PL187534B1

PL187534B1 - Makrocykliczny ligand tetrakleszczowy, kompleks chelatowy i półprodukt do otrzymywania makrocyklicznych ligandów tetrakleszczowych

Info

Publication number: PL187534B1
Application number: PL97331315A
Authority: PL
Inventors: Terrence J. Collins; Scott W. Gordon-Wylie
Original assignee: Univ Carnegie Mellon
Priority date: 1996-07-22
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2004-07-30
Also published as: DE69717819D1; BR9710513A; US5847120A; EP0914206B1; KR100491450B1; AU729102B2; NO990268D0; DK0914206T3; IL128150A0; US6100394A; OA10960A; CN1121906C; PL331315A1; ATE229372T1; NO990268L; NZ333797A; KR20000067993A; CA2261589A1; JP2007016036A; JP2000515152A

Abstract

1 Makrocykliczny ligand tetrakleszczowy o wzorze strukturalnym w którym R 1 i R2 sa takie same lub rózne, zwiazane lub niezwiazane, i kazdy jest wybrany z grupy zawierajacej podstawniki, które sa niereaktywne, maja silne wiazania wewnatrzczasteczkowe wewnatr z samych R 1 i R2 oraz z pierscieniowym atomem wegla C 1 , zawieraja przeszkode steryczna i przeszkode konformacyjna tak, ze jest ograniczona degradacja oksydatywna zwiazku ze skom- pleksowanym metalem, gdy kompleks metalu znajduje sie w obecnosci srodowiska utleniajacego, kazdy Z jest taki sam lub rózny od jednego lub wiecej innych Z i kazdy jest wybrany z grupy zawierajacej azot i tlen, kazdy X jest taki sam lub rózny od innego X i kazdy jest wybrany z grupy zawierajacej tlen i NRs, gdzie Rs stanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, CF3 lub CH2CF3; R3 jest elementem laczacym sasiednie atomy Z zlozonym z gdzie R6 , R7, R8 i R 9, parami i lacznie, sa takie same lub rózne i kazdy jest wybrany z grupy zawierajacej alkil, aryl, halogen i CF3, R 4 jest elementem laczacym sasiednie atomy Z zlozonym z R1 0 , R1 1 , R12 i R 13, parami i lacznie, sa takie same lub rózne i kazdy jest wybrany z grupy zawierajacej alkil, ar yl, halogen i CF3, a R5 jest elementem laczacym sasiadujace atomy Z wybranym z grupy zlozonej z (1) PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest makrocykliczny ligand tetrίmZeszczowy, kompleks chelatowy i półprodukt do otrzymywania makrocyklicznych ligandów eetrakleszczowych. Kompleksy chelatowe metali służą do wytworzenia katalizatorów utleniania, w szczególności makrocyklicznych katalizatorów utleniania o długiej żywotności, zdolnych do katalizowania reakcji utleniania wymagających katalizy, przy użyciu utleniaczy nadtlenowych i pokrewnych.

187 534

Aczkolwiek układy oparte na metalach przejściowych dostarczają głównego źródła utleniaczy zarówno w chemii i biologii, chemia utleniania jest znacznie lepiej rozwinięta w tej ostatniej dziedzinie; wiele trudnych, selektywnych reakcji utleniania, które realizuje się w procesach biologicznych, nie zostało zrealizowane w homogenicznych układach syntezowych. Różnica ta jest bardziej jaskrawa w przypadku chemii utleniania niż w przypadku innych głównych reakcji chemicznych. Zatem w porównaniu z chemią redukcji lub chemią tworzenia wiązania węgiel-węgiel, chemia utleniania jest wciąż mocno ograniczona co do liczby i jakości dostępnych technologii procesów stechiometrycznych Iub katalitycznych.

Uważa się, że względny brak dobrych układów utleniania homogenicznego i katalizatorów wynika z oksydatywnej degradacji łych katalizatorów. Kompleksy jonów metali średnioi późnoprzeeściowych na wysokich stopniach utlenienia (analogiczne do tych, które funkcjonuj ą jako Oktywne związki pośrednie w licznych utlenianiach enzymatycznych) okazały się trudne do syntetycznego uzyskania, wskutek tendencji takich kompleksów do szybkiej degradacji ich ligandów.

W artykule TJ. Collins'a „Designing Ligands for Oxidizing Complexes”, opublikowanym w Accounts of Chemical Research, 279, wol. 27, nr 9 (1994), syntetyczne utleniacze oparte na metalach są koncepcyjnie podzielone na dwie klasy, aktywne utleniacze metaloredoksowe i utleniacze metalotemplatowe. W układach aktywnych metaloredoksowych fragment utleniający zawiera jon metalu, który znajduje się w bezpośredniej styczności z Ugandami. W konsekwencji układy te są ograniczone małą gamą ligandów, które są kompatybilne z utleniającymi jonami metali. Utleniacze metalotemplatowe nie są w ten sposób ograniczone, ponieważ element utleniający jest bardziej oddalony od jonu metalu, ale układy metalotemplatowe są użyteczne jedynie w łagodnych, w przeciwieństwie do ostrych utleniań, które wymagają wysoce reaktywnych metaloutleniaczy. Jony metali utleniaczy w enzymach oksygenazach często katalizują ostre utleniania takie, jak reakcja monooksygenacji metanu, tj. utlenianie metanu do metanolu tlenem jako podstawowym utleniaczem. Rola metaloutleniaczy w takich enzymach jest typu aktywnego metaloredoksowego. Zatem klucz, który uruchamiałby tę spektakularną chemię enzymatyczną w układach sztucznych polega na zdobyciu pożądanego, odpornego układu ligandów, które mogą tolerować wyjątkowo silnie utleniające jony metali typu atomu odrywającego.

W artykule zamieszczonym w omawianej wcześniej publikacji Collins ujawnia rozwojowo ukierunkowane podejście do tworzenia ligandów i kompleksów chelatowych metali, które są odporne na degradację oksydatywną. Artykuł ten uwypukla zbiór reguł dla dołączenia układów ligandów, które są inertne wobec degradacji oksydatywnej. Niektóre ligandy acykliczne diamido-N-difenoksydowe i tetraamido-N-mak.rocykliczne, rozbudowane tak, aby były odporne na degradację oksydatywną, są również zilustrowane w omawianym artykule, jako kompleksy metali średnio- i późnoprzejściowych, w których jony metalu znajdują się na rzadkich lub bezprecedensowo wysokich stopniach utlenienia, uzyskiwanych dzięki wykorzystaniu ligandów makrocyklicznych.

Aczkolwiek jest wystarczające umożliwienie otrzymania opisanego rzadkiego wysokowalencyjnego jonu w trwałej postaci, łącznie z silnymi utleniaczami przeniesienia elektronu, zestaw reguł według artykułu w omawianej publikacji jest niepełny dla osiągnięcia celu, otoczenia szczególnie silnego metalo-okso-utleniacza podobnego do tych znalezionych w enzymach monooksygenazach takiego, że utleniacz ma dostatecznie długą żywotność, aby przeprowadzić reakcje utleniania dwucząsteczkowe. Cel ten został osiągnięty dzięki rozwiązaniom według wynalazku. Pożądane trwałości: ligandu i kompleksu chelatowego stanowiącego pochodną tego ligandu, zostały uzyskane dzięki makrocyklicznym związkom - ligandom tetrńdeszczowym według wynalazku.

Makrocykliczny Ugand tetrakleszczowy, zgodnie z wynalazkiem, jest przedstawiony za pomocą wzoru struktur^a^^go

187 534

w którym Ri i R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiązane, i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są niereaktywne, mają silne wiązania wewnątrzcząsteczkowe wewnątrz samych R1 i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla Ci, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną tak, że jest ograniczona degradacja oksydatywna związku ze skompleksowanym metalem, gdy kompleks metalu znajduje się w obecności środowiska utleniającego;

każdy Z jest taki sam lub różny od jednego lub więcej innych Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen;

każdy X jest taki sam lub różny od innego X i każdy jest wybrany z grupy zawierającej tlen i NR_S, gdzie R_s stanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, CF3 lub CH2CF3;

R3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

gdzie Rg, R7, Rs i R9, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3;

R4 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

Rio, R11, R12 i R13, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3; a

R5 jest elemente łączącym sąsiadujące atomy Z wybranym z grupy zdożonej z (i)

gdzie R14, R15, Ri i R17 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, halogen lub CF3, i (ii) podstawników arylowych i heteroarylowych mono-, di-, tri- i tetra-podstawionych.

Korzystnie, związek zawiera podstawniki arylowe i heteroaiylowe obejmujące

187 534

w których każdy Y jest taki sam lub różny i stanowi halogen, wodór, alkil, aryl, amino, podstawioną amino, nitro, alkoksyl, aryloksyl i ich kombinacje.

Korzystnie, we wzorze związku co najmniej trzy atomy Z są azotami.

Korzystnie, we wzorze związku każdy Ri i R2 jest wybrany z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl, CF3 i, jeśli są związane, cyklopentyl lub cykloheksyl.

Kompleks chelatowy, zgodnie z wynalazkiem, jest przedstawiony za pomocą wzoru strukturalnego

0¾ w którym

M jest metalem przejściowym;

Chi jest elementem łączącym sąsiadujące atomy Z wybranym z grupy złożonej z (i)

gdzie R14, R15, Rjó i R17 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, halogen lub CF3, i (ii) podstawników arylowych i heteroarylowych mono-, di-, tri- i tetra-podstawionych, Cłi2 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

187 534 gdzie R^, R7, Rg i R9, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3;

Ch3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

R10, R11, R12 i R13, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3; a Ch4 jest grupą chelatującą o wzorze w którym R1 i R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiązane, i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są niereaktywne, mają silne wiązania wewnątizcaąsteczkowe wewnątrz samych R1 i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla C1, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną tak, że jest ograniczona degradacja oksydatywna związku ze skompleksowanym metalem, gdy kompleks metalu znajduje się w obecności środowiska utleniającego.

Korzystnie, we wzorze kompleksu każdy R1 i R2 jest wybrany z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl, CF3 i, jeśli są związane, cyklopentyl lub cykloheksyl.

Korzystnie, we wzorze kompleksu metal jest wybrany z grupy zawierającej Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag i Au.

Korzystnie, kompleks ponadto zawiera co najmniej jeden ligand związany z M.

Korzystnie, we wzorze kompleksu Ch i jest elementem składowym wybranym z grupy zawierającej C6H2Y2, C6H3Y1, CeY/t, C5H3N lub C4H2N2,

R10 R-io R11C ~C O“C R11 w którym Y stanowi halogen, wodór, alkil, CH3, NH2 lub CHO, i Rio i R11 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, wodór, halogen lub CF3.

Korzystnie, we wzorze kompleksu metal jest metalem przejściowym.

Korzystnie, metal przejściowy jest wybrany z grup 6, 7, 8, 9, 10 lub 11 układu okresowego pierwiastków.

Korzystnie, we wzorze kompleksu R1 i R2 są związane tworząc łącznie z atomem węgla pierścienia, do którego są dołączone, pierścień pięcioczłonowy.

Korzystnie, we wzorze kompleksu R1 i R2 są związane tworząc łącznie z atomem węgla pierścienia, do którego są dołączone, pierścień sześcioczłonowy.

Korzystnie, kompleks zawiera jako dodatkowy co najmniej jeden ligand podstawnik zawierający tlen, zwłaszcza wybrany z grupy zawierającej nadtlenki, OH2, O i OH.

Półprodukt do otrzymywania makrocyklicznych ligandów tetrakleszczowych, zgodnie z wynalazkiem, jest przedstawiony za pomocą wzoru strukturalnego io i87 534

w którym Z jest taki sam lub różny od innego Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen;

Ri i R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiąznnz, i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są nierzaktynne, mają silne wiązania wzwnątrzcząsteczkowe wewnątrz samych Ri i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla Ci zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną, oraz ich kombinacje dostateczne do ograniczenia oksydatywnej degradacji podstawnika, gdy półprodukt znajduje się w obecności środowiska utleniającego;

każdy X jest taki sam lub różny od innego X i każdy jest wybrany z grupy zawierającej tlen i NR_S, gdzie R_s stćanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, CF3 Iub CH2CF3;

R3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

gdzie Rg, R7, Rs i R9 parami i łącznie są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, wodór, halogen, halogenowane alkile, halogenowa^ aryle i CF3; i R4 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

w którym Rio, R11, R12 i R13 parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, wodór, halogen, halogenowane alkile, halogenowane aryle i CF3.

Korzystnie, we wzorze półproduktu każde z Rii R2 jest wybrane z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl i CF3, a gdy Ri i R2 są związane, razem z atomem węgla Ci, z którym obydwa są połączone, tworzą pierścień pięcioczłonowy lub sześcioczłonowy.

Wynalazek dotyczy związków o zmienionej strukturze makrocyklicznej, która podnosi odporność ligandów tztraίnza-makrocyklicznych tak, że można otrzymać układy ligandów, które mogą podtrzymywać katalizę w oparciu o istotne wysoce reaktywne metalo-oksoprodukty pośrednie, podobne do tych w oksygenazach.

Nowe układy katalityczne umożliwiają katalizę z wysoce pożądanymi utleniaczami przenoszącymi atom O, zwłaszcza z nadtlenkami, dzięki czemu układy te są dostępne dla szerokiego zakresu zastosowań technologicznych związanych z utlenianiem, w których można uzyskać katalizy efektywne pod względem chemicznym i ekonomicznym.

Kompleksy metali przejściowych z makrocyklicznymi ligandami były już stosowane w katalitycznych utlenianiach. Układy katalityczne ujawnione w opisach patentowych obejmują porfiryny i fenlocyjaniny, halogenowane porfiryny i Ugandy pokrewne porfirynom oraz podstawiony tricykloazanonan i pokrewne makrocykle. Wszystkie te rozwiązania różnią się zasadniczo od rozwiązań według wynalazku w istotny sposób. Po pierwsze, makrocykliczne

187 534 tetraamidy są tetraanionowe i silnie donorowe tak, że ligandy według wynalazku czynią dostępnymi reaktywne, wysokowalencyjne stany metali znacznie lepiej, aniżeli jakiekolwiek inne wykorzystywane związki makrocykliczne. Po drugie, związki makrocykliczne według wynalazku mogą połączyć wysoki stopień ochrony bez konieczności stosowania podstawników halogenowych - substancje niehalogenowane są w wysokim stopniu przyjazne dla środowiska. Po trzecie, kompleksy makro cyklicznych tetraamidów według wynalazku wykazują podwyższoną odporność na hydrolizę, co czyni je odpowiednimi do zastosowania w środowisku protonowym, takim jak woda, w którym jony różnych soli metali są rozpuszczalne.

TetnOdeszczowy związek makrocykliczny według wynalazku został opracowany do kompleksowania metalu, korzystnie metalu przejściowego, a najbardziej korzystnie metalu wybranego z grupy 6 (grupa Cr), 7 (grupa Mn), 8 (grupa Fe), 9 (grupa Co), 10 (grupa Ni) lub 11 (grupa Cu) układu okresowego pierwiastków, z utworzeniem odpowiedniego kompleksu chelatowego.

Jak już wspomiano, jednym z przedmiotów wynalazku jest kompleks chelatowy o wzorze

w którym M jest metalem przejściowym, Z jest atomem donorowym, takim jak odporny na utlenianie atom kompleksujący metal opisany powyżej dla makrocyklicznego związku tetrakleszczowego według wynalazku, a Ch], Ch2, Ch3 i Chi są odpornymi na utlenianie składnikami układu chelatującego, które są takie same lub różne i które tworzą pięcio- do sześcio-członowe pierścienie z sąsiadującymi atomami ZMZ.

W korzystnej praktycznej realizacji aksjalny ligand Li wiąże się z metalem. Li jest labilny, ponieważ zajmuje pozycję względem metalu, dopóki układ chelatujący nie zostanie wprowadzony do roztworu zawierającego utleniacz. Labilny ligand będzie dysocjował w roztworze i zostanie zastąpiony przez utleniacz, najbardziej ogólnie czynnik przenoszący atom O, ale również jakikolwiek utleniacz, który może służyć do aktywowania jonu metalu w celu prowadzenia katalizy. Korzystne labilne ligandy obejmują anion Cl, ogólnie jony halogenkowe, CN', ROH, NH3 lub jakąkolwiek aminę, karboksyl, fenol lub fenoksyl, nitryl, pirydynę, eter, sulfotlenek, keton lub węglan.

Wykazano, że centrum utleniające w makrocyklicznych kompleksach żelaza zawierających pierścień aromatyczny (utlenionych jednoelektronowo powyżej stanu Fe^m) może być regulowane poprzez dobór aksjalnych ligandów, jak również poprzez dobór podstawników pierścienia aromatycznego. Silnie s-donorowe ligandy aksjalne (CN~) faworyzują utlenianie przez centrum metaliczne tj. Fe™, podczas gdy słabsze donory (np. Cl-) faworyzują utlenianie zlokalizowane na ligandzie. Pośredni produkt okso układu kompleksu chelatowego jest uważany jako działający jako właściwy katalizator w pewnych zastosowaniach. W innych układ chelatujący może być jedynym centrum utleniania lub centrum utleniania może być mieszane, obejmując układ chelatujący, metal i jakikolwiek inny ligand dołączony do metalu.

Grupa chelatująca Chi ma znaczenia takie, jak podane dla R5 we wzorze makrocyklicznego związku tetrakleszczowego, a znaczenia grup Ch2 i Ch3 odpowiadają, odpowiednio, znaczeniom podanym dla R3 i R we wzorze makrocyklicznego związku tetrakleszczowego.

Chi przedstawia wzór ogólny X=CC(R)2C=X, w którym (R)2 jest równoważne Ri i R2 opisanym powyżej, a X jest grupą odporną na utlenianie.

187 534

Ri i R₂ są kluczowymi podstawnikami w strukturze opracowanego, odpornego kompleksu chelatowego i katalizatora według wynalazku. R1 i R2 stanowią korzystnie metyl, CF3, wodór lub halogen, lub mogą tworzyć łącznie z atomem węgla, do którego są oba dołączone, pierścień taki jak pierścień cztero-, pięcio- i sześcio-członowy. Uważa się, że reakcje wewnątrzcząsteczkowe pomiędzy podstawnikami RM R2 w kompleksach znanych, miały wpływ na gwałtowną degradację ligandu chelatowego. Na rysunku fig. 1 podaje proponowany mechanizm oksydatywnej degradacji katalizatora. Zaobserwowano, na przykład, zgodnie z fig. 1, że znane związki katalizujące mające podstawniki dietylowe w pozycjach RJ R2 są. wrażliwe na atak utleniacza tak, że w trakcie obserwowanych utleniań katalitycznych jednocześnie układ ligandu ulegał powolnej oksydatywnej degradacji. Wszystkie tetraarmdowe związki makrocykliczne opisane w atykule Collins'a w publikacji Accounts of Chemical Research (cytowanej wcześniej) zawierają podstawniki dietylowe w pozycjach Ri, R2. Zatem, nie przedstawiono dotychczas makrocyklicznego tetraamidowego kompleksu metalu przejściowego, który byłby w stanie przeprowadzać użyteczne katalityczne utleniania przy rzeczywistej długiej żywotności układu katalitycznego.

Na rysunkach fig. 1 przedstawia proponowaną drogę oksydatywnej degradacji ligandu układu katalizatora obejmującego związek II i nadtlenki, wskutek reakcji wewnątrzcząsteczkowych pomiędzy podstawnikiem dietylowym i aksjalnym ligandem okso; fig. 2 przedstawia, jak ograniczenia konformacyjne zapobiegają oksydatywnej degradacji grupy okso; fig. 3(a) i (b) są ilustracjami dwóch możliwych struktur makrocyklicznego ligandu tetraamdowego według wynalazku przedstawiającymi składniki związku: ramię, łącznik i mostek; fig. 4 przedstawia cykl układu metalo-utleniającego; fig. 5 jest schematycznym zobrazowaniem makrocyklicznego kompleksu metalu z boczną grupą aminową związanym kowalencyjnie z powierzchnią nośnika; a fig. 6 jest zilustrowaniem kilku kompleksów chelatowych utworzonych z ligandów makrocyklicznych według wynalazku.

Korzystnie, makrocykliczny ligand tetrOkeszczowy przedstawia wzór

w którym Ri i R₂ są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy podstawników, które są niereaktywne, tworzą silne wiązania wewnątrzcząsteczkowe wewnątrz samych Ri i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną tak, że degradacja oksydatywna związku ze skompleksowanym metalem jest ograniczona, gdy kompleks metalu znajduje się w obecności środowiska utleniającego. Ograniczona swoboda konformacyjna podstawników zapobiega występowaniu konformerów, które są podatne na wewnątrzcząsteczkową degradację oksydatywną. Z jest taki sam lub różny od jednego lub więcej innych Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen, ewentualnie wraz z wodorem. Korzystnie co najmniej trzy Z są

N. X jest grupą funkcyjną, korzystnie funkcją odporną na utlenianie, bardziej korzystnie O lub NRs, gdzie Rs stanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, -CF3 lub -CH2CF3.

R₆, R7, R10 i R11 są takie same Iub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogeny i CF3. R5 jest elementem łączącym sąsiadujące atomy Z złożonym z: (i)

187 534

gdzie R14 do R17 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, wodór, halogen, CF3 lub ich kombinację, i (ii) grupy arylowej lub heteroarylowej obejmującej

w której Y stanowi halogen, wodór, alkil, aryl, amino, podstawioną amino, nitro, alkoksyl, aryloksyl i ich kombinacje.

Związki według niniejszego wynalazku tworzą odporne, długotrwałe katalizatory i prekatalizatory utleniania. Dla wygody, nie ograniczając zakresu wynalazku, „katalizator” używany niniejszym obejmuje prekatalizatory i właściwe kompleksy katalizatora, ten ostatni będący substancją, która przeprowadza utlenianie. W wielu przypadkach precyzyjny mechanizm katalityczny nie jest znany i zatem precyzyjne działanie w jakiejkolwiek danej reakcji utleniania układu chelatującego według niniejszego wynalazku może być nieznane. Stosowany niniejszym trwały katalizator utleniania oznacza, że gdy katalizator jest dodawany do rozpuszczalnika w obecności utleniacza, takiego jak nadtlenek, okres półtrwania aktywowanej postaci kompleksu metalu wynosi 30 sekund lub więcej. Okres półtrwania jest czasem, w którym połowa kompleksu metalu rozkłada się lub ulega degradacji.

Niespodziewanie projekt jednej z najbardziej korzystnych praktycznych realizacji nowych odpornych związków różni się od związków znanych ze stanu techniki jedynie jednym elementem składowym. Poprzez zmianę R1, R2 podstawników dietylowych związków tetraamidowych według uprzedniego stanu wiedzy na podstawniki dimetylowe, poprzednie delikatne, o krótkiej żywotności kompleksy chelatowe zostały przekształcone w niespodziewanie trwałe, długo-żyjące kompleksy, które są bardzo odporne na degradację oksydatywną. Co wydaje się niewielką zmianą w strukturze jest w rzeczywistości kluczem do nowej klasy odpornych, o długiej żywotności katalizatorów utleniań. Moc wiązania C-H dla podstawnika metylowego wynosi około 3 kcal-mol-1 więcej niż moc wiązania C-H odpowiadającego podstawnika etylowego. Określono, że jakiekolwiek podstawniki R1, R2, które są niereaktywne, lub które tworzą silne wiązania z pierścieniowym atomem węgla lub są zatłoczone sterycznie lub konformacyjnie, tak że są zabezpieczone przed wewnątrzcztąsteczkową reakcją z aksjalnym ligandem okso, również utworzą odporne katalizatory lub prekatalizatory według wynalazku.

Znaczenie mocy wiązania i/lub ograniczeń konformacyjnych może być dostrzeżone na podstawie następujących badań.

Aby wspierać utlenianie katalityczne każdy składnik układu ligandu musi być zasadniczo odporny na degradację oksydatywną. Klucz do trwałości grup R1 i R2 został określony

187 534 kowa aotooksydacja nie może być dominującym mechanizmem. A wi wadzono pod^l8O₂ (1 atm, >98%) wydajność produktów znaczonych ¹ z obserwacji szczególnie pouczającego przypadku. Jak pokazano na fig. 1 kompleksy aquo-żelaza(III) reagują z wodoronadtlenkami dając rzekomy okso kompleks, który jak zademonstrowano wykazuje właściwości katalityczne w utlenianiu nitryli zawierających C-H związane z grupą cyjankową. Jednakże z postępem katalizy układ ligandu powoli rozkłada się; zaproponowano, że degradacja ta zachodzi poprzez oderwanie atomu H do grupy metylenowej podstawnika etylowego w pozycji Rl, co było zgodne ze strukturą pierścienia hydantoinowego zawartego w produkcie degradacji, oznaczonego ΠΙ (fig. 1). Modele cząsteczkowe wyjaśniły, że wymagana jest silnie naprężona konformacja pierścienia zawierającego chelat Chu aby doprowadzić odrywany atom H w pobliże odrywającego atomu O. Związek ΠΙ w niewątpliwy sposób został scharakteryzowany różnorodnymi analizami, widmem masowym, *H NMR i ^I3C NMR, ER. i analizą elementarną. Jednocześnie z obserwowaną degradacją układ katalityczny utleniał najsłabsze wiązanie C-H w serii nitryli [(CH₃)₂CHCN, CH₃CH₂CN, CH₃CN, CD₃CN], które były stosowane jako rozpuszczalniki, produkty były mieszaninami produktów utleniania nitryli. Zatem, jeśli podstawowym utleniaczem był wodoronadtlenek t-butylu, mieszanina produktów gdy substratem był (CH₃)₂CHCN zawierała (CH₃)₂C(OH)CN, (CH₃)₂(CN)COOC(CH₃)₃, (CH₃)₂(CN)COOCH₃, (CH₃)₂C=O, (CH₃)₃COH. Wykazano również, że chociaż ta mieszanina produktów sugeruje proces wolnorodnikowej autooksydacji, w którym rola kompleksu żelaza Π (fig. 1) polegałaby na zainicjowaniu procesu, wolnorodni:c, jeśli utlenianie proO₂ była zbyt niska dla mechanizmu reakcji zgodnego z całkowicie wolnorodnikowym procesem autooksydacji. Po zastąpieniu CH₃CH₂- przez CH₃- w pozycjach Rj i R₂ degradacja ligandu została istotnie zahamowana, tak że jedynie utlenianie nitrylu zdominowało reaktywność oksydatywną. To inhibitowanie degradacji ligandu przez CH₃- w miejsce CH₃CH₂- może być uzasadnione jako wynikające ze zwiększonej mocy wiązania C-H CH₃- względem CH₃CH₂- ok. Skcal/mol'¹, obniżające zatem szybkość odrywania atomu H przez ligand okso o ok. trzy rzędy wielkości. Ponieważ jest oczywiste, że odrywanie jest zasadniczo istotne dla degradacji, zorientowanie odrywanego atomu H względem ligandu okso ma również zasadnicze znaczenie, jako że zorientowanie to określa dystans podejścia a reakcje odrywania są silnie zależne od odległości. Modele cząsteczkowe wyjaśniają, że jeżeli jednostka cyklopentylowa jest wykorzystywana zastępując grupy etylowe Ri i R₂, metylenowa grupa C-H równoważna do tej odrywanej z grupy etylowej C-H nie może dotrzeć do ligandu okso bez istotnie większego naprężenia pierścienia względem tego w przypadku etylu. Zatem droga ograniczeń konformacyjnych pozwala na zasadnicze zwiększenie odporności tak podstawionego chelatu na degradację oksydatywną.

W strukturze przedstawionej na fig. 2 grupa okso i metylenowy H mają ograniczony dostęp w porównaniu z przypadkiem etylu, ponieważ grupa metylenowa podstawnika cyklopentyłowego nie może mieć swobodnej rotacji, tak aby doprowadzić dwie grupy do pozycji obok siebie.

Związki według wynalazku są makrocyklami złożonymi z czterech anionowych ligandów donorowych, co prowadzi zgodnie do utworzenia zasadniczo płaskiej platformy tetrakleszczowej, która może być kompleksowana metalem z ligandem aksjalnym z wytworzeniem układu chelat/katalizator według wynalazku. Korzystny projekt wytworzenia odpornych ligandów jest makrocyklicznym ligandem tetraamidowym nie zawierającym wodorów a względem N-amido- wych grup donorowych. Po skoordynowaniu z jonem metalu pięcioi sześcio-członowe pieścienie chelatujące są najbardziej trwałe. Podstawniki mogą różnić się istotnie, po warunkiem, ze spełniają wymagania opisane powyżej. Jest to szczególnie ważne dla podstawników Rj i R₂.

Droga azydkowa do makrocyklicznych ligandów tetraamidowych została ujawniona w pracy doktorskiej E.S. Uffelmana, Califomia Institute of Technology (1992). Alternatywnie i korzystnie związki według wynalazku mogą być zsyntetyzowane według nowej drogi syntezy.

187 534

Nowa droga syntezy umożliwia syntezę odmian, które nie mogą być zsyntetyzowane poprzez drogę azydkową według uprzedniego stanu wiedzy. Jednakże zmieniając makrocykl jest istotne zachowanie ogólnego szkieletu związku. Makrocykl zostałby wykonany z 5- lub 6-członowych pierścieni, według szablonu 5,5,5,6, szablonu 5,6,6,6 lub szablonu pierścieni 6,6,6,6 omawianych szczegółowo poniżej .Nowa droga syntetyczna przebiega ogólnie tak jak przedstawiono w sekwencjach 1 i 2 poniżej. Konkretne przykłady zastosowania nowego sposobu do syntezy pewnych szczególnych makrocyklicznych tetraamidów są przedstawione w sekwencji 3. Celem ułatwienia niniejszej klasyfikacji materiały wyjściowe, które złożone są z funkcji diaminy są czasami cytowane jako „mostki” (B), materiały wyjściowe złożone z fUnkcji dikwasu są czasami cytowane jako „łączniki” (L) i materiały wyjściowe złożone z funkcji aminy/kwasu są czasami cytowane jako „ramiona” (A). Patrz fig. 3(a) i (b). Ramiona związku makrocyklicznego są daleko bardziej odporne niż łącznik i są odporne na atak degradacyjny.

rozpuszczalni^ <7o°c y J

O^^OH wydajność ok 60% MAKROŁĄCZNIK (A-L-A)

rozpuszczalnik * czynnik sprzęgający ] I (Sekw 1)

W wydajność ok. 30% makrocykla względem arylodlamlny (B-A-L-A)

rozpuszczalnik * czytnik sprzęgający

(B-A-L-A)

Sekwencja 1 jest uogólnioną syntezą makrocyklicznych tetraamidów mających konfigurację (B-A-L-A-), z a-aminokwasów karboksylowych za pomocą nowego sposobu syntezy. Półprodukt zawierający diamid i dikarboksyl, czasami niniejszym cytowany skrótowym oznaczeniem „półprodukt makrołącznik” lub po prostu „półprodukt” (A-L-A) jest tworzony bez użycia grup zabezpieczających poprzez selektywną reakcję podwójnego sprzęgania, w której kwas α-aminokarboksylowy, ramię A, i aktywna pochodna kwasu malonowego, łącznik L, w rozpuszczalniku są ogrzewane z utworzeniem półproduktu, makrołącznika. Półprodukt makrołącznik jest następnie sprzęgany z diaminą, mostkiem B, w kolejnej selektywnej reakcji podwójnego sprzęgania, która wykorzystuje rozpuszczalnik, czynnik sprzęgający i ogrzewanie. Metodologia syntetyczna jest wysoce płynna i toleruje szeroki zakres grup funkcyjnych. Szeroka gama makrocyklicznych tetraamidów zawierających zróżnicowane elektronowo lub sterycznie podstawniki może być otrzymana tym sposobem z dobrą wydajnością.

187 534

fi—NH HN—e λ—OR RO—A

O O wydajność ok 90% zabezpieczonego MAKROŁĄCZNIKA (A-L-A) (Sekw 2) fi—NH HN—*

NH HN (B-A-L-A)

rozpuszczalnik + czynnik sprzęgający ^Ογ^Αγ·°

(B-A-L-A)

Sekwencja 2 jest uogólnioną syntezą, makrocyklicznych tetraamdów mających konfigurację (B-A-L-A-) z kwasów β-aminokarboksylowych poprzez zmodyfikowaną wersję zasadniczego czy podstawowego sposobu. Zasadniczo takie samo podejście wykorzystywane dla materiału wyjściowego kwasu α-aminokarboksylowego jest zastosowane do materiału wyjściowego kwasu β-aminokarboksylowego. Dla pewnych kwasów β-aminokarboksylowych zastosowanie grupy zabezpieczającej może być pożądane, jak pokazano w sekwencji 2. Półprodukt makrołącznik (A-L-A) jest wstępnie tworzony poprzez reakcję selektywnego podwójnego sprzęgania, w której zabezpieczony ester β-aminokarboksylowy, ramię A, i pochodna aktywna kwasu malonowego, łącznik L, są ogrzewane w rozpuszczalniku z wytworzeniem półproduktu, który po odbezpieczeniu może być sprzęgany z diaminą, mostkiem B, w kolejnej reakcji selektywnego podwójnego sprzęgania dostarczając szeroką gamę podstawionych makrocyklicznych tetraumdów o zwiększających się rozmiarach pierścienia w porównaniu z tymi, które zostały otrzymane z kwasów α-aminokarboksylowych.

Półprodukt makrołącznik (A-L-A) może być wykonany w dużej skali w procesie periodycznym lub ciągłym poprzez bezpośrednią reakcję podstawionego dihalogenku malonowego z roztworem (korzystnie roztworem pirydynowym) kwasu α lub β-aminokarboksylowego lub estru. Wiele przykładowych reakcji zachodzi z dobrymi wydajnościami bez grup zabezpieczających w temperaturach korzystnie niższych od lub równych około 70°C. W pewnych przykładach może być wymagane zastosowanie grup zabezpieczających i te reakcje ogólnie zachodzą z dobrymi wydajnościami. Półprodukt może być podzielony na porcje i każda oddzielna porcja poddana dalszej reakcji z szeroką gamą diaminowych związków mostkowych mających zróżnicowane sterycznie lub elektronowo podstawniki, w obecności czynnika sprzęgającego. W przypadku kwasu a-aminokarboksyyowego etap zamykania pierścienia przebiega w 48-120 godzin i jest w pełni zasadniczo pozbawiony wilgoci. Szeroka gama makrocykli tetraamidowych mających dokładnie dobrane właściwości elektronowe może być syntetyzowana przy znaczących oszczędnościach nakładów w stosunku do sposobu azydkowego według uprzedniego stanu wiedzy.

Poniżej jest przedstawiona korzystna sekwencja reakcji syntezy wynalezionych makrocyklicznych ligandów tetraamidowych:

i87 534 i7

Sekw. (3)

Sekwencja 3 stanowi konkretny przykład otrzymywania makrocyklicznego tztraamidu mającego konfigurację (B-A-L-A-) z materiału wyjściowego kwasu a-aminokarboksylowego. Kwas a-aminokarboksylowy jest mieszany z aktywowanym malonianem w pirydynie w temperaturach niższych od 70°C. Po 72-i44 godzinach selektywnego podwójnego sprzęgania reakcja jest zakończona i makrołącznik (A-L-A) jest izolowany. W drugim etapie diamina, korzystnie o-fienylenodiamina, jest dodawana do pirydynowego roztworu półproduktumakrołącznika w obecności czynnika sprzęgania, korzystnie PCI3 lub chlorku piwaloilu. Reakcja zamknięcia pierścienia, podwójnego sprzęgania, zachodzi we wrzeniu przez 48-ii0 godzin, a następnie pożądany makrocykliczny tetraamid jest izolowany z dobrą wydajnością.

Synteza oksydntywntz odpornych makrocyklicznych tztr;nnyidów wymaga aby wszystkie atomy H, a do atomów donorowych, były .zastąpione przez bardziej oksydaeynmtz odporne grupy takie jak alkil, halogen lub podstawniki heterocykliczne.

Wzór strukturalny 1

Wzór strukturalny i przedstawia kluczowy półprodukt do wytwarzania katalizatora według nmieeszego wynalazku, oksydatywnie odporny makrołącznik (ramię-łącznik-ramię).

Cząsteczka ta może być łatwo syntetyzowana w jednym etapie bez użycia grup zabezpieczających poprzez bezpośrednie acylowanie a-metyloalaniny dichlorkiem dimztylomnlononym.

187 534

W alternatywnej praktycznej realizacji sposób według wynalazku wykorzystuje sekwencje zabezpieczenie/odbezpieczenie celem otrzymania zabezpieczonej postaci półproduktu makrołącznika. Po odbezpieczeniu półprodukt jest sprzęgany w reakcji podwójnego sprzęgania opisanej powyżej w celu otrzymania makrocykla tetraamidowego. Podobnie sekwencja zabezpieczenie/odbezpieczenie może być zastosowana do podstawników obecnych w jednostce mostkowej w celu powiększenia zakresu podstawników mostkowych, które mogą być zastosowane w reakcji makrocyklizacji.

Obie praktyczne realizacje sposobu według wynalazku przede wszystkim opierają się na materiałach wyjściowych, aminie i kwasie karboksylowym, niniejszym zestawionych w tabeli 1. Tabela 1 zestawia kilka postaci materiaaów wyjściowych, które są oznaczone jako postacie macierzysta, zabezpieczona/aktywowana i maskowana funkcji aminowej i kwasu karboksylowego w ogólnym sensie. W tabeli 2 wykorzystywane są te kategorie w połączeniu z ograniczeniem rozmiaru pierścienia chelatującego (5- i 6-członowe pierścienie chelatowe są korzystne) celem wskazania użytecznych materiaaów wyjściowych do syntezy chelatujących makrocyklicznych związków tetraamdowych mających pożądane pierścienie pięcio- lub sześcioczłonowe.

Stosowane niniejszym „grupy macierzyste” (przedstawione italikiem w tabeli 1) definiują korzystną funkcję syntetyczną. „Grupy zabezpieczone/aktywowane” dotyczą tych grup, które zawierają łatwą do rozpoznania część grupy macierzystej. „Grupy maskowane” stosowane niniejszym odnoszą się do tych grup, które nie muszą zawierać łatwej do rozpoznania części grupy macierzystej, ale które mogą łatwo być przekształcone w grupę macierzystą lub w zabezpieczoną/aktywowaną postać grupy macierzystej. Bardziej szczegółowe przykłady mogą łatwo być znalezione w Greene and Greene, „Protective Groups in Organie Synthesis”, John Wiley and Sons, New York (1981). Wyczerpująca lista grup zabezpieczających/aktywujących szczególnie odpowiednich do syntezy peptydów może być znaleziona w GA. Fletcher and J.H. Jones, „A List of Amino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis”, Int. J. Peptide Protein Res. 4, (1972), str. 347-371.

Tabela 1

Zabezpieczne/aktywowane Aminy	Maskowane Aminy Kwasy karboksylowe	Zabezpieczone/aktywowane Kwasy karboksylowe	Zamaskowane
N-alkiloaminy	azydki	aktywowane estry	Nitryle
amidy	związki azowe	halogenki acylowe	Oksazoliny
aminoacetale	imidy	amidy
N-benzyle	izocyjaninany	bezwodniki
karbaminiany	izotiocyjaniany	hydrazydy
enaminy	jony nitrylowe	O-acylooksymy
hydrazyny	związki nitrowe	oksazolidyny
iminy	związki fosfazo	oksazalony
N-tlenki		estry fosforynowe
N-fosfinyle		estry sililowe
N-fosforyle		estry cynowe
N-metylopochodne
		podstawione estry benzylowe
sililoaminy (N-Si)		podstawione estry etylowe
N-sulfenyle		podstawione estry metylowe
sulfonamidy		estry sulfonylowe
N-sulfonyle		estry sulfenylowe
pochodne mocznika

187 534

Wzór strukturalny 2 jest niniejszym zastosowany celem zdefiniowania skróconego zapisu przedstawionego w tabeli 2 i tabeli 3, który wyszczególnia rozmiary pierścieni chelatowych (łącznie z jonem metalu), które powstają gdy dany makrocykliczny ligand jest koordynowany przez centralny metal przejściowy.

o.

.O

n-4

Wzór strukturalny 2

Amina jest oznaczona jako „a” a karboksyl jako „c”.

Kreski (-) wskazują wiązanie amidowe. Każda kreska musi łączyć koniec „a” z początkiem „c” lub na odwrót, końcowa kreska owija całość dookoła łącząc się z początkiem. Wzór strukturalny 2 ilustruje (5,5,6,5) makrocykliczny ligand przedstawiony w postaci ze skoordynowanym metalem, rozmiarami pierścieni chelatujących (łącznie z jonem metalu). Stosując ruch przeciwny do wskazówek zegara konkretny wykorzystywany makrocykl stanowi 5aa-5ca-6cc-5ac- (lub jakąkolwiek cyklicznąjego permutację).

Postacie macierzyste (=) grup funkcyjnych dla każdego materiału wyjściowego są przedstawione poglądowo w tabeli 2 poniżej, gdzie możliwe kombinacje zabezpieczonej-/aktywowanej (p/a) lub zamaskowanej (h) postaci dla każdego materiału wyjściowego są przedstawione w postaci stabelaryzowanej. Pozycje zmienne są zaznaczone kołem (·). Podkreślone boczne nagłówki są skrótowym zapisem, który dotyczy rozmiarów pierścienia chelatu, tworzonego gdy dany materiał wyjściowy zostanie wbudowany w makrocykl i skoordynowany przez centrum metaliczne (patrz wzór strukturalny 2).

Tabela 2

HO NH, HjN ΙΊΗ2

C, 2-N C,2-N C, 2-N		C,2-N C, 2-N C, 2-N
= = p/a = h =		= = p/a = h =
= p/a p/a h p/a		= p/a p/a h p/a
p/a		p/a
= h p/a h h h		= h p/a h h h

ecc fiac Saa

OH OH OH NHj NHi NHj

CC3	CC3	CC
= =	p =	h =
= p/a	p/a p/a	h p/a
= h	p/a h	h h

C, 3-N	C,3-N	C,3-N
= =	p/a =	h =
= p/a	p/a p/a	h p/a
= h	pJa h	h h

1-N	3-N	1-N	3-N	1-N3-N
=	=	p/a	s	h
=	p/a	p/a	p/a	h	p/a
=	h	p/a	h	h	h

187 534

Pełna gama makrocyklicznych związków tetr^o^ii^i^-wych, które można zsyntetyzować z materiałów wyjściowych wskazanych w tabeli 2 jest przedstawiona w kategoriach ogólnych w tabeli 3. Każda szczególna kombinacja została zestawiona poglądowo i oznaczona skrótowym zapisem według wzoru strukturalnego 2 zdefiniowanego powyżej.

Tablica 3 członowy makrocykl tetraamidowy (5,5,5,6) ^,<=γ''^β·''γί⁵-⁰ .NH HN. .NH HN. .NH HN.

ί ) 1 X X X “ mu nu mu uu

NH HN _ NH HN O NH HN

O o 5aa-5cc-5aa-6cc~

5aa-5ca-5ca-6cc5ac-5aa-5ca-6cc14 członowy tetraamid (5,5,6,6) i (5,6,6,6) °γ-γ^θ

5aa-5ca-6ca-6cc.NH HN.

r 3

NH HN .NH HN.

r 3

NH HN

-NH HN.

Λ—NH HN O

5aa-6cc-5ac 6ac5ca-6cc-5ac~6aa

5ca-5ca-6cc-6aa członowe makrocykle tetraamidowe (5,6,6,6)

5aa-6cc-6aa-6cc- 5aa-6ca-6cc-6ac- 5cc-6aa-6cc-6aa- 5ca-6ca-6cc-6aa•—NH °γ^γ° °yy°

HN. O—NH H«L ·—WJ HN.

WT X—NH hn^o HhT^₀

AA

5aa-6cc-6ac-6ac5ca-6co6aa-6ca5ca-6cc-6ao6aa· i87 534

2i członowe makrocykle tetraamidowe (6,6,6,6) °γγ° °w°

9—NH HN—<» e—NH HN—· 9—1*1 HN—*

NH HN—· A—NH HN—Z. NH HN^—· ^Zl-A

6aa-6cc-6aa-6cc6aa-6ca-6cc-6ac6aa-6cc-6ac-6acIndywidualne materiały wyjściowe Mostek, Ramię i Łącznik mogą być uzyskane komercyjnie lub zsyntetyzowane standardową techniką. Przykłady syntez kilku niekomercyjnych materiałów wyjściowych są niniejszym dostarczone w części eksperymentalnej. Alternatywną drogę, o dużym potencjale, otrzymywania podstawionych i niepodstawionych malomanów podali A.P. Krapcho, E. G E. Jahngen Jr. i D. S. Kashdan, „a-carbaakoxylations of carboxylic acids. A generał synthetic route to monozsezrs of malonic acids”, Tet. Lett. 32, str. 272i-2723 (i974). Oksydatywnie odporne makrocykliczne tztraamidy przedstawione w tabeli 3 mogą być używane do syntezy bez konieczności uciekania się do stosowania substancji, które zawierają wysokoenergetyczne wiązania N-N, takich jak azydki, hydrazyny i związki azowe.

Ideogramy i do 3 poniżej poglądowo demonstrują podstawienie w różnych pozycjach wskazanych · w tabeli 3. W dalszym ciągu tego rozdziału jest omówione, jak wybrać podstawniki R w kategoriach ogólnych i zestawione są reprezentatywne przykłady podstawionych materiiaów wyjściowych Mostka, Ramienia i Łącznika, w postaci stntzelnIryzowanzj.

Podstnwtznie w pojedynczym węźle

Materiały wyjściowe zawierające tylko jedną zmienną pozycje są podstawiane atomem węgla niosącym dwie grypy R, jednostką -C(Ra)(Rb)- (w tym kontekście kreski (-) odnoszą się do pojedynczego wiązania, w przeciwieństwie do wiązania amidowego).

podstawione kwasy malonowe kwasy a-aminokarboksylowe

Ideogram 1:

Zastąpienie pojedynczej zmiennej pozycji następuje zawsze przez jednostkę -C(Rm)(Rbl··

W przypadku podstawienia w jakiejkolwiek pojedynczej zmiennej pozycji grupy R w jednostce C(Ra)(Rb) mogą być takie same Iub różne i są wybrane z grupy znwizrnjączj węglowodory i węglowodory podstawione heteroatomami (np. halogen, N, O, Si, P, S). Konkretne wybrane grupy R inne niż Rii R2 stanowią, następujące typy/podtypy, zarówno pojedynczo jak i w kombinacji (np. dla R = ester aiydosililowy tylko podane są aryl, estry i siloksany); H, ketony, aldehydy, kwasy karboksylowe, maskowane lub zabezpieczone/aktywowane kwasy karboksylowe (patrz tabela i), estry, etery, aminy, maskowane lub zabezpieczone/aktywowane aminy (patrz tablela i), iminy, amidy, nitro, sulfonylowe, siarczany, fosforytowe, sililowe, siloksany, alkil,

187 534 aikenyl, halogen, aryl i związki wybrane z układów biologicznych np. naturalne lub nienaturalne łańcuchy boczne aminokwasów, pierścienie heterocykliczne, laktamy, laktony, alkaloidy, terpeny (steroidy, izoprenoidy), łańcuchy lipidowe i fosfolipidowe.

W przypadku podstawienia w pojedynczym węźle, skondensowanie grup Ra i Rb w pozycji, która nie jest miejscem podstawienia, ale obok miejsca podstawienia, dostarcza substancje związane z węzłem wiązaniem podwójnym, takie jak okso (=0), iminy (=NRa) lub podstawiona grupa winylowa (=CRaRb). Tworzenie się imin lub podstawionych grup winylowych stanowi postać migracji węzłowej. Jeśli pierwotne grupy Ra i Rb są skondensowane w miejscu, które nie jest miejscem podstawienia i nie jest obok miejsca podstawienia to tworzona jest cykliczna struktura pierścienia. Jeśli takie grupy cykliczne zostaną utworzone to dodatkowe podstawniki R na grupach cyklicznych są dobierane w ten sam sposób jak dla zwykłego podstawienia w pojedynczym węźle lub w wielu węzłach (łącznie z możliwością dalszego skondensowania grupy R w jednym lub więcej węzłach dostarczając dodatkowo struktury okso, iminę, podstawione grupy winylowe lub spiro, benzo, podstawiony benzo, heterocykl, podstawiony heterocykl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, pierścień cykloalkenylowy lub podstawiony cykloalkenylowy). Korzystne rozmiary pierścieni spiro/cyklicznych stanowią pierścienie cztero-, pięcio- lub sześcio-członowe.

Podstawienie w wielu węzłach

kwas β-aminokarboksylowy kwasy

2-aminobenzoesowa

ΓΛ

HjN NHa

1,2-alkilodiaminy

1,2-arylodiaminy

Ideogram 2:

Zastąpienie w dwóch zmiennych pozycjach może nastąpić przez dwie jednostki -C(Ra)(Rb)lub dwie zmienne pozycje mogą być połączone tworząc część struktury pierścienia arylowego lub heterocyklicznego.

W przypadku podstawienie w wielu węzłach -C(R_a)(Rb)- indywidualne pozycje są podstawione identycznie jak w podstawieniu w pojedynczym węźle (patrz powyżej). W dodatku do typów podstawienia stwierdzonych dla pojedynczych węzłów, jest również możliwe kombinowanie lub połączenie wielu węzłów poprzez skondensowanie grup R zlokalizowanych w różnych węzłach w miejscach, które zarówno są (kombinacja) lub nie są (połączenie) miejscami łączenia. Kombinacja miejsc, które są sąsiadujące prowadzi do jednostki etylenowej

187 534 (-C(Ra)=C(Rb)-), postaci eliminacji grupy R. Połączenie węzłów poprzez skondensowanie grupy R w miejscach, które nie są punktami dołączenia lub kombinacji miejsc, które nie są sąsiadujące prowadzi do tworzenia struktur cyklicznych, takich jak struktury spiro, benzo, podstawiony benzo, heterocykl, podstawiony heterocykl, pierścień cykloalkilowy, podstawiony cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub podstawiony cykloalkenylowy. Pierścienie pięcioi sześcio-członowe są korzystne.

Jeśli tworzone są grupy cykliczne lub jeśli resztkowa grupy R pozostają po kombinacji sąsiadujących miejsc, to resztkowe grupy R i podstawniki na grupach cyklicznych są dobierane w ten sam sposób jak dla zwykłego podstawienia w pojedynczym węźle lub w wielu węzłach (łącznie z możliwością dalszego skondensowania grup R prowadzącej do tworzenia struktur spiro, benzo, podstawiony benzo, heterocykl, podstawiony heterocykl, pierścień cykloalkilowy, podstawiony cykoalkilowy, cykloalkenylowy lub podstawiony cykloalkenylowy).

Ważną konkluzją jest to, że definicje podstawienia w pojedynczym węźle jak i w wielu węzłach mogą funkcjonować rekurencyjnie, np. podstawiona o-fenylenodiamina => podstawiona heterocyklem o-fenylenodi-amina => podstawiona spiro-cykoalkiloheterocyklem o-fenylenodiamina itp.

NHj NH2

podstawione n,n+2-diaminoalkany podstawione o-aminobenzyloaminy podstawione

1,8-diaminonaftaleny

Ideogram 3:

Zastąpienie w trzech zmiennych pozycjach może nastąpić zarówno przez trzy jednostki -C(Ra)(Rb)- lub dwie zmienne pozycje mogą być kombinowane z wytworzeniem części struktury pierścienia arylowego lub heterocyklicznego z traecią pozycją zastępowaną przez jednostkę -C(Ra)(Rb)- lub wszystkie trzy zmienne pozycje mogą być kombinowane z wytworzeniem części struktury skondensowanych pierścieni: diaryowego, skondensowanego aryloheterocyklicznego lub skondensowanego diheterocyklicznego.

Niektóre reprezentatywne przykady handlowo dostępnych i/lub użytecznych syntetycznie materiałów wyjściowych, Łącznika, Ramienia i Mostka, są przedstawione, odpowiednio, w tabelach 4, 5 i 6. Makrocykliczny związek tetraarndowy mający pożądaną konfigurację pierścienia chelatowego, przedstawioną w tabeli 3, tj. 5556, 5566, 5656, 5666 lub 6666 i ich odmiany, może być konstruowany w odniesieniu do ogólnych doborów i kombinacji materiałów

187 534 wyjściowych dla rozmaitych konfiguracji chelatowych przedstawionych w tabeli 2, tj. macierzystych, zabezpieczonych/aktywowanych lub maskowanych, a następnie doborów konkretnych materiałów wyjściowych z tabeli 4, 5 i 6. Zastosowanie tych sfunkcjonalizowanych i podobnych materiałów w nowym sposobie syntetycznym dostarczy makrocykliczny związek tetraamidowy mający konfiguracje pierścienia chelatującego i organizację podstawników dopasowaną do specyficznego finalnego użycia. Symbol * w tabelach wskazuje podstawnik, który jest stosunkowo odporny na utlenianie. Symbol + w tabelach wskazuje podstawniki, które są oksydatywnie bardzo odporne.

Tabela 4 wskazuje pewne reprezentatywne dikarboksylowe pochodne kwasu malonowego, tj. Łączniki, atrakcyjne do otrzymywania makrocyklicznych tetraamidów, zarówno w postaciach macierzystych lub zabezpieczonych/aktywowanych.

Tabela 4 - Maloniany

Pochodne kwasu szczawiowego (5cc)
Numer rejestru	Nazwa związku
	♦Chlorek oksalitu
Pochodne kwasu malonowego (6cc)
Numer rejestru Nazwa związku	Numer rejestru Nazwa związku
Dipodstawione maloniany
1	2	3	4
31696-00-1	*Butyloetylomalonian dietylu		Di-n-oktylomalonian Dietlu
00596-76-9	*Butyloheksylomalonian dietylu	24251-93-2	♦Di-n-pentylomalonian Dietlu
00083-27-2	*Butylometylomalonian dietylu		♦Di-2-propenylomalonian Dietlu
	*Butyloetylomalonian dietylu	03195-24-2	♦Di-n-propylomaloniand Dietlu
	♦Butylopentylomalonian dietylu		♦Etyloheptylomalonian Dietlu
	*Butylopropylomalonian dietylu		♦Etyloheksylomalonian Dietlu
	♦„Kwas 2,2-dietylomasłowy”	00133-13-1	♦(1-metylobutylo)malonian Dietlu
18719-43-2	♦„1,1 -Cyklo-utanodikarboksylan” dietylu		♦Etylometylomalonian Dietlu
53608-93-8	♦„ 1,1 -Cyklo-propanodikarbo-ksylan” dietylu	02049-70-9	♦Etylo(1 -metylopropylojmaloniiui Dietlu
01559-02-0	♦Decyloetylomalonian dietylu		♦Etylononylomalonian Dietlu
05077-96-3	♦Decylometylomalonian dietylu	05408-35-5	♦Etylooktylomalonian Dietlu
	♦Diallilomalonian dietylu	00076-67-5	♦Etylopentylomalonian Dietlu
00597-55-7	♦Di-n-butylomalonian dietylu		♦Etylofenylomalonian Dietlu
00596-75-8	♦Di-n-decylomalonian dietylu	71691-56-0	♦Etylopropylomalonian Dietlu
	♦Dietylomalonian dietylu		♦Metylo(2-metylobutylo)malonian Dietlu
	♦Di-n-heptylomalonian dietylu		♦Metylo(2-metylopropylo)malonian Dietlu
	♦Di-n-heksylomalonian dietylu	34009-61-5	♦Metylononylmalonian Dietlu
	♦Dimetylomalonian dietylu	01575-67-3	^TMetylofenylomalonian Dietlu
01619-62-1	♦Di-n-nonylomalonian dietylu	58447-69-1	♦Metylopropylomalonian Dietlu
	♦„1,1 -cyklopropanodikarboksylan”	00083-27-2	♦Metylo-izo-propylomalonian Dietlu
	♦„1,1 -cyklopentanodikarboksylan”		♦„1,1 -cyklobutanodikarboksylan”
	^fkwas ditrifluorometylomalonowy		♦„1,1 -cykloheksanodikarboksylan”

187 534

c.d. tabeli 4

1	2	3	4
	^łkwas difluoromalonowy		^łkwas ditrifluoroetylomalonowy

			*cwas dichloromalonowy

Tabela 5 wskazuje niektóre reprezentatywne α i β-aminokwasy karboksylowe, tj. ramiona, atrakcyjne do otrzymywania makrocyklicznych tetraamidów, zarówno w postaciach macierzystych lub zabezpieczony ch/aktywowanych.

Tabela 5 - Kwasy aminokarboksylowe

Pochodne kwasów α-aminokarboksylowych (5ac)
*kwas R(-)-2-amino-2-metylobursztynowy	♦monohydrat kwasu S-)2-amin(>2-metylo-4-pentenowego
♦kwas S(+)-2-amino-2-metylobursztynowy	♦kwas 2-amino-2-norbornanokarboksylowy
*hydrat kwasu S(+)-2-amino-2-metylomasłowego	♦kwas R(-)-2-amino-2-fenylomasłowy
*kwas 2-amino-2-metylomasłowy	♦kwas 1 -aminocyklopropano-1 -karboksylowy
*kwas 2-amino-2-metyloglutarowy	♦kwas 1 -aminocyklobutano-1 -karboksylowy
*kwas R(-)-2-amino-2-metylo-3-hydroksypropionowy	♦kwas 1-£amnocyldopentano-1-kairboksylowy (cykloleucyna)
*kwas S(+)-2-amino-2-metylo-3-hydroksypropionowy	♦kwas 1 -aminocykloheksano-1 -karboksylowy
♦kwas(S)-2-amino-2-metylo-4-fosfonomasłowy	♦kwas S(+)-2-amino-2-metylo-3 -fenylopropionowy
♦αα-difenyloglicyna	♦α-fenyloalaniana ((+/-)a-metylo-a-fenyloglicyna)
^łkwas a-amino-izomasłowy(a-metyloalanina)	♦kwas S(+)-2-amino-2-fenylomasłowy
*kwas cis-1 -amino-3-(2-fosfonoacetylo)cyklobutano-1 -karboksylowy

Pochodne (3 kwasów karboksylowych (6ac)
♦Kwasy aminowe pochodzące od kwasu 2-amino-btnzoesowego (kwasu antranilowego) są dość silne przy utlenianiu
Numer rejestru	Związek zawierający kwas 2-ammobenzoesowy	Numer rejestru	Związek zawierający kwas 2-aminobenzoesowy
118-92-3	^ł(kwas o-ammobenzoesowy, kwas antranilowy)	118-92-3	⁺(kwas o-ammobenzoesowy, kwas antranilowy)
619-17-0	♦4-nitro	3177-80-8	♦3-metoksy-
616-79-5	♦5-nitro-	6705-03-9	♦5-metoksy-
4389-45-1	♦3-metyl-	394-31-0	♦5-hydroksy-
2305-36-4	♦4-metyl-	4920-81-4	♦ chlorowodorek 3-hydroksy
2941-78-8	♦5-metyl-	446-32-2	♦4-fluoro-
4389-50-8	♦6-metyl-	446-08-2	♦5-fluoro
609-86-9	♦3,5-dijodo-	434-76-4	^f6-fluoro-
5653-40-7	♦4,5-dimetoksy-		♦4-chloro-5-sulfamoil-
50419-58-4	♦3,4-dimetyl-	6388-47-2	♦3-chloro-
14438-32-5	♦3,5-dimetyl-	89-77-0	♦4-chloro-
15540-91-7	♦3,6-dimetyl-	635-21-2	♦5-chloro-
2789-92-6	♦3,5-dichloro-	2148-56-3	^f6-chloro-
609-85-8	♦3,5-dibromo-		♦ 3 -bromo-5-metylo-
	♦3,5-dibromo-6-fluoro-	1765-42-0	♦3,4,5,6-tetrafluoro-
		61948-85-4	♦3,4,5-trimetoksy-

187 534

Numer rejestru	Inne kwasy β-aminokarboksylowe	Numer rejestru	Inne kwasy β-aminokarboksylowe
		5959-52-4	♦was 3-amino-2-naftenowy
5434-20-8	*kwas 3-amino-ftalowy	5345-47-1	♦kwas 2-aminonikotynowy (kwas 2aminopirydyno-3-karboksylowy)
614-19-7	*kwas β-amino-hydrocynamonowy (kwas D,L-3-am.ino-3-fenylo-propionowy)	82-24-6	♦was 1-amino antrachinono-2-karboksylowy
52834-01-2	♦chlorowodorek kwasu 2-amino-4,6-dimetylo-3 -pirydynokarboksylowego	1664-54-6	♦kwas 3-amino-3-fenylopropionowy
54711-21-6	♦5-amino-4-cyjano-1 -metylo-pirazol	50427-77-5	♦5-amino-1 -fenylo-pirazolo-4-karboksyamid
698-29-3	♦4-amino-5-cyjano-2-metyIo-piry- midyna	72-40-2	♦chlorowodorek 5(4)-aminoimidazolo-4(5)-karboksyamidu
	♦4-amino-5-cyjano-2- -metoksypirymidyna	68302-09-0	♦2-amino-7-etylo-5-okso-5H- -[ 1 ]benzo-pirano[2,3 -b]pirydyno-3 - -karbonitryl
41680-34-6	♦kwas 3-aminopirazolo-4-karboksylowy	22603-53-8	♦2-amino-3,5-dinitrobenzonitryl
87550-19-4	♦sól pirydynowa kwasu 3,6-dinitroftalowego		5-amino-4-cyjano-1 -(4-chIorofenylo)pirazol
5424-01-1	♦kwas 3-aminopirazyno-2-karboksylowy		♦5-amino-4-cyjano-1-(4-nitrofenylo)- pirazol
10312-55-7	♦kwas 2-amino tereftalowy	16617-46-2	♦5-amino-4-cyj anopirazol
		6375-47-9	♦3-amino-4-acetamidoanizol

Tabela 6 wskazuje niektóre reprezentatywne diaminy, tj. Mostki, atrakcyjne do otrzymywania makrocyklicznych tetrajamidów, zarówno w postaciach macierzystych lub zabezpieczonych/aktywowanych. Funkcje aminowa i zabezpieczona/aktywowana lub maskowana są używane przemiennie.

Tabela 6 - Diaminy

Pochodne 1,2-arylenodiamin (5aa)
♦Wszystkie wskazane arylenodiaminy są porównywalne pod względem utleniania
Numer rejestru	Związek zawierający o-fenylenodiaminę	Numer rejestru	Związek zawierający o-fenylenodiaminę
1	2	3	4
	Podstawniki = 0		Podstawniki = 0
95-54-5	♦ 1,2-benzenodiamina)	95-54-5	♦ 1,2-benzenodiamina)
Nr jedynego z podstawników = 1	Nr jedynego z podstawników = 1
18645-88-0	♦3-fluoro-	21745-41-5	♦-chloro-
367-31-7	♦-fluoro-	95-83-0	♦4-chloro-
153505-39-6	♦3,4-difluoro'	1668-01-5	♦3,4-dichloro-
2369-29-1	♦,5-difluoro-	5233-04-5	♦3,5-dichloro-
2369-30-4	♦,6-difluoro-	21732-93-4	♦,6-dichloro-
76179-40-3	♦4,5-difluoro-	5348-42-5	♦,5-dichloro-
168966-54-9	♦,4,5-trifluoro-	30064-28-9	♦,4,5-trichloro-
363-74-6	♦3,4,6-trifluoro-	1962-10-3	♦,4,6-trichloro-

i87 534

c. d. tabeli 6

1	2	3	4
2993-07-9	*3,4,5,6-tetrafluoro-	877-12-3	*3,4,5,6-tetrachloro-
1575-36-6	*3-bromo-	34446-43-0	*3-jodo-
1575-37-7	*4-bromo-	21304-38-1	*4-jodo-
1575-38-8	*3,5-dibromo-	144793-03-3	*3,6-dyodo-
69272-50-0	*3,6-dibromo-	76179-43-6	*4,5-dijodo-
49764-63-8	*4,5-dibromo-
Nr jedynego z podstawników = 2	Nr jedynego z podstawników = 2
75293-95-7	*4-bromo-5-chloro-	132915-81-2	*3-chloro-4-fluoro-
16429-44-0	* 5 -bromo-3 -chloro-	153505-33-0	*3-chloro-5-fluoro-
1722215-94-0	*3-bromo-4,5-dichloro-	139512-70-2	*4-chloro-5-fluoro-
98138-54-6	*4-bromo-3,5-dichloro-	153505-43-2	*5-chloro-3-jodo-
74908-80-8	*3,5-dibromo-4-chloro-	153505-34-1	*3-chloro-4,5-difluoro-
115440-10-3	*3-bromo-5-fluoro-	170098-84-7	*4-chlo ro-3,5-difluoro-
153505-37-4	*4-bromo-5-fluoro-	156425-14-9	*4-chloro-3,5,6-trifluoro-
153505-35-2	*3-bromo-4,5-difluoro-	153505-47-6	*4,5-dichloro-3-jodo-
156425-12-6	*4-bromo-3,5,6-trifluoro-	18225-92-8	*3,4,6-trichloro-5-fluoro-
		153505-45-4	*5-fluoro-3-jodo-

Numer rejestru	Dodatkowe 1,2-benzenodiaminy	Numer rejestru	Dodatkowe 1,2-bnenzenodiaminy
1	2	3	4
	*4,5-dimetyl-		*4-metyl-
	*4,5-dinitro-		*4-nitro-
88580-71-6	*4,5-dimetoksy-		*4-metoksy-
	*4,5-diamino-		*4-amino-
	*4,5-diacetamido-		*4-acetamido-
	*4,5-ditrifluorometyl-		*4-trifluorometyl-
	*4,5-dicyjano-		*4-cyjano-
	*4,5-dihydroksy	615-72-5	*4-hydroksy (3,4-diaminofenol)
		59649-56-8	*3-hydroksy (2,3-diaminofenol)
Inne n,n+1-diaminy	Inne n,n+1-diaminy
	*1,1,2,2-tetrametyloetylenodiamina	452-58-4	*2,3-diaminopirydyna
7598-26-7	*2-amino-3-nitro-5-metylopirydyna	54-96-6	*3,4-diaminopirydyna
6635-86-5	*2-amino-3-mtro-4-pikolino (2-amino-4-metylo-3 -nitropirydyna)		*2-amino-3-nitro-5-bromopirydyna
82039-90-5	*5-amino-4-nitroimidazol		4-amino-5-nitro-6-chloro-pirymidyna
	*5-amino-3-metylo-4-nitroizoksazol		*2-amino-3-nitro-9-fluorenon
	*5-amino-1,3-dimetylo-4-nitropirazol	7598-26-7	*2-amino-3 -nitro-5 -metylopirydyna
6632-68-4	*6-amino-1,3-dimetylo-5-nitrozouracyl		*4-amino-5 -nitrozouracyl
22603-53-8	*2-amino-3,5-dinitrobenzonitryl	1672-48-6	*6-ammo-5-nitrozo-2-tiouracyl
3531-19-9	* 1 -amino-2,4-dinitro-6-chlorobenzen		*2-amino-5-bromo-3 -nitropirydyna

187 534

c.d. tabeli 6

1	2	3	4
5442-24-0	*4-amino-2,6-dihydroksy-5-nitropirymidyna	33685-60-8	*9,10-dinitroantracen
	*4-amino-2,6-diketo-1,3 -dimetylo-5-nitrozopirymidyna		6,7-dmitro-2,3-difenoksychmo- ksalina
	* 1,2-dinitro-tetrametylobenzen	35975-00-9	*5-a^ino-6-nitro-chinolina
	*cis-1,2-diamino-1,2-dimetylocykloheksan	771-97-1	*2,3-diaminonaftalen
	*cis-1,2-diamino-1,2-dimetylocyktopentan	938-25-0	* 1,2-diaminonaftalen
36023-58-2	*5,6-diamino-2,3-dicyjanopirazyna	39070-63-8	*3,4-diammobenzofenon
5440-00-6	*5,6-diamino-1,3-dimetylouracyl	68836-13-5	—ij-dinitrochinoksalina
	*5,6-diamino-3-metylouracyl		5,6-dinitrochinoksalmo-2,3-dion
1758-68-5	* 1,2-diaminoantrachinon	2379-57-9	*6,7-dinitrochinoksalino-2,3-dion
6968-22-5	*kwas 3-amino-4-nitrobenzoesowy	52057-97-3	—siarczan 3,4-diamino-5-hydroksypirazolu
13754-19-3	*4,5-diaminopirymidyna	1672-50-0	*4,5-diamino-6-hydroksypirymidyna
3240-72-0	*4,5-diaminouracylo (5,6-diaminouracyl)

Pochodne n,n+2 Diamin (6aa)
Numer rejestru	n,n+2-diaminy	Numer rejestru	nn+2-diammy
	*2-amino-2-(2-aminofenylo)-propan		^t2,4-diamino-2,4-dimetylo- pentano-3-on
	* 1,3-diamino-1,3-dimetylocykloheksan		*2,4-diamino-2,4-dimetylo- -pentan
479-27-6	*1,8-diaminonaftalen

Lista n,n+2-diamin jest znacząco krótsza niż dla innych pochodnych, w dużej mierze dlatego, że syntezy wymaganych n,n+2 diamin są bardziej skomplikowane niż dla n,n+1 diamin.

Niektóre konkretne przykłady materiatów wyjściowych, mostka, ramienia i łącznika, są przedstawione w tabeli 7. W każdym przypadku wiązanie amidowe zostało retrosyntetycznie rozłożone z wytworzeniem równoważnika aminowego (amina, nitro, azydek, izocyjanian itp., patrz tabela 1) i równoważnika kwasu karboksylowego (kwas, ester, chlorek kwasowy, nitryl itp., patrz tabela 1).

Mostki i łączniki według tabeli 7 zachowują lokalną dwukrotną symetrię podczas gdy wszystkie przedstawione ramiona prowadzą do 5-członowych pierścieni chelatowych.

Tablica 7

187 534

Niektóre konkretne materiały wyjściowe, Mostek B, Ramię A, Łącznik L.

Grupy R nie uczestniczą w reakcji syntezy, chociaż liczne zmiany są możliwe. Jednakże, jak omawiano powyżej, celem utworzenia oksydatywnie odpornego związku i katalizatora istnieją pewne ograniczenia co do grup R. Istnieją poważne dowody, ze oderwanie atomu wodoru zachodzi pomiędzy podstawnikiem łączącym R i aksjalnym ligandem związanym z centralnym atomem metalu finalnego układu chelatowego. Uważa się, ze oderwanie to prowadzi do oksydatywnej degradacji, jak przedstawiono w proponowanym mechanizmie na fig. 1. Modele cząsteczkowe pokazują, że w łódkowej konformacji sześcioczłonowego pierścienia łącznika w makrocyklicznym kompleksie metylenowe atomy H grup etylowych mogą sięgnąć atomu tlenu kompleksu Fe-okso. Te i inne dane skłaniają do utrzymania mechanizmu przedstawionego na fig. 1 i objaśnienia parametrów podstawników R1 i R₂. Celem uniknięcia oderwania atomu H i w konsekwencji degradacji, grupy R korzystnych związków makrocyklicznych winny być takie, aby spowolnić reakcją oderwania atomu H i zatem spowolnić oksydatywną degradację. Aby to osiągnąć grupy R1 i R2 związku według niniejszego wynalazku są takimi, które mają dobrą moc wiązania, są niereaktywne, Iub które są niedostępne dla aksjalnego ligandu, takie jak grupy sterycznie Iub konformacyjnie przesłaniane. Wykorzystana może być jedna z tych cech Iub ich kombinacja. Ta ostatnia opcja może być osiągnięta poprzez zmniejszenie swobody konformacyjnej grup R1 i R2, tak ze po prostu nie są one dostatecznie blisko aby reagować. Stosowana mniejszym dobra moc wiązania C-H oznacza większąniż 94 kcal · mol⁴ Iub więcej niż 85 kcal mol⁴ dla sterycznie niedostępnych wiązań C-H.

Część malonianowa łącznika jest najbardziej podatną częścią ligandu makrocyklicznego. Korzystne grupy R łącznika obejmują metyl, halogen, wodór, CF3 oraz pierścień spiro-cyklopentylowy Iub spiro-cykloheksylowy na miejscu R1 i R₂.

Znacznie więcej swobody istnieje w doborze podstawników R dla fragmentu-ramię niż dla łącznika, ponieważ odporność tej części związku, która może odzwierciedlać niezdolność pięcioczłonowego pierścienia do zbliżenia utlenialnych grup C-H w pobliże aksjalnego ligandu okso. Zatem, grupy R kwasu α i β-aminokarboksylowego również mogą być wybrane do skrojenia podstawników uzyskiwanego makrocyklu dla pożądanego finalnego zastosowania. Makrocykl może być symetryczny Iub asymetryczny. W przypadku asymetrycznych makrocykli są używane dwa różne aminokwasowe materiały wyjściowe a uzyskane makrocykle są mieszaniną wersji symetrycznej i asymetrycznej. Dwie wersje mogą być rozdzielone znanymi technikami rozdzielania. Kilka przykładów związków według wynalazku przedstawiono poniżej.

Po przygotowaniu makrocyklicznego ligandu tetrarumdowego związek makrocykliczny może być skompleksowany szeroką gamą jonów metali, korzystnie metali przejściowych, a najbardziej korzystnie metalem przejściowym wybranym z Grupy 6, 7, 8, 9, 10 lub 11 układu okresowego pierwiastków, z utworzeniem kompleksu chelatowego o wzorze

187 534

w którym M stanowi metal, Z odporny oksydacyjnie atom kompleksujący metal, taki jak N lub O, L1 stanowi jakikolwiek labilny ligand, Ch1, Ch2, Ch3 i Ch4 stanowią oksydacyjne odporne składniki układu chelatującego opisane powyżej, które są takie same lub różne, i które tworzą pięcio- lub sześcio-członowe pierścienie z sąsiednimi atomami ZMZ.

Kompleksowanie jest osiągane w następujący sposób, makrocykliczny ligand jest rozpuszczany w pomocniczym rozpuszczalniku, zwykle THF i deprotonowany działaniem zasady, korzystnie bis-trimetylosililoamidku litowego, diizopropyloamidku litowego, t-butylolitu, n-butylolitu lub fenylolitu. Jakakolwiek zasada, która odrywa proton z centrum kompleksującego metal, tj. amidowe protony N-H związku tetraamidowego, będzie odpowiednia. Niekoordynujące organiczne rozpuszczalne zasady są korzystne. Po deprotonowaniu ligandu dodawany jest jon metalu. Uzyskany półprodukt, substancja z ligandowanym metalem na stosunkowo niskim stopniu utlenienia, jest następnie utleniany. Etap utleniania jest korzystnie przeprowadzany za pomocą powietrza, chloru, bromu lub nadtlenku benzoilu celem wytworzenia chelatowego kompleksu metalu zwykle w postaci soli litowej. Metateza uzyskanego kompleksu z wytworzeniem soli tetnaTknoamoniowej, tetrafenytofosfoniowej lub bis(trifenvlofosforanolideno)amoniowej (PPN) pozwala otrzymać kompleksy chelatowe metali, które są łatwiejsze do oczyszczenia w porównaniu z kompleksami zawierającymi jon litu. Oczyszczony chelatowy kompleks metalu może być następnie użyty do katalizowania reakcji utleniania.

Jeśli kompleks zostanie następnie połączony z mocnym utleniaczem transferującym atom O, korzystnie nadtlenkiem, takim jak nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek t-butylu, wodoronadtlenek kumylu lub nadkwas, to zostanie wytworzony ligandowany okso-metal IV, V lub VI. Jeśli zostały użyte oksydatywnie odporne podstawniki do otrzymania szkieletu ligandu, to zapewne utworzą się trwałe, na wysokim stopniu utlenienia, zawierające okso substancje, jako reaktywny produkt pośredni. Uważa się, że te wysokowalencyjne substancje zawierające okso są aktywnymi czynnikami transferującymi katalizującymi liczne reakcje utleniania.

Jeśli substancja z niskowalencyjnym metalem zostanie wyeksponowana na nadtlenek lub utleniacz zawierający [O] to metal przyciąga i wiąże tlen z utleniacza. Zależnie od metalu wiązanie pomiędzy metalem i tlenem będzie bardzo silne lub może być tylko dostatecznie silne aby pobrać tlen od utleniacza celem późniejszego transferu do innego składnika.

Jeśli metal jest jonem metalu III to uzyskana substancja okso ogólnie będzie zawierała jon metalu V. Jeśli metal jest jonem metalu IV, uzyskana substancja ogólnie będzie zawierała jon metalu VI lub kompleks metalu V z drugim utlenionym centrum w Ugandzie, tj. ligand kationorodnikowy. Łącznie, efekt stabilizujący ligandu makrocyklicznego i liczba uczestniczących elektronów d atomu metalu sterujących stopniem wiązania ligandu okso, wpływają na faworyzowanie kompleksów metali wczesnoprzejściowych, tworzących bardzo silne wiązania metal-tlen, dających trwałe kompleksy. Metale średnio- i późnoprzejściowe raczej odrywają tlen od utleniacza i wiążą ligand okso tworząc reaktywny produkt pośredni. W przypadku układu ligandowanego metalu wytworzonego nowym syntetycznym sposobem raczej metale średnio- i późnoprzejściowe aktywują transfer tlenu. W dodatku do swego efektu stabilizującego ligand również wykazuje wpływ na właściwości metalu. Poprzez korygowanie metalu,

187 534 gęstości elektronowej makrocyklu, ładunku kompleksu i mocy wiązania/rzędu wiązania skoordynowanego ligandu okso, kompleks ligandu z metalem może być dokładnie dopasowany celem osiągnięcia pełnego zakresu możliwości transferu tlenu, od trwałych nadtlenków do wysokowalencyjnych katalizatorów utleniania.

W korzystnych praktycznych realizacjach aksjalny ligand Ljjest labilny, gdyż zajmuje pozycją przy metalu dopóki układ chelatujący nie zostanie wprowadzony do roztworu zawierającego utleniacz. Labilny ligand będzie oddysocjowywał i będzie zastępowany przez utleniacz, najbardziej ogólnie czynnik transferujący atom O, ale również jakikolwiek ogólnie utleniacz, który może służyć aktywowaniu jonu metalu celem przeprowadzenia katalizy. Korzystne ligandy labilne obejmują nie ograniczając zakresu, anion Cl*, ogólnie jony halogenkowe, CN*, H2O, OH', ROH, NH3 lub jakąkolwiek aminę, karboksyl, fenol lub fenoksylan, pirydynę, eter, sulfotlenek, keton lub węglan. Centrum utleniania przez dobór ligandów aksjalnych jak również przez podstawniki pierścienia.

Makrocykle z podstawnikami sp.iro-cyk.loheksylowymi zostały otrzymane i, jak stwierdzono, powodują że makrocykl jest bardzo hydrofobowy oraz, co jest znaczące, rozpuszczalny w pentanie i innych lekkich alifatycznych nasyconych rozpuszczalnikach. Podstawniki długołańcuchowej takie jak łańcuch dodecylowy lub fosfolipidowy uczynią makrocykl rozpuszczalnym w membranach.

Pochodna spiro-cykloheksylowa jest sterycznie zatłoczona i wykazuje wolniejsze szybkości reakcji niż inne korzystne podstawniki, tak że zwykła synteza półproduktu amidowego według pierwszego etapu sposobu według wynalazku jest zmieniona.

Synteza półproduktu makrołącznika bis-spiro-cykloheksylowego została dokonana poprzez wkraplanie czynnika acylującego w wielu porcjach, korzystnie trzech, rozdzielonych w czasie. Najlepsze wyniki są uzyskiwane przy odstępach dwunastogodzinnych i następujących wydłużonych okresach reakcji. Bez wydłużania okresów reakcyjnych wydajność jest niższa. Sekwencja reakcji jest przedstawiona na sekwencji poniżej. Do separacji postaci oksazalonowej makrołącznika od innych produktów reakcji może być użyty cykloheksan lub może być dodana woda celem zhydrolizowania oksazalonu in situ. Hydroliza półproduktu okazalonowego dostarcza z większą wydajnością pożądany produkt, biscykloheksylowy makrołącznik.

bls-cykloheksyloMAKROŁĄCZNIK

Synteza bis-spiro-cykloheksylowego makrołącznika.

oksazalon

bis-cykloheksylowy makrołącznik

187 534

Hydroliza hydrofobowego oksazalonu

Zawierający cykloheksyl makrołącznik jest następnie gotowy do zamknięcia pierścienia tym samym sposobem jak inne półprodukty według wynalazku. Jednakże wskutek zwiększonej stabilności półproduktu zawierającego spiro-cykloheksyl, oddzielanie makrocyklu od produktów ubocznych reakcji różni się względem innych korzystnych składników do zamknięcia pierścienia. Typowo, surowy produkt makrocykliczny jest ekstrahowany do rozpuszczalnika organicznego, takiego jak CH2CI2. Roztwór CH2CI2 jest przemywany kwasami i zasadami celem usunięcia zanieczyszczeń oraz produktów ubocznych które zawierają kwaśne i zasadowe funkcje i celem zhydrolizowania jakichkolwiek półproduktów oksazalonowych. Cykloheksylowy makrocykl tetraamidowy nie jest dobrze oczyszczany przez zwykłe przemywanie kwasem/zasadą, dostarczając zamiast produktu mieszaninę w przybliżeniu 1: 1 bis-cykloheksylo-oksazalonu i makrocyklu bis-cykloheksylo-tetraamidowego. Ekstrakcja pentanem tej mieszaniny umożliwia czysty podział. Makrocykl jest nierozpuszczalny i jest izolowany w postaci proszku, podczas gdy frakcja rozpuszczona w pentanie może zostać odparowana dostarczając duże kryształy bis-cykloheksylo-oksazalonu.

Zaobserwowano, że dodawanie nadmiaru podstawionego dichlorku malonowego poprawia wydajność makrolącznika przy optymalnej proporcji około 2 moli aminokwasu do: 1,35 do 1,5 moli podstawionego dichlorku malonowego. Mieszanina produktów zawiera makrołącznik i postać mono-oksazalonową makrolącznika, która łatwo może być zhydrolizowana dodatkowo dając produkt. Wydajność sposobu jest znacznie lepsza, jeśli woda jest wyeliminowana z roztworu reakcyjnego w trakcie reakcji zamknięcia pierścienia.

Diaminy pirydynowe mogą również być wykorzystane. Metoda azydkowa według uprzedniego stanu wiedzy, która obejmuje etap redukcji redukującej także pierścień pirydyny, nie dostarcza związku makrocyklicznego mającego mostek pirydynowy. Odmiany z boczną grupą aminową są również żmudne w syntezowaniu zgodnie z metodami według uprzedniego stanu wiedzy. Odmiany z boczną grupą aminową są istotnie atrakcyjne, ponieważ umożliwiają aby związek makrocykliczny lub metalokompleks był związany z nośnikiem, takim jak polimer lub piasek, lub innymi cząsteczkami lub substratami mającymi grupy funkcyjne, które kowalencyjnie zwiążą się z aminą. Grupy, które kowalencyjnie wiążą się z aminą są dobrze znane w dziedzinie i obejmują, w związanej postaci, na przykład alkiloaminy, amidy, sulfonamidy, iminy i inne maskowane lub zabezpieczone/aktywowane postacie, patrz tabela 1.

Synteza makrocykla z boczną grupą aryloaminową ogólnie przebiega jak na Sekwencji 4 i 5.

Synteza 1,2-diamino-4-acetamidobenzenu (dibromowodorku)

Sekwencja obejmuje strategię i selektywne wprowadzenie zabezpieczonej grupy aminowej (acetamidu) do grupy arylodiaminowej (Mostek). Zabezpieczona postać mostka, acetamidodiamina, jest w następstwie odpowiednia do zamknięcia pierścienia poprzez standardową drogę syntetyczną diamina + półprodukt łącznik, niniejszym opisaną. Wydłużony okres

187 534 zamykania pierścienia jest wymagany aby osiągnąć makrocyklizację i wynika z tworzenia się niepożądanego wiązania wodorowego pomiędzy dołączonym oksazalonem i grupą acetamidową, co jak należało się spodziewać spowalnia pożądaną reakcję makrocyklizacji.

Po zsyntetyzowamu makrocykla z boczną grupą aminową, jak w sekwencji 5, może on zostać zmetalowany kobaltem. Usunięcie acetylowej grupy zabezpieczającej dostarcza następnie makrocykliczny kompleks kobaltowy, który jest przygotowany do połączenia z nośnikiem. Jak dotychczas najlepsze wyniki uzyskano ponownie acylując boczną grupę aminową chlorkiem akryloilu dostarczając makrocykl z bocznym winylem związanym przez amid.

Synteza makrocyklicznego kompleksu kobaltowego z boczną grupą aminową.

Może być on kopolimeryzowany z dwudziestokrotnym nadmiarem różnych akryioilowych monomerów dostarczając polimer akrylowy, który zawiera ma.krocyklicz,ny kompleks kobaltowy jako łańcuch boczny w przybliżeniu co 20 reszt, przedstawiony schematycznie na fig. 5.

Poprzez zakotwiczenie makrocyklicznego kompleksu metalu na polimerze Iub innym nośniku metal może być regenerowany i zawracany zgodnie z cyklem przedstawionym schematycznie na fig. 4. Metale toksyczne dla środowiska, na przykład Cr mogą być zastąpione przez bardziej łagodne dla środowiska reagenty utleniające, takie jak Co^iv Iub CCOL¹, gdzie L odnosi się do utleniania zlokalizowanego na ligandzie.

Odnośnie fig. 4, w następstwie żądanego procesu utleniania, zakotwiczony utleniacz może być zawracany poprzez zebranie i ponowne utlenienie podstawowym utleniaczem, takim jak podchloryn, brom Iub elektrolitycznie. Zastosowanie zakotwiczonego makrocyklieznego metalo-związku jest oczekiwane aby zapewnić sposób znaczącego ograniczenia poziomu usuwanych toksycznych, zużytych związków metali do środowiska. Związany z polimerem układ utleniający według fig. 4 służy jak przykład regenerowalnego „Zielonego” reagenta utleniającego.

Synteza oksydatywnie odpornych ligandów tetraamidowych

Materiały. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty były klasy odczynników chemicznych (Aldrich, Aldrich Sure-Seal, Fisher) i były stosowane w takiej postaci. Analizy elementarne przeprowadzono w Midwest Microlabs, In<^^^^^a^<^lis, Indiana, USA.

i87 534

Pomiary zlekrochemicznz. Woltnmztrta kołowa była przeprowadzana pod N2 w trójkomorowej celce z użyciem szklistej elektrody roboczej z dyskiem węglowym (A ~ 0,0078 cm²Iub 0,07i cm ), elektrody zliczającej z drutu Pt i nasyconej chlorkiem sodowym elektrody kalomelowej (SSCE) jako odnośnej. Jako rozpuszczalniki wykorzystywano CH2CI2 (Aldrich Sur^seal) Iub CH3CN (suszony nad CaH2) z elektrolitem pomocniczym [Bu4N][CIO4] (0,i M, Fluka, suszony w próżni 24°C) Iub [Bu4N][PFg] (0,i M, Fluka, czysty). Użyto potencjostaeu/galwnnostneu Princeton Applied Research Model 273 sterowany komputerem Compudyne 486DX, a krzywe natężenie/napięcie rejestrowano rejestratorem Graphtec Model WXi200 X-Y Iub stosując potencjostat/cyfrowy kulometr Princeton Applied Research Model i73/i79 zaopatrzony w kompensację z dodatnim sprzężeniem zwrotnym, uniwersalny sterownik Model i75 i rejestrator Houston Instruments Model 2000 X-Y. Do niektórych eksperymentów dodawano na zakończenie femocen (Fe) jako wewnętrzny standard potencjału. Formalne potencjały obliczano jako przeciętną potencjałów anodowego i katodowego piku potencjału i podano względem NHE. Podział pików pary Fe⁺/Fe był podobny do tego dla związku żelaza we wszystkich przypadkach. Wykresy piku natężenia względem pierwiastka kwadratowego szybkości skanowania w zakresie 20-500 mVs-i, jak stwierdzono, były liniowe dla wszystkich par.

Spektrometria masowa. Widma masowe z jonizacją elektrospray otrzymano na spektrometrze masowym Finnigan-MAT SSQ700 (San Jose, CA) wyposażonym w interfejs elektrospray Analytica of Branford. Stosowane napięcia elektrospray wynosiły 2400-3400 V. Próbki rozpuszczano zarówno w acetonitrylu Iub dichlorometanie w stężeniach w przybliżeniu i0 pmol/pl i wprowadzano do interfejsu ESI przed zliczaniem danych poprzez bezpośrednią infuzję przy szybkości przepływu i pl/min. Jonizacja elektronowa jonów dodatnich (70 ev) w eksperymentach MS była przeprowadzana na kwadrupolowym spektrometrze masowym Finnigan-MAT 46i5 w połączeniu z systemem danych INCOS. Temperatura źródła jonów wynosiła i50°C, a temperatura komory kolektora wynosiła i00°C. Próbka była wprowadzana z chromatografu gazowego lub bezpośrednio wprowadzana sondą. Widma masowe jonów dodatnich bombardowania szybkimi atomami otrzymano na aparacie magnetyczno-sektorowym Finnigan-MAT 2i2 w połączeniu z systemem danych INCOS. Napięcie przyspieszające wynosiło 3 kV, a temperatura źródła jonów wynosiła w przybliżeniu 70°C. Działo szybkich atomów lon Tech wsparte polem było wykorzystywane z użyciem ksenonu przy 8 keV. Tioghcerol był stosowany jako matryca FAB. Eksperymenty z jonizacją elektronową jonów dodatnich (70 eV) MS/MS były przeprowadzane na tandemowym kwadrupolowym spektrometrze masowym Finnigan-MAT TSQ/700. Próbkę wprowadzano bezpośrednio za pomocą sondy. Temperatura źródła jonów była utrzymywana na poziomie i50°C a komory kolektora utrzymywano w 70°C. Dysocjacja indukowana zderzeniowo (CID) była uzyskiwana poprzez wprowadzenie argonu do środka, o tylko częstotliwości radiowej, kolizyjnego oktapola aż do osiągnięcia ciśnienia w kolektorze i20-i33 pPa. Nominalna energia kinetyczna jonu dla produktu CID wynosiła <35 eV (odnośnik laboratoryjny). Dane wysokiej rozdzielczości otrzymano na spektrometrze masowym podwójnego ogniskowania JEOL JMS AX-505 H o konfiguracji EB z zastosowaniem rozdzielczości 7500. Próbka była wprowadzana z chromatografu gazowego Iub bezpośrednio wprowadzana sondą. W trakcie zliczania widma masowego wprowadzano perfluorowaną naftę do źródła jonów za pomocą ogrzewanego wlotu. Oznaczenie dokładnej masy otrzymywano z użyciem wspomaganej komputerowo interpolacji z mas perfluorowanej nafty. Warunki GC/MS: kolumna 20 m x 0,25 mm DB-i70i (J & W Scientific); gaz nośny: hel o prędkości liniowej 40 cm/sek; wtryslriwacz i25°C; temperatura koplumny, 35°C przez 3 min, następnie wzrost i0°C/min do i00°C; wtryskiwanie, sposób z rozszczepianiem, w przybliżeniu w proporcji 50:i.

Metody spektralne. Widma 300 MHz ’H NMR i 75 MHz ¹³C NMR zostały' otrzymane na aparacie IBM AF300 z użyciem systemu nadprzewodzącego magnesu Oxford, ze zliczaniem danych sterowanym oprogramowaniem Brukera. Widma w podczerwieni otrzymano na spektrometrze Mattson Galaxy Series FTIR sterowanym komputerem Macintosh II. Widma Uv/vis otrzymano na spektrofotometrze Hewlett Packard 8452A sterowanym komputerem Zenith Z-425/SX. Typowe widma X-pasmowe EPR rejestrowano na spektrometrze Bruker ER300 wyposażonym w kriostat z przepływem helu Oxford ESR-900. Widma Mossbauzrn

187 534 otrzymano na aparatach stałego przyspieszania, a izomeryczne przesunięcia podano względem standardu metalicznego żelaza w 298 K. Celem uniknięcia ukierunkowania próbek polikrystalicznych przez zastosowane pole magnetyczne, próbki były zawieszane w zamrażanym nujolu. Syntezy diamin handlowo niedostępnych

Przykład 1

A.1,2-Diamino-4,5-dimetoksybenzen z 1,2-dimetoksybenzenu (weratrolu)

1.2- Dinitro-4,5-dimetoksybenzen: Weratrol został podwójnie znitrowany zgodnie z procedurą Drake et al., w „Synthetic Animalarials. Some Derivatives of 8-Aminoquinoline”, J. Amer. Chem. Soc., 1536, vol. 68 (1946). Kwas azotowy (68,3 g, stęż.) dodano (kroplami, 1 godz.) do dobrze mieszanego roztworu weratrolu (48,3 g, 350 mmol, d = 1,084) w lodowatym kwasie octowym (1450 ml) początkowo ochłodzonym do 15°C. Mieszanina wymaga utrzymania temperatury poniżej 40°C, ale powyżej 10°C, poprzez chłodzenie i odpowiednie porcjowanie dodawania kwasu. Znaczne ilości mononitroweratolu oddzielono. Mieszanie kontynuowano i następne porcje kwasu azotowego (212,7 ml, dymiący) dodano (kroplami, godz.), podczas gdy temperatura roztworu utrzymywana była poniżej 30°C. Podczas przebiegu drugiego nitrowania mononitroweratol uległ rozpuszczeniu, i kiedy cały kwas został dodany, roztwór zrobił się przezroczysty. Mieszaninę ponitrową pozostawiono na dwie godziny i następnie wylano do ok. 1,5 l lodu/zimnej wody. Strącony związek dinitrtowy odsączono, przemyto dużymi ilościami wody aż do uwolnienia od kwasu (pH > 5) i przekrystahzowano bezpośrednio z minimalnej ilości gorącego EtOH (600 ml). Wydajność 1,2-dimetoksy-4,5-dinitrobenzenu wynosiła 69,0 g (87%). Charakterystyka: t.t. 129,5-130,5°C. 1H NMR (CDCb) δ [ppm]: 7,35 (s, 2H, ArH), 4,02 (s, 6H, OCH3). IR nujol v [cm'¹]: 3124 (s, w, Aryl CH), 3073 (s, w, Aryl CH), 1592 (s, str, pierścień Arylu stretch), 1535,1518 (s, str, ArNo₂).

Dla C«HjNA:

Obliczono: C 42,111 H3,53; N 12,28.

Znaleziono: C 42,12; H 3,54; N 12,33.

1.2- Diamino-4,5-dimetoksybenzen: 1,2-Dimetoksy-4,5-dinitrobenzen (10g, 43,8 mmola) zredukowano do 1,2-dimetoksy-4,5-diaminobenzenu w zakwaszonym MeOH (175 ml + 2 równ. kwasu mineralnego, (tj. 10 ml stęż. HBr)) przez katalityczne wodorowanie z użyciem katalizatora 10% Pd/C (24-36 godz., 138-152 kPa H₂ zostało zużyte ze zbiornika). Jeżeli dodaje się więcej niż 2 równ. HBr to, jak stwierdzono, na początku katalizator Pd/C jest mocno zaaktywowany. Po zakończeniu wodorowania dodano dodatkowe 4-5 równ. stęż. kwasu mineralnego w celu ochrony substancji przed utlenianiem powietrzem i mieszaninę odparowano na wyparce obrotowej, otrzymując czerwono/purpurowy olej. Surowy materiał oczyszczano przez dodanie małej ilości abs. EtOH, następnie wylano zawiesinę do 600 ml wymrożonego w lodzie Et₂O i przetrzymano wymrażając przez noc. Czerwono-purpurowy produkt zebrano przez odsączenie, krótko suszono na powietrzu, następnie przechowywano w eksykatorze kończąc proces suszenia. Przedłużanie działania powietrza/wody na sól diaminową daje zielony kolor, który to jest miernikiem nieodwracalnego utleniania. Wydajność wodorowania wynosiła » 90%. Charakterystyka czerwono purpurowego 1,2-dimetoksy-4,5-diaminobenzenu (hydrat soli dibromowodorku). ^]H NMR (d^ pirydyna) δ [ppm]: 10,35 (s, br, 7,5H, H₂O/py.HBr/R-NH2 szybkie wymienianie), 7,35 (s, 2H, ArH), 3,60 (s, 6 H, ArOCH3). IR (nujol/NaCl) v [cm’¹]: 3085 (br, OH), 2557 (s, str, ArNH3+), 1623 (s, w, asymmetryczny NH3+ zgięcie/pierścień Arylu stretch), 1539, 1519 (s, m. symmetryczny NH3+ zgięcie).

Dla C₈H12N2O2 (HBr)2 (H2O)o,66

Obliczono: C 28,09; H 4,52; N3 8J9.

Znaleziono: C 27,82; H, 4,18; N3 8,37.

Niezależne potwierdzenie uwodnienia uzyskano z danych spektroskopowych IR i NMR.

Otrzymywanie bezwodnej soli, siarczanu 1,2-diamino-4,5-dimetoksybenzenu zostało podane przez: Nakamura, M.et al. w „ Fluorimetric Determination of Aromatic Aldehydes with 4,5-d.imetoxy-1,2-diaminobenzene” Anal. Chim. Acta (1982), 134, str. 39-45, jak następuje: 1,2-diamino-4,5-dimetoksybenzen (2g) rozpuszczono w EtOH (20 ml) i mieszano z H2SO4 (stęż. ok.

ml). Produkt przekrystahzowano z EtOH do prawie bezbarwnych igieł (wydajność ok. 2 g).

187 534

Dla C8H14N2S:

Obliczono: C 36,1; H5,3; N 10,5.

Znaleziono: C 35,85; H 5,6; Ν 10,4.

B. 1.2-Diamino-4-acetamidobenzen z 1,4-diamino-2-^n^:^it^robenzenu-(2-nitro-1,4-fenylen.odiamina)

1-Amino-2-mtro-4-acetamidobenzen: 1,4-diamino-2-nitrobenzen (2-nitro-1,4-fenylenodiamina) został selektywnie zacetylowany zgodnie z metodą McFarlane et.al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 691 (1988) niniejszym dołączoną przez odnośnik. Grupa aminowa meta względem grupy nitrowej została łatwo zacetylowana z użyciem bezwodnika octowego w acetonie (amina orto względem grupy nitrowej jest silnie dezaktywowana). Wydajność 1-amino-2-nitro-4-acetamidobenzenu (2-mtro-4-acetamidoaniliny) wyniosła > 90%. Charakterystyka: ’H NMR (CD3OD) δ [ppm]: 8,3 (m, 1H, ArH), 7,5 (M, 1H, ArH), 6,9 (M 1 H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl CH3) w dobrej zgodności z McFarlane. ER (nujol/NaCl) v [cm-]: 3470 (s, str, HOAc), 3340-3150 (m, m/str, acetamid ArNH + ArNH₂), 1661 (s, str, acetamid CO), 1643 (s, str, H związany z CO acetamidu), 1592 (s, m/w, aryl stretch), 1547 (s, str, ArNO₂) & 1512 (s, m ArNO₂).

Dla (wysuszonego w 80°C) C8H9N3O3:

Obliczono: C 49,23; H4,65; N 21,53.

Znaleziono: C 49,36; H4,55; N 21,,31.

1,2-Diamlno-4-acetamrdobenzen: 1 -amino-2-mtro-4-acetamidobenzen został zredukowany do 1,2-diamino-4-acetamidobenzenu w kwasie octowym (HOAc/MeOH) stosując katalityczne wodorowanie katalizowane 10% Pd/C. Materiał wydzielono jako sól, dichlorowodorek. Wydajność > 90%. Charakterystyka: ^!H NMR (CD3OD) δ [ppm]: 6,94 (m, 1H, ArH), 6,68 (m, 1H, ArH), 6,62 (m, 1H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl CH3). IR (nujol/NaCl) v [cm-¹]: 3348 (s, str, acetamid ArNH), 3226-3100 (m, m, ANH2), 2588 (s, br, str, ArNH3+), 1649 (s, str, acetamid CO), 1623 (s, str, H związany z CO acetamidu).

Dla (wysuszonego w 80°C) C8H13N3OO2, (HCl/H2O)0,1:

Obliczono: C 39,45; H5,50; N 17,25; Cl 30,57.

Znaleziono: C 39,39; H5,53; N 17,32; C ; ^0/77.

Obecność solwatu HCl/H₂O została potwierdzona przez IR i jest zgodna z permanentnym gotowaniem z 36,5-38% HCl, użytym do generowania soli, chlorowodorku.

C. 2,4-Diamino-2,4-dimetylopenton z 2,4-dimetylopentanonu

2.4- Dibromo-2,4-dimetylopentanon: do 2,4-dimetylopentanonu (85 ml, 68,5 g, 0,60 mola) w CCI4 lub 1,2-dichloroetanie (11) dodano N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS, 240 g, 1,35 mooa, 2,26 równ.). Mieszmnnę ogrzewano wie wrzeniu i do wrsąuej mieszaniny dodano nadtlenek benzoilu (ok. 20 mg). Kiedy roztwór ogrzewano we wrzeniu (24 godz.), blado-pomarańczowe ciało stałe (sukcynimid) pływało na powierzchni chlorowanego rozpuszczalnika, podczas gdy nieprzereagowany NBS pozostawał na dnie. Sukcesywnie dodawano do wrzącej mieszaniny nadtlenek benzoilu (ok. 20 mg; w okresach 12-24 godz.) aż do momentu, gdy NBS nie był widoczny; zwykle reakcja była zakończona po 24 godzinach. Kiedy reakcja została zakończona, ciała stałe oddzielono przez sączenie i odrzucono, chlorowany rozpuszczalnik/Br usunięto z roztworu macierzystego pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając jasno-żółty olej. Celem usunięcia resztkowego chlorowanego rozpuszczalnika dodano 95% EtOH (100 ml), rozpuszczalnik ponownie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty lekko zanieczyszczony olej. (159,99 g, 0,59 mola, 98%).

*H NMR (CDCI3): 2,1 (s). IR (czysty/NaCl) v [cm-¹]: 3375 (s, w, domieszka OH). 3014, 2978,2933 (s, str, CH), 2858 (s, w, CH), 1701 (s, str, keton CO).

2.4- D.iazydo-2,4-dimetylopentanon: roztwór 2,4-dibromo-2,4-dimetylopentanonu otrzymanego jak powyżej lub nabytego z Lancaster Synthesis (89,8 g, 0,33 mola) w EtOH (1,2 1, 95%) dodano do roztworu NaN3 (Uwaga! 47,2 g, 0,726 mola, 2,2 równ.) w wodzie (0,6 1). Roztwór ogrzewano we wrzeniu (16 godz.) otrzymując blado-pomarańczowy roztwór. Usunięto EtOH pod zmniejszonym ciśnieniem, aż roztwór stał się mętny. Jeszcze ciepły wodny mętny roztwór

187 534 ekstrahowano pentanem (500 ml), trzykrotnie, a połączone ekstrakty wysuszono Na2SO4 i zatężono do 300 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano lodowaty kwas octowy (100 ml), a pentan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Ta przeróbka jest wymagana w celu .usunięcia nadmiaru NaN3, gdyż produkt jest poddany działaniu Pd/C w następnym etapie i należy zachować ostrożność aby uniknąć tworzenia azydków metali ciężkich (ze względu na ryzyko eksplozji). Rozpuszczalnik usunięto z małej próbki pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując czysty olej (< 20 mg) do charakterystyki spektroskopowej: *H NMR (CDCI3): 1,54(s). IR(film) v [cm-1]: 2115 (RN3), 1720 (keton Co). Należy podkreślić, dla bezpieczeństwa, że organiczne azydki otrzymane w tej i w pokrewnej syntezie opartej na azydkach nigdy nie zostały wydzielone w postaciach stężonych lub jako ciała stałe w ilościach większych niż 20 mg.

2,4-Diamino-2,4-dimetvlopentan-3-on: Lodowaty kwas octowy (50 ml) dodano do roztworu HOAc azydku dialkilu utworzonego w poprzednim etapie, i ten roztwór dodano do 10% Pd/C (2,7 g). Mieszaninę wodorowano pod ciśnieniem 344,8 kPa (1 tydzień) w aparacie Parra. Ponieważ w reakcji wydzielana jest jedna cząsteczka N2 na każdą cząsteczkę absorbowanego H2, naczynie odpompowano i ponownie napełniono pod ciśnieniem, 10 razy H2 do

344,8 kPa (H2z naczynia wysokociśnieniowego nie jest efektywnie pochłaniany). Węgiel aktywowany usunięto przez sączenie, a HOAc usunięto pod próżnią Po dodaniu HBr (48%, 76 ml) mieszaninę rozpuszczono w EtOH. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując beżowe ciało stałe, które przemyto mieszaniną (200 ml) THF (50%), EtOH (45%) i stęż. HBr (5%) lub mieszaniną THF (95%) i stęż. HBr (5%). Otrzymany biały sproszkowany produkt był solą, dibromowodorkiem 2,4-diamino-2,4-dimetylopentan-3-onu (56,2 g, 48% z 2,4-dibromo-2,4-dimetylopentanonu). Dodatkowy produkt może być wydzielony z przemywań, które są połączone z kilku różnych szarż. Produkt może być przechowywany jako sól, dibromowodorek lub dichlorowodorek, w celu zabezpieczenia amin przed oksydatywną degradacją. Charakterystyka: *H NMR (CDCf/DMSO-d⁶) 2,4-dlamino-2,4-dimetvlo- pentanonu. 2 HBr: 8,62 (6H, s, br, NH3), 1,77 (12 H, s, Me). IR (wolna zasada, nujol spektr.) v [cm'¹]: 3460-3160 (RNH2), 1690 (keton CO).

Dla (wysuszonego w 80°C) C7H16N2O. (HBr)2:

Obliczono C 27,47; H5,93: N9,15; Br 52,22.

Znaleziono: C 27,43; H5,91; NNl, Br 52,46.

Synteza makrocyklicznych ligandów tetraamido-N-donorowych

Przykład 2

Synteza półproduktu Makrołącznika (A-L-A) z a-metyloalaniny i dichlorku dietylomalonowego (tetrametylo-dietylo-podstawiony półprodukt)

Półprodukt heksametylowy (HM)

Przygotowano dwuszyjną kolbę (1 1) zaopatrzoną we wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia (250 ml) i septum pod N2. Dodano do kolby kwas α-amino-izomasłowy (tj. a-metyloalaninę) (20,62 g, 0,2 mol) i suchą pirydynę (250 ml), suszoną nad sitami molekularnymi o wielkości otworów 0,-4 im i ojgtzewano w 55-65°C mi^^Lzaj^c^, a niastępnie dodano do wkraplacza dichlorek dietylomalonowy (17,8 ml, 0,135 mol) rozpuszczony w suchej pirydynie (100 ml, suszonej nad sitami molekularnej o wielkości otworów 0,4 nm). Zawartość wkraplacza dodano (kroplami, 1 godz.) do reakcji i prowadzono reakcję acylowania (60-70°C, 30-36 godz.) pod N2 lub pod rurką wypełnioną środkiem suszącym. Gdy acylowanie zostało zakończone, reakcję zatrzymano dodając H2O (30 ml) i mieszano (60-70°C, 24 godz.). Zmniejszono objętość rozpuszczaJnika przez odparowanie na wyparce obrotowej otrzymując olej, a następnie dodano HCl (stęż., ok. 25 ml) do końcowego pH 2-3. Gorący roztwór umieszczono w lodówce (4°C, 15 godz.), a otrzymany produkt oddzielono drogą, filtracji przez frytę i przemyto starannie acetonitrylem (2 x 100 ml). Biały produkt wysuszony na powietrzu (16,5-19,8 g, 4560% wydajności) powinien być przechowywany w eksykatorze. Produkt ten jest zazwyczaj dostatecznie czysty do reakcji zamknięcia pierścienia, ale może być przekrystalizowany jeżeli jest to wymagane. Charakterystyka: *H NMR (d⁵ pirydyna, δ [ppm]); 9,2-9,8 br s, 2H (karboksyl OH), 8,23 s, 2H (amid), 1,87 s 12H (CH3), 1,74 s 6H (CH3). IR (nujol/NaCl) v [cm’¹]: 3317,0 (amid NH); 1717,9 (karboksyl CO); 1625.7 (amid CO).

187 534

Dla (wysuszonego w 100°C) C13H22N2O6:

Obliczono: C 51,63; H 7,34 ; N 9,27.

Znaleziono: C 51,64; H 7/35; N9,33.

Przykład 3

Wielkoskalowa synteza półproduktu Makrołącznika (A-L-A), z α-metyloalaniny i dichlorku dietylomalonowego (TMDE-podstawiony półprodukt)

Jeśli wymagana jest synteza w dużej skali, to dwuszyjna kolba (21, okrągłodenna + Claisena) winna być wyposażona we wkraplacz z wyrównaniem ciśnień (250 ml) i przegrodę, i umieszczona pod N2. Do kolby dodano kwas α-aimnoizomiasłowy (tj. a-metyloalaninę) (90,3 g, 0,9 mol) (lub jakikolwiek α- lub β-amino niniejszym opisany), a następnie bezwodną pirydynę (1,4 1, mocne uszczelnienie) dodano poprzez kaniulę do kolby i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 45-55°C, mieszając. Do wkraplacza dodano poprzez kaniulę pirydynę (100 ml, mocne uszczelnienie), a następnie dichlorek dietylomalonowy (104,4 ml, 0,61 mol). Zawartość wkraplacza dodawano (kroplami, 3-4 godz.) do reakcji, wkraplacz następnie usunięto i prowadzono acylowanie pod N2 (55-65°C, 120-130 godz.). Gdy acylowanie zostało zakończone, zatrzymano reakcję dodając H2O (100 ml) i mieszano (60-70°C, 24-36 godz.). Zmniejszono objętość rozpuszczalnika przez odparowanie na wyparce obrotowej otrzymując olej, a następnie dodano HCl (stęż., ok. 110 ml) do końcowego pH 2-3. Gorący roztwór umieszczono w lodówce (4°C, 15 godz.), a otrzymany produkt oddzielono drogą filtracji przez frytę i przemyło starannie acetonitrylem (700 ml, 150 ml) mieszając w kolbie Erlenmeyera. Biały produkt wysuszony na powietrzu (87,9 g, 60% wydajności) rozdrobniono tłuczkiem w moździerzu i przechowywano w eksykatorze. Ze względu na dużą skalę reakcji, jest bardziej prawdopodobne, że amidowy produkt pośredni może wymagać przekrystallzowania przed użyciem w reakcjach zamknięcia pierścienia.

Przykład 4

Krystalizacja półproduktu HM

Surowy półprodukt z przykładu 2 lub 3 (50,4 g, 0,153 mola) rozpuszczono w H2O (trochę mniej niż 500 ml, dejonizowana) przez dodanie Na2CC3 (16,2 g, 0,153 mola) w trzech porcjach, powoli i ostrożnie aby nie pozwolić na nadmierne pienienie się. Energicznie mieszano łagodnie ogrzewając. Roztwór doprowadzono do wrzenia, przesączono i zakwaszono HCl (stęż., 30 ml, 0,36 mol). Roztwór pozostawiono do ochłodzenia (na całą noc, 4°C), odsączono biały osad i przemyto acetonitrylem (250 ml). Wysuszony na powietrzu produkt (38,8-45,4 g, wydajność kyst. 77-90%) powinien być przechowywany w eksykatorze.

Reakcje makrocyklizacji

Opracowano kilka dróg syntetycznych prowadzących do makrocyklicznych ligandów. Droga oparta na organicznych azydkach została ujawniona w pracy doktorskiej, E.S. Uffelman, Califor-nia Institute of Technology (1992) i Kostka, praca doktorska, Camegie Mellon University (1993).

Przykłady kilku dróg syntetycznych otrzymywania makrocyklicznych ligandów tetraamidowych są następujące:

Sprzęganie z użyciem trichlorku fosforu:

Reakcja sprzęgania trichlorkiem fosforu półproduktu amidowego z aromatycznymi 1,2diaminami dostarcza makrocykliczne tetraamidy bezpiecznie, tanio i z wysoką wydajnością. Dwie różne odmiany sposobu sprzęgania PCb są użyteczne; różnice polegają na kolejności dodawania i wyborze stosowanych reagentów. Sposoby te mogą być stosowane do otrzymywania szerokiej gamy różnych makrocykli o zróżnicowanych elektronowo podstawnikach obecnych w mostkowej diaminie lub sterycznych podstawnikach obecnych w półprodukcie amidowym, przede wszystkim dzięki równoległemu dołączaniu makrołącznika, rodzaju półproduktu amidowego, we wszystkich syntezach.

Przykład 5

A. Synteza makrocykla poprzez sprzęganie z użyciem PCb

Kolbę z długą szyją (250 ml) załadowano półproduktem amidowym z przykładów 2-4 (1C mmol), umieszczono mieszadełko magnetyczne, a następnie wygrzewano w suszarce (80100°C, 30-45 min). Gorącą kolbę umieszczono pod N2, dodano arylodiaminę (10 mmol)

187 534 i wprowadzono kaniulą bezwodną pirydynę (50 ml, „mocno uszczelniony”). Kolbę ogrzewano (50-60°C) i dodano strzykawką PCI3 (d=l,574 g/ml, 1,72 ml, 20 mmol), tak szybko, jak to możliwe unikając nadmiernego wrzenia. Reakcja jest egzotermiczna, toteż należy postępować ostrożnie. Temperatura następnie wzrastała do wrzenia lub tuż poniżej wrzenia (100-115°C), a reakcję prowadzono pod N2 (48 godz.). Po zakończeniu acylowania zawartość kolby zakwaszono HCl (1 równoważnik, ok. 60 ml) do końcowego pH 2. Mieszaninę przeniesiono do kolby Erlenmeyera (zastosowano wodę do przepłukania kolby) i mieszano z CH₂C1₂ (300 ml, 2-3 godz.), a następnie ekstrahowano dodatkowym CH2CI2 (2 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym HCl (0,1 M, 2 x 100 ml), następnie rozcieńczonym wodnym Na2CC>3 (2 x 5g/100 ml). Rozpuszczalniki organiczne zostały usunięte na wyparce obrotowej dając surowy produkt (30%). Ciężar surowego produktu jest zwykle równoważny początkowemu ciężarowi diaminy.

B. Synteza makrocykla poprzez sprzęganie z użyciem PCI3

Kolbę z długą szyją (250 ml) załadowano MgSOą (5 g), umieszczono mieszadełko magnetyczne, dodano diaminę arylową (10 mmol) i pirydynę (50 ml, suszoną nad sitami molekularnymi o wielkości otworów 0,4 nm), a następnie umieszczono pod N2 i dodano strzykawką PC1₃ (d = 1,754 g/ml, 1,72 ml, 20 mmol), i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 30 min; utworzył się pomarańczowo/żółty osad. Mieszaninę trochę ochłodzono, dodano półprodukt amidowy (10 mmol), a następnie mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod N2 (115°C, 48 godz.). Po zakończeniu acylowania zawartość kolby zakwaszono HCl (1 równoważnik, ok. 60 ml) do końcowego pH « 2. Mieszaninę przeniesiono do kolby Erlenmeyera i mieszano z CH2CI2 (2 x 150 ml, 2-3 godz.), a następnie ekstrahowano dodatkowym CH2CI2 (2 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym HCl (0,1 M, 2 x 100 ml), a następnie rozcieńczonym Na2CC>3 (2 x 5g/100 ml). Rozpuszczalniki organiczne zostały usunięte na wyparce obrotowej dając surowy produkt (30%). Ciężar surowego produktu jest zwykle równoważny początkowemu ciężarowi diaminy.

Uwaga: Przy większej skali reakcji makrocyklizacji, okresy czasu zamknięcia pierścienia zwiększono do 4-5 dni we wrzeniu, a większość obecnej po koniec reakcji pirydyny usuwano przed zakwaszeniem na wyparce obrotowej.

Przykład 6

HM-DCB z półproduktu HM + Diamina DCB l,2-Diamino-4,5-dichlorobenzen (1,77 g, 10 mmol) zastosowano jako diaminę arylową z Heksa-metylo-półproduktem amidowym (3,02 g, 10 mmol) i PCI3 w sposobie A lub B reakcji makrocyklizacji. Surowy makrocykl (1,33 g) przekrystallzowano z minimalnej ilości gorącego n-propanolu, wydajność 1-rzutu krystalizacji wynosiła 60%. Charakterystyka: ^łH NMR δ [ppm]: 7,69 (s, 2H, ArH), 7,39 (s, 2H, amid NH), 6,44 (s, 2H, amid NH), 1,58 (s, 12H,-metyle we fragmencie bocznym), 1,53 (s, 6 H, metyle malonianowe), zanotowano małe piki n-propanolu. IR (nujol/NaCł) v /[cm'¹]: 3503 (s, br, m-w, n-propanol OH, 3381 (sh, m, amid NH), 3338 (s, str, amid NH), 1689 (s, str, amid CO), 1643 (s, str, amid CO).

Dla C19H24N4O4C12. (CiH^Ojo^:

Obliczono: C 51,70; H5,57; N 12,30%.

Znaleziono: C 51,69; H 5,63; N 12,33%.

Oksazalanowe reakcje sprzęgania

Sprzęganie oksazalanowe półproduktu amidowego z aromatycznymi diaminami również dostarcza makrocykliczne tetraamidy bezpiecznie, tanio i z wysokimi wydaj nościami, ale przy mniejszym narażaniu dodatkowych grup funkcyjnych. Makrocykle, które można utworzyć poprzez PCI3 drogę sprzęgania mogą również być wytworzone poprzez oksazalonową drogę sprzęgania. W dodatku mniejsza czułość na dodatkowe grupy funkcyjne otwiera możliwość otrzymywania ligandów makrocyklicznych z dodatkowymi grupami funkcyjnymi zaprojektowanymi dla nadania nowych właściwości uzyskanym kompleksom metalu. Konkretne przykłady obejmują wbudowanie grup reaktywnych (takich jak grupy aminowe lub winylowe) dołączone z boku pierścienia arylowego makrocykla, umożliwiając kowalencyjne połączenie uprzednio utworzonego makrocykluz pewnym (polimerowym) substratem.

Przykład 7

Synteza makrocyklu sposobem oksazalonowym

187 534

Kolbę z długą szyją (250 ml) napełniono półproduktem amidowym (3,3 g, 10 mmol) i umieszczono w niej mieszadełko magnetyczne, a następnie wygrzewano w suszarce (80 - 100°C, 30 — 45 min). Gorącą kolbę zaopatrzono w przegrodę i umieszczono pod N2. Wprowadzono kaniulą bezwodną pirydynę (50 ml, mocne uszczelnienie) i rozpoczęto ogrzewanie dodając strzykawką chlorek trimetyioacetylu (tj. chlorek piwaloilu, 22 - 24 mmol). Temperaturę podniesiono do wrzenia lub tuż poniżej wrzenia (100 - 115°C) i ^aktcję prowadzono pod N2 (22 - 26 godz.) uważając, aby nie wprowadzić zanieczyszczeń z innych reakcji z linii N2. Reakcja przechodzi od koloru przezroczystego bladożółtego do żółto-brązowego. Po zakończeniu powstawania oksazalonu* dodano arylodiaminę (8-10 mmol) zarówno jako czyste ciało stałe lub przez kaniulę o dużej średnicy jako zawiesinę w bezwodnej pirydynie, lub rozpuszczoną i odgazowanąpod N2 w bezwodnej (sureseal) pirydynie, jeśli ograniczenia przestrzenią czołową i rozpuszczalnością mogą pozwolić. Reakcja zamknięcia pierścienia jest ogrzewana we wrzeniu przez dalsze 48-72 godziny (dłuższe okresy przy większej skali) pod N2 nie dopuszczając zanieczyszczeń pochodzących z innych reakcji. Mieszanina zwykle staje się brąowo-czarna. Po zakończeniu acylowania reakcja jest zatrzymywana przez dodanie H2O (30 ml) i mieszana we wrzeniu (100°C, 22- 26 godz.). Mieszaninę ochłodzono i przeniesiono do kolby okrągłodennej (500 ml), używając minimalnej ilości H2O do spłukania długiej szyi kolby. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej dostarczając mieszaninę surowego produktu jako beżowy olej do brązowo-czamego ciała stałego. Należy podkreślić, że jeśli grupy funkcyjne pozwalają, mieszanina surowego produktu może być rozprowadzona w CH2G2 i przemyta rozcieńczonym wodnym HCl i rozcieńczonym wodnym Na2CO3. Następnie usunięcie rozpuszczalnika organicznego pod zmniejszonym ciśnieniem dostarcza typowy produkt makrocykliczny znany z reakcji sprzęgania z PCI3 i odpowiedni do bezpośredniej krystalizacji, jak wyszczególniono uprzednio, dostarczającej czysty produkt makrocykliczny.

* Uwaga. Próbkę oksazalonu odpompowuje się, ponownie rozpuszcza się w suchej pirydynie d⁵, otrzymując główny produkt zawierający >80% bis-oksazalonu, po 24 godz. we wrzeniu. Analiza produktu: ’H NMR δ [ppm]: 2,10 (q, 4H, CH2 metylenowe), 1,38 (s, 12H, RCH3), 0,85 (t, 6H, CH3 etylowe). Dodatek wody do próbki NMR regeneruje widmo zwykłego półproduktu amidowego po około 20 godz. w temperaturze pokojowej.

Przykład 8

TMDE-AcB z półproduktu TMDE + diaminy AcB poprzez oksazalony

Ten makrocykl jest zabezpieczoną postacią makrocyklu z boczną grupą aminową, która może być dołączana do licznych różnych nośników poprzez tworzenie amidu pomiędzy substratem i boczną grupą aminową. Wskutek tego, co domyślnie jest tworzeniem niekorzystnego wiązania wodorowego, reakcja zamykania pierścienia wymaga długiego ogrzewania we wrzeniu w celu osiągnięcia makrocyklizacji. Dichlorowodorek l,2-diamino-4-acetamidobenzenu (9 mmol) użyto jako diaminę w reakcji oksazalonowej zamknięcia pierścienia. Czas makrocyklizacji został przedłużony (we wrzeniu, 5 dni), a następnie reakcję zatrzymano i poddano typowej przeróbce dostarczając mieszaninę makrocyklicznego imidazolu zawierającego triamid i pożądanego makrocyklu. Dalej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym 2,5 x 10 -12,5 cm używając acetonitrylu jako eluenta. Alternatywnie surowy produkt może być oczyszczany przez krystalizację z gorącego etanolu, chloroformu lub dichlorometanu. Wydajność 15-20% z diaminy. Charakterystyka: Ή NMR (CD3CN) δ [ppm]: 8,31 (s, 1H, aryl acetamid NH), 7,72 (m, 1H, ArH), 7,55 (s, 1H, aryl amid NH), 7,44 (s, 1H, aryl amid NH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,86 (s, 2H, alkil amid NH), 2,05 (q, 4H, etyl CH^s), 2,01 (s, 3H, acetyl CH3), 1,49 (d, 12H, RCH₃'s), 0,82 (t, 6H, etyl CH^s ). IR (nujol/NaCl) v [cm⁴]: 3368 (s, m, amid NH), 3319 (s, m, amid NH), 3291 (sh, m, amid NH), 3268 (s, str, amid nH), 1678 (sh, m, amid CO), 1667 (s, str, amid CO), 1656 (s, str, amid CO), 1639 (sh, m, amid CO), 1608 (s, m, pierścień arylu/amid].

Dla C23H33N5O5. (HiO)^:

Obliczono: C 57,31; H7,42; N 14,53.

Znaleziono: C 57,02; H7,15; N‘4,33.

Obecność rozpuszczalnika H2O potwierdzono przez Ή NMR oraz IR.

Przyklad9

Synteza peralkilowanego makrocyklu (MAC*) lub TMDM-DMP z pół- produktu TMDM + 2,4-diamino-2,4-dimetylo-pentan-3-onu (DMP) drogą oksazalonową i87 534

4i

Drogą z PCI3 do H^MAC*] (TMDM-DMP) nie uzyskano dostrzegalnych ilości makrocyklu wskutek tego, co domyślnie jest niekorzystnym tworzeniem komplzsku pomiędzy funkcją diaminoketonu i reagentem fosforowym. W przeciwizństwiz do drogi z PCI3, która jest heterofazowa, droga oksazalonowa do Ht[MAC*] prowadzi przez homogenny roztwór, co ułatwia stosowanie technik diagnostycznych, takich jak ’H NMR, celem określenia przyczyn niepowodzenia syntezy. Reakcja TMDM bis-oksazalonu z DMP diaminą w suchej pirydynie nie daje jakiegokolwiek amidu (według analizy NMR). Ponieważ droga oksazalonowa jest niewrażliwa na funkcje ketonowe, niepowodzenie powstawania amidu przypisano tworzeniu kwasowej soli z funkcją alkiloaminową; alkiloamina jest o 3-4 jednostki pKa bardziej zasadowa od pirydyny, podczas gdy ar^^oaminy mają pKa zbliżone do pirydyny. Dlatego też bardziej zasadowy wysokowrzący rozpuszczalnik (trietyloaminą, tripropyloamina, dteeyloantlina) może być użyty celem zwiększenia ilości tworzącego się amidu. W przypadku rozpuszczalników aminowych obecność wody i zanieczyszczeń aminowych jest problematyczna biorąc pod uwagę niską rozpuszczalność reagentów· Dodatek kwasu Lewisa, czynnika suszącego okazał się korzystny. Dostrzegalne ilości H^MAC*] mogły być otrzymane (2 - 3% wydajność makrocyklizacji, nieoptymalizowana) z reakcji (i etap) TMDM bis-oksazalonu z DMP alkiloaminą we wrzącej tripropyloaminie + CaO. Izolacja produktu winna być wykonana drogą frakcjonowanej krystalizacji z toluenu w połączeniu z ana^al^. 1 H NMR.

Najwyższa możliwa wydajność H4[MAc*] z alkilodiaminy sposobem Uffelmana według uprzedniego stanu wiedzy (4 etapy z alkilodiaminy) wynosi 8-i0%. H4[MAC*] może być otrzymany z dostrzegalną wydajnością drogą oksazałonową.

Synteza kompleksów chzlatowych

Związki oznaczone 2, 3, 4 i 5 w następujących przykładach są dimetylowymi odpowiednikami tych zilustrowanych na fig. 6.

Przykład i0 [EtiN]2 i [EtN]3, [sole tetraetylonmoniowz, odpowiednio, monoanionu chloro-TMDE-DCB-żelaza (III) i monoanionu aąuo-TMDE-DCB-żeltzmljn)]

Macierzysty makrocykliczny tetraamid z którekolwiek z powyższych przykładów (525 mg, i,i mmol) rozpuszczono w tzUrahydrofurmiie (40 ml, Aldrich) pod N2. tzrt-Butylolit (2,6 ml, 4,4 mmol, i,7 M w 2,4-atmetylopentanie, Aldrich) pod N2 dodano do roztworu pod N2 w -i08°C. Następnie dodano chlorek żelazowy (bezwOdny, i55 mg, i,2 mmol, Alfa) i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszając (i6 godz.), dostarczając oliwkowo-zielony osad wrażliwego na obecność powietrza kompleksu FeL. Wpuszczano powietrze przez rurkę suszącą (2 godz.), zebrano ciało stałe i przemyto CH2G2 (2xi0 ml). Uzyskany proszek wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 595 mg («93%). Ze względu na zróżnicowane solwatowanie i ograniczoną rozpuszczalność sól litowa została przekształcona w sól Uztraetyloamoniową do dalszego zastosowania· Sól litowa (595 mg) w CH3OH (50 ml) została naniesiona na kolumnę jonowymienną (Dowex® 50X2-i00, 25 g, 2 cm x i2,5 cm), która wstępnie została wysycona kationami [E,N]⁺ i pasmo zostało wyeluowanz CH3OH (i00 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w CH2G2 (20 ml) i mieszaninę przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z ługu macierzystego pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując higroskopijną szklistą pozostałość [Et4N]2, która możz być użyta bez dodatkowego oczyszczania. IR (nujol./NaCl, cm-¹): i6i9 (v(CO) amid), i575 (v(CO) amid), i534 (v(CO) amid). Staranne oczyszczani- wyjściowego materiału żzlaza^II) jest wygodniej uzyskiwane w przypadku aksjalnego akwo-monoanionowego kompleksu niż w przypadku tego chloro-diamonowzgo kompleksu. [E,N]2 (550 'mg, ok. 0,7 mmol) rozpuszczono w CH3CN (50 ml). Tetrafluoroboran srebra (i40 mg, 0,7 mmol) rozpuszczono w CH3CN (2 ml) i dodano do mieszanego roztworu (i godz.). Osad AgCl odsączono 1 rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany [E,N]3 dalej oczyszczano drogą elucji przez kolumnę z żelem krzemionowym (8 % MeOH w CH2G2)· Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt przekrystalizowano z H20.

Przykład ii [E,N]4, [sól tetraetylonmoniowa monoanionu chloro-TMOM-DCB-żelaza(IV)]

187 534 [EttiN]2 (500 mg, ok. 0,6 mmol) rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml). Do roztworu dodano azotan cerowo(VI)-amonowy (10,3 g, 18,3 mmol) i mieszaninę mieszano (2 godz.). Stałe sole cerowe usunięto drogą sączenia. Produkt otrzymano po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu w próżni.

Przykład 12

Synteza [Ph4P]5 [sól tet^^i^j^yl^foi^zfoniowa monoanionu cyjano-TMDM-DCB-żelaza(IV)] z [Et4N]4 [sól tetraetyloamoniowa monoanionu chloro-TMDE-DCB-żelaza(IV)] i NaCN [Et4N]4 [sól tetratyloiamoniowa monoanionu chloro-TMDM-DCB-żelaza(TV)] (225 mg, 0,33 mmol) została zawieszona w H20 (10 ml). Cyjanek sodowy (140 mg, 2,85 mmol) rozpuszczono w H₂O (10 ml), dodano do zawiesiny i mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków (Branson 1200, 0,5 godz.). Mieszaninę przesączono, a niebieski produkt wytrącono poprzez dodanie PPhjCI [chlorek tetrOfenylofosfoniowy] rozpuszczonego w wodzie (600 mg,

1,6 mmol, 10 ml, Aldrich). Oddzielono osad i przemyto wodą. (2x10 ml). Materiał może być wyekstrahowany z żelu krzemionkowego za pomocą CH3CN:CH2Cl₂ (1:1, 60 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (3 ml) i przesączono. Dodanie pentanu dostarczyło proszek (90 mg, 0,10 mmol).

Przykład 13

Synteza [PhP]5 [sól tetrafnyhoEbsfoniowa monoanionu cyjano-TMDM-DCB-żelaza(rV)] z nitrylowych źródeł cyjanku [Ph4P]5 [sól tetrafenylofosfoniowa monoanionu cyjano-TMDM-DCB-żelaza(rV)] może być utworzona w obecności lub nieobecności zasady. W nieobecności zasady kolor zanika w trakcie usuwania rozpuszczalnika podczas procedur przeróbki. Dlatego izolowanie produktu w celu otrzymania ciała stałego najlepiej jest przeprowadzić w obecności dodanej zasady przy pH w zakresie 9-10. Następujące reakcje dostarczają 5 z każdym z rozpuszczalnikówsubstratów: CH3CN, CD3CN, CH3CH2CN i (CH3)2CHCN. Zasada nie była dodawana do opisanych reOkcji katalitycznych.

Przykład 14

Synteza [PhP]5 w obecności zasady [Et4N]3 (160 mg, 0,23 mmol) rozpuszczono w wybranym rozpuszczalniku nitrylowym (6 ml). Dodano zasadę wodorotlenek tetraetylo^tnoniowy (20% wagowych, 0,370 ml, 0,52 mmol, Aldrich), a następnie wodoronadtlenek t-butylu (90%, 0,605 ml, 5,4 mmol, Aldrich) kroplami, mieszając (20 min), uzyskując niebieski roztwór. Pozostały nitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dostarczając oleistą pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie (15 ml), którą przesączono. Materiał wytrącono z przesączu dodając wodny roztwór PPhCI (800 mg, 2,1 mmol, Aldrich, 10 ml). Niebieski osad oddzielono i przemyto H2O (2x10 ml). Wydajność: 130 mg, 0,15 mmol (65%). Dalsze oczyszczanie zostało przeprowadzone tak jak opisano dla [Ph4P]5, przykład 12.

Przykład 15

- [2-((E)-2-butenylo-2-etyloamido)-2-metylopropanamido] -2- [5,5 -dimetylohydantoino]-4,5-dichlorobenzen (tj. produkt rozkładu ligandu) [EtąN]2 (130 mg, 013 mmol) rozpuszczono w CH3CN (5 ml, Aldrich). Roztwór 90% wodoronadtlenku t-butylu (0,445 ml, 4 mmol, Aldrich) dodawano powoli (3 min). Mieszaninę reakcyjną mieszano (25 min) a następnie wszystkie ciecze usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH₂CI₂ i naniesiono na preparatywną płytę do chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (żel krzemionkowy GF, 1000 mm, 20 cm x 20 cm) i eluowano mieszaniną rozpuszczalników 15%CH3CN/85%CH2Cl2. Pasmo produktu wykryto naświetlając UV; wartość Rf 0,3. Porcję żelu krzemionkowego zawierającą produkt usunięto z płyty preparatywnej i produkt wyekstrahowano CH₂Cl2:CH3CN (1:1). Roztwór przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe otrzymano po rozpuszczeniu pozostałości w CH2CI2 i dodając pentan (150 ml). Zostało ono oddzielone przez przesączenie i przemyte pentanem (2 x 10 ml).

Niektóre przykłady konkretnych praktycznych realizacji związków makrocyklicznych według niniejszego wynalazku są ujawnione w zgłoszeniu patentowym opublikowanym jako

WO+8/03625 T. Collins'a, zatytułowanym „Kompozycje bielące zawierające ligandowany metal”.

187 534

Ograniczona rotacja

Ramię A

FIG. 3a

Ramię A

FIG. 3b

187 534

FIG. 4

Utleniony kompleks

FIG.5

187 534 (i) BuLI, FeCł2, THF, -108°C

Cl ci.

Cl

(HI) [EŁ4NJ+, Dowex

Cl

(ΝΗ₄)2θθ(Νθ3)6 CH2CI2 (I) AgBF4/MeCN (ii) H2O kryst.

Cl		oh₂ °d<i/ „
X - 4 \		s 3

H2O, CN

OH3CN, TBHP

N s

o IV/

Cl

FIG. 6

187 534

oh₂
	t-BuO₂H

π a

Oderwanie atomu H od ligandu

Wymiana ligandu ^C H2O

Dalsza hydroliza

B

FIG. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Makrocykliczny ligand tetrakleszczowy o wzorze strukturalnym w którym Ri i R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiązane, i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są niereaktywne, mają silne wiązania wewnątrzcząsteczkowe wewnątrz samych Ri i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla Ci, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną tak, że jest ograniczona degradacja oksydatywna związku ze skompleksowanym metalem, gdy kompleks metalu znajduje się w obecności środowiska utleniającego;

każdy Z jest taki sam lub różny od jednego lub więcej innych Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen;

każdy X jest taki sam lub różny od innego X i każdy jest wybrany z grupy zawierającej tlen i NR_S, gdzie Rs stanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, CF3 lub CH2CF3;

R3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z gdzie R.6, R7, Rs i R9, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3;

R10, R11, R12 i R13, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3; a

R5 jest elementem łączącym sąsiadujące atomy Z wybranym z grupy złożonej z (i)

187 534 gdzie R14, R15, Ri6 i R17 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, halogen lub CF3, i (ii) podstawników arylowych i heteroarylowych mono-, di-, tri- i tetra-podstawionych.
2. Związek wedhig easfrg . 1, zna mienny tym, że podstapodkiwnikwa i het.eroarylowe obejmują w których każdy Y jest taki sam lub różny i stanowi halogen, wodór, alkil, aryl, amino, podstawioną amino, nitro, alkoksyl, aryloksyl i ich kombinacje.
3. Związek według eektrz. 1, znamienny tym, że co najmniej trzy atomy Z są azotami.
4. Związek według easere. 1, znamienny tym, ze każdy Ri i R2 jest wybrany z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl, CF3 i, jeśli są związane, cyklopentyl lub cykloheksyl.
5. Kompleks chelatowy o wzorze:

Ch₄ w którym

M jest metalem przejściowym;

każdy Z jest taki sam Iub różny od jednego lub więcej innych Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen;

Cht jest elementem łączącym sąsiadujące atomy Z wybranym z grupy złożonej z (i) gdzie R14, R15, Ri6 i R17 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, halogen lub CF3, i (ii) podstawników arylowych i hyteroarylowych mono-, di-, tri- i tytrapodstewihnych, Ca2jeke elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

187 534 gdzie R.6, R7, Rg, i R9, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3;

Ch3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z

R10, R11 R12 i R13, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, halogen i CF3; a Ch4 jest grupąchelatującąo wzorze

O /\ Ό Ffy R₂ w którym Ri i R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiązane, i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są niereaktywne, mają silne wiązania wewnątrzcząsteczkow'e wewnątrz samych R1 i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla C1, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną tak, że jest ograniczona degradacja oksydatywna związku ze skompleksowanym metalem, gdy kompleks metalu znajduje się w obecności środowiska utleniającego.
6. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że każdy R1 i R2 jest wybrany z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl, CF3 i, jeśli są związane, cyklopentyl lub cykloheksyl.
7. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że metal jest wybrany z grupy zawierającej Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag i Au.
8. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że ponadto zawiera co najmniej jeden ligand związany z M.
9. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że Ch jest elementem składowym wybranym z grupy zawierającej C6H2Y2, C6H3Y1, CeYą, C5H3N lub C4H2N2,

RlO R10

R11C “C O”C R11 w którym Y stanowi halogen, wodór, alkil, CH3, NH2 lub CHO, R10 i R11 są takie same lub różne i każdy stanowi alkil, aryl, wodór, halogen lub CF3.
10. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że metal jest metalem przejściowym.
11. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że metal przejściowy jest wybranym z grup 6, 7, 8, 9, 10 lub 11 układu okresowego pierwiastków.
12. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że R1 i R2 są związane tworząc łącznie z atomem węgla pierścienia, do którego są dołączone, pierścień pięcioczłonowy·
13. Kompleks według zastrz. 5, znamienny tym, że R1 i R2 są związane tworząc łącznie z atomem węgla pierścienia, do którego są dołączone, pierścień sześcioczłonowy.
14. Kompleks według zastrz. 8, znamienny tym, że wymieniony co najmniej jeden ligand jest podstawnikiem zawierającym tlen.

187 534
15. Kompleks według zastrz. 14, znamienny tym, że wymieniony co najmniej jeden ligand jest wybrany z grupy zawierającej nadtlenki, 0H2, O i OH.
16. Półprodukt do otrzymywania makrocyklicznych ligandów tetrakleszczowych, mający wzór strukturalny w którym Z jest taki sam lub różny od innego Z i każdy jest wybrany z grupy zawierającej azot i tlen;

Rii R2 są takie same lub różne, związane lub niezwiązane i każdy jest wybrany z grupy zawierającej podstawniki, które są niereaktywne, mają silne wiązania wewnątrzcząsteczkowe wewnątrz samych Ri i R2 oraz z pierścieniowym atomem węgla Ci, zawierają przeszkodę steryczną i przeszkodę konformacyjną, oraz ich kombinacje dostateczne do ograniczenia oksydatywnej degradacji podstawnika, gdy półprodukt znajduje się w obecności środowiska utleniającego;

każdy X jest taki sam lub różny od innego X i każdy jest wybrany z grupy zawierającej tlen i NRs, gdzie Rs stanowi metyl, fenyl, hydroksyl, oksyl, CF3 lub CH2F3;

R3 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z gdzie Rg, R7, Rs i R9, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, wodór, halogen, halogenowane alkile, halogenowane aryle i CF3; i R4 jest elementem łączącym sąsiednie atomy Z złożonym z w którym Rio, Rii, R12 i R13, parami i łącznie, są takie same lub różne i każdy jest wybrany z grupy zawierającej alkil, aryl, wodór, halogen, halogenowane alkile, halogenowane aryle i CF3.
17. PółproPukt w<ukug zashz . as, znamienny tera, że każde z łżi i R2 jest wybrane z grupy zawierającej wodór, halogen, metyl i CF3, a gdy Ri i R2 są związane, razem z atomem węgla Ci, z którym obydwa są połączone, tworzą pierścień pięctocełonowy lub sześcioczłonowy.