composiciones incorporadas, al brindar seguridad adicional para la liberación de tales catalizadores al medio ambiente. A pH elevados, la inactivación de los catalizadores de Estructura 2 es muy rápida, lo que prescribe un método para la eliminación del catalizador cuando sea necesario.

Síntesis de Catalizadores Collins

Los métodos para sintetizar complejos tetraamido incluyen la ruta sintética con base en azidas a ligandos tetraamido macrocíclicos que se describen en Uffelman, E.S., Ph.D. Tesis, California institute of Technology, (1992), y cualquiera de las rutas sintéticas que se describen en las Patentes del Grupo Collins. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante una nueva ruta sintética que permite la generación de variantes, las cuales no se pueden sintetizar a través de los métodos anteriores. Sin embargo, al variar el macrociclo, es deseable preservar la estructura general del compuesto. El macrociclo se conformará de anillos quelato de 5 y 6 miembros, en un patrón 5,5,5,5, un patrón 5,5,5,6, un patrón 5,6,5,6, un patrón de 5,6,6,6, o un patrón de anillo 6,6,6,6 que se discute con más detalle a continuación.

El nuevo método sintético procede generalmente como se muestra en las secuencias 1, 2, y 3 a continuación. En la secuencia 4 se muestran ejemplos específicos de la aplicación del nuevo método a la síntesis de algunos macrociclos que contienen funcionalidades resistentes a nucleófilos (NuRF). Por conveniencia de la clasificación en la presente descripción, las materias primas que se componen de funcionalidades diamina a veces se denominan como "Puentes" (B), las materias primas que se componen de funcionalidades diácido a veces se denominan como "Enlazadores" (L), y las materias primas que se componen de funcionalidades amina/ácido a veces se denominan como "Brazos" (A).

La siguiente sección describe métodos sintéticos generales para obtener los compuestos inventivos de las reivindicaciones adjuntas, y también modalidades alternativas (no reivindicadas) de macrociclos que contienen NuRF.

que tienen una configuración (B-A-L-A-), a partir de a-aminoácidos a través del nuevo método sintético. El término "a-aminoácidos" como se usa en la presente descripción se refiere a ácidos a-aminocarboxílicos, sulfónicos, sulfínicos, fosfónicos, o fosfínicos. Para algunos a-aminoácidos, puede ser deseable el uso del grupo protector R. Un intermediario diamida que contiene diamina, a veces se denomina en la presente descripción por la designación abreviada, "intermediario macroenlazador" o simplemente el "intermediario" (A-B-A) se prepara a través de una reacción de doble acoplamiento selectiva en donde un aminoácido activado, los brazos (A), y una diamina, el puente (B), se colocan en un disolvente, el cual se puede calentar con una base para formar el intermediario macroenlazador. El intermediario de macroenlazador se acopla luego a un enlazador de diácido activado, L, en otra reacción de doble acoplamiento selectiva que emplea un disolvente y una base, y el cual puede calentarse. El término "diácidos", como se usa en la presente descripción, se refiere a ácidos dicarboxílico, disulfónico, disulfínico, difosfónico, o difosfínico o combinaciones de los mismos. La metodología sintética está altamente optimizada y tolera una amplia gama de grupos funcionales. De esta manera se puede preparar una amplia gama de macrociclos tetradentados que contienen amida, sulfonamida, sulfinamida, fosfonamida, y fosfinamida que soportan sustituyentes que tienen propiedades electrónicas y/o estéricas ampliamente variadas.

que tiene una configuración (B-A-L-A-), a partir de p-aminoácidos a través de una versión modificada del método sintético básico, o primario. El término "p-aminoácidos" como se usa en la presente descripción se refiere a ácidos paminocarboxílicos, ácidos p-aminosulfónicos o sulfínicos, o ácidos p-aminofosfónicos o fosfínicos. El enfoque básico que se emplea con las materias primas de a-aminoácidos se aplica a las materias primas de p-aminoácidos. Para algunos p-aminoácidos, puede ser deseable el uso del grupo protector R. Se prepara un intermediario macroenlazador (A-B-A) a través de una reacción de doble acoplamiento selectiva en donde un brazo de paminoácido activado (A), y un puente de diamina (B), se calientan en un disolvente con una base para formar el intermediario, el cual, después de la desprotección, se puede acoplar luego al enlazador de diácido activado (L), en otra reacción de doble acoplamiento selectiva para producir una amplia variedad de tetradentados macrocíclicos que contienen NuRF sustituidos con un tamaño de anillo expandido en comparación con aquellos que se han preparado a partir de a-aminoácidos. De nuevo, el término diácidos como se usa en la presente descripción se refiere a ácidos dicarboxílico, disulfónico, disulfínico, difosfónico, o difosfínico o combinaciones de los mismos.

que tiene una configuración (B-L-B-L-) a través de una versión modificada del método sintético básico, o primario. El enfoque básico que se emplea con las materias de primas del brazo (A) se aplica a las materias primas del puente (B). Para algunos puentes, puede ser deseable el uso del grupo protector R. Se prepara un intermediario macroenlazador (B-L-B) a través de una reacción de doble acoplamiento selectiva en donde el puente (B) y el enlazador de diácido activado (L) se calientan en un disolvente con una base para formar el intermediario, el cual, después de la desprotección, se puede acoplar a un segundo enlazador de diácido activado en otra reacción de doble acoplamiento selectiva para producir una amplia variedad de tetradentados macrocíclicos que contienen NuRF sustituidos con una configuración de anillo diferente en comparación con aquellas que se han preparado a partir de aminoácidos. De nuevo, el término diácidos como se usa en la presente descripción se refiere a ácidos dicarboxílico, disulfónico, disulfínico, difosfónico, o difosfínico o combinaciones de los mismos.

despr

(Secuencia 4)

La Secuencia 4 es un ejemplo específico de la preparación de una tetrasulfonamida macrocíclica que tiene una configuración (B-L-B-L-) a partir de materias primas de dicloruro de ácido disulfónico. Primero, se protege el extremo amino de la o-fenilendiamina. La diamina protegida se mezcla con un enlazador de dicloruro de ácido disulfónico, preferiblemente un análogo de biuret o malonilo con R', Ri, y R² como se definieron anteriormente, en un disolvente con una base, preferiblemente trietilamina o piridina. Después de que se complete la reacción de doble acoplamiento selectiva, se desprotege el intermediario macroenlazador (B-L-B). Se adiciona un segundo enlazador de cloruro de ácido disulfónico, preferiblemente un análogo de biuret o malonilo con R', R¹, y R² como se definieron anteriormente, a una disolución del intermediario macroenlazador en la presencia de una base, preferiblemente trietilamina o piridina. Se permite que prosiga el cierre del anillo, una reacción de doble acoplamiento, durante 24-72 horas y seguido por el aislamiento del macrociclo que contiene sulfonamida deseado.

En una modalidad alternativa, el método de la invención usa una vía de síntesis similar al método que se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,051,704 a través de un intermediario Brazo-Enlazador-Brazo.

R = H, Na, K, grupo protect

MACROENLAZADOR A-L-A on

disolvente agente de

acoplamiento

Diamina

preferiblemente aril

MACROC CLO B-A-L-A

diso vente agente de

acoplamiento

MACROCICLO B-A-L-A

Secuencia 5)

La Secuencia 5 es una síntesis generalizada de macrociclos tetradentados que contienen NuRF que tienen una configuración (B-A-L-A-), a partir de a-aminoácidos a través de una ruta similar al método sintético anterior. Para algunos aminoácidos, puede ser deseable el uso de un grupo protector R. Un intermediario macroenlazador Brazo-Enlazador-Brazo (A-L-A) se preforma a través de una reacción de doble acoplamiento selectiva en donde un brazo de éster aminocarboxílico protegido (A), y un enlazador de ácido activado (L), en disolvente, se calientan para formar el intermediario A-L-A, el cual, después de la desprotección, se puede acoplar luego al puente de diamina (B), en otra reacción de doble acoplamiento selectiva para producir una amplia variedad de macrociclos tetradentados que contienen funcionalidad E NuRF sustituida.

Todas las modalidades del método de la invención se basan en gran medida en las materias primas a base de amina y ácido que se enumeran a continuación en la Tabla 1. La Tabla 1 enumera varias formas de las materias primas en lo que se designan como formas originales, protegidas/activadas y ocultas de las funcionalidades amina y ácido en un sentido general. La Tabla 2 usa estas categorías junto con las restricciones de tamaño del anillo de quelación (se prefieren los anillos de quelato de 5 y 6 miembros) para identificar materias primas útiles para la síntesis de compuestos macrociclos tetradentados que contienen NuRF quelatantes que tienen el anillo de cinco o seis miembros deseado.

Como se usa en la presente descripción, los "grupos originales" (que se muestran en cursiva en la Tabla 1) definen una funcionalidad sintética preferida. Los "grupos protegidos/activados" se refieren a aquellos grupos que contienen una parte fácilmente reconocible del grupo original. Los "grupos ocultos", como se usa en la presente descripción, se refieren a aquellos grupos que no necesitan contener una parte fácilmente reconocible del grupo original pero los cuales son capaces de convertirse fácilmente en el grupo original o en una forma protegida/activada del grupo original. Se pueden encontrar fácilmente ejemplos más detallados en Greene y Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Se puede encontrar una lista extensa de grupos protectores/activadores particularmente adecuados para la síntesis de péptidos en G. A. Fletcher y J. H. Jones, "A List of Amino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 4, (1972), páginas 347-371.

Tabla 1

Aminas Aminas Ocultas Protegidos/Activados Ácidos Carboxílicos Proteg id as/Activad as Ácidos Carboxílicos Ocultos

N-alquilaminas azidas ésteres activados nitrilos

amidas compuestos azo haluros de acilo oxazolinas amino acetales imidas amidas hidroxilo

N-bencilos isocianatos anhídridos alqueno terminal carbamatos isotiocianatos hidrazidas

enaminas iones de nitrilo O-aciloximas

hidracinas compuestos nitro oxazolidinas

iminas fosfazos oxazalonas

N-óxidos ésteres de fosfito

N-fosfinilos ésteres de sililo

N-fosforilos ésteres de estannilo

Derivados de N-metales ésteres de bencilo sustituidos

sililaminas (N-Si) ésteres de etilo sustituidos

N-Sulfenilos ésteres de metilo sustituidos

sulfonamidas ésteres de sulfonilo

Derivados de urea N- ésteres de sulfenilo

sulfonilos

Ácidos que contienen S Oculto Ácidos que contienen P Oculto Protegidos/Activados Protegidos/Activados

Tioles fosfinas

Sulfuros alquilfosfinas

Disulfuros fosfonios

Sulfóxidos óxidos de fosfina

ácidos sulfénicos ácidos fosfénicos

sulfonas ácidos fosfónicos

ácidos sulfínicos ésteres de fosfito

ácidos sulfónicos ésteres de fosfato

ésteres de sulfito fosfonamidas

ésteres de sulfato fosfinamidas

sulfonamidas fosforamidas

sulfinamidas fosforamidatos

Tionas fosforamiditas

La Estructura 3 se usa en la presente descripción para definir la notación abreviada que se muestra en la Tabla 2 y la Tabla 3 (Ver Figuras 4A-V) que especifica los tamaños de anillos quelato (que incluye el ion metálico) que se forman cuando un ligando macrocíclico dado se coordina con un centro de metal de transición.

En las Tablas, la amina se designa por "a", y la funcionalidad NuRF o amido por "e". Los guiones (-) indican enlaces amida. Cada guion debe conectar una "a" final con una "e" inicial o viceversa, el guion final vuelve al principio. La Estructura 3 ilustra un ligando macrocíclico (5,5,6,5) que se muestra en forma coordinada con el metal con los tamaños de anillos quelato (que incluye el ion metálico) indicados. Al usar una rotación en sentido antihorario que comienza desde la parte inferior, el macrociclo específico que se emplea en la Estructura 3 es 5aa-5ea-6ee-5ae- (o cualquier permutación cíclica del mismo).

Las formas originales (=) de los grupos funcionales para cada materia prima se muestran gráficamente en la Tabla 2 a continuación, mientras que las posibles combinaciones de formas protegidas/activadas (p/a) u ocultas (h) para cada materia prima se muestran en forma de tabla. Las posiciones variables se marcan con una viñeta (•). Los subtítulos laterales subrayados están en una notación abreviada que se refiere a los tamaños de los anillos de quelación que se forman cuando la materia prima particular se incorpora a un macrociclo y se coordina con un centro metálico. (Ver Estructura 3)

TABLA 2

La gama completa de compuestos macrocíclicos que contienen amida capaces de sintetizarse a partir de las materias primas que se identifican en la Tabla 2 y aquellos que se pueden generar de acuerdo con los procedimientos que se discuten a continuación se muestran en términos generales en la Tabla 3, que se muestra en las Figuras 4A-V. Cada combinación única se ha enumerado gráficamente y se ha etiquetado con la notación abreviada de la Estructura 3 que se definió anteriormente.

Las materias primas individuales de Puentes, Brazos y Enlazadores pueden obtenerse ya sea comercialmente o sintetizarse mediante técnicas estándar. Se proporcionan en la presente descripción y en la Sección Experimental ejemplos de síntesis para algunas materias primas no comercialmente disponibles. A. P. Krapcho, E. G. E. Jahngen, Jr. y D. S. Kashdan han informado de una ruta alternativa poderosa para la preparación de malonatos sustituidos y no sustituidos. "a-carbalkoxylations of carboxylic acids. A general synthetic route to monoesters of malonic acids", Tet. Lett. 32, páginas 2721-2723 (1974). Los macrociclos tetradentados que contienen NuRF oxidativamente robustos que se muestran en la Tabla 3 pueden sintetizarse sin tener que recurrir al uso de especies que contienen enlaces N-N de alta energía, tales como azidas, hidrazinas y constituyentes azo.

Los esquemas 1 a 3 a continuación demuestran gráficamente la sustitución en las posiciones variables que se muestran en la Tabla 3. El resto de esta sección discute cómo elegir sustituyentes R en términos generales, y enumera algunos ejemplos representativos de materias primas de Puentes, Brazos y Enlazadores sustituidos en forma de tabla.

Sustitución de Nodo Individual

Las materias primas que contienen solo una posición variable se pueden sustituir por un átomo de carbono que soporte dos grupos R, una unidad -C(Ra)(Rb)-, (en este contexto, los guiones (-) se refieren a enlaces simples en oposición a enlaces amida, y Ra y Rb son genéricos para cualquiera de los sustituyentes R numerados variables en los esquemas).

Esquema 1: Reemplazo de una posición variable individual por una unidad -C(Ra)(Rb)-.

Para la sustitución en cualquier posición variable individual los grupos R en la unidad -C(Ra)(Rb)- pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrocarburos e hidrocarburos sustituidos con heteroátomo (por ejemplo, halógeno, N, O, Si, P, S). Las elecciones específicas para los grupos R distintos de R¹, R² , R⁵ , y R6 son de los siguientes tipos/subtipos, ya sea individualmente o en combinación (por ejemplo, para R = arilsililéster, solo se enumeran arilo, ésteres y siloxanos); H, cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos, ácidos carboxílicos ocultos o protegidos/activados (ver la Tabla 1), ésteres, éteres, aminas, aminas ocultas o protegidas/activadas (ver la Tabla 1), iminas, amidas, nitro, sulfonilos, sulfonas, sulfatos, fosforilos, fosfatos, sililo, siloxanos, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, arilo, y compuestos que se eligen de sistemas biológicos, por ejemplo, cadenas laterales de aminoácidos naturales o no naturales, anillos heterocíclicos, lactamas, lactonas, alcaloides, terpenos (esteroides, isoprenoides), cadenas de lípidos o fosfolípidos. Para la sustitución de nodo individual, la fusión de los grupos Ra y Rb en una posición que no es el sitio de sustitución, sino a al sitio de sustitución produce una especie que se enlaza doblemente al nodo, tal como un oxo (=O), imina (=NRa), o un grupo vinilo sustituido (=CRaRb). La formación de iminas o grupos vinilo sustituidos constituye una forma de migración nodal. Si los grupos Ra y Rb originales se fusionan en un sitio que no es el sitio de sustitución y no es a al sitio de sustitución entonces se forma una estructura de anillo cíclica. La fusión a grupos R en E también da como resultado ciclos. Si se forman tales grupos cíclicos, se eligen sustituyentes R adicionales en los grupos cíclicos de la misma manera que para la sustitución normal de nodo individual o de nodos múltiples (que incluye la posibilidad de fusiones adicionales del grupo R en uno o más nodos para producir oxo, imina, grupos vinilo sustituidos adicionales, o estructuras de anillo espiro, benzo, benzo sustituido, heterocíclica, heterocíclica sustituida, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido). Los tamaños de anillo espiro/cíclicos preferidos son anillos de tres, cuatro, cinco o seis miembros.

Sustitución de Nodos Múltiples

Esquema 2: El reemplazo en dos posiciones variables puede ser por dos unidades -C(Ra)(Rb)- o las dos posiciones variables pueden combinarse para formar parte de una estructura de anillo arilo o heterocíclica.

Para la sustitución de nodos múltiples, las posiciones individuales de -C(Ra)(Rb)- se sustituyen de forma idéntica a las de la sustitución de nodo individual (ver anteriormente). Adicionalmente a los tipos de sustitución que se encuentran para nodos individuales, también es posible combinar o conectar nodos múltiples a través de la fusión de los grupos R que se ubican en diferentes nodos en sitios que ya sea son (combinación), o no (conexión), los sitios de unión. La combinación de sitios que son adyacentes conduce a unidades etilénicas (-C(Ra)=C(Rb)-), una forma de eliminación del grupo R. La conexión de nodos a través de la fusión del grupo R en sitios que no son los puntos de unión o una combinación de sitios que no son adyacentes conduce a la formación de estructuras cíclicas, tales como estructuras de anillo espiro, benzo, benzo sustituido, heterocíclica, heterocíclica sustituida, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido. Se prefieren los anillos de cinco y seis miembros.

Si se forman grupos cíclicos, o si hay grupos R residuales que quedan de la combinación en sitios adyacentes, los grupos R residuales y los sustituyentes en los grupos cíclicos se eligen de la misma manera que para la sustitución normal de nodo individual o de nodos múltiples (que incluye la posibilidad de fusiones de grupos R adicionales para producir estructuras de anillo espiro, benzo, benzo sustituido, heterocíclica, heterocíclica sustituida, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido adicionales). Si los grupos cíclicos que se forman son aromáticos, los grupos G pueden elegirse como se definió anteriormente.

Un punto importante es que las definiciones tanto de sustitución de nodo individual como de nodos múltiples pueden funcionar recursivamente, por ejemplo, o-fenilendiamina sustituida => o-fenilendiamina heterocíclica sustituida => ofenilendiamina heterocíclica de espiro-cicloalquilo sustituida, etc.

Esquema 3: El reemplazo en tres posiciones variables puede ser ya sea por tres unidades -C(Ra)(Rb)- o dos de las posiciones variables pueden combinarse para formar parte de una estructura de anillo arilo o heterocíclica con la tercera posición que se reemplaza por una unidad -C(Ra)(Rb)- o las tres posiciones variables se pueden combinar todas para formar parte de una estructura de anillo diarilo fusionada, arilo heterocíclico fusionada, o diheterocíclica fusionada.

Los ligandos macrocíclicos oxidativamente robustos potenciales adicionales se basan en reemplazar el carbono cíclico del anillo de seis miembros de los macrociclos metalados que se describieron anteriormente con un heteroátomo Z que se selecciona del Grupo 15 de la Tabla Periódica, preferiblemente N, P o As, que se muestra a continuación.

El metal que contiene el ligando macrocíclico con un carbono en la posición central del anillo de seis miembros se muestra a la izquierda. Un metal que contiene ligando macrocíclico con un heteroátomo del Grupo 15, Z, en la posición central del anillo de seis miembros se muestra a la derecha.

Los complejos de la presente invención deben contener al menos una E que sea más estable frente al ataque nucleofílico que C=Q del grupo que consiste en S(=Q)² , S(=Q)R'² , S(=Q), P(=Q)R', PR'³ y puede incluir C=Q, donde Q es oxígeno o ZR' en una o más ubicaciones, las cuales pueden ser las mismas o diferentes. Un ejemplo de un macrociclo tetradentado con 2 C=Q y 2 S(=Q)² se muestra a continuación como la Estructura 4 junto con dos con solo S(=Q)², Estructuras 5 y 6. Los ácidos carboxílicos representativos (que incluyen las formas originales, ocultas, y protegidas/activadas) para la preparación de macrociclos que contienen C=Q se incluyen en las Tablas 1, 4, y 5. Ver la patente de los Estados Unidos núm. 5,847,120.

Siguen tres complejos ilustrativos en donde E es S(=Q)² y Q es oxígeno:

H (Figura 1) y Estructura 6 con G = H, R¹ = R² = H se han sintetizado y metalado con hierro para formar ejemplos de esta clase de catalizador completamente nueva. La Estructura 4 incorpora dos NuRF de sulfonamida y tanto G = H como G = NO² exhiben un aumento fenomenal de 100 veces en el rendimiento en la degradación del sustrato objetivo sobre el de los catalizadores originales que contienen cuatro grupos C=Q como se detalla en la Figura 2B. A partir de los macrociclos tetradentados básicos, los macrociclos de la Tabla 3 contienen sustituyentes N u O adicionales. Algunos enfoques sintéticos representativos y materias primas se muestran a continuación. Los derivados del ácido malónico y oxálico, que incluyen derivados que contienen azufre y fósforo (ver la Tabla 4), se convierten primero en amidas terminales, luego las amidas terminales se hacen reaccionar con una molécula activada para formar un enlazador macrocíclico que contiene imida. Una vez que se obtiene el enlazador macrocíclico, se acopla con una diamina para formar un macrociclo que contiene imida. Este enfoque puede generar una amplia variedad de macrociclos que contienen imida.

Los derivados del ácido malónico y oxálico que incluyen derivados que contienen azufre y fósforo útiles en la síntesis de macrociclos que contienen imida se muestran en la Secuencia 6 a continuación.

La síntesis de un macrociclo que contiene imida asimétricamente sustituida mediante una extensión de la metodología sintética que se muestra en la Secuencia 5 se muestra a continuación en la Secuencia 7.

Los materias primas para los macrociclos N-sustituidos no son tan abundantes comercialmente como para los macrociclos O-sustituidos correspondientes. Sin embargo, este problema puede superarse al tomar ventaja de la reactividad del grupo N para sintetizar las materias primas requeridas. Las técnicas sintéticas estándar bien conocidas para aquellos expertos en la técnica producirán una variedad de materias primas N-sustituidas. Por ejemplo, a partir de un grupo NR deseado, por ejemplo, metilamina, anilina, N-trifluoroamina, luego se puede emplear N-alquilación o N-acilación para generar intermediarios sintéticos N-sustituidos útiles como se muestra a continuación en la Secuencia 7.

(Secuencia 7)

Síntesis de macrociclos que contienen imida asimétricamente sustituida mediante una extensión de las vías sintéticas macrocíclicas existentes.

N-Alquilación

La N-alquilación puede generar partes útiles de la estructura macrocíclica como se muestra a continuación, Secuencia 8.

N-Acilacion

Se espera que la acilación del aminoácido con cloruro de imidodisulfurilo, Secuencia 9, proceda de una manera sencilla.

(Secuencia 9)

La acilación de un cloruro de imidodisulfurilo N-sustituido se usa en la Secuencia 4. Thielemann y otros han informado de una reacción análoga entre el cloruro de imidodisulfurilo y N,N'-dimetilurea, Zeitschrift fur Anorg. und Allg. Chemie 1964, 329, 235-243, Secuencia 10.

La metodología sintética usa componentes que son similares a aquellos reactivos que se describen como materias primas útiles para la síntesis de los macrociclos metalados que se describieron anteriormente.

El cloruro de imidodisulfurilo N-sustituido necesario para la síntesis se muestra en la Secuencia 9. El cloruro de imidodisulfurilo se puede preparar fácilmente al seguir el método de Beran (Zeitschrift fur Anorg. Und Allg. Chemie 2005, 631, 55-59) y, con cuidado, convertirlo adicionalmente en cloruro de N-metilimidodisulfurilo con CH²N² en benceno (Sapper, E. Zeitschrift fuer Naturforschung, Tl. B Anorg. Chemie, Org. Chemie, Biochem. Biophys. Biol.

1970, 25, 1490-1491.).

Las posibles variaciones en la estructura macrocíclica para la Fórmula General 1 con sustitución de N y O en la estructura del ligando se muestran en la Tabla 4 a continuación.

Las posibles variaciones en la estructura macrocíclica para la Fórmula General 1 que muestran, por ejemplo, la sustitución de N en la estructura del ligando se muestran en la Tabla 3.

Explicación de los Símbolos de la Tabla 3:

Los ligandos macrocíclicos que se muestran en la Tabla 3 se agrupan en 6 familias con base en los tamaños de los anillos quelato que se forman tras la coordinación de metales. Por ejemplo, un macrociclo 5555 consta de cuatro anillos quelato de cinco miembros que contienen metales. Debajo de cada imagen está la descripción textual de los sustituyentes que forman el macrociclo particular. Los símbolos comienzan en la primera posición, que se indica en las estructuras de la Tabla 3 por un 1, y luego progresan alrededor del anillo en sentido antihorario; está implícito en la notación que la última posición de la cadena de texto se conecta a la primera posición para formar el macrociclo. Los significados de los símbolos son los siguientes:

"•" representa un nodo que contiene carbono capaz de sustituirse como se describió anteriormente con un par de R¹, R², R⁵ , R6, R⁷ , R8, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ y R¹⁷ como se muestra para variaciones de los Compuestos 1 y 2.

"a" representa un grupo NH.

"n" representa un grupo DX, en donde cada D es un átomo donante, tal como N y cada X es una posición para la adición de un sustituyente ácido de Lewis lábil, tal como (i) H, deuterio, (ii) Li, Na, K, otros metales alcalinos, (iii) metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, los cuales se pueden unir a una o más de una D, (iv) o está desocupado con la carga negativa resultante que se equilibra con un contracatión no enlazado de cualquier descripción.

El grupo X también puede formar conexiones con otras posiciones sustituibles cercanas (• o X) de la molécula para permitir la formación de sistemas de anillos heterocíclicos de 4, 5 y 6 miembros. X puede no ser nada como un caso especial, como se muestra a continuación, lo cual permite que tomen lugar enlaces múltiples adicionales entre el grupo D y un átomo de carbono adyacente, pero conserva la presencia, por ejemplo, del par solitario del nitrógeno como un donante al ion metálico.

"e" representa uno de los grupos que consiste en S(=Q)², S(=Q)R² ', S(=Q), P(=Q)R', PR³ ' y C=Q, donde Q es oxígeno o ZR', en donde al menos una E es más estable frente al ataque nucleofílico que C=Q y se selecciona del grupo que consiste en S(=Q)², S(=Q)R² ', S(=Q), P(=Q)R' o PR³ ' y se une directamente a una D.

"§" representa una posición sustituible especial, donde el grupo § se elige de •, ZR', ZRVR² ', E, o ZH. Z se selecciona del grupo que consiste en O, N, P, As, o S. Cuando Z es S, R' es opcional. En otras palabras, S se puede unir a R' o puede no unirse. R' se selecciona del grupo que consiste en (i) H, deuterio, (ii) Li, Na, K, u otros metales alcalinos, (iii) metales alcalinotérreos, metales de transición, o metales de tierras raras, (iv) oxígeno, hidroxilo, fenoxi, halógeno, un grupo que contiene nitrógeno, o un grupo que contiene carbono que se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, fenoxi, alquilo halogenado, arilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, perhaloalquilo, perhaloarilo, o un anillo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un anillo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico saturado sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico insaturado sustituido o no sustituido que contenga oxígeno o cualquier otro elemento del Grupo 16 de la Tabla Periódica o nitrógeno, cualquier otro elemento del Grupo 15 de la Tabla Periódica, o un anillo heterocíclico insaturado sustituido o no sustituido que contenga cualquiera de tales elementos. R'¹ y R'² son los mismos o diferentes, enlazados o no enlazados, y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en sustituyentes, los cuales no son reactivos, forman enlaces fuertes intramolecularmente dentro de dichos R'¹ y R'² y con el Z de la unidad Y a la cual se une cada uno, no son capaces debido a su tamaño de interactuar con un centro metálico cuando X está ocupado por un metal, y también pueden estar impedidos estéricamente y/o impedidos conformacionalmente para restringir adicionalmente la degradación oxidativa de un complejo metálico del compuesto cuando el complejo está en la presencia de un agente oxidante, o junto con un sustituyente R o dos sustituyentes R en un carbono adyacente, E o Z en la misma unidad Y, forman un anillo saturado o insaturado mono o polisustituido o no sustituido. A manera de ejemplo, R'i y R'² pueden seleccionarse de hidrógeno o deuterio, los cuales pueden ser lábiles a la disociación ácida, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, particularmente metilo, etilo, CF³ , amino, amino sustituido, amido (—NHC^o R, —NR^c O^r , —NHSO²R, —NRSO²R, —NHPO²R, —NRPO²R), derivados de ácido carboxílico, sulfónico, y fosfónico totalmente oxidados o parcialmente oxidados o sustituidos o no sustituidos que incluyen, pero no se limitan a, carboxilato (—CO²-, —CONHR, —CONR² —SO²OH, —SO²R, — SO²NH² , —SO²NHR, —SO²NR² , —PO(OH)² , —PO(OR)², —PR'³), y combinaciones de los mismos, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros sustituidos o no sustituidos, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo sustituido o no sustituido que incluye, pero no se limita a, dibenzociclopentilo, o ciclohexilo.

Algunos ejemplos representativos de materias primas de Enlazador, Brazo y Puente disponibles comercialmente y/o sintéticamente versátiles se muestran en las Tablas 4, 5, y 6, respectivamente. Se puede construir un compuesto que contiene amida macrocíclica que tiene la configuración de anillo quelato deseada que se muestra en la Tabla 3, es decir, 5555, 5556, 5566, 5656, 5666 o 6666, y variaciones de las mismas, por referencia a la elección general y combinación de materias primas para diversas configuraciones de quelatos que se muestran en la Tabla 2, es decir, original, protegida/activada u oculta, seguido de la elección de las materias primas específicas de las Tablas 4, 5, y 6 o los materiales que se sintetizaron por las Secuencias 5-10. El uso de aquellas materias primas funcionalmente y estructuralmente similares en el nuevo método sintético proporcionará un compuesto que contiene NuRF macrocíclico que tiene una configuración de anillo quelato y una disposición de sustituyentes adecuadas para un uso final particular. El símbolo * en las Tablas 4, 5, y 6 indica un sustituyente que es comparativamente robusto frente a la oxidación. El símbolo *** # en las Tablas indica sustituyentes que son muy robustos oxidativamente.

La Tabla 4 identifica algunos derivados de malonatos de ácidos representativos, es decir, Enlazadores, de interés para la preparación de compuestos que contienen NuRF macrocíclicos, ya sea f en formas originales, ocultas, o protegidas/activadas.

Tabla 4 - Los Malonatos

Derivados del Ácido Oxálico (5ee)

# de Registro Nombre del Compuesto # de Registro Nombre del Compuesto

79-37-8 *Cloruro de Oxalilo

Derivados de azufre y fósforo del ácido oxálico

14970-71-9 Ácido Ditiónico 16346-26-2 P, P-dietiléster del ácido hipofosfórico

72889-77-1 Cloruro de disulfonilo 679-37-8 P, P, P, 'P'-tetraetiléster del ácido hipofosfórico

15959-26-9 Ácido ditionoso 33486-47-4 Ácido P, P'-difenilhipofosfónico 7803-60-3 Ácido hipodifosfórico

44630-51-5 Ácido dimetilhipofosfónico

4342-00-1 P, P'-dimetiléster del

ácido hipofosfórico

Derivados del Ácido Malónico (6ee)

# de Registro Nombre del Compuesto # de Registro Nombre del Compuesto Malonatos disustituidos

31696-00-1 *Etilmalonato de dietilbutilo *Di-n-octilmalonato de dietilo 00596-76-9 *Butilhexilmalonato de dietilo 24251-93-2 *Di-n-pentilmalonato de dietilo 00083-27-2 *Butilmetilmalonato de dietilo *Di-2-propenilmalonato de dietilo *Butiletilmalonato de dietilo 03195-24-2 *Di-n-propilmalonato de dietilo *Butilpentilmalonato de dietilo *Etilheptilmalonato de dietilo *Butilpropilmalonato de dietilo *Etilhexilmalonato de dietilo *"Ácido 2,2-dietilbutírico" 00133-13-1 *(1-metilbutil)malonato de dietiletilo 18719-43-2 *"1,1-ciclobutanodicarboxilato" *Etilmetilmalonato de dietilo

de dietilo

53608-93-8 *"1,1-ciclopropanodicarboxilato" de 02049-70-9 *(1-metilpropil)malonato de dietiletilo dietilo

01559-02-0 *Deciletilmalonato de dietilo *Etilnonilmalonato de dietilo 05077-96-3 *Decilmetilmalonato de dietilo 05408-35-5 *Etiloctilmalonato de dietilo *Dialilmalonato de dietilo 00076-67-5 *Etilpentilmalonato de dietilo 00597-55-7 *Di-n-butilmalonato de dietilo *Etilfenilmalonato de dietilo 00596-75-8 *Di-n-decilmalonato de dietilo 71691-56-0 *Etilpropilmalonato de dietilo *Dietilmalonato de dietilo *(2-metilbutil)malonato de dietilmetilo *Di-n-heptilmalonato de dietilo *(2-metilpropil)malonato de dietilmetilo

*Di-n-hexilmalonato de dietilo 34009-61-5 *Metilnonilmalonato de dietilo "Dimetilmalonato de dietilo 01575-67-3 "Metilfenilmalonato de dietilo 01619-62-1 *Di-n-nonilmalonato de dietilo 58447-69-1 *Metilpropilmalonato de dietilo *"1,1-ciclopropanodicarboxilato" 00083-27-2 *Metilisopropilmalonato de dietilo *"1,1-ciclopentanodicarboxilato" *"1,1-ciclobutanodicarboxilato" "•acido ditrifluorometilmalónico *"1,1-ciclohexanodicarboxilato" "ácido difluoromalónico "ácido ditrifluoroetilmalónico "ácido dicloromalónico Derivados de azufre y fósforo del ácido malónico que incluyen las formas de ácido, cloruro de ácido, y éster y los siguientes sustituyentes (donde sea aplicable)

1.1- dicloro- 1-fluoro-1.1- difluoro- 1-cloro-1.1- etano- 1-alquilo-2.2- propano- 1-fenil-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano-2.2-2,2,2-trifluoroetano-1,1-1-fluoro-1-cloro-5799-68-8 Dicloruro de metanodisulfonilo 503-40-2 Ácido metanodisulfónico Dicloruro de metanodisulfinilo 1984-15-2 Ácido P, P'-metilenbisfosfónico 247090-64-8 P, P'-dimetiléster del 81050-37-5 Ácido P, P'-metilenbisfosfínico ácido metilenbisfosfónico

73300-71-7 Ácido 1-fosfonometanosulfónico 99591-77-2 Dicloruro de 1,1-etanodisulfonilo 86107-36-0 Tricloruro de metanotrisulfonilo

Se pueden sintetizar otros reactivos de acuerdo con la literatura. Por ejemplo, se pueden preparar dicloruro de 1-cloro-metanodisulfonilo y dicloruro de 1,1-metanodisulfonilo a partir de dicloruro de metanodisulfonilo al seguir el método de Fild y Rieck (Chemiker-Zeitung (1976), 100(9), 391-2). La preparación de RiR²C(SO²Ch⁾² (dicloruro de alquilmetanodisulfonilo) se describe en Murakami y otros, Patente Japonesa Núm. 2014062076, A to Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Aquellos expertos en la técnica entenderán que hay 200 o más variaciones de materias primas en las subcategorías enumeradas (por ejemplo, dicloruro de 1-cloro-metanodisulfonilo, dicloruro de 2,2-propanodisulfonilo) que pueden prepararse a partir de su compuesto original o de novo al seguir métodos tales como aquellos de Fild y Reick (para halogenación) o Murakami (para alquilación).

La Tabla 5 identifica algunos a y p-aminoácidos representativos, es decir, Brazos, de interés para la preparación de tetradentados macrocíclicos, ya sea en forma original, oculta, o protegida/activada.

Tabla 5 - Los Aminoácidos

Derivados de Acidos a-Aminocarboxílicos (5ae) *monohidrato de ácido S(-)-2-amino

*ácido R(-)-2-amino-2-metilbutanodioico -2-metil-4-pentenoico

*ácido S(+)-2-amino-2-metilbutanodioico *ácido ² -amino-² -norbornanocarboxílico

*hidrato de ácido S(+)-2-amino-2-metilbutanoico *ácido R(-)-2-amino-2-fenilbutírico

*ácido ² -amino-² -metilbutírico *ácido ¹ -aminociclopropano-¹ -carboxílico

*ácido ² -amino-² -metilglutárico *ácido ¹ -aminociclobutano-¹ -carboxílico

*ácido R(-)-2-amino-2-metil-3-hidroxipropanoico 'ácido ¹ -aminociclopentano-¹ -carboxílico (cicloleucina) *ácido S(+)-2-amino-2-metil-3-hidroxipropanoico 'ácido ¹ -aminociclohexano-¹ -carboxílico

*ácido (S)-2-amino-2-metil-4-fosfonobutanoico 'ácido S(+)-2-amino-2-metil-3-fenilpropanoico t±,±-difenilglicina t±-fenilalanina ((+/-)a-metil-a-fenilglicina)

fácido ±-aminoisobutírico (a-metilalanina) 'ácido S(+)-2-amino-2-fenilbutírico

*ácido cis-1-amino-3-(2-fosfonoacetil)ciclobutano-1-carboxílico

Derivados de azufre y fósforo de a-aminoácidos

13881-91-9 Acido aminometanosulfónico Acido dicloroaminometanosulfónico 1636-31-3 Acido 1-aminoetanosulfónico Acido difluoro aminometanosulfónico 120766752-4 Acido 2-amino-2-propanosulfónico Acido ditrifluoroaminometanosulfónico 118201-3-5 Acido aminometanosulfínico Acido 1-aminoetanosulfínico

Acido 2-amino-2-propanosulfínico Acido difluoroaminometanosulfínico 56146-83-9 acetato de metil(clorosulfonilo) propanoato de etil-2-(clorosulfonil)-2-metilo

etiléster del ácido clorosulfonilacético

996-28-1 Acido (aminometil)fosfínico Acido clorocarbonilfosfínico

74333 -44 - 1 Acido P-(¹ -aminoetil)fosfínico Acido fluorocarbonilfosfínico

Acido P-(² -amino-² -propil)fosfínico

15901-11-8 Acido P-(aminometil)-P-metilfosfínico Acido clorocarbonil(metil)fosfínico Acido (¹ -aminoetil)(metil)fosfínico Acido fluorocarbonil(metil)fosfínico Acido (² -aminopropan-² -il)-(metil)fosfínico

1066-51-9 Acido P-(¹ -aminometil)fosfónico ácido clorocarbonilfosfónico

5035-79-0 Acido P-(¹ -amino-¹ -metiletil)fosfónico

14561-07-0 (¹ -amino-¹ -metiletil)fosfónico 745718-87-0 ácido (aminocarbonil)fosfónico monoetiléster del ácido monometiléster del

99305-71-2 monometiléster del ácido P-(aminometil)fosfónico

Derivados de Acidos B Carboxílicos (⁶ ae)

*t Los p-aminoácidos que se derivan del ácido 2- aminobenzoico (ácido antranílico) son bastante robustos oxidativamente

# de Registro Compuesto que contiene # de Registro Compuesto que contiene

ácido ² -aminobenzoico, ácido ² -aminobenzoico, ácido ² -aminobencenosulfínico, ácido ² -aminobencenosulfínico, ácido ² -aminobencenosulfónico, ácido ² -aminobencenosulfónico, ácido (² -aminofenil)fosfónico y ácido (² -aminofenil)fosfónico y sus sus ésteres, ésteres,

(² -aminofenil)(alquil)fosfínico ácido (² -aminofenil)(alquil)fosfínico ácido y sus ésteres y sus ésteres

t (ácido o-aminobenzoico, t (ácido o-amin

ácido ácido antranílico) antranílico)

t4-nitro- '3-metoxit5-nitro- '5-metoxi-*3-metil- '5-hidroxi-# de Registro Compuesto que contiene # de Registro Compuesto que con

*4-metil- '3-hidroxiclorhidrato

*5-metil- t4-fluoro-'⁶ -metil- t5-fluoro-'3,5-diyodo- t⁶ -fluoro-'4,5-dimetoxi- *4-cloro-5-sulfamoil-'3,4-dimetil- t3-cloro-'3,5-dimetil- t4-cloro-'3,6-dimetil- t5-clorot3,5-dicloro- t⁶ -cloro-'3,5-dibromo- *3-bromo-5-metil-3,5-dibromo-6-fluoro

3,5-dinitro- f3,4,5,6-tetrafluoro-*3,4,5-trimetoxi-# de Registro Otros ácidos p-aminocarboxílicos # de Registro Otros ácidos p-aminocarboxílicos 5959-52-4 "•acido 3-amino-2-naftoico

5434-20-8 *ácido 3-aminoftálico ^{5 3 4 5} -^{47 - 1} *ácido ² -aminonicotínico (ácido ² -aminopiridin-3-carboxílico)

614-19-7 *ácido p (D,L-3-amino-3-fenil- 82-24-6 "¹ -aminoantraquinona-² -carboxílico ácido propiónico) ácido

52834-01-2 *clorhidrato de ácido 2-amino-4,6- 1664-54-6 *ácido 3-amino-3-fenilpropiónico dimetil-3-piridinocarboxílico

54711-21-6 *5-amino-4-ciano-1-metil- 50427-77-5 *5-amino-1-fenilpirazol-4-pirazol carboxamida

698-29-3 *4-amino-5-ciano-2-metil 72-40-2 *5(4)-aminoimidazol-4

pirimidina (5)-clorhidrato de carboxamida

*4-amino-5-ciano-2-metoxi 68302-09-0 *2-amino-7-etil-5-oxo-5H-[1] pirimidina benzopirano[2,3-b] piridino-3-carbonitrilo 41680-34-6 *ácido 3-aminopirazol-4-carboxílico 22603-53-8 *2-amino-3,5-dinitrobenzonitrilo 87550-19-4 *sal de piridina del ácido 3,6-dinitroftálico *5-amino-4-ciano-1-(4-clorofenil)pirazol 5424-01-1 *ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico *5-amino-4-ciano-1-(4-nitrofenil)pirazol 10312-55-7 *ácido ² -aminotereftálico 16617-46-2 *5-amino-4-cianopirazol

6375-47-9 *3-amino-4-acetamidoanisol

Otros derivados de azufre y fósforo de p-aminoácidos

2041-14-7 ácido (² -aminoetil)fosfónico ácido (² -aminoetil)(alquil)fosfínico 107-35-7 ácido ² -aminoetano-¹ -sulfónico 300-84-5 ácido ² -aminoetano-¹ -sulfínico (taurina)

60-23-1 ² -aminoetanotiol 342613-81-4 3-amino-2,3-dimetilbutanotiol 1207667-50-2 ácido 3-amino-2,3-dimetil-2-butanosulfónico

1355450-89-3 ácido P-(1-amino-9,10-dihidro-9,10- 126764-61-2 3-amino-2-naftalenotiol

dioxo-² -antracenil)fosfónico

83-62-5 1-amino-9,10-dioxo-9,10- 856119-86-3 3-amino-6-hidroxi-2-sulfobenzoico ácido dihidroantraceno-² -sulfónico ácido

581-74-8 ácido 3-amino-2-naftalenosulfónico 16250-07-0 ácido 2-amino-3-piridinosulfónico 1162667-35-7 dietiléster del ácido P-(2-amino-3- 97272-96-3 ácido p-aminobencenoetanosulfónico piridinil)fosfónico

59374-52-6 ácido (² -amino-² -feniletil)fosfónico 1233181-68-4 dimetiléster del ácido P-(2-amino-2-feniletil)fosfónico

117186-64-8 ácido 3-aminobencenoetanosulfónico 933719-38-1 ácido P-[2-(3-aminofenil)etil]fosfónico 105513-48-2 ácido 5-amino-1-fenilpirazol-4-sulfónico 89180-11-0 4-amino-2-metil-5-pirimidinotiol 1249553-91-0 3-amino-1 H-pirazol-4-tiol 1533597-03-3 5-amino-1-metilpirazol-4-tiol

31613-87-3 3-amino-2(1H)pirazintiona 31613-88-4 3-amino-5,6-dimetil-2(1H)-pirazintiona 34972-19-5 3-amino-2(1H)-Quinoxalintiona

18889-18-4 ácido 3-amino-4-mercaptobenzoico 106206-23-9 ácido 3-amino-4-sulfobenzoico

88-64-2 ácido 4-(acetilamino)-2- metiléster del ácido 3-aminobencenosulfónico clorosulfonilpropiónico

La Tabla ⁶ identifica algunas diaminas representativas, es decir, Puentes, de interés para la preparación de tetraamidas macrocíclicas, ya sea en formas originales, ocultas o protegidas/activadas. Las funcionalidades amina y amina protegida/activada u oculta se usan indistintamente.

Tabla 6 - Las Diaminas

Derivados de 1,2-Arildiaminas (5aa)

*ftodas las arildiaminas que se muestran son comparativamente robustas frente a la oxidación.

# de Registro Compuesto que contiene o-Fenilendiamina # de Registro Compuesto que contiene o-Fenilendiamina Sustituyentes = 0 t (1,2-95-54-5 Sustituyentes = 0 t (1,2-Bencenodiamina) 95-54-5 Bencenodiamina)

Núm. de Sustituyentes Únicos = 1 Núm. de Sustituyentes Únicos = 1

18645-88-0 t3-fluoro- 21745-41-5 t3-cloro-367-31-7 t4-fluoro- 95-83-0 t4-cloro-153505-39-6 t3,4-difluoro- 1668-01-5 t3,4-dicloro-2369-29-1 t3,5-difluoro- 5233-04-5 t3,5-dicloro-2369-30-4 t3,6-difluoro- 21732-93-4 t3,6-dicloro-76179-40-3 t4,5-difluoro- 5348-42-5 t4,5-dicloro-168966-54-9 t3,4,5-trifluoro- 30064-28-9 t3,4,5-tricloro-363-74-6 t3,4,6-trifluoro- 1962-10-3 t3,4,6-tricloro-2993-07-9 t3,4,5,6-tetrafluoro- 877-12-3 t3,4,5,6-tetracloro-1575-36-6 *3-bromo- 34446-43-0 *3-yodo-1575-37-7 *4-bromo- 21304-38-1 *4-yodo-1575-38-8 *3,5-dibromo- 144793-03-3 *3,6-diyodo-69272-50-0 *3,6-dibromo- 76179-43-6 *4,5-diyodo-49764-63-8 *4,5-dibromo-Núm. de Sustituyentes Únicos = 2 Núm. de Sustituyentes Únicos = 2

75293-95-7 *4-bromo-5-cloro- 132915-81-2 t3-cloro-4-fluoro-16429-44-0 *5-bromo-3-cloro- 153505-33-0 t3-cloro-5-fluoro-172215-94-0 *3-bromo-4,5-dicloro- 139512-70-2 t4-cloro-5-fluoro-98138-54-6 *4-bromo-3,5-dicloro- 153505-43-2 *5-cloro-3-yodo-74908-80-8 *3,5-dibromo-4-cloro- 153505-34-1 t3-cloro-4,5-difluoro-115440-10-3 *3-bromo-5-fluoro- 170098-84-7 t4-cloro-3,5-difluoro-153505-37-4 *4-bromo-5-fluoro- 156425-14-8 t4-cloro-3,5,6-trifluoro-153505-35-2 *3-bromo-4,5-difluoro- 153505-47-6 *4,5-dicloro-3-yodo-156425-12-6 *4-bromo-3,5,6-trifluoro- 18225-92-8 t3,4,6-tricloro-5-fluoro-153505-45-4 *5-fluoro-3-yodo-Número 1,2-Bencenodiaminas Adicionales Número de 1,2-Bencenodiaminas de Registro Registro Adicionales

*4,5-dimetil- *4-metilt4,5-dinitro- *4-nitro-88580-71-6 *4,5-dimetoxi *4-metoxi-*4,5-diamino- *4-aminot4,5-diacetamido- t4-acetamidot4,5-ditrifluorometil- t4-trifluorometilt4,5-diciano- t4-ciano-*4,5-dihidroxi 615-72-5 *4-hidroxi (3,4-diaminofenol)

59649-56-8 *3-hidroxi (2,3-diaminofenol)

Otras n,n+1-Diaminas Otras n,n+1-Diaminas t 1,1,2,2-tetrametiletilendiamina 452-58-4 *2,3-diaminopiridina 7598-26-7 *2-amino-3-nitro-5-metilpiridina 54-96-6 *3,4-diaminopiridina 6635-86-5 *2-amino-3-nitro-4-picolina (2-amino-4-metil-3- *2-amino-3-nitro-5-nitropiridina) bromopiridina 82039-90-5 *5-amino-4-nitroimidazol *4-amino-5-nitro-6-clorpirimidina

*5-amino-3-metil-4-nitroisoxazol *2-amino-3-nitro-9-fluorenona

*5-amino-1,3-dimetil-4-nitropirazol 7598-26-7 *2-amino-3-nitro-5-metilpiridina

6632-68-4 *6-amino-1,3-dimetil-5-nitrosouracilo *4-amino-5-nitrosouracilo 22603-53-8 *2-amino-3,5-dinitrobenzonitrilo 1672-48-6 *6-amino-5-nitroso-2-tiouracilo

3531-19-9 *1-amino-2,4-dinitro-6-clorobenceno *2-amino-5-bromo-3-nitropiridina

5442-24-0 *4-amino-2,6-dihidroxi-5-nitropirimidina 33685-60-8 t9,10-dinitroantraceno *4-amino-2,6-diceto-1,3-dimetil-5- *6,7-dinitro-2,3-nitrosopirimidina difenoxiquinoxalina

*1,2-dinitrotetrametilbenceno 35975-00-9 t5-amino-6-nitroquinolina *cis-1,2-diamino-1,2-dimetilciclohexano 771-97-1 t2,3-diaminonaftaleno *cis-1,2-diamino-1,2-dimetilciclopentano 938-25-0 t 1,2-diaminonaftaleno 36023-58-2 f5,6-diamino-2,3-dicianopirazina 39070-63-8 *3,4-diaminobenzofenona 5440-00-6 *5,6-diamino-1,3-dimetiluracilo 68836-13-5 t6,7-dinitroquinoxalina *5,6-diamino-3-metiluracilo *5,6-dinitroquinoxalina-2,3-diona

1758-68-5 t 1,2-diaminoantraqu¡nona 2379-57-9 *6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona

6968-22-5 *ácido 3-amino-4-nitrobenzoico 52057-97-3 *sulfato de 3,4-diamino-5-hidroxipirazol

13754-19-3 *4,5-diaminopirimidina 1672-50-0 *4,5-diamino-6-hidroxipirimidina

3240-72-0 *4,5-diaminouracilo (5,6-diaminouracilo)

Derivadas de n, n+2 Diaminas (6aa) *

# de Registro n,n+2-diaminas__________________________ # de Registro____ n,n+2-diaminas__________

*2-amino-2-(2-aminofenil)propano f2,4-diamino-2,4-*1,3-diamino-1,3-dimetilciclohexano dimetilpentano-3-ona *2,4-diamino-2,4-479-27-6 f 1,8-diaminonaftaleno dimetilpentano

La lista de n, n+2-Diaminas es significativamente más corta que las listas de los otros derivados, en gran parte debido a que las síntesis de las n, n+2 diaminas requeridas son más complejas que aquellas de las n, n+1 diaminas.

En la Tabla 7 se muestran algunos ejemplos específicos de materias primas de puentes, brazos y enlazadores. En cada caso, los enlaces amida se han descompuesto retrosintéticamente para formar un equivalente de amina (amina, nitro, azida, isocianato, etc., ver la Tabla 1) y un equivalente de ácido carboxílico, sulfónico, sulfínico, fosfónico, o fosfínico (ácido, éster, cloruro de acilo, nitrilo, etc. ver la Tabla 1). Los puentes y enlazadores de la Tabla 7 conservan la simetría local de dos pliegues mientras que todos los brazos que se muestran en estos ejemplos conducen a anillos quelato de 5 miembros.

Los grupos R no participan en la reacción de síntesis, por lo que son posibles numerosas variaciones. Sin embargo, como se discute en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,847,120, para formar el catalizador y compuesto oxidativamente robusto, hay ciertas restricciones que se imponen a los grupos Ri y R². Hay evidencia considerable de que la abstracción del átomo de hidrógeno se produce entre los sustituyentes Ri y R² del enlazador y el ligando axial que se une al átomo metálico central del sistema quelato final. Se cree entonces que esta abstracción conduce a la degradación oxidativa, como se muestra en las Patentes del Grupo Collins. Para evitar la abstracción del átomo de H y la consiguiente degradación, los grupos R de los compuestos macrocíclicos preferidos deben ser aquellos que ralentizarán la reacción de abstracción del átomo de H y, por lo tanto, ralentizarán la degradación oxidativa. Para lograr esto, los grupos Ri y R² del compuesto de la presente invención son aquellos que tienen una buena fuerza de enlace o los cuales no son accesibles al ligando axial, tales como aquellos, los cuales son demasiado pequeños para alcanzar el ligando axial (hidrógeno o deuterio, por ejemplo, los cuales pueden ser lábiles a la disociación ácida) o son grupos, los cuales están impedidos estéricamente o conformacionalmente. Puede emplearse uno cualquiera o una combinación de estos atributos. Como se usa en la presente descripción, una buena fuerza de enlace C-H significa más de 94 Kcal.mol-1 o más de 85 Kcal.mol-1 para enlaces C-H estéricamente inaccesibles. Los enlaces C-H se hacen que sean estéricamente inaccesibles al reducir la libertad conformacional de los grupos Ri y R² de manera que no pueden adoptar una estructura en la cual estén lo suficientemente cerca del ligando axial que se une al metal para reaccionar. Los grupos Ri y R² preferidos incluyen hidrógeno, deuterio, flúor, cloro, metilo, halógeno (preferiblemente flúor o cloro), CF³ y un anillo de espirociclobutilo, espirociclopropilo, espirociclopentilo o espirociclohexilo en lugar de Ri y R².

Hay considerablemente más libertad para elegir los sustituyentes R para los grupos de los brazos que para el enlazador. En el caso de brazos de aminoácidos, esto puede deberse a la incapacidad del quelato de cinco miembros que forma el brazo para adoptar una conformación en la cual los enlaces C-H oxidativamente sensibles se acercan a un ligando oxo axial. En los casos de los brazos de ambos aminoácidos a y p, esto puede ser resultado de la falta de una segunda E dentro del quelato. En cualquier caso, estos sustituyentes R del aminoácido a y p también pueden elegirse para adaptar los sustituyentes del macrociclo resultante al uso final deseado. El macrociclo puede ser simétrico o asimétrico. Para macrociclos asimétricos, se usan dos materias primas de aminoácidos diferentes y los macrociclos resultantes son una mezcla de versiones simétricas y asimétricas. Las dos versiones pueden separarse mediante técnicas de separación conocidas. A continuación, se muestran algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención.

TABLA 8

Una vez que se ha preparado el ligando macrocíclico, puede acomplejarse con una amplia gama de iones metálicos, preferiblemente un metal de transición de los grupos 3-12 de la Tabla Periódica de los Elementos, y más preferiblemente un metal del grupo 6, 7, 8, 9, 10 u 11, para formar un complejo quelato, el cual se puede describir con referencia a la Fórmula General 2 (no reivindicada):

en donde M es el metal y D N. Li y L² son ligandos opcionales que pueden ser los mismos o diferentes, neutros o cargados, y donde al menos uno de L¹ y L² es lábil. Y¹, Y² , Y³ , e Y ⁴ son componentes resistentes a la oxidación del sistema quelato que se describió anteriormente (que corresponden a los grupos Y de la Fórmula General 1), los cuales son los mismos o diferentes y los cuales forman anillos de cinco o seis miembros con los átomos de DMD adyacentes.

Los sustituyentes R en átomos de carbono adyacentes de Y² pueden ser cualquiera de los sustituyentes R que se describen en la presente descripción para las posiciones comparables en las estructuras de la reivindicación 1. La formación de complejos se logra de una manera similar a la que se enseña en las Patentes del Grupo Collins, como sigue. El ligando macrocíclico se disuelve en un disolvente de soporte, usualmente THF, y se desprotona mediante tratamiento con una base, preferiblemente bistrimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, t-butil litio, n-butil litio, fenil litio, o alcóxidos. Cualquier base que elimine los protones en el sitio de formación de complejos del metal, por ejemplo, los protones N-H de la amida de un compuesto que contiene amida será suficiente. Se prefieren las bases solubles orgánicas no coordinantes. Después de que se desprotona el ligando, se adiciona un ion metálico. El intermediario resultante, una especie de metal ligando de valencia comparativamente baja, se puede oxidar luego. El paso de oxidación se realiza preferiblemente con aire, cloro, bromo, o peróxido de benzoilo para producir el complejo quelato metálico usualmente como una sal de litio. En algunos casos, que incluye el del cobre, se sabe que la inserción de metal se produce sin el uso de una base. La metátesis del complejo resultante para formar una sal de tetraalquilamonio, tetrafenilfosfonio, o bis(trifenilfosforaniliden)amonio (PPN) tiende a producir complejos quelatos metálicos que son más fáciles de purificar que los complejos que contienen iones litio. El complejo quelato metálico purificado o no purificado puede usarse luego para catalizar reacciones de oxidación. Si el complejo se combina luego con un oxidante de transferencia de átomo de O fuerte, preferiblemente un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, hidroperóxido de cumilo o un perácido, se produce un intermediario oxo de ligando catión-radical metálico IV, ligando metálico neutro V o ligando metálico neutro VI. Cuando se han empleado sustituyentes oxidativamente robustos para generar la estructura del ligando, estas especies robustas que contienen oxo en alto estado de oxidación tienen vidas útiles suficientes para su uso como intermediarios reactivos. Hemos demostrado que estas especies que contienen oxo de alta valencia son los agentes de transferencia activos que catalizan un número de reacciones de oxidación.

Cuando una especie metálica de baja valencia se expone a un peróxido u otro oxidante que contenga [O], el metal atrae y une el oxígeno del oxidante. En dependencia del metal, el enlace entre el metal y el oxígeno será muy fuerte o puede ser solo lo suficientemente fuerte para eliminar el oxígeno del oxidante para su posterior transferencia a otro constituyente.

Si el metal es un ion metálico III, la especie oxo resultante será en general un ion metálico V. Si el metal es un ion metálico IV, la especie oxo resultante contendrá en general un ion metálico VI o un complejo metálico V con un segundo sitio de oxidación en el ligando, es decir, un ligando catión-radical. Adicionalmente a su efecto estabilizador, el ligando también influye en las propiedades del metal. Debido a una combinación del efecto estabilizador del ligando macrocíclico y el papel del recuento de electrones d en el centro metálico en el control del grado de enlace a un ligando oxo, los complejos de metales de transición tempranos tienden a formar óxidos que son estables como resultado de sus muy fuertes enlaces oxígeno-metal. Los metales de transición intermedios y posteriores tienden a eliminar un átomo de oxígeno del oxidante y formar un intermediario oxo metal reactivo. En el sistema ligando metal que se produce por el nuevo método sintético, los metales de transición intermedios y posteriores tienden a promover la transferencia de oxígeno. Al controlar el metal, la densidad electrónica del macrociclo, la carga en el complejo, y la fuerza de enlace/orden de enlace al ligando oxo coordinado, el complejo metal ligando se puede ajustar para lograr una gama completa de capacidades de transferencia de oxígeno, desde óxidos estables hasta catalizadores de oxidación de alta valencia.

En la modalidad preferida, al menos uno de los ligandos axiales, Li y L² , debe ser lábil debido a que ocupan sus posiciones relativas al metal hasta que el sistema quelato se introduce en una disolución que contiene un oxidante. El(los) ligando(s) lábil(es) se disociará(n) y se reemplazará(n) por una molécula de disolvente seguido del reemplazo por el oxidante, más generalmente un agente de transferencia de átomo de O, pero también cualquier oxidante general que pueda servir para activar el ion metálico para realizar la catálisis. Los ligandos lábiles preferidos incluyen, pero no se limitan a, el anión Cl-, iones haluro en general, CN-, H²O, OH', ROH, NH³ , fosfato o cualquier amina, carboxilato, fenol o fenóxido, piridina, éter, sulfóxido, cetona, o carbonato. El sitio de oxidación en los complejos metálicos de macrociclos que contienen anillos aromáticos puede manipularse mediante la elección de ligandos axiales, así como mediante los sustituyentes del anillo.

Pueden prepararse macrociclos con sustituyentes espirociclohexilo que se preparan de la manera que se describen en las Patentes del Grupo Collins para los compuestos que contienen N^uR^f que se describen en la presente descripción con las modificaciones que se describen en la presente descripción para la sustitución con las sulfonamidas o fosfonamidas NuRF. Se ha descubierto que estos sustituyentes espirociclohexilo hacen que los macrociclos TAML® sean muy hidrófobos y, notablemente, solubles en pentano y otros disolventes alifáticos saturados ligeros. Los sustituyentes de cadena larga, tal como una cadena de dodecilo, o una cadena de fosfolípido, harán que el macrociclo sea soluble en las membranas.

Los derivados de espirociclobutilo, -ciclopropilo, -ciclopentilo y -ciclohexilo están impedidos estéricamente y exhibirían velocidades de reacción más lentas que los otros sustituyentes preferidos, por lo que se alterará la síntesis normal del intermediario amida del primer paso del método de la invención, como se muestra en las Patentes del Grupo Collins.

Sección experimental

Síntesis de Ligando Tetradentado Oxidativamente Robusto.

Materiales. Todos los reactivos y disolventes (al menos de grado de reactivo ACS) se compraron de fuentes comerciales y se usaron como se recibieron o, si fue necesario, se purificaron como se describe en la literatura. Los análisis elementales se realizados por Midwest Microlabs, LLC. Se obtuvieron RMN de 1H y 13C de 300 MHz en un Bruker Avance™ 300. Se obtuvieron RMN de 1H y 13C de 500 MHz en un Bruker Avance™ 500. Todos los datos de RMN se adquirieron y procesaron a través del paquete de Software Bruker NMR Suite, que incluye TopSpin 2.1 y TOPSPINPLOT o MestReNova v10. Los espectros UV/visible se obtuvieron en un espectrofotómetro Agilent Diode Array (modelo HP 8453) que se equipó con un soporte de celda termostatizado y posicionador automático de 8 celdas o un espectrofotómetro de doble haz Shimadzu 1800. Las mediciones de espectrometría de masas se hicieron en un LCQ ESI/APCI Trampa de Iones de Thermo-Fisher.

Síntesis de Ligandos Donantes Tetradentados Macrocíclicos

Para preparar ligandos de tipo Familia 1, los grupos amina de los Brazos se protegen con anhídrido ftalico. La funcionalidad ácida de los Brazos se convierte en un cloruro de ácido y se acopla a un Puente funcionalizado. Los grupos protectores se eliminan para producir un Intermediario Macroenlazador de diamida diamina A-B-A. Este intermediario se cicla en la presencia de un Enlazador de cloruro de diácido.

Para preparar ligandos de tipo Familia 2, un grupo amina en un Puente funcionalizado se protege con BOC. Las aminas libres de dos moléculas Puente protegidas se acoplan con un Enlazador de cloruro de diácido. El grupo BOC se elimina con ácido para producir un Intermediario Macroenlazador de diamina B-L-B. Este intermediario se cicla en la presencia de un segundo Enlazador de cloruro de diácido, el mismo o diferente.

Síntesis de Diaminas no Disponibles Comercialmente Fácilmente

Ejemplo 1

A. 1,2-Diamino-4,5-Dimetoxibenceno a partir de 1,2-Dimetoxibenceno (veratrol) 1,2-Dinitro-4,5-Dimetoxibenceno: El veratrol se nitró doblemente de acuerdo con el procedimiento de Drake y otros, en "Synthetic Antimalarials. Some Derivatives of 8-Aminoquinoline", J. Amer. Chem. Soc., 1536, Vol. 68 (1946). Se adicionó ácido nítrico (68,3 g, concentrado) (gota a gota, 1 hora) a una disolución bien agitada de veratrol (48,3 g, 350 mmol, d = 1,084) en ácido acético glacial (1450 mL) inicialmente enfriada a 15 °C. La mezcla necesita mantenerse por debajo de 40 °C, pero por encima de 10 °C mediante enfriamiento y regulación adecuada de la velocidad de adición del ácido. Se separó una cantidad considerable de mononitroveratrol. Se continuó la agitación y se adicionó ácido nítrico adicional (212,7 mL, fumante) (gota a gota, 1 hora) mientras la temperatura de la disolución se mantenía por debajo de 30 °C. Mientras procedía la segunda nitración, el mononitroveratrol se disolvió y cuando se había adicionado todo el ácido, la disolución era transparente. La mezcla de nitración se permitió reposar durante dos horas y luego se vertió en aproximadamente 1,5 L de hielo/agua fría. El compuesto dinitro precipitado se filtró, se lavó copiosamente con agua hasta que estuvo libre de ácido (pH > 5), y se recristalizó directamente en un mínimo de EtOH caliente (600 mL). El rendimiento de 1,2-Dimetoxi-4,5-dinitrobenceno fue de 69,0 g (87 %). Caracterización: p.f. 129,5-130,5 °C. 1H RMN (CDCla) d [ppm]: 7,35 (s, 2H, ArH), 4,02 (s, 6H, OCH3). IR nujol n[cm'1]: 3124 (s, w, Aril CH), 3073 (s, w, Aril CH), 1592 (s, str, estiramiento de anillo Arilo), 1535 y 1518 (s, str, ArNO²). Análisis Calculado Para C⁸H⁸N²O⁶ : C, 42,11; H, 3,53; N, 12,28. Encontrado: C, 42,12; H, 3,54; N 12,33.

1,2-Diamino-4,5-Dimetoxibenceno: el 1,2-Dimetoxi-4,5-dinitrobenceno (10 g, 43,8 mmol) se redujo a 1,2-Dimetoxi 4,5-diaminobenceno en MeOH ácido (175 mL 2 equivalentes de ácido mineral, (es decir, 10 mL de HBr concentrado)) mediante hidrogenación catalítica mediante el uso de un catalizador de Pd/C al 10 % (24-36 horas, 20-22 psi de H² se consumió del depósito). Si más de 2 equivalentes de HBr se adicionan inicialmente, el catalizador de Pd/C se encuentra fuertemente inhibido. Después de completada la hidrogenación, se adicionaron 4­ 5 equivalentes de ácido mineral concentrado para proteger el material de la oxidación por el aire y la mezcla se rotoevaporó para producir un aceite rojo/púrpura. El material crudo se purificó al adicionar un pequeño volumen de EtOH absoluto, luego verter la suspensión en un volumen de 600 mL de Et²O enfriado con hielo, con almacenamiento en el congelador durante la noche. El producto rojo-púrpura se recogió por filtración, se secó al aire brevemente y luego se almacenó en una desecadora para completar el proceso de secado. La exposición prolongada de la sal de diamina al aire/agua causa que se desarrolle un color verde, el cual parece indicar una oxidación irreversible. El rendimiento de hidrogenación fue »90 %. Caracterización del 1,2-Dimetoxi-4,5-Diaminobenceno (hidrato de sal de dihidrobromuro) rojo-púrpura. 1H RMN (d5 piridina) d [ppm]: 10,35 (s, br, 7,5 H, H²O/py.HBr/R-NH² se intercambian rápidamente), 7,35 (s, 2 H, ArH), 3,60 (s, 6 H, ArOCH3). IR (nujol/NaCl) n [cirr1]: 3085 (br, OH), 2557 (s, str, ArNH3+), 1623 (s, w, torsión asimétrica de NH3+/estiramiento de anillo Arilo), 1539, 1519 (s, m. torsión simétrica de NH³+). (Análisis Calculado para C⁸H¹²N²O²) (HBr)² (H²O)^0,66: C, 28,09; H, 4,52; N, 8,19. Encontrado: C, 27,82; H, 4,18; N, 8,37. Se obtuvo confirmación independiente de hidratación a partir de espectroscopía IR y RMN.

Nakamura, M. y otros han informado la preparación de la sal de sulfato anhidra de 1,2-Diamino-4,5-Dimetoxibenceno en "Fluorimetric Determination of Aromatic Aldehydes with 4,5-Dimethoxy-1,2-Diaminobenzene" Anal. Chim. Acta. (1982), 134, páginas 39-45 como sigue: Se disolvió 1,2-Diamino-4,5-Dimetoxibenceno (2 g) en EtOH (20 mL) y se mezcló con H²SO⁴ (concentrado, aproximadamente 2 mL). El producto se recristalizó en EtOH en agujas casi incoloras (rendimiento aproximadamente 2 g). Análisis Calculado para C⁸H¹⁴O⁶N²S: C, 36,1; H, 5,3; N, 10,5. Encontrado: C, 35,85; H, 5,6; N, 10,4.

B. 1,2-Diamino-4-acetamidobenceno a partir de 1,4-diamino-2-nitrobenceno (2-Nitro-1,4-fenilendiamina)+

1-Amino-2-nitro-4-acetamidobenceno: se acetiló selectivamente 1,4-diamino-2-nitrobenceno (2-nitro-1,4-fenilendiamina) de acuerdo con el método de McFarlane y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 691 (1988). La amina meta al grupo nitro se acetila fácilmente mediante el uso de anhídrido acético en acetona (la amina orto al grupo nitro está fuertemente desactivada). El rendimiento de 1-Amino-2-nitro-4-acetamidobenceno (2-nitro-4-acetamidoanilina) fue > 90 %. Caracterización: 1H RMN (CD³OD) d [ppm]: 8,3 (m, 1 H, ArH), 7,5 (M, 1 H, ArH), 6,9 (M, 1 H, ArH), 2,1 (s, 3 H, acetilo CH3) en buena concordancia con McFarlane. IR (nujol/NaCl) n [cirr1]: 3470 (s, str, HOAc), 3340-3150 (m, m/str, acetamida ArNH ArNH²), 1661 (s, str, acetamida CO), 1643 (s, str, acetamida CO unida a H), 1592 (s, m/w, estiramiento de arilo), 1547 (s, str, ArNO²) y 1512 (s, m ArNO²). Análisis (Secado a 80 °C) Calculado para C⁸H⁹N³O³ : C, 49,23; H, 4,65; N, 21,53. Encontrado: C, 49,36; H, 4,55; N, 21,31.

1,2-Diamino-4-acetamidobenceno: el 1-Amino-2-nitro-4-acetamidobenceno se redujo a 1,2-Diamino-4-acetamidobenceno en ácido acético (HOAc)/MeOH mediante el uso de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de Pd/C al 10 %. El material se aisló como la sal de diclorhidrato. Rendimiento > 90 %. Caracterización: 1H RMN (CD³OD) d [ppm]: 6,94 (m, 1 H, ArH), 6,68 (m, 1 H, ArH), 6,62 (m, 1 H, ArH), 2,1 (s, 3 H, acetilo CH³). IR (nujol/NaCl) n [cirr1]: 3348 (s, str, acetamida ArNH), 3226-3100 (m, m, ArNH²), 2588 (s, br, str, ArNH3+), 1649 (s, str, acetamida c O), ^{16 2 3} (s, str, acetamida CO unida a H). Análisis. (Secado a 80 °C) Calculado para C8H13N3OCl2. (HCl/H²O)^0,1: C, 39,45; H, 5,50; N, 17,25; Cl, 30,57. Encontrado: C, 39,39; H, 5,53; N, 17,32; Cl, 30,37. La presencia de solvato HCl/H²O se confirmó por IR, y es consistente con la ebullición constante de 36,5-38 % de Hcl que se usa para generar la sal de clorhidrato.

C. 2,4-Diamino-2,4-Dimetilpentanona a partir de 2,4-dimetilpentanona 2,4-Dibromo-2,4-dimetilpentanona:

A 2,4-dimetilpentanona (85 mL, 68,5 g, 0,60 mol) en CCl4 o 1,2-Dicloroetano (1 L) se le adicionó N-bromosuccinimida (NBS, 240 g, 1,35 mol, 2,26 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo, y se adicionó peróxido de benzoilo (aproximadamente 20 mg) a la mezcla a reflujo. Mientras se calentaba la disolución a reflujo (24 horas), un sólido naranja pálido (succinimida) flotó hasta la superficie del disolvente halogenado, mientras que el NBS sin reaccionar permaneció en el fondo. Se adicionó repetidamente peróxido de benzoilo a la mezcla a reflujo (aproximadamente 20 mg; intervalos de 12-24 horas) hasta que el NBS no era visible, usualmente la reacción se completaba después de 24 horas. Cuando se completó la reacción, los sólidos se recogieron por filtración y se descartaron, el disolvente halogenado/Br² se eliminó de las aguas madres a presión reducida, para dejar un aceite amarillo pálido. Para eliminar el disolvente halogenado residual, se adicionó EtOH al 95 % (100 mL), los disolventes se eliminaron de nuevo a presión reducida y resultó un aceite amarillo ligeramente impuro (159,99 g, 0,59 mol, 98 %). 1H RMN (CDCla): 2,1 (s). IR (puro/NaCl) n [cm-1]: 3375 (s, w, impureza OH), 3014, 2978, 2933 (s, str, CH), 2858 (s, w, CH), 1701 (s, str, cetona CO).

2,4-Diazido-2,4-dimetilpentanona : Una disolución de 2,4-Dibromo-2,4-dimetilpentanona que se preparó como antes o se compró en Lancaster Synthesis (89,8 g, 0,33 mol) en EtOH (1,2 L, 95 %) se adicionó a una disolución de NaN3 (¡Precaución!, 47,2 g, 0,726 mol, 2,2 equivalentes) en agua (0,6 L). La disolución se calentó a reflujo (16 horas) para dar una disolución naranja pálido. El EtOH se eliminó a presión reducida hasta que la disolución se volvió turbia. La disolución acuosa turbia se extrajo, todavía templada, con pentano (500 mL) tres veces, y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a 300 mL a presión reducida. Luego se adicionó ácido acético glacial (100 mL), y el pentano restante se eliminó a presión reducida. Este tratamiento se requirió para eliminar cualquier exceso de NaN3 ya que el producto se expone a Pd/C en el siguiente paso, y se debe tener cuidado para evitar la formación de azidas de metales pesados (debido al riesgo de explosión). El disolvente se eliminó a partir de una pequeña muestra a presión reducida para dar un aceite puro (< 20 mg) para la caracterización espectroscópica: 1H RMN (CDCb): 1,54 (s). IR (puro) n [cm-1]: 2115 (RN³), 1720 (cetona ^c O). Debe tenerse en cuenta, por seguridad, que las azidas orgánicas que se producen en esta y síntesis relacionadas con base en azidas nunca se aíslan en formas concentradas o como sólidos en cantidades mayores a 20 mg.

2.4- Diamino-2,4-dimetilpentan-3-ona: Se adicionó ácido acético glacial (50 mL) a la disolución de HOAc de la dialquilazida que se formó en el paso anterior, y esta disolución se adicionó a Pd/C al 10 % (2,7 g). La mezcla se hidrogenó a 50 psi (1 semana) en un hidrogenador Parr. Debido a que la reacción libera una molécula de N² por cada molécula de H² que se absorbe, la bomba se evacuó y se represurizó 10 veces con H² a 50 psi. (e1H² del depósito de alta presión no se consume eficientemente.) El carbón se eliminó por filtración, y e1HOAc se eliminó a presión reducida. Después de que se adicionó HBr (48 %, 76 mL), la mezcla se disolvió en EtOH. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para producir un sólido tostado, el cual se lavó con una mezcla (200 mL) de THF (50 %), EtOH (45 %), y HBr concentrado (5 %) o con una mezcla de THF (95 %) y HBr concentrado (5 %). El producto en polvo blanco resultante fue la sal de dibromohidruro de 2,4-Diamino-2,4-dimetilpentan-3-ona (56,2 g, 48 % de 2,4-Dibromo-2,4-dimetilpentanona). Se puede recoger producto adicional de los lavados que se han combinado de varias preparaciones diferentes. El producto debe almacenarse como la sal de dibromohidrato o diclorhidrato para proteger las aminas de la degradación oxidativa. Caracterización: 1H RMN (CDCb/DMSO-d6) de 2.4- diamino-2,4-dimetilpentan-3-ona. 2 HBr: 8,62 (6H, s, br, NH³), 1,77 (12 H, s, Me). IR (base libre, nujol molido) n [cm-1]: 3460-3160 (RNH²), 1690 (cetona CO). Análisis (Secado a 80 °C) Calculado para C⁷H¹⁶N²O. (HBr)² : C, 27,47; H, 5,93; N, 9,15; Br, 52,22. Encontrado: C, 27,43; H, 5,91; N, 9,11; Br, 52,46.

D. Diclorhidrato de 2,3-diamino-2,3-dimetilbutano a partir de 2,3-Dimetil-2,3-dinitrobutano: Se preparó diclorhidrato de 2,3-Diamino-2,3-dimetilbutano de acuerdo con el procedimiento de Sayre, R. en "The Identity of Heilpern's "Pinacolylthiourea" and the Preparation of Authentic 2-Thiono-4,4,5,5-tetramethylimidazolidine" J. Am. Chem. Soc.

1955, 77, 6689. Se suspendió 2,3-Dimetil-2,3-dinitrobutano (6 g, 34 mmol) en 100 mL de HCl concentrado y la mezcla se templó suavemente a 50 °C. Se adicionó estaño granulado (68,2 g, 0,575 mol) en aproximadamente lotes de 5 g a intervalos de 10 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió en hielo, y se adicionó gota a gota KOH (16 M, 50 mL) a través de un embudo de adición para dar un precipitado gris. La suspensión se filtró a través de un lecho de arena y Celite. El filtrado se destiló a presión atmosférica hasta que el destilado ya no era básico. El destilado se acidificó a pH 2 con HCl concentrado. El agua restante se eliminó al vacío para producir 3,91 g de un sólido blanco (61 %). 1H RMN (D²O): 1,55 (s, 6H). ESI-MS: 117,1 (M+H, H²O, modo positivo).

Ejemplo 2

Síntesis del Intermediario Macroenlazador (A-B-A), a partir de ácido 2-aminoisobutírico y o-fenilendiamina

i. Síntesis del Ácido 2-metil-2-ftalimidopropanoico

Se fundieron ácido 2-aminoisobutírico (25 g, 0,24 mol, 1 equivalente) y anhídrido Itálico (58 g, 0,39 mol, I , 6 equivalentes) en un matraz de fondo redondo de 500 mL a 190 °C. Los compuestos se mezclaron íntimamente con una varilla de vidrio antes de fundirlos. La masa fundida se volvió transparente gradualmente con burbujas de agua (producto colateral). Se supuso que la reacción se había completado cuando las burbujas de agua dejaron de formarse. La reacción continuó a la misma temperatura durante 20 minutos más y luego se vertió lentamente en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (~1,5 L). La disolución se filtró a través de una frita de vidrio que contenía celite. El filtrado se enfrió en un baño de hielo y se acidificó a pH 2 con HCl concentrado. El producto precipitó y se aisló mediante filtración de la disolución a través de una frita de vidrio y se secó al vacío a 60 °C durante la noche. Rendimiento: 83 %; 1H RMN (d6-DMSO) 12,92 (s, 1 H), 7,85 (s, 4 H), 1,73 (s, 6 H)

ii. Síntesis de N,N'-(1,2-Fenilen)bis(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropanamida)

La o-Fenilendiamina cruda se disolvió en NaHSO3 acuosa caliente al 1% con carbón activado. Tras la disolución, la disolución se filtró mientras aún estaba caliente a través de una frita de vidrio protegida con celite. Cristalizó más o-Fenilendiamina pura a partir del filtrado tras enfriar y se aisló por filtración en una frita de vidrio. Este procedimiento se repitió hasta que los cristales que así se obtenían fueron de color blanquecino (de marrón oscuro). Se adicionaron acetonitrilo seco (5 mL) y SOCl² (0,33 mL) bajo Ar a un matraz de fondo redondo de 3 bocas que contenía ácido 2-metil-2-ftalimidopropanoico (1 g) que se equipó con un condensador y termómetro. La mezcla se agitó a 50 °C durante 90 minutos y luego se enfrió a 5-10 °C. Se adicionó gota a gota una disolución de o-fenilendiamina (0,25 g), Et3N (1,4 mL), y acetonitrilo (2 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Tras completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 90 minutos. Se adicionó agua (7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó heptano (15 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con agua y heptano, y se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento: 80 mg (69 %). 1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,10 (s, 2H, NH), 7,79-7,62 (m, 8H, C²C⁶H⁴), 7,56 (m, 2H, N²C⁶H⁴), 7,21 (m, 2H, N²C⁶H⁴), 1,90 (s, 12H, CH³).

iii. Síntesis de N,N'-(1,2-fenNen)bis(2-amino-2-metNpropanamida)

Se combinaron N,N'-(1,2-Fenilen)bis(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropanamida) seca (2,0 g, 3,6 mmol, seca) y EtOH absoluto (40 mL) en un matraz de fondo redondo que se equipó con un condensador. La mezcla de reacción se calentó casi a reflujo y luego se adicionaron 0,34 mL de hidrato de hidrazina al 64 % (VENENO). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6-12 horas durante las cuales la mezcla heterogénea se volvió homogénea seguido de la precipitación de un sólido blanco. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido. Se adicionó HCl (125 mL, 2 M) al sólido, y la suspensión se calentó a 80 °C durante 10 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se adicionó gota a gota NaOH concentrado al filtrado hasta que el pH fue de 12-13. La disolución se volvió amarilla y se extrajo con diclorometano (4 x 30 mL) y acetato de etilo (30 mL). Las fases de diclorometano se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se evaporaron a sequedad en un evaporador rotatorio. La fase de acetato de etilo se secó con Na2SO4, se filtró, se adicionó a los sólidos de las capas de diclorometano y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se suspendió en dietiléter, se aisló por filtración, y se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento: 0,546 g (58 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 57,60 (m, 2H, Ar), 7,15 (m, 2H, Ar), 4,71 (s, 6H, NH), 1,31 (s, 12H, CH³).

Ejemplo 3

Síntesis del Intermediario Macroenlazador (B-L-B), a partir de dicloruro de ácido metanosulfónico y o-fenilendiamina i. Síntesis de (2-aminofenil)carbamato de terc-butilo

Se disolvieron o-fenilendiamina recristalizada (3,0 g, 27,8 mmol) y trietilamina (3,8 mL, 27,8 mmol) en 50 mL de THF seco en un matraz de fondo redondo. En un segundo matraz, se disolvió dicarbonato de di-terc-butilo (6,0 g, 27,8 mmol) en 50 mL de THF seco. Las disoluciones se adicionaron gota a gota simultáneamente con una bomba de jeringa a un tercer matraz que contenía 60 mL de THF seco a 0 °C y se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó de la disolución transparente a presión reducida para dar un aceite marrón. Se adicionó dietiléter (25 mL) al aceite y se sometió a ultrasonidos hasta que se volvió homogéneo. El dietiléter se eliminó a presión reducida para dar un sólido rosa parduzco. La recristalización en heptano/etanol caliente produjo cristales escamosos de color blanquecino. 1H R^m N (300 MHz, CDCb): 7,30 (1H, m), 7,02 (1H, m), 6,80 (2H, m), 6,24 (br s, 1H), 3,75 (br s, 2H), 1,56 (s, 9H).

ii. Síntesis de ((metilendisulfonilbis(azanodiil))bis(2,1-fenilen))dicarbamato de di-terc-butilo

A un matraz de fondo redondo de tres bocas con una barra de agitación y un embudo de goteo bajo Ar se adicionó (2-aminofenil) carbamato de terc-butilo (1,04 g, 5 mmol), trietilamina (0,7 mL, 5 mmol), y 30 mL de THF seco. Se combinaron 30 mL adicionales de THF seco y dicloruro de metanodisulfonilo (0,28 mL, 2,5 mmol) en el embudo de goteo y se adicionaron gota a gota al matraz a 0 °C. La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite que se sometió a ultrasonidos en dietiléter para dar un sólido escamoso que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 7,73 (dd, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 18H). ESI-MS: 555,1 m/z (100 %), [M-H+]-iii. Síntesis de N,N'-bis(2-aminofenil)metanodisulfonamida

A un matraz de fondo redondo de 3 bocas bajo Ar con una barra de agitación y un embudo de adición se adicionó ((metilendisulfonilbis(azanodiil))bis(2,1-fenilen))dicarbamato de di-terc-butilo (1,77 g, 3,18 mmol) y 20 mL de CH²Cl² seco. La mezcla se enfrió a 0 °C y se adicionó gota a gota una mezcla de 10 mL de ácido trifluoroacético y 20 mL de CH²Cl². La disolución de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La disolución transparente se concentró a presión reducida para dar un aceite pardo claro. Este aceite se diluyó con 75 mL de agua y se adicionó una disolución de hidróxido de sodio 1 M para llevar el pH a 10. La disolución se extrajo con CH²Cl² (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para producir un producto blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,00 (m, 4H), 6,75 (m, 4H), 6,55 (m, 2H), 4,70 (s, 2H). ESI-MS: 355,1 m/z (100 %), [M-H+]-.

Reacciones de Macrociclación

Se han desarrollado varias rutas sintéticas para la preparación de ligandos tetradentados macrocíclicos. Una ruta con base en azidas orgánicas se describe en Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology (1992) y Kostka, K.L., Ph.D. Thesis Carnegie Mellon University (1993). En las Patentes del Grupo Collins se describen ejemplos de varias rutas sintéticas para la preparación de macrociclos que contienen amidas. A continuación, se dan nuevos métodos de macrociclación de enlazadores A-B-A y B-L-B con un enlazador activado.

Ejemplo 4

Síntesis del ligando de sulfonamida macrocíclica

A. Síntesis del ligando de sulfonamida híbrida macrocíclica con N,N'-(1,2-fenilen)bis(2-amino-2-metilpropanamida) Una disolución de N,N'-(1,2-fenilen)bis(2-amino-2-metilpropanamida) (420 mg, 1 equivalente), CH²Cl² seco (40 mL), y Et3N (0,21 mL) y una disolución separada de enlazador de dicloruro de diácido (1 equivalente) y CH²Cl² seco (40 mL) se adicionan simultáneamente gota a gota a través de una bomba de jeringa a CH²Cl² (400 mL) a 0 °C bajo argón con agitación. Tras completadas las adiciones, el matraz se deja templar durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una frita de vidrio de porosidad fina y el disolvente se elimina parcialmente del filtrado in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de elución de EtOAc/heptano 80/20 que aumenta a 95/5).

B. Síntesis del ligando de tetrasulfonamida macrocíclica con N,N'-bis(2-aminofenil)metanodisulfonamida

A un matraz pequeño bajo Ar se adiciona W,W-bis(2-aminofenil)metanodisulfonamida (300 mg, 1 equivalente), THF seco (40 mL) y piridina seca (0,27 mL). A un segundo matraz se adiciona un enlazador de dicloruro de diácido (1 equivalente) y THF seco (40 mL). Ambas disoluciones se adicionan gota a gota con una bomba de jeringa a un matraz de 3 bocas que contiene THF (250 mL) a 0 °C. El matraz se deja templar durante la noche, y luego se filtra. El sólido resultante se enjuaga con THF adicional y se purifica mediante cromatografía en columna como en el ejemplo A o se extrae como sigue. El sólido se recoge en una mezcla de acetato de etilo y HCl 0,1 M. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con una segunda alícuota de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida para dar un sólido en polvo. Síntesis de Complejos Quelatos

Ejemplo 5

Síntesis de complejos de tetraalquilamoniotetrasulfonamida y litio

Se adiciona nBuLi (0,2 mL de 1,6 M en hexano) a una disolución del ligando tetradentado macrocíclico original (25 mg) en THF seco (5 mL) en un matraz de fondo redondo a 0 °C bajo Ar con agitación. Tras completada la adición, se adiciona FeCb sólido anhidro (25 mg) en una parte. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se abre al aire. El disolvente se elimina y los sólidos se suspenden en una cantidad mínima de agua/metanol y se filtran a través de una frita de vidrio para eliminar los sólidos de hierro marrón. El filtrado se reduce en un evaporador rotatorio y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en C-18 de gel de sílice con 90 % de agua/10 % de metanol como el eluyente.

Debido a la solvatación variable y la solubilidad limitada, la sal de litio se puede convertir en la sal de tetraetilamonio o tetrametilamonio para uso adicional. La sal de litio (595 mg) en CH³OH (50 mL) se cargó en una columna de intercambio iónico (forma Hidrógeno Amberlite IR-120) que está presaturada con cationes [Et4N]+, y la banda se eluye con CH³OH (100 mL). El disolvente se elimina a presión reducida. El producto puede purificarse adicionalmente mediante una segunda columna C-18 con una cantidad mínima de metanol en la fase móvil. La concentración de las fracciones rojas a presión reducida da un sólido rojo. Pueden obtenerse cristales de calidad de rayos X por difusión de vapor de éter en una disolución del complejo en acetonitrilo.

Algunos ejemplos de aplicaciones específicas de diversas modalidades de los compuestos macrocíclicos de la presente invención se describen en las Patentes del Grupo Collins. Ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos núms. 5,847,120 y 6,051,704.

Ejemplo 6

Sigue un método para la síntesis del catalizador de fosfinamida de referencia, en donde E es P(=Q)R' o PR'³ y Q es oxígeno.

i. Síntesis de diamida metilenmetilfosfínica protegida con Cbz (1).

El cloruro de (N-carbobenzoxiaminometil)metilfosfínico se preparara de acuerdo con el procedimiento de Moree y otros, en "Peptides Containing the Novel Methylphosphinamide Transition-State Isostere" Tetrahedron 1993, 49, 11055-11064. Se adicionara gota a gota una disolución de o-fenilendiamina (0,51 mmol) y N-metilmorfolina (0,51 mmol) en CH ² Ch (10 mL) a una disolución de Cloruro de N-carbobenzoxiaminometil)metilfosfínico (1 mmol) en CH ² Cl ² (10 mL) a 0 °C bajo Ar con agitación. La mezcla se dejara templar a temperatura ambiente durante la noche con agitación, se concentrara en un evaporador rotatorio, y se purificara mediante cromatografía ultrarrápida (15 g de gel de sílice, eluyente: CH ² Ch/MeOH 97/3 (v/v)) para producir 1.

ii. Síntesis de diamida metilenmetilfosfínica 2 (amida N,N'-(1,2-fenilen)bis(P-((a2-azanil)metil)-P-metilfosfínica)).

Se adicionará Pd/C (10 %) a una disolución de fosfinamida protegida 1 (0,3 mmol) en CH³OH (10 mL). La mezcla se agitará bajo H² a temperatura ambiente hasta que el 31P RMN muestre la eliminación completa del grupo carbobenzoxi (2 horas). Después de filtrar la mezcla sobre Hyflo, el disolvente se eliminará a presión reducida y el producto 2 se purificará mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH²Ch/MeOH 9:1).

iii. Síntesis del macrociclo de fosfinamida 3 (2,5,7,10-tetrametil-1,3,4,6,8,9,11-heptahidrobenzo[1][1,4,8,11]tetraaza[2,5,7,10]tetrafosfaciclotridecina 2,5,7,10-tetraóxido)

Una disolución de diamina fosfínica 2 (0,15 mmol) en CH²Ch seco (40 mL) con trietilamina (0,21 mL) y una disolución separada de cloruro de metilenbis(metilfosfínico)² (0,15 mmol, 1 equivalente) en CH²Ch seco (40 mL) se adicionarán simultáneamente gota a gota a través de una bomba de jeringa a CH²Ch (400 mL) a 0 °C bajo argón con agitación. Se permitirá que el matraz se temple a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtrará la disolución. El disolvente se eliminará parcialmente y el residuo se purificará mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc/heptano 80/20 que aumenta a 95/5).

iv. Síntesis de [Li]4 y [PPh4]4.

Se adicionará nBuLi (0,64 mL de 1,6 M en hexano, 4 equivalentes) gota a gota a una disolución del ligando tetradentado macrocíclico 3 (0,25 mmol) en THF seco (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas a 0 °C bajo Ar con agitación. Tras completada esta adición, se adicionará FeCl3 anhidro (0,3 mmol, 50 mg) en una parte. La mezcla se agitará a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificará mediante cromatografía en columna mediante el uso de alúmina básica (1 % de Et3N/5 % de MeOH/94 % de CH²Ch) para producir [Li]4 con Y = H²O e intercambiar de [Li] a [NMe4] o [PPh4] al seguir los procedimientos generales anteriores según sea necesario. Ver los procedimientos en Moree, W. J.; Van Der Marel, G. a.; Van Boom, J. H.; Liskamp, R. M. J., "Peptides Containing the Novel Methylphosphinamide Transition-State Isostere," Tetrahedron 1993, 49, páginas 11055-11064 y Hietkamp, S.; Sommer, H.; Stelzer, O., "Synthese Und NMR-Spektroskopische Charakterisierung pH-Funktioneller Methylenverbriickter Diphosphane R2P - CH2 - PRH Und HRP - CH2 - PRH," Chem. Ber. 1984, 3413, páginas 3400-3413.

Aplicaciones de Especies Oxo Metal de Alta Valencia:

División del Agua

La división del agua se describe más fácilmente como la reacción inversa microscópica de la combustión de hidrógeno de acuerdo con el siguiente esquema.

Esquema 1: Combustión: ² H² + O² ^ ² H²O Energía de División del Agua: Energía ² H²O ^ ² H² + O²

La formación de dioxígeno se produce en la reacción de semicelda de oxidación, mientras que la formación de hidrógeno se produce en la reacción de semicelda de reducción, Esquema 2. Conceptualmente, e1H²O puede verse como que se compone de 2H+ y O2-.

Esquema 2:

4e- 4H+ ^ ² H² Reacción de Semicelda de Reducción:

2 O2- ^ O² + 4e- Reacción de Semicelda de Oxidación:

² H²O ^ ² H² + O² Reacción Neta

Aunque es bastante fácil reducir H+ para formar H² por procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, es difícil oxidar el agua para formar oxígeno. Esto es en gran parte debido al hecho de que los iones H+ se unen fuertemente a los iones O2- lo que hace que la oxidación del agua sea muy difícil de realizar en condiciones neutras o ácidas. En condiciones básicas, la reacción se vuelve más fácil debido a la mayor facilidad (menor potencial de oxidación) con la cual se oxida el OH- en comparación con el H²O.

H * FI­

Acoplamiento Reductora 2[LM(V)=0]'1* ^a [LM(IV)-0-0-M(IV)L]2'1' ^a 2[LM]n' 02

Eliminación

Las especies oxo metal de alta valencia están termodinámicamente bien situadas para catalizar la parte más difícil de la reacción de división del agua, la formación de dioxígeno. Los iones metálicos se unen fácilmente al agua para formar acuo especies, por ejemplo, las acuo especies de los sistemas metal ligando que se describen en el artículo de Accounts. Las especies acuo metal son más ácidas que el H²O libre, al perder protones fácilmente para formar especies hidroxo metal y oxo metal. La preparación de especies oxo metal en estados de oxidación altos se ha descrito en el artículo de Accounts. Se cree que las especies oxo metal de alta valencia pueden desempeñar un papel fundamental en los procesos de oxidación del agua de acuerdo con el esquema que se mostró anteriormente en donde LM es el complejo quelato metalado de la presente invención.

Celdas Solares

La aplicación directa de los sistemas catalizadores que se describen en la presente descripción para recolectar luz para celdas solares y particularmente la aplicación indirecta de usar energía derivada de la luz para realizar una reacción de oxidación son de profundo interés. Los resultados recientes han demostrado que los complejos acuo metal de los sistemas de ligandos que se describen en la presente descripción se pueden oxidar a través de reacciones de transferencia de electrones puros para producir especies oxo metal de alta valencia. Esto es significativo debido a que uno de los grandes problemas de la tecnología de celdas solares es el del almacenamiento de energía. Normalmente, se usa una celda fotovoltaica para convertir la energía solar en energía eléctrica, y luego se usa a menudo una batería para almacenar la energía en la forma de energía química. Luego, la energía química de la batería se reconvierte en energía eléctrica para la transmisión de la línea eléctrica, y luego, en muchos casos, la energía eléctrica se convierte de vuelta en energía química para realizar transformaciones químicas útiles.

El voltaje que se genera en el primer paso de la recolección de energía solar, el voltaje fotovoltaico, se puede aplicar directamente a la generación de energía química. Los sistemas catalizadores de la presente invención ofrecen una valiosa oportunidad para recolectar energía eléctrica para la realización de transformaciones químicas, más notablemente la división del agua. En este escenario, cuando brilla el sol, los sistemas catalizadores usan la energía fotovoltaica como fuerza motriz para realizar la parte que consume mucha energía de la división del agua, la generación de oxígeno. La parte de generación de hidrógeno no consume mucha energía y procederá efectivamente a partir de H+ mediante el uso de tecnología conocida, tal como el electrodo normal de hidrógeno. Una vez que se completa la transformación química, se cree que la energía del sol se habrá almacenado en la forma del combustible tecnológicamente significativo, hidrógeno, y el oxidante comercialmente importante, oxígeno, para eliminar así el almacenamiento innecesario de energía eléctrica en una batería.

Otra aplicación importante del sistema catalítico de oxidación de la presente invención es la fabricación de hidrógeno. El hidrógeno ahora se fabrica mediante la reacción de desplazamiento del gas de agua que se realiza en hidrocarburos, tales como el carbón o el gas natural. Los subproductos de la reacción de desplazamiento del gas de agua son CO y CO² , gases de efecto invernadero. El hidrógeno que se genera a partir del agua puede cambiar el equilibrio del CO² que se libera a la atmósfera, para reducir así significativamente el efecto de los gases de efecto invernadero y el calentamiento global.

Celdas de Combustible

Las celdas de combustible normales de hidrógeno/oxígeno extraen la energía química que se almacena en la reacción de combustión de hidrógeno/oxígeno (ver el Esquema 1 debajo de la división del agua, arriba) y la convierten en electricidad con un alto nivel de eficiencia. Los sistemas catalizadores de la presente invención son usuarios efectivos del peróxido de hidrógeno para reacciones de oxidación, por lo que pueden ser útiles en la producción de un nuevo tipo de celda de combustible, la celda de combustible de peróxido de hidrógeno/sustrato. En lugar de quemar un combustible, hidrógeno, en el oxidante, oxígeno, y extraer la energía química como electricidad, esta nueva clase de celda de combustible "quemará" el combustible sustrato en el peróxido de hidrógeno oxidante y extraerá la energía química como electricidad. Esto es de importancia comercial debido a la creciente necesidad de suministrar energía a un mundo hambriento de energía sin generar productos de desecho tóxicos durante el proceso de producción de energía. Los procesos de combustión normales son adecuados para la generación de calor, el cual se puede usar para la generación de energía. Sin embargo, dos inconvenientes importantes de los procesos de combustión son la ineficiencia mediante la cual se puede usar el calor para generar electricidad, del orden de 40­ 45 % de eficiencia de Carnot en el mejor de los casos, y la generación de subproductos tóxicos volátiles, tales como NOX, SOX y AOX, los cuales resultan de la presencia de nitrógeno, azufre y haluros, particularmente cloro en el combustible. Una celda de combustible de peróxido de hidrógeno resuelve definitivamente varios de estos problemas, al evitar la producción de NOX completamente, y permitir la captura de subproductos de SOX y AOX en condiciones controladas de baja temperatura que están ausentes en los procesos normales de combustión. También es probable que la celda de combustible de peróxido de hidrógeno sea capaz de aprovechar la energía eficientemente bien por encima de 40-45 %, típico de los procesos de combustión, ya que la energía química se convierte directamente en energía eléctrica sin la intermediación ineficiente de la generación de energía por turbina con base en el vapor.

El mayor inconveniente de una celda de combustible de peróxido de hidrógeno es el alto costo del peróxido de hidrógeno en relación con el aire. Sin embargo, en algunas aplicaciones específicas, puede ser posible usar otras fuentes de energía, tal como la energía solar, para generar el peróxido de hidrógeno. Ver las secciones de división de agua, y energía solar.

Oxidaciones de CO² líquido

A medida que se coloca mayor énfasis en los procesos de fabricación medioambientalmente seguros, el uso de sistemas de disolventes no tóxicos medioambientalmente, tales como el CO² supercrítico (SC), se ha vuelto una faceta económicamente importante de la industria química. Los avances recientes en la tecnología de CO² SC se han centrado en la solubilización de especies catalizadoras que contienen metales mediante la adición de grupos solubilizantes perfluorados. En la ausencia de tales colas perfluoradas, la mayoría de los sistemas de catalizadores metálicos son completamente insolubles en CO² SC. Los sistemas de catalizadores metálicos de la invención realizan una gran variedad de oxidaciones útiles y son lo suficientemente versátiles sintéticamente para soportar fácilmente la introducción de colas perfluoradas. Estos sistemas catalizadores perfluorados proporcionarán una entrada fácil al uso de CO² SC como un sistema disolvente robusto oxidativamente y medioambientalmente seguro para realizar oxidaciones comercialmente significativas.

Limpieza de Aguas Residuales

Un informe de la EPA que destaca los problemas medioambientales en la industria textil, EPA/310-R-97-009, describió las corrientes de aguas residuales de las fábricas textiles como compuestas por una mezcla compleja de diferentes especies que incluyen aprestos, sales, colorantes (tintes y cromóforos de tinte), sustancias químicas con alta demanda biológica de oxígeno (DBO), ácidos, álcalis, y una variedad de compuestos orgánicos. Si bien los tintes no comprenden un gran porcentaje de la corriente de desechos total, los colores que imponen si se les permite entrar a arroyos y lagos pueden ser inaceptables, Zollinger, H., Color Chemistry, VCH Publishers, Alemania, 1987. Se estima que de 10 — 15 % de las 700000 toneladas de tintes que se producen anualmente en todo el mundo se liberan en corrientes de desechos, Snowden-Swan, L. J., Industrial Pollution Prevention Handbook, Freeman, H. M., Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1995. Entre las diferentes tecnologías que se aplican para decolorar las corrientes de desechos están la adsorción del tinte sobre un sustrato, tal como el carbón vegetal seguido de la filtración (este es un proceso costoso) y la degradación oxidativa. Los procesos de degradación oxidativa se han basado principalmente en el cloro y el ozono como los oxidantes. Se sabe que la oxidación de compuestos orgánicos por el cloro puede conducir a aromáticos policlorados, los cuales son peligros para el medio ambiente. El costo del ozono es extremadamente alto, lo que lo hace poco práctico a largo plazo. El oxidante más deseable medioambientalmente es el peróxido de hidrógeno, H²O² , ya que sus productos de descomposición son oxígeno y agua. También se ha observado que quitar el apresto del almidón con H²O² en lugar de enzimas sería económicamente viable. Los compuestos que se describen en la presente descripción son activadores excelentes y eficientes de H²O² para una variedad de reacciones de oxidación, particularmente donde se necesita un sistema catalítico robusto, y pueden usarse efectivamente en el blanqueo de una variedad de tintes.

Los ejemplos adicionales incluyen la desinfección de superficies de alimentos y agua, piscinas y spas, limpieza de superficies, por ejemplo, metales, piedra, vidrio, electrónicos, superficies plásticas y poliméricas, preparación de superficies para pintar para mejorar la adhesión y decoloración, por ejemplo, cabello, textiles y aplicaciones de deslignificación y blanqueo de pulpa y papel. El efluente de las fábricas de papel también se puede oxidar para decolorar, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,136,223. Otras reacciones de oxidación que pueden activarse por los compuestos de la presente invención incluyen la desintoxicación oxidativa, por ejemplo, gas nervioso, y oxidaciones químicas homogéneas en general. Es de particular interés el uso de los compuestos para activar el peróxido u otros oxidantes para la desinfección, esterilización, para la limpieza de heridas, como fungicidas, como bactericidas, como insecticidas y como herbicidas, en el tratamiento de aguas residuales, en el tratamiento de aguas, y remediación. Los compuestos también se pueden usar en interconversiones de oxidantes.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto caracterizado por cualquiera de las siguientes fórmulas:

   

   en donde

   R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, arilo, halógeno, haloalquilo, perhaloalquilo, haloarilo, perhaloarilo, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido, y un anillo heterocíclico insaturado no sustituido, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen, un anillo de tres, cuatro, cinco o seis miembros no sustituido;

   G se selecciona independientemente de halógeno, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, arilo policíclico, el cual puede contener al menos un átomo del anillo que no es carbono, alquilarilo, fenoxi, amino, ácido carboxílico, ésteres, amidas, sulfonatos, sulfonas, sulfonamidas, fosfatos, fosfonatos, fosfinato, óxido de fosfina, fosfonamidas, fosfinas, nitrilo, nitro, hidroxilo, alcoxi, ariloxino y siloxi; y

   R' se selecciona independientemente de H, deuterio, Li, Na, K, metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, fenoxi, alquilo halogenado, arilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, perhaloalquilo, perhaloarilo, un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo cicloalquenilo no sustituido, un anillo heterocíclico saturado no sustituido que contiene oxígeno, un anillo heterocíclico insaturado no sustituido.
2. 2. Un complejo quelato que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un metal.
3. 3. El complejo de la reivindicación 2, en donde el metal es un metal de transición.
4. 4. El complejo de la reivindicación 3, en donde el metal es Fe o Mn.
5. 5. Un proceso para preparar el compuesto de la reivindicación 1, en el cual dos derivados de aminoácidos a o p activados, que incluyen funcionalidades originales, ocultas/activadas y protegidas, las cuales pueden ser las mismas o diferentes, se acoplan selectivamente a una diamina en la presencia de un disolvente y una base, las funcionalidades amina protegidas u ocultas se convierten en una amina primaria, y el intermediario de diamina resultante se acopla con un enlazador de diácido activado en la presencia de un disolvente y una base.
6. 6. Un proceso para preparar el complejo quelato de la reivindicación 2 que comprende adicionar un complejo metálico al compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones básicas.
7. 7. El uso ex vivo del complejo de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en la presencia de un oxidante para realizar una reacción de oxidación catalítica sobre un objetivo.
8. 8. El uso ex vivo de la reivindicación 7, en donde el complejo se adiciona para la activación del oxidante contra cualquier objetivo que sea oxidable en agua.
9. 9. El uso ex vivo de la reivindicación 7, en donde el complejo se adiciona para la activación del oxidante contra cualquier objetivo que sea un microcontaminante.
10. 10. El uso ex vivo de la reivindicación 7, en donde el complejo se adiciona para la activación del oxidante para desinfección, esterilización, oxidaciones fungicidas, alguicidas, bactericidas, insecticidas y herbicidas, o para el tratamiento del agua.
11. 11. El complejo de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para su uso en un método de limpieza de heridas, desinfección, esterilización, tratamiento fungicida, alguicida, bactericida, insecticida en la presencia de un oxidante para realizar una reacción de oxidación catalítica sobre un objetivo.
12. 12. El uso de la reivindicación 7 o el complejo para su uso de la reivindicación 11, en donde el complejo está presente en cantidades subestequiométricas o estequiométricas en comparación con el sustrato, o en exceso en comparación con el sustrato.
13. 13. El uso de la reivindicación 7 o el complejo para su uso de la reivindicación 11, en donde el oxidante se selecciona del grupo que consiste en halógeno, óxido de halógeno, halogenoxoanión, halógeno elemental, un compuesto peroxi, peróxido de hidrógeno, oxígeno, aire, ozono, oxígeno en la presencia de un adjunto y combinaciones de los mismos, un electrodo con o sin un compuesto mediador que se regenera por un electrodo; cloro elemental, óxido de cloro, oxoanión de cloro, dióxido de cloro, hipoclorito, especies ácidas de los mismos y combinaciones de los mismos.
14. 14. Un proceso para la generación de O² al aplicar agua o cualquier otra fuente de oxígeno al complejo de la reivindicación 2, y al aplicar energía al mismo.