KR100491450B1 - 수명이 긴 균일한 산화반응 촉매 - Google Patents

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Abstract

하기 식 (I)의 구조를 갖는 견고한 킬레이트 착물이 제공된다.
식중, M은 금속, 바람직하게는 전이금속이고,
Z은 음이온성 공여체 원자이며, 이들 중 적어도 3개는 질소원자이며, 나머지는 바람직하게는 질소 또는 산소이고,
L1은 불안정한 리간드이고,
Ch1, Ch2 및 Ch3은 동일하거나 상이하며, 상기 금속과 5원 또는 6원 고리를 형성하는 산화 내성 킬레이트기이고,
Ch4는 식 (a) 의 킬레이트기 (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 수소, 할로겐, 메틸 및 CF3, 및 연결될 때 5원 또는 6원 고리 사이클로 치환체로 이루어지는 군으로 부터 선택된다. 상기 착물은 안정하고, 긴 수명의 산화반응 촉매 또는 촉매 활성화제를 제공한다.

Description

수명이 긴 균일한 산화 반응 촉매 {Long-Lived Homogenous Oxidation Catalysts}
본 연구는 국립 보건원 (NIH), GM-44867 및 국립 과학 재단 CHE9319505에 의해 지원을 받았다. 미국 정부가 본 발명의 권리를 가질 수 있다.
본 발명은 산화반응 촉매를 형성하기 위한 금속 킬레이트 착물, 더욱 구체적으로는 과산화물 및 이와 관련된 기본 산화제로 요구되는 산화반응을 촉매할 수 있는 긴 수명의 마크로환식 산화반응 촉매에 관한 것이다.
화학 및 생물학 분야 모두에서 전이금속 기재 시스템이 주요한 산화제의 공급원을 제공하지만, 산화반응 화학은 후자의 분야에서 더 발달해왔다. 즉, 생물학적인 과정에서 수행되는 많은 어려운 선택적인 산화반응이 균일한 합성 시스템에서 달성되지 않았다. 이러한 차이는 반응 화학의 다른 주요한 분야에서 보다 산화반응 화학에서 더욱 두드러진다. 따라서, 환원 반응 또는 탄소-탄소 결합 형성 화학과 비교할 때, 산화반응 화학은 화학당량론적 또는 촉매 공정의 이용가능한 기술의 수 및 질면에서 여전히 크게 제한된다.
양호한 균일한 산화반응 시스템 및 촉매의 상대적인 결핍은 산화적 분해에 기인하는 것으로 생각된다. 많은 효소적 산화반응에서의 활성 중간체로서 작용하는 것과 유사체인 높은 산화상태의 중간 및 후 전이 금속 이온의 착물은 그 리간드를 신속히 분해시키는 경향이 있어 합성하기 어렵다.
콜린스의 문헌 ("Designing Ligands for Oxidizing Complexes." Accounts of Chemical Research, 279, Vol. 27, No. 9 (1994))에 따르면, 합성 금속 기재 산화제는 개념적으로 두개의 분류, 즉 메탈로리독스 활성 산화제 및 메탈로템플레이트 산화제로 분류된다. 메탈로리독스 활성 시스템에서, 산화 잔기는 직접적으로 리간드와 접촉하는 금속 이온을 함유한다. 결과적으로, 이러한 시스템은 산화 금속 이온과 상화성이 있는 소량의 리간드의 공급에 의하여 제한된다. 메탈로템플레이트 산화제는 산화 잔기가 금속 이온으로 부터 보다 멀리 떨어져 있기 때문에 이러한 방식으로 제한되지 않으나, 높은 반응성의 금속 산화제를 필요로하는 격렬한 산화반응에 배치되는 온화한 반응에만 유용하다. 옥시게나제 효소에서의 금속이온 산화제는 종종 메탄 모노옥시게나제 반응, 즉 주 산화제로서 산소를 사용하는 메탄의 메탄올에로의 산화반응과 같은 격렬한 산화반응을 촉매한다. 상기 효소에서 금속 산화제의 역할은 메탈로리독스-활성 형이다. 따라서, 이러한 극적인 효소 화학을 합성 시스템으로 이동하는 열쇠는 원자 추출 형태의 극히 강한 산화 금속 이온에 견딜 수 있는 강한 리간드 시스템을 개발하는 데 있다.
문헌 (Accounts)에서, 콜린스는 산화적 분해에 내성이 있는 리간드 및 금속 킬레이트 착물의 형성에 대한 접근을 위한 고안을 설명한다. Accounts 문헌은 산화적 분해를 불활성화시키는 리간드 시스템을 달성하기 위한 일련의 규칙을 핵심으로 한다. 금속 이온이 마크로환식 리간드를 사용함으로써 달성될 수 있는 드물고, 미리 존재하지 않았던 높은 산화 상태인 경우, 중기 및 후기 전이 금속 착물로서 산화적 분해에 내성이 있도록 개발된 여러 디아미도-N-디페녹시도 아크릴산 및 테트라아미도-N-마크로환식 리간드가 또한 Accounts 문헌에 설명되어 있다.
강한 전자 전달 산화제를 포함하여 안정한 형태의 드물게 높은 원자가의 이온을 제조하기에 충분한 것으로 설명된 Accounts 문헌의 규칙은 산화제가 이분자 산화반응을 수행하기 위한 충분한 수명을 가지도록 모노옥시게나제 효소에서 발견되는 것과 유사한 특히 강력한 금속-산소 산화제를 캡슐화하는 목적을 달성하는 데 불완전하다. 이러한 목표의 달성은 본원에서 설명된 리간드 고안의 발달에 의하여 가능하게 되었다.
<발명의 요약>
바람직한 리간드 및 유도체 착물 안정성은 본 발명의 마크로환식 테트라덴테이트 리간드 화합물에 의하여 달성된다. 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
식중, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 연결되거나 연결되지 않았으며, 그 각각은 비반응성으로, R1 및 R2 및 사이클릭 탄소와 분자내에 강한 결합을 형성하고, 금속 착물이 산화 매질의 존재하에 있을 때 상기 화합물의 금속 착물의 산화적 분해가 제한되도록 입체적으로 및 형태적으로 차폐된 치환체로부터 선택된다. 이러한 차폐는 분자내 산화적 분해를 수행하는 형태 이성질체의 달성을 방지한다.
Z은 공여체 원자이며, 바람직하게는 필요한 경우 수소를 함유하는 N 또는 O와 같은 산화 내성 금속 착물 형성 원자이고,
X는 반응기로, 바람직하게는 O 또는 NRs (여기서, Rs는 메틸, 페닐, 히드록실, 옥실, -CF3 또는 -CH2CF3이다)와 같은 산화 내성 반응기이고,
R3은 식 로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위이고,
R4는 식 로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위 (여기서, R6 및 R7, R8 및 R9, 및 R10 및 R11, R12 및 R13은 쌍으로서 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 알킬, 아릴, 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 선택된다)이고,
R5는 i) 식 (여기서, R14 내지 R17은 동일하거나 상이하고, 그 각각은 알킬, 아릴, 할로겐 또는 CF3이다), 및 ii) 하기 구조식의 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-치환된 아릴 및 헤테로아릴 치환체를 포함하는 아릴기로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위히다.
(식중, 각각의 Y는 임의의 치환체일 수 있으나, 바람직하게는 할로겐, 수소, 알킬, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시 및 이들의 조합이다)
상기 아릴기 형태가 4 개의 치환체를 치환할 수 있고, 여기에 탄소원자가 부착된다.
본 발명은 모노옥시게나제의 경우와 유사한 높은 반응성의 메탈-옥소 중간체를 기준으로 촉매 반응을 유지할 수 있는 리간드 시스템을 얻을 수 있도록 테트라-아자 마크로환식 리간드의 견고함을 증가시키는 마크로환식 구조로의 신규한 변화에 속한다. 상기 변화를 필요로하는 분해 화학 작용은 완전히 예기치 않는 것이다. 가장 중요하게는, 본원에서 설명되는 새로운 시스템은 높은 바람직한 산소 원자 전달 산화제, 특히 과산화물로 촉매 반응을 지원하여, 넓은 범위의 기술적 산화반응 용도에 이용가능하게 만들어 화학적으로 및 경제적으로 효과적인 촉매를 수득할 수 있게하는 중요한 전망을 나타낸다.
마크로환식 리간드의 전이 금속 착물은 종래 산화반응을 촉매하는 데 사용되었다. 특허받은 시스템에는 포르피린 및 프탈로시아닌, 할로겐화 포르피린 및 포르피린과 관련된 리간드, 및 치환된 트리사이클로아자노난 및 관련된 마크로사이클이 포함된다. 이러한 시스템 모두는 기본적으로 중요한 면에서 본 발명의 시스템과 상이하다. 첫째, 마크로환식 테트라아미드는 본 발명의 리간드가 사용되는 임의의 다른 마크로사이클보다 높은 원자가 상태의 반응성 금속에 더 잘 접근하도록 하는 4 음이온성으로 큰 공여성을 갖는다. 둘째, 본 발명의 마크로사이클은 할로겐 치환체에 의지 또는 의지하지 않고 높은 정도의 보호를 달성할 수 있으며, 비할로겐화 족은 큰 환경 친화성을 갖는다. 셋째, 본 발명의 마크로환식 테트라아미드의 착물은 가수분해에 강화된 내성을 나타내어 여러 금속 이온 염들이 용해될 수 있는 물과 같은 양성자성 매질에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 테트라덴테이트 마크로환식 화합물은 금속, 바람직하게는 전이금속 및 가장 바람직하게는 원소 주기율표의 6족 (Cr 족), 7족 (Mn 족), 8족 (Fe 족), 9 (Co 족), 10 (Ni 족) 또는 11 족 (Cu 족)으로 부터 선택된 전이 금속과 착화되어 해당 킬레이트 착물을 형성하도록 고안된다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 구조식의 킬레이트 착물을 포함한다.
식중, M은 금속이고, Z은 상기 본원 발명의 마크로환식 테트라덴테이트 화합물에서 설명한 산화 내성 금속 착물 생성 원자와 같은 공여체 원자이며, Ch1, Ch2, Ch3 및 Ch4는 동일하거나 상이하며, 인접한 ZMZ 원자와 5 내지 6원 고리를 형성하는 킬레이트 시스템의 산화 내성 성분이다.
바람직한 구현예에서, 축의 리간드 L1이 금속에 결합된다. L1은 산화제를 함유하는 용액으로 킬레이트 시스템을 도입할 때까지 금속에 대하여 그 위치를 점유하기 때문에 불안정하다. 불안정한 리간드는 용액중에서 분해되고, 산화제, 가장 일반적으로는 O-원자 전달제에 의하여, 또한 금속 이온을 활성화시켜 촉매 작용을 수행할 수 있는 임의의 일반적인 산화제에 의하여 대체된다. 바람직한 불안정한 리간드는 Cl 음이온, 일반적인 할로겐화물 이온, CN-, ROH, NH3, 또는 임의의 아민, 카르복실레이트, 페놀 또는 페녹시드, 니트릴, 피리딘, 에테르, 술폭시드, 케톤 또는 카르보네이트를 포함한다.
방향족 고리 함유 마크로사이클의 철 착물 (한 전자가 산화된 FeIII 상태)에서 산화반응 부위는 축 리간드의 선택뿐만 아니라 방향족 고리 치환체에 의하여 조절될 수 있는 것으로 나타났다. 강한 S-공여체 음이온성 축 리간드 (CN-)는 금속 중심 산화, 즉 FeIV 선호성이고, 약한 공여체 (예를 들면, Cl-)은 리간드 편재 산화 선호성이다. 킬레이트 착물 시스템의 옥소 중간체 형태는 몇가지 용도에서 실제 촉매로서 작용하는 것으로 생각된다. 달리, 킬레이트 시스템은 산화반응의 유일한 부위일 수 있거나, 또는 산화반응 부위는 킬레이트 시스템, 금속 및 상기 금속에 부착된 임의의 다른 리간드 사이에 혼합될 수 있다.
킬레이트 기 Ch1은 바람직하게는 마크로환식 테트라덴테이트 화합물의 R5로서 상기 언급된 성분원소이다. Ch2 및 Ch3은 각각 상기 언급된 마크로환식 테트라덴테이트 화합물의 단위 R3 및 R4에 해당한다.
Ch4는 바람직하게는 일반식 X='CC(R")2'C=X (여기서, (R")2는 상기 언급된 R1 및 R2에 상당하며, X는 상기 설명된 산화 내성 반응기이다)이다.
R1 및 R2는 본 발명의 견고한 킬레이트 착물 및 촉매의 고안에서 중요한 치환체이다. R1 및 R2는 바람직하게는 메틸, CF3, 수소 또는 할로겐이며, 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 고리와 같은 고리를 형성할 수 있다. 선행 기술 착물에서의 R1 및 R2 치환체 사이의 분자내 반응 및 반응성 촉매 시스템에서의 옥소 리간드는 지금까지 나타났던 킬레이트 리간드의 신속한 분해를 일으키는 것으로 생각된다. 촉매의 산화적 분해의 제안된 기작은 도 1을 참고로한다. 예를 들면, 도 1에 따라, R1, R2 위치에서의 디에틸 치환체를 갖는 공지된 촉매 화합물은 촉매 산화반응이 관찰될 때 리간드 시스템이 동시에 느린 산화적 분해가 진행되도록하는 산화적 공격에 민감하다. 상기 언급된 콜린스의 문헌 (Accounts of Chemical Research)에서의 모든 테트라아미드 마크로사이클은 R1, R2 위치에서의 디에틸 치환체를 포함한다. 따라서, 촉매 시스템의 유의한 수명 덕분에 유용한 산화 촉매 반응을 수앵하는데 효과적인 것으로 나타난 마크로환식 테트라아미드 리간드 전이 금속 착물은 없다.
도 1은 디에틸 치환체 및 옥소 축 리간드 사이의 분자내 반응에 의한 화합물 II 및 과산화물로 이루어지는 촉매 시스템의 산화적 리간드 분해의 제안된 경로를 설명하는 개략도.
도 2는 형태적 긴장이 옥소기의 산화적 분해를 방지하는 방식을 설명하는 도.
도 3(a) 및 3(b)는 화합물의 암, 링커 및 브릿지 성분을 나타내는 본 발명의 마크로환식 테트라아미드 리간드의 두가지 가능한 구조의 설명도.
도 4는 재사용가능한 금속 산화제 시스템을 나타내는 도.
도 5는 지지체 표면에 공유 결합된 아미노 함유 마크로사이클 금속 착물의 개략도.
도 6은 본 발명의 마크로환식 리간드로 부터 형성된 여러 킬레이트 착물의 개략도.
본 발명의 바람직한 양태의 테트라덴테이트 마크로환식 화합물은 아래와 같다.
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 비반응성으로, R1 및 R2 및 사이클릭 탄소와 분자내에 강한 결합을 형성하고, 착물이 산화 매질에 존재할 경우 화합물의 금속 착물의 산화적 분해 반응이 제한되도록 입체적으로 및 형태적으로 차폐된 치환체들로부터 선택된 것이다. 형태적인 자유도가 낮은 종들은 분자내의 산화적 분해 반응에 기여하는 형태 이성질체의 형성을 방지한다. Z는 공여체 원자, 바람직하게는 산화반응 내성 금속 착물 형성 원자, 더욱 바람직하게는 필요할 경우 H를 함유하는 N 또는 O이다. 바람직하게는 3개 이상의 Z'들이 N이다. X는 반응기, 바람직하게는 산화반응 내성 반응기, 더욱 바람직하게는 O 또는 NRs (여기서, Rs는 메틸, 페닐, 히드록실, 옥실, -CF3 또는 -CH2CF3임)이다.
R6, R7, R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴, 할로겐 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택된다. R5는 인접한 Z 원자들을 연결하는 단위이고,
(i) (상기 식들에서, R14 내지 R17들은 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 아릴, 수소, 할로겐, CF3 또는 이들의 조합임), 및
(ii) 식 (여기서, Y는 할로겐, 수소, 알킬, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시 및 이들의 조합임)를 포함하는 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들은 견고하고 긴 수명의 산화반응 촉매 및 예비 촉매를 형성한다. 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 편의상, "촉매"는 예비 촉매 및 실제 촉매 착물들 (이는 산화반응을 수행하는 종류임)을 포함하는 것으로 본 명세서에서 사용될 것이다. 많은 경우, 정확한 촉매 기작이 알려져 있지 않기에 임의의 주어진 산화반응에서 본 발명의 킬레이트 시스템의 정확한 역할은 알 수가 없다. 본 명세서에서 사용된 견고한 산화반응 촉매란 촉매가 과산화물과 같은 산화제가 존재하는 용매에 첨가된 경우, 활성화된 형태의 금속 착물의 반감기가 30초 이상인 것을 의미한다. 반감기는 금속 착물의 절반이 분해되거나 해체되는 시간이다.
놀랍게도 가장 바람직한 양태의 새로운 견고한 화합물들 중 하나의 고안에서 단지 하나의 성분원소가 종래 기술의 화합물들과는 상이하다. 종래 기술의 테트라아미도 화합물들의 R1, R2 디에틸 치환체들을 디메틸 치환체로 바꾸어서, 종래의 약하고, 짧은 수명의 킬레이트 착물을 뜻하지 않게도 산화성 분해 반응에 대해 내성이 강한 안정하고 긴 수명의 착물로 변형시켰다. 구조적인 측면에서는 작은 변화가 신종의 견고하고 긴 수명의 산화반응 촉매에 대해서는 실제로 중요한 점이다. 메틸 치환체의 C-H 결합 강도는 대응하는 에틸 치환체의 C-H 결합 강도보다 더 큰 약 3 Kcal/mol-1이다. 비반응성이거나, 사이클릭 탄소와 강력한 결합을 형성하거나, 입체적 또는 구조적으로 차폐되어서, 축의 옥소 리간드와의 분자내 결합을 제한하는 모든 R1 및 R2 치환체들이 또한 본 발명의 견고한 촉매 또는 예비 촉매를 형성할 것이라는 것이 측정되었다.
결합 강도 및(또는) 구조적 긴장의 중요성은 아래의 측정으로부터 알 수 있다.
산화 촉매 반응을 지지하기 위해, 리간드 시스템의 모든 성분은 실질적으로 산화적 분해에 대한 내성을 가져야 한다. R1 및 R2기의 안정성의 열쇠는 특히 정보를 주는 경우의 관찰에 의해 측정되었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 철(III) 물 착물은 과산화수소와 반응하여, C-H 결합을 함유하는 니트릴의 시아노기로의 산화반응에 촉매 특성을 나타내는 옥소 착물을 생성한다. 그러나, 촉매 반응이 진행하면서 리간드 시스템이 서서히 해체되고 히단토인-고리 함유 분해 생성물 (표지된 III (도 1))의 구조와 일치하는 R1 위치에서 에틸 치환체의 메틸렌 기로부터 H-원자의 추출을 통해 이러한 분해가 진행된다는 것이 제안된다. 추출 가능한 H-원자를 추출성 O-원자와 가까이 하기 위하여 고도로 변형된 구조의 CH4-함유 킬레이트 고리가 필요하다는 것을 분자 모델로 밝혀냈다. 화합물 III은 다양한 질량 분광법인 1H 및 13C NMR, IR, 원소 분석법 등으로 분명하게 특성화되었다. 관찰된 분해 반응과 동시에, 시스템은 용매로서 사용되는 일련의 니트릴 [(CH3)2CHCN, CH3CH 2CN, CH3CN, CD3CN]에서 가장 약한 C-H 결합을 촉매 산화시켰다. 생성물은 니트릴 산화반응 생성물의 혼합물이다. 따라서, t-부틸 과산화수소가 주 산화제인 경우, 기질이 (CH3)2CHCN인 생성 혼합물은 (CH3)2C(OH)CN, (CH3) 2(CN)COOC(CH3)3, (CH3)2(CN)COOCH3, (CH3)2C=O, (CH3)3COH를 함유한다. 또한 이는 상기 생성 혼합물이 철 착물(II) (도 1)의 역할이 공정을 개시하는 것인 자유 라디칼 자동산화 공정을 암시하는 반면, 자유 라디칼 자동산화반응이 우세한 기작일 수는 없다는 것을 나타낸다. 따라서, 산화반응이 18O2 (1 atm, >98%)하에서 수행되는 경우, 18O2로 표지된 생성물의 수율은 너무 낮아서 반응 기작이 자유 라디칼 자동산화 공정과 완전히 일치할 수 없다. R1 및 R2 위치에서 CH3CH2-를 CH3-으로 대체함으로써, 리간드 분해 반응은 니트릴 산화반응만이 우세한 산화반응성을 지배하도록 급격히 억제된다. CH3CH2-에 대한 CH3-에 의한 리간드 분해반응의 억제는 CH3- 대 CH3C2-의 증가된 C-H 결합 강도 (근사값3 kcal/mol-1)로부터 생성하여서, 약 3배의 옥소 리간드에 의해 H-원자 추출의 속도를 서서히 낮추게된다고 이론적으로 설명될 수 있다. 추출이 분해 반응에 있어서 결정적이라는 것이 분명하므로, 옥소 리간드에 대해 추출 가능한 H-원자의 배향이 접근 및 추출 반응이 절묘하게 거리 의존성인지를 결정하기 때문에 또한 중요하다. 분자 모델은 사이클로펜틸 단위가 R1 및 R2의 에틸기의 치환에 사용되는 경우, 에틸 C-H 기로부터 추출된 것과 동일한 메틸렌성 C-H 기가 에틸의 경우에 발견된 것보다 상당히 더 많은 고리 변형없이 옥소 리간드에 도달할 수 없다는 것을 보여준다. 따라서, 형태적인 속박 접근은 산화적 분해반응에 대한 상기와 같이 치환된 킬레이트의 내성을 급격히 증가시킨다.
도 2에서 나타낸 구조에서, 옥소기 및 메틸렌성 H는 사이클로펜틸 치환체의 메틸렌기가 2개의 기들을 밀접하게 병치시키도록 자유롭게 회전할 수 없어서 에틸의 경우에서와 같이 밀접하게 접근하는 것이 제한된다.
본 발명의 화합물들은 공동으로 실질적으로 평면의 테트라덴테이트 플랫폼을 형성하고 이것이 금속 및 축 리간드와 착물을 이루어 본 발명의 킬레이트/촉매 시스템을 형성하는 4개의 음이온성 공여체 리간드를 구성하는 마크로환식이다. 견고한 리간드를 생성하기 위해 바람직한 디자인은 N-아미도 공여체기에 대한 수소 α를 가지지 않는 마크로환식 테트라아미도 리간드이다. 금속 이온으로 배위된 경우, 5- 및 6-원의 킬레이트 고리가 가장 안정하다. 치환체들은 상기 요구에 부합하는 상당히 다양한 것들일 수 있다. 이는 R1 및 R2 치환체에 있어서 특히 중요하다.
아지드에 기재한 마크로환식 테트라아미도 리간드로의 합성 경로는 문헌 [Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology, (1992)]에 기재되어 있다. 별법이며 바람직한 본 발명의 화합물들은 새로운 합성 경로로 합성될 수 있다.
신규 합성법은 종래 기술의 아지드 기재법에 의해 합성될 수 없는 변형체의 합성을 가능케한다. 그러나, 마크로사이클릭를 다양화함에 있어서, 화합물의 일반적인 골격을 보존하는 것이 중요하다. 마크로사이클릭는 아래에 보다 상세하게 설명된 5,5,5,6 패턴, 5,6,5,6 패턴, 5,6,6,6 패턴 또는 6,6,6,6 고리 패턴으로 5- 및 6-원고리로 이루어진다.
신규 합성법은 일반적으로 아래의 시퀀스 1 및 2에서 나타낸 것과 같이 진행된다. 일부 특정 마크로환식 테트라아미드를 합성하기 위한 새로운 방법을 적용하는 구체적인 예를 시퀀스 3에서 나타내었다. 본 명세서에서 분류를 위해, 디아민 반응기로 구성된 출발 물질을 "브릿지" (B)라 칭하고, 이산 반응기로 구성된 출발 물질을 때로 "링커" (L)라 칭하고, 아민/산 반응기로 구성된 출발물질을 때로는 "암"이라 칭하였다. 이는 도 3(a) 및 (b)에서 알 수 있다. 마크로환식 화합물의 암은 링커에 비해 훨씬 더 견고하고 분해반응성 공격에 대해 내성이 있다.
<시퀀스 1>
시퀀스 1은 신규 합성법을 통해 α-아미노 카르복실산으로부터 (B-A-L-A-) 구조를 가진 마크로환식 테트라아미드의 개략화한 합성법이다. 때로 본 명세서에서 속기로 "마크로 링커 중간체" 또는 간단히 "중간체"라 칭하는 디아미드 디카르복실-함유 중간체 (A-L-A)는 보호기를 사용하지 않고 선택적인 이중 커플 반응에 의해 수행되는 것이고, 여기서 용매 중의 α-아미노 카르복실산, 암(A) 및 활성화된 말론산 유도체, 링커(L)을 가열하여 마크로 링커 중간체을 형성하다. 그 다음 마크로 링커 중간체은 용매, 커플링제 및 열을 사용하는 또 다른 선택적인 이중 커플링 반응에서 디아민, 브릿지(B)에 커플링된다. 합성 방법론은 고도로 합리화되고 넓은 범위의 반응기를 허용한다. 상이한 전자적 및 입체적 치환체들을 가지는 넓은 범위의 마크로환식 테트라아미드는 이 방법에서 양호한 수율로 제조된다.
<시퀀스 2>
시퀀스 2는 기본적인 또는 일차 합성법의 개량된 변법을 통하여 β-아미노 카르복실산으로부터 (B-A-L-A-) 구조를 가지는 마크로환식 테트라아미드의 개략적인 합성법이다. α-아미노 카르복실산 출발 물질을 사용한 기본적으로 동일한 접근은 β-아미노 카르복실산 출발 물질을 사용하는 경우에도 적용된다. 일부 β-아미노 카르복실산에 있어서, 보호기의 사용은 시퀀스 2에서 나타낸 것과 같이 바람직할 수 있다. 마크로 링커 중간체 (A-L-A)은 용매 중의 보호된 β-아미노 카르복실 에스테르 암(A) 및 활성화된 말론산 유도체 링커(L)를 가열하여 중간체을 형성하고 탈보호된 후, 또 다른 선택적인 이중 커플링 반응에서 디아민 브릿지 (B)와 커플링되어 α-아미노 카르복실산으로부터 제조된 것들과 비교하여 고리 크기가 커진 다양하게 치환된 마크로환식 테트라아미드를 수득하는, 선택적인 이중 커플링 반응을 통해 수행된다.
마크로 링커 중간체 (A-L-A)은 치환된 말로닐 디할라이드와 α- 또는 β-아미노 카르복실산 또는 에스테르 용액 (바람직하게는 피리딘 용액)의 직접 반응을 통해 배치 또는 연속 공정에서 대규모로 제조될 수 있다. 많은 예의 반응은 바람직하게는 약 70℃ 이하의 온도에서 보호기 없이 양호한 수율로 진행된다. 일부 예는 보호기의 사용을 필요로 할 수 있으며 이들 반응은 일반적으로 양호한 수율로 진행된다. 중간체은 배치로 분리될 수 있고 각각 별도의 배치는 커플링제의 존재하에서 상이한 입체적 또는 전자적 치환체를 가진 다양한 범위의 디아민 가교 화합물과 더 반응한다. α-아미노 카르복실산의 경우, 폐환 단계는 48 내지 120 시간 동안 진행되고 실질적으로 습기가 없는 것이 이상적이다. 시퀀스 3에서 알 수 있다. 미세하게 조정된 전자적 특성을 가지는 넓은 범위의 테트라아미도 마크로사이클릭는 종래 기술의 아지드법에 비해 상당히 비용을 절감하면서 합성될 수 있다.
<시퀀스 3>
시퀀스 3은 α-아미노 카르복실산 출발 물질로부터 수득하는 (B-A-L-A-) 구조의 마크로환식 테트라아미드의 구체적인 제조예이다. α-아미노 카르복실산을 70℃ 미만에서 피리딘 중에서 활성화 말로네이트와 혼합한다. 선택성 이중 커플링 반응이 완결된 후(72 내지 144시간), 상기 마크로 링커 중간체(A-L-A)를 단리시킨다. 제2단계에서 디아민, 바람직하게는 o-페닐렌 디아민을 커플링화제, 바람직하게는 PCl3 또는 염화피발로일의 존재하에 상기 마크로 링커 중간체의 피리딘 용액에 첨가한다. 환 폐쇄, 즉 이중 커플링 반응을 환류에서 48 내지 110시간 동안 수행한 다음 목적하는 마크로환식 테트라아미드를 양호한 수율로 단리시킨다.
산화적으로 견고한 마크로환식 테트라아미드의 합성은 공여체 원자에 대한 α 위치의 H원자 모두가 알킬, 할로, 아릴 또는 헤테로사이클릭 치환체와 같은 산화적으로 보다 견고한 기로 치환될 것을 필요로 한다.
구조 1은 본 발명의 촉매 생성에서 중요한 중간체, 즉 산화적으로 견고한 마크로 링커(암-링커-암)를 나타낸다. 이 분자는 디메틸 말로닐 디클로라이드를 사용한 α-메틸알라닌의 직접적인 아실화를 통한 보호기의 사용없이도 1단계로 용이하게 합성될 수 있다.
별법의 양태에서는 본 발명의 방법이 보호/탈보호 시퀀스를 사용하여 마크로 링커 중간체의 보호 형태를 생성시킨다. 탈보호시, 상기 중간체는 상기에 기술한 이중 커플링 반응을 통해 커플링되어 테트라아미도 마크로사이클을 생성시킨다. 유사하게는, 보호/탈보호 시퀀스를 가교 단위 상에 존재하는 치환체에 적용하여 마크로사이클화 반응에서 사용될 수 있는 가교형 치환체의 범위를 연장시킬 수 있다.
본 발명의 2가지 방법은 모두 이하 표 1에 기술한 아민 및 카르복실산 기재의 출발 물질에 크게 따른다. 표 1은 일반적으로 아민 및 카르복실산 반응기의 모 형태, 보호/탈보호 형태 및 차폐된 형태가 지정된 출발 물질의 몇몇 형태를 기술한다. 표 2는 이들 범주를 킬레이트화 고리 크기를 억제하면서(5원 및 6원 킬레이트 환이 바람직함), 목적하는 5원 또는 6원 환을 갖는 킬레이트화 마크로환식 테트라아미드 화합물의 합성을 위한 유용한 출발 물질을 확인한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "모 기"(표 1에서 이탤릭체로 나타냄)란 바람직한 합성 반응기를 의미한다. "보호/활성화 기"란 용이하게 인지가능한 모 기 부분을 함유하는 기들을 의미한다. 본원에서 사용한 바와 같은 "차폐된 기"란 용이하게 인지가능한 모 기 부분을 함유할 필요가 없지만 모 기로 또는 모기의 보호/활성화 형태로 용이하게 전환될 수 있는 기들을 의미한다. 보다 상세한 예는 문헌[참조: Greene 및 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York (1981)]에서 용이하게 밝혀질 수 있다. 펩티드 합성에 특히 적합한 보호/활성화 기의 광범위한 리스트는 문헌[참조: G.A. Fletcher 및 J.H. Jones, "A List of Amino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 4, (1972), p.347-371]에서 용이하게 밝혀질 수 있다.
보호/활성화 아민 차폐된 아민 카르복실산 보호/활성화 카르복실산 차폐된
N-알킬 아민 아지드 활성화 에스테르 니트릴
아미드 아조 화합물 아실 할로겐화물 옥사졸린
아미노 아세탈 이미드 아미드
N-벤질 이소시아네이트 무수물
카르바메이트 이소티오시아네이트 히드라지드
엔아민 니트릴륨 이온 O-아실 옥심
히드라진 니트로 화합물 옥사졸리딘
이민 포스파조 옥사잘론
N-옥사이드 포스파이트 에스테르
N-포스피닐 실릴 에스테르
N-포스포릴 스타닐 에스테르
N-금속 유도체
치환된 벤질 에스테르
실릴 아민(N-Si) 치환된 에틸 에스테르
N-술페닐 치환된 메틸 에스테르
술폰아미드 술포닐 에스테르
N-술포닐 술페닐 에스테르
우레아 유도체
구조 2는 본원에서 표 2 및 표 3에 나타낸 속기 표시를 정의하기 위해 사용하여, 제공된 마크로환식 리간드가 전이 금속 중심에 배위된 경우 형성되는 킬레이트 고리 크기(금속 이온을 포함함)를 구체화한다.
아민은 "a"로 나타내고, 카르복실레이트는 "c"로 나타낸다.
선(-)은 아미드 결합을 나타낸다. 모든 선은 긴 "a"를 유도 "c"에 연결시켜야 하거나 또는 그 반대이어야 하여, 최종 선은 개시까지 주변에서 래핑된다. 구조 2는 지시된 킬레이트 고리 크기(금속 이온을 포함함)를 갖는 금속 배위된 형태로 나타낸 (5,5,6,5) 마크로환식 리간드를 나타낸다. 좌측 회전을 이용하여 사용한 구체적 마크로사이클은 5aa-5ca-6cc-5ac-(또는 이의 임의의 사이클릭 치환)이다.
각 출발 물질에 대한 반응기의 모(=) 형태는 하기 표 2에서 그림으로 나타내지만, 각 출발 물질에 대한 보호/활성화(p/a) 형태 또는 차폐된(h) 형태의 가능한 혼합물은 표의 형태로 나타낸다. 가변성 위치는 굵은 가운뎃점(·)으로 표지한다. 밑줄친 측면 자막은 특정의 출발 물질이 마크로사이클에 혼입되어 금속 중심에 배위되는 경우 형성된 킬레이트화 고리 크기를 의미하는 속기 표시이다 (참조: 구조 2).
표 2에서 확인한 출발 물질로부터 합성될 수 있는 마크로환식 테트라아미드 화합물의 완전한 범위는 표 3에서 일반적인 용어로 나타낸다. 각각의 독측한 조합은 각각 그림으로 기재하였으며 상기에서 정의한 구조 2의 속기 표시로 표지하였다.
브릿지, 암 및 링커 출발 물질은 각각 시중에서 입수가능하거나, 또는 표준 기술로 합성할 수 있다. 비상업적으로 입수가능한 소수의 출발 물질의 합성 예는 본원의 실험 부분에서 제공된다. 치환된 및 비치환된 말로네이트의 제법 중에서 강력한 별법적 경로는 문헌[참조: A.P. Krapcho, E.G.E. Jahngen, Jr. 및 D.S. Kashdan, "α-carbalkoxylations of carboxylic acids. A general synthetic route to monoesters of malonic acids", Tet. Lett. 32, p. 2721-2723 (1974)]에 보고되어 왔다. 표 3에 나타낸 산화적으로 견고한 마크로환식 테트라아미드를 사용하여, 악시드, 히드라진 및 아조 성분과 같은 고 에너지 N-N 결합을 함유하는 종류를 사용해야 할 필요없이 합성할 수 있다.
하기 반응식 1 내지 3은 표 3에서 ·으로 나타낸 가변성 위치에서의 치환을 그림으로 나타낸다. 이 섹션의 나머지는 개괄적인 R 치환체 선택 방법을 논의하며, 표 형태로 치환된 브릿지, 암 및 링커 출발 물질의 전형적 예의 일부를 기재한다.
<단일 노드 치환>
가변성 위치가 하나 뿐인 출발 물질은 2개의 R기를 갖는 탄소 원자, 즉 -C(Ra)(Rb)-(이 문맥에서는 선(-)이 아미드 결합과는 대조적으로 단일 결합을 의미함) 단위로 치환된다.
1개의 가변성 위치의 치환은 항상 -C(Ra)(Rb)- 단위로 치환된다.
임의의 1개의 가변성 위치에서의 치환인 경우, -C(Ra)(Rb)- 단위 상의 R기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 탄화수소 및 헤테로원자(예를 들면, 할로겐, N, O, Si, P, S), 치환된 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. R1 및 R2 이외의 R기는 구체적으로, 단일의 또는 혼합된(예를 들면, R이 아릴실릴에스테르인 경우, 아릴, 에스테르 및 실록산 만이 기재됨) 하기 유형/아형으로부터 선택한다: H, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 차폐된 또는 보호/활성화 카르복실산(참조: 표 1), 에스테르, 에테르, 아민, 차폐된 또는 보호/활성화 아민(참조: 표 1), 이민, 아미드, 니트로, 술포닐, 술페이트, 포스포릴, 포스페이트, 실릴, 실록산, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 아릴, 및 생물학적 시스템, 예를 들면 천연 또는 합성 아미노산 측쇄, 헤테로사이클릭 고리, 락탐, 락톤, 알칼로이드, 테르펜(스테로이드, 이소프레노이드), 지질 또는 인지질 쇄로부터 선택된 화합물.
1개의 노드 치환의 경우, 치환 위치가 아니지만 치환 위치에 대한 a 위치에서의 Ra 및 Rb기의 융합은 옥소(=O), 이민(=NRa), 또는 치환된 비닐기(=CR aRb)와 같은 노드에 이중 결합된 종류를 생성시킨다. 이민 또는 치환된 비닐기의 형성은 노드 이동 형태를 구성한다. 원래의 Ra 및 Rb기가 치환 위치 및 치환 위치에 대한 a인 위치가 아닌 위치에서 융합되는 경우, 사이클릭 고리 구조가 형성된다. 그러한 사이클릭 기가 형성되는 경우, 사이클릭 기 상의 추가의 R 치환체는 일반적인 단일 노드 또는 다수의 노드 치환(추가의 옥소, 이민, 치환된 비닐기, 또는 스피로, 벤조, 치환된 벤조, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐 고리 구조를 수득하기 위해, 1개 이상의 노드에서의 추가의 R기 융합 가능성을 포함함)에서와 동일한 방식으로 선택된다. 바람직한 스피로/환식 고리 크기는 4원, 5원 또는 6원 환이다.
<다중 노드 치환>
2개의 가변성 위치에서의 치환 반응은 2개의 -C(Ra)(Rb)- 단위에 의해 행하거나 또는 2개의 가변성 위치를 합하여 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 구조의 일부를 구성할 수 있다.
다중 노드 치환을 위하여 각 -C(Ra)(Rb)- 위치는 단일 노드 치환에 대한 것과 동일하게 치환된다 (상기 참조). 단일 노드에 대해 밝혀진 치환 형태 이외에, 접착 부위이거나(조합), 또는 접착 부위가 아닌(연결) 부위에서 상이한 노드 상에 위치한 R기의 융합에 의해 다중 노드를 함께 합하거나 또는 연결할 수도 있다. 인접한 부위들을 조합하여 R기가 제거된 형태인 에틸렌 단위 (-C(Ra)=(Rb)-)를 제공한다. 접착점이 아닌 부위에서의 R기 융합 또는 인접하지 않는 부위의 조합에 의해 노드를 연결하여 스피로, 벤조, 치환 벤조, 헤테로사이클릭, 치환 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환 사이클로알케닐 고리 구조와 같은 사이클릭 구조를 형성한다. 5원 및 6원 고리가 바람직하다.
사이클릭기가 형성되거나 또는 인접 부위에서의 조합으로부터 잔류하는 잔류 R기가 존재할 경우, 잔류 R기 및 사이클릭기 상의 치환체는 통상의 단일 노드 또는 다중 노드 치환에 대한 것과 동일한 방식으로 선택된다 (R기가 추가로 융합하여 추가의 스피로, 벤조, 치환 벤조, 헤테로사이클릭, 치환 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환 사이클로알케닐 고리 구조를 이룰 가능성을 포함함).
중요한 점은 단일 노드 및 다중 노드 치환 모두에 대한 정의들이 순환적, 예를 들면 치환 o-페닐렌 디아민 ⇒ 치환 헤테로사이클릭 o-페닐렌 디아민 ⇒ 치환 스피로-사이클로알킬 헤테로사이클릭 o-페닐렌 디아민 등으로 기능할 수 있다는 것이다.
3개의 가변성 위치에서의 치환은 3개의 -C(Ra)(Rb)- 단위에 의해 행하거나 또는 2개의 가변성 위치를 합하여 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 구조의 일부를 구성하고 제3 위치는 -C(Ra)(Rb)- 단위로 치환하거나 또는 3개의 가변성 위치를 모두 합하여 융합 디아릴, 융합 아릴 헤테로사이클릭 또는 융합 디헤테로사이클릭 고리 구조의 일부를 형성할 수 있다.
시판되고(되거나) 합성된 다목적인 링커, 아암 및 브릿지 출발 물질의 몇몇 대표적인 예를 각각 표 4, 5 및 6에 나타내었다. 표 3에 나타낸 바람직한 킬레이트 고리 구조를 갖는 마크로환식 테트라아미도 화합물, 즉 5556, 5566, 5656, 5666 또는 6666 및 이들의 변형체는 표 2에 나타낸 다양한 킬레이트 구조, 즉 모, 보호/활성화된 또는 차폐된 구조에 대한 출발 물질의 일반적인 선택 및 조합에 이어 표 4, 5 및 6으로부터의 특정 출발 물질의 선택에 의해 구성할 수 있다. 신규 합성 방법에 이와 같은 기능적으로 유사한 출발 물질을 사용함으로써 특정 최종 용도에 적합한 킬레이트 고리 구조 및 치환체 배열을 갖는 마크로환식 테트라아미도 화합물이 제공된다. 표에 있는 기호 *는 산화에 대해 비교적 견고한 치환체를 나타낸다. 표에 있는 기호 †는 산화에 대해 매우 견고한 치환체를 나타낸다.
표 4는 몇몇 대표적인 디카르복실산 말로네이트 유도체, 즉 모 형태, 차폐된 형태 또는 보호/활성화된 형태 중 하나의 형태의 마크로환식 테트라아미드의 제조에 대해 중요한 링커를 보여준다.
표 5는 몇몇 대표적인 α 및 β-아미노 카르복실산, 즉 모 형태, 차폐된 형태 또는 보호/활성화된 형태 중 하나의 형태의 마크로환식 테트라아미드의 제조에 대해 중요한 암을 보여준다.
아미노 카르복실산
등록# 다른 β-아미노 카르복실산 등록# 다른 β-아미노 카르복실산
5959-52-4 †3-아미노-2-나프토산
5434-20-8 *3-아미노-프탈산 5345-47-1 *2-아미노-니코틴산 (2-아미노피리딘-3-카르복실산)
614-19-7 *β-아미노-히드로신남산 (D,L-3-아미노-3-페닐-프로피온산) 82-24-6 †1-아미노-안트라퀴논-2-카르복실산
52834-01-2 *2-아미노-4,6-디메틸-3-피리딘카르복실산 히드로클로라이드 1664-54-6 *3-아미노-3-페닐-프로피온산
54711-21-6 *5-아미노-4-시아노-1-메틸-피라졸 50427-77-5 *5-아미노-1-페닐피라졸-4-카르복스아미드
698-29-3 *4-아미노-5-시아노-2-메틸-피리미딘 72-40-2 *5(4)-아미노이미다졸-4(5)-카르복스아미드 히드로클로라이드
*4-아미노-5-시아노-2-메톡시-피리미딘 68302-09-0 *2-아미노-7-에틸-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴
41680-34-6 *3-아미노피라졸-4-카르복실산 22603-53-8 *2-아미노-3,5-디니트로벤조니트릴
87550-19-4 *3,6-디니트로프탈산피리딘염 *5-아미노-4-시아노-1-(4-클로로페닐)피라졸
5424-01-1 *3-아미노 피라진-2-카르복실산 *5-아미노-4-시아노-1-(4-니트로페닐)피라졸
10312-55-7 *2-아미노 테레프탈산 16617-46-2 *5-아미노-4-시아노 피라졸
6375-47-9 *3-아미노-4-아세트아미도 아니솔
표 6은 몇몇 대표적인 디아민, 즉 모 형태, 차폐된 형태 또는 보호/활성화된 형태 중 하나의 형태의 마크로환식 테트라아미드의 제조에 대해 중요한 브릿지를 보여준다. 아민 및 보호/활성화 또는 차폐된 아민 반응기들은 상호 교환하여 사용된다.
1,2-아릴 디아민의 유도체(5aa)
등록 번호 o-페닐렌디아민 함유 화합물 등록 번호 o-페닐렌디아민 함유 화합물
95-54-5 치환체수=0 †(1,2-벤젠디아민) 95-54-5 치환체수=0 †(1,2-벤젠디아민)
유일 치환체수=1 유일 치환체수=1
18645-88-0 †3-플루오로- 21745-41-5 †3-클로로-
367-31-7 †4-플루오로- 95-83-0 †4-클로로-
153505-39-6 †3,4-디플루오로- 1668-01-5 †3,4-디클로로-
2369-29-1 †3,5-디플루오로- 5233-04-5 †3,5-디클로로-
2369-30-4 †3,6-디플루오로- 21732-93-4 †3,6-디클로로-
76179-40-3 †4,5-디플루오로- 5348-42-5 †4,5-디클로로-
168966-54-9 †3,4,5-트리플루오로- 30064-28-9 †3,4,5-트리클로로-
363-74-6 †3,4,6-트리플루오로- 1962-10-3 †3,4,6-트리클로로-
2993-07-9 †3,4,5,6-테트라플루오로- 877-12-3 †3,4,5,6-테트라클로로-
1575-36-6 *3-브로모- 34446-43-0 *3-요오도-
1575-37-7 *4-브로모- 21304-38-1 *4-요오도-
1575-38-8 *3,5-디브로모- 144793-03-3 *3,6-디요오도-
69272-50-0 *3,6-디브로모- 76179-43-6 *4,5-디요오도-
49764-63-8 *4,5-디브로모-
유일 치환체수=2 유일 치환체수=2
75293-95-7 *4-브로모-5-클로로- 132915-81-2 †3-클로로-4-플루오로-
16429-44-0 *5-브로모-3-클로로- 153505-33-0 †3-클로로-5-플루오로-
172215-94-0 *3-브로모-4,5-디클로로- 139512-70-2 †4-클로로-5-플루오로-
98138-54-6 *4-브로모-3,5-디클로로- 153503-43-2 *5-클로로-3-요오도-
74908-80-8 *3,5-디브로모-4-클로로- 153505-34-1 †3-클로로-4,5-디플루오로-
115440-10-3 *3-브로모-5-플루오로- 170098-84-7 †4-클로로-3,5-디플루오로-
153505-37-4 *4-브로모-5-플루오로- 156425-14-8 †4-클로로-3,5,6-트리플루오로-
153505-35-2 *3-브로모-4,5-디플루오로- 153505-47-6 *4,5-디클로로-3-요오도-
156425-12-6 *4-브로모-3,5,6-트리플루오로- 18225-92-8 †3,4,6-트리클로로-5-플루오로-
153505-45-4 *5-플루오로-3-요오도-
*†로 표시된 모든 아릴 디아민은 산화에 대하여 비교적 견고하다
등록 번호 추가의 1,2-벤젠디아민 등록 번호 추가의 1,2-벤젠디아민
88580-71-6 *4,5-디메틸- *4-메틸-
†4,5-디니트로- †4-니트로-
*4,5-디메톡시- *4-메톡시-
*4,5-디아미노- *4-아미노-
†4,5-디아세트아미도- †4-아세트아미도--
†4,5-디트리플루오로메틸- †4-트리플루오로메틸-
†4,5-디시아노- †4-시아노-
*4,5-디히드록시- 615-72-5 *4-히드록시(3,4-디아미노-페놀)
59649-56-8 *3-히드록시(2,3-디아미노-페놀)
다른 n, n+1-디아민 다른 n, n+1-디아민
†1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 디아민 452-58-4 *2,3-디아미노피리딘
7598-26-7 *2-아미노-3-니트로-5-메틸 피리딘 54-96-6 *3,4-디아미노피리딘
6635-86-5 *2-아미노-3-니트로-4-피콜린(2-아미노-4-메틸-3-니트로피리딘) *2-아미노-3-니트로-5-브로모-피리딘
82039-90-5 *5-아미노-4-니트로-이미다졸 *4-아미노-5-니트로-6-클로르-피리미딘
*5-아미노-3-메틸-4-니트로-이속사졸 *2-아미노-3-니트로-9-플루오렌
*5-아미노-1,3-디메틸-4-니트로-피라졸 7598-26-7 *2-아미노-3-니트로-5-메틸-피리딘
6632-68-4 *6-아미노-1,3-디메틸-5-니트로조-우라실 *4-아미노-5-니트로조-우라실
22603-53-8 *2-아미노-3,5-디니트로-벤조니트릴 1672-48-6 *6-아미노-5-니트로조-2-티오-우라실
3531-19-9 *1-아미노-2,4-디니트로-6-클로로벤젠 *2-아미노-5-브로모-3-니트로-피리딘
5442-24-0 *4-아미노-2,6-디히드록시-5-니트로-피리미딘 33685-60-8 †9,10-디니트로-안트라센
*4-아미노-2,6-디케토-1,3-디메틸-5-니트로조-피리미딘 *6,7-디니트로-2,3-디페녹시-퀴녹살린
*1,2-디니트로-테트라메틸-벤젠 35975-00-9 †5-아미노-6-니트로-퀴놀린
*시스-1,2-디아미노-1,2-디메틸-사이클로헥산 771-97-1 †2,3-디아미노-나프탈렌
*시스-1,2-디아미노-1,2-디메틸-사이클로펜탄 938-25-0 †1,2-디아미노-나프탈렌
36023-58-2 *5,6-디아미노-2,3-디시아노-피라진 39070-63-8 *3,4-디아미노-벤조페논
5440-00-6 *5,6-디아미노-1,3-디메틸-우라실 68836-13-5 †6,7-디니트로-퀴녹살린
*5,6-디아미노-3-메틸-우라실 *5,6-디니트로-퀴녹살린-2,3-디온
1758-68-5 †1,2-디아미노안트라퀴논 2379-57-9 *6,7-디니트로-퀴녹살린-2,3-디온
*†로 표시된 모든 아릴 디아민은 비교적 강력하게 산화되는 것이다
n,n+2 디아민의 목록은 요구되는 n,n+2 디아민의 합성이 n,n+1 디아민의 합성보다 복잡하기 때문에, 대개는 다른 유도체에 비해 상당히 짧다.
일부 특정 브릿지, 암(arm) 및 링커 출발 물질의 예는 표 7에 나타나 있다. 각 경우에, 아미드 결합은 합성 역반응적으로 분해되어서 아민 등가물(아민, 니트로, 아지드, 이소시아네이트 등, 표 1 참조) 및 카르복실산 등가물(산, 에스테르, 아실 클로라이드, 니트릴 등, 표 1 참조)을 형성한다.
표 7의 브릿지 및 링커는 모든 암이 5-원 킬레이트 고리를 형성하는 동안 국부적으로 2개의 폴딩 대칭구조를 유지한다.
(B는 일부 특정 브릿지를, A는 암을, 그리고 L은 링커 출발물질임)
R기는 수많은 변수로 작용할 수 있으므로 합성 반응에 참여하지 않는다. 그러나, 상기된 바와 같이, 산화적으로 견고한 화합물 및 촉매를 형성하기 위하여, R기 상에 특정 제한이 존재한다. 링커의 R 치환체 및 궁극적인 킬레이트 시스템의 중심 금속 원자에 결합된 축 리간드 사이에 수소원자 추출이 일어난다는 상당한 증거가 있다. 이와같은 추출 후에 도 1에 제안된 기작에 도시된 바와 같이 산화적 분해가 일어나는 것으로 믿어진다. 분자 모델은 마크로환식 착물의 6원 링커 고리의 보트형 형태에서, 에틸기의 메틸렌 H-원자가 Fe-옥소 착물의 산소 원자에 도달할 수 있다는 것을 나타낸다. 상기 및 기타 데이타는 도 1에 도시된 기작을 뒷받침하고, R1 및 R2 치환체의 매개변수를 설명한다. H-원자 추출 및 연속적인 분해를 막기 위하여, 바람직한 마크로환식 화합물의 R기는 H-원자 추출 반응을 지연시켜서 산화적 분해를 지연시키는 것이어야 한다. 이를 달성하기 위하여, 본 발명의 화합물의 R1 및 R2기는 양호한 결합 강도를 지니고, 반응성이 없거나, 또는 입체적 또는 형태적으로 차폐된 (hindered) 기와 같이 축 리간드에 접근할 수 없는 것이다. 상기 중 어느 하나 또는 어느 조합이든 사용될 수 있다. 후자는 R1 및 R2기의 형태적 자유도를 감소시켜서 이들을 단순히 반응하지 못하게하는 것이다. 본원에서 사용된 양호한 C-H 결합 강도란 입체적으로 접근 불가능한 C-H 결합에 대해서 94 Kcal·mol-1 을 초과하거나 또는 85 Kcal·mol-1 을 초과하는 것을 의미한다.
말로네이트 링커 영역은 마크로사이클 리간드 중 가장 민감한 부분이다. 링커 상의 바람직한 R기에는 R1 및 R2 대신에, 메틸, 할로겐, 수소, CF3 및 스피로-사이클로펜틸 또는 스피로-사이클로헥실 고리가 포함된다.
링커보다는 암 영역에서 R 치환체를 선택하는 것이 상당히 더 자유로우며 이것은 화합물의 상기 영역의 견고함 (robustness)이 5원 고리가 산화가능한 C-H기를 축 옥소 리간드와 접촉하게 할 수 없기 때문이다. 따라서, α- 및 β-아미노 카르복실산의 R기는 생성된 마크로사이클의 치환체를 목적하는 최종 용도에 따라 선택할 수 있다. 마크로사이클은 대칭성 또는 비대칭성일 수 있다. 비대칭성 마크로사이클의 경우에, 2개의 상이한 아미노산 출발물질을 사용하고, 생성된 마크로사이클은 대칭성 및 비대칭성 형태의 혼합물이다. 상기 2개의 형태는 공지된 분리 기술에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수개의 예를 하기에 나타낸다.
마크로환식 테트라덴테이트 리간드가 제조된 후, 마크로환식 화합물은 광범위한 금속 이온, 바람직하게는 전이 금속, 가장 바람직하게는 원소의 주기율표 6, 7, 8, 9, 10 또는 11족으로부터 선택된 전이 금속과 착물을 형성하여서 하기 화학식의 킬레이트 착물을 형성할 수 있다.
상기 식 중, M은 금속이고, Z는 산화 내성 금속 착물 형성 원자, 예를 들어, N 또는 O이고, L1은 임의의 불안정한 리간드이고, Ch1, Ch2, Ch3 및 Ch4는 동일 또는 상이하고 인접 ZMZ 원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하는, 상기 킬레이트 시스템의 산화 내성 성분이다.
착물화는 하기 방법에 의해 수행된다. 마크로환식 리간드는 지지 용매, 통상적으로 THF에 용해되고, 염기, 바람직하게는 리튬 비스-트리메틸실릴아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, t-부틸 리튬, n-부틸 티륨 또는 페닐리튬으로 처리되어서 탈수소화된다. 금속 착물화 부위에서 양성자 즉, 테트라아미도 화합물의 아미드 N-H 양성자를 제거하는 임의의 염기라면 충분할 것이다. 비배위적 가용성 유기 염기가 바람직하다. 리간드가 탈수소화된 후, 금속 이온을 가한다. 생성된 중간체인, 비교적 낮은 원자가의 리간드 금속종을 산화시킨다. 산화 단계는 바람직하게는 공기, 염소, 브롬, 또는 과산화벤조일을 사용하여서 금속 킬레이트 착물을 통상적으로 리튬 염으로 생성한다. 테트라알킬 암모늄, 테트라페닐 포스포늄 또는 비스(트리페닐포스포라닐리덴)암모늄(PPN)염을 형성하는 생성된 착물의 복분해는 리튬 함유 착물과 비교하여서 정제하기 용이한 금속 킬레이트 착물을 형성하는 경향이 있다. 정제된 금속 킬레이트 착물은 산화반응을 촉매화하는데 사용될 수 있다.
이어서, 착물은 강력한 O-원자 전달 산화제, 바람직하게는 과산화물, 예를 들어 과산화수소, t-부틸히드로퍼옥사이드, 쿠밀 과산화수소 또는 과산과 혼합되는 경우, 리간드 금속 IV, V 또는 VI 옥소 중간체가 생성된다. 산화적으로 견고한 치환체가 리간드 골격을 생성하는데 사용된 경우, 견고하고 높은 산화 상태의 옥소를 함유하는 종은 반응성 중간체를 형성하는 것이 명백하다. 상기의 높은 원자가의 옥소 함유 종은 수많은 산화반응을 촉매화하는데 있어서 활성 전달제이다.
낮은 원자가의 금속종이 과산화물 또는 다른 [O] 함유 산화제에 노출되는 경우, 금속은 산화제로부터의 산소를 끌어당겨서 결합한다. 금속에 따라, 금속과 산소와의 결합이 매우 강하거나, 또는 산소를 다른 성분원소로 전달하기 위하여 산화제로부터 산소를 제거할만큼만 강할 수 있다.
금속이 III족 금속 이온인 경우, 생성된 옥소종은 일반적으로 V족 금속 이온일 것이다. 금속이 IV족 금속 이온인 경우, 생성된 옥소종은 일반적으로 VI족 금속 이온, 또는 V족 금속과 리간드의 제2 산화 부위, 즉 리간드 양이온-라디칼과의 착물을 함유할 것이다. 금속 중심에서 옥소 리간드에 대한 결합도를 조절하는데 있어서, 마크로환식 리간드와 d 전자 계수의 조합된 안정화 효과는 초기 전이 금속 착물이 매우 강력한 산소-금속 결합을 형성하여서 안정한 산화물을 형성하는 경향이 있다. 중기 및 후기 전이 금속은 산화제로부터 산소를 제거하고, 옥소 리간드와 결합하여서 반응성 중간체를 형성하는 경향이 있다. 신규 합성 방법에 의해 생성된 금속 리간드 시스템에서, 중기 및 후기 전이 금속은 산소의 전달을 촉진하는 경향이 있다.
그의 안정한 효과 이외에, 리간드는 또한 금속 특성에 영향을 준다. 금속, 마크로환의 전자 밀도, 착물상의 전하, 및 배위 옥소 리간드에 대한 결합 강도/결합 순서를 제어하므로써, 금속 리간드 착물은 안정한 산화물로부터 높은 원자가의 산화 촉매까지 전체 범위의 산소 전달 능력을 이루도록 미세하게 조정될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 축 리간드 L1은 킬레이트 시스템이 산화제 함유 용액 중으로 도입될 때까지 금속에 대하여 그의 위치를 차지하기 때문에 불안정하다. 불안정한 리간드는 분해되고, 산화제, 대체적으로 산소 원자 전달제, 또는 금속이 촉매 반응을 수행하도록 할 수 있는 임의의 일반적인 산화제로 치환될 것이다. 바람직한 불안정한 리간드는, 비록 제한되는 것은 아니지만, Cl- 음이온, 일반적인 할로겐화물 이온, CN-, H2O, OH-, ROH, NH3 또는 임의의 아민, 카르복실레이트, 페놀 또는 페녹사이드, 피리딘, 에테르, 술폭시드, 케톤 또는 카르보네이트를 포함한다.
산화반응 부위는 축 리간드뿐만 아니라 고리 치환체의 선택에 의하여 결정된다.
스피로-사이클로헥실 치환체를 갖는 마크로환을 제조하여, 이 마크로환에 극소수성을 부여하고, 펜탄 및 다른 가벼운 포화 지방족 용매에 가용성이게 한다는 것을 알았다. 도데실 사슬 또는 인지질 사슬과 같은 장쇄 치환체는 마크로사이클이 멤브레인에 가용성이 되도록 할 것이다.
스피로-사이클로헥실 유도체는 입체적으로 차폐되어 있고, 다른 바람직한 치환체보다 더 느린 반응 속도를 갖기 때문에, 본 발명의 방법 중 제1 단계의 아미드 중간체의 정상적인 합성이 변경된다.
비스 스피로-사이클로헥실 마크로 링커 중간체의 합성은 시간내에 분리된 다중 할당량, 바람직하게는 3 부분으로 나누어 아실화제를 적가하므로써 이루어진다. 바람직하게는, 연장된 반응 시간에 이은 12시간의 간격이 최고의 결과를 유발하였다. 연장된 반응 시간이 없는 경우, 수율은 더 낮아진다. 반응 순서는 하기 시퀀스로 나타난다. 사이클로헥산은 다른 반응 생성물로부터 마크로 링커의 옥사잘론 형태를 분리시키는데 사용될 수 있거나, 옥사잘론을 가수분해하도록 물이 동일계 반응 중에 첨가될 수 있다. 중간체 옥사잘론의 가수분해는 목적의 비스 사이클로헥실 마크로 링커 생성물의 수율을 증가시킨다.
<비스 스피로-사이클로헥실 마크로 링커>
<소수성 옥사졸란의 가수분해>
이때, 사이클로헥실 함유 마크로 링커는 본 발명의 다른 중간체와 동일한 방식으로 폐환할 준비가 된다. 그러나, 스피로-사이클로헥실 함유 마크로사이클 중간체의 향상된 안정성으로 인해, 반응 부산물로부터 마크로환의 분리는 다른 바람직한 폐고리 구성성분과는 다르다. 전형적으로는, 조 마크로사이클 생성물은 CH2Cl2와 같은 유기 용매 중으로 추출된다. CH2Cl2 용액은 산 및 염기로 세정되어 산성 및 염기성 반응기를 갖는 불순물 및 부산물을 제거하고 임의의 옥사잘론 함유 중간체를 가수분해한다. 사이클로헥실 테트라아미도 마크로환은 통상적인 산/염기에 의해 잘 정제되지 않기 때문에, 비스 사이클로헥실 옥사잘론 및 비스-사이클로헥실 테트라아미도 마크로환의 약 1:1 혼합물로 대신 세정한다. 혼합물의 펜탄 추출은 청정 분리를 유발한다. 마크로환은 불용성이고, 분말로서 단리되나, 펜탄 가용성 분획은 증발되어 비스 사이클로헥실 옥사잘론의 커다란 결정을 생성할 수 있다.
과량의 치환된 말로닐 디클로라이드의 첨가는 약 2 몰의 아미노산과 1.35 내지 1.5 몰의 치환 말로닐 디클로라이드의 최적 비율을 갖는 마크로 링커의 수율을 개선시킨다는 것이 관찰되었다. 생성 혼합물은 마크로 링커 및 쉽게 가수분해되어 부가 생성물을 생성할 수 있는 마크로 링커의 모노-옥사잘론 형태를 포함한다. 이 방법에 의한 수율은 물이 폐환 반응 중 반응 용액으로부터 제거되는 경우 상당히 증가된다.
피리딘 디아민을 또한 사용할 수 있다. 또한 피리딘 고리를 환원시키는 환원 단계를 포함하는 선행 기술은 피리딘 브릿지를 갖는 마크로사이클 화합물을 생성하지 못한다. 아미노 펜단트 변형체는 또한 선행 합성 방법에 의해서는 거의 합성할 수 없다. 아미노 펜단트 변형체는 이들이 중합체 또는 샌드와 같은 지지체에, 또는 아민과 공유 결합하는 작용기를 갖는 다른 분자 또는 지지체에 마크로사이클 화합물 또는 메탈로착물이 매이도록 하기 때문에 상당히 관심을 갖게 한다. 아민과 공유 결합하는 기는 당분야에서 공지되어 있으며, 착물 형태, 예를 들면 알킬 아민, 아미드, 술폰아미드, 이민 및 다른 차폐되거나 또는 보호된 형태 (표 1 참고)를 포함한다.
아릴 아미노 펜단트 마크로사이클의 합성은 대체로 하기 시퀀스 4 및 5에서와 같이 진행된다.
<1,2-디아미노-4-아세트아미도벤젠 (디히드로브로마이드)>
상기 시퀀스는 아릴 디아민기 (브릿지)상에 보호된 아미노기 (아세트아미드)의 전략적 및 선택적 도입을 포함한다. 브릿지의 보호된 형태, 아세트아미도 디아민은 본원에 기재된 표준 디아민과 중간체 링커의 합성 경로를 통한 폐환 반응에 적합하다. 마크로사이클화를 이루는데 연장된 폐환 반응 시간이 필요하고, 부착된 옥사잘론 및 아세트아미도기 사이의 바람직하지 않은 수소 결합 형태로 묶이게 되어 목적의 마크로사이클화 반응 속도를 늦춰줄 것으로 기대된다.
일단 보호된 아미노 펜단트 마크로환이 하기 시퀀스 5에서와 같이 합성되면 코발트로 금속화될 수 있다. 이어서, 아세틸 보호기의 제거는 지지체에 부착되기 쉬운 마크로사이클 코발트 착물을 생성한다. 펜단트 아미노기를 아크릴로일 클로라이드로 재아실화하므로써 최고의 결과가 얻어져 아미드 결합된 비닐 펜단트 마크로환을 생성한다.
<아미노 펜단트 마크로환식 코발트 착물의 합성>
이어서, 20배 과량의 다양한 아크릴로일 단량체로 공중합되어 도 5에서 도식적으로 나타낸 대략 매 20개의 잔기를 갖는 측쇄로서 마크로사이클 코발트 착물을 함유하는 아크릴계 중합체를 생성한다.
중합체 또는 일부 다른 지지체에 마크로사이클 금속 착물을 고착시키므로써, 금속은 도 4에 도식적으로 나타낸 시스템에 따라 회수되어 재순환될 수 있다. 환경적으로 독성인 금속, 예를 들면 CrVI는 CoIV 또는 CoIIILI (여기서, L1은 리간드 중심 산화를 의미함) 종과 같은 보다 환경친화적인 산화반응물로 대체될 수 있다.
도 4에 따르면, 목적된 산화반응에 이어 고착된 산화제는 수집 및 하이포클로라이트인 브롬과 같은 주 산화제에 의한 재산화를 통해, 또는 전기 분해에 의해 재사용될 수 있다. 고착된 마크로사이클 금속 종의 사용은 사용된 독성의 금속 종을 환경내로 배출하는 수준을 상당히 감소시키는데 가시적인 방법을 제공할 것으로 기대된다. 도 4의 중합체가 결합된 산화제 시스템은 재순환가능한 "환경" 산화반응물의 예로서 역할을 한다.
<실시예>
산화적으로 견고한 테트라아미도 리간드의 합성
물질
모든 용매 및 반응물은 시약용 (알드리히 (Aldrich), 알드리히 슈어실 (Aldrich Sureseal), 피셔 (Fisher))이고, 그대로 사용하였다. 미국 인디애나주 미드웨스트 마이크로랩스에 의해 미세 분석을 수행하였다.
전기화학 측정
사이클릭 전압 전류 측정은 유리 카본 디스크 작업 전극 (A∼0.0078 cm2 또는 0.071 cm2), Pt 와이어 카운터 전극 및 대조 전극으로서 염화나트륨 포화 제1 염화수은 (calomel) 전극 (SSCE)를 사용한 3개의 격실 셀 중에서 N2하에 수행되었다. CH2Cl2 (알드리히 슈어실) 또는 CH3CN (CaH2)상에서 건조)를 [Bu4N][ClO4] (0.1 M, 플루카, 24시간 진공 건조) 또는 [Bu4N][PF6] (0.1 M, 플루카 푸리스)의 지지 전해질과 함께 용매로서 사용하였다. 컴퓨딘 486DX 컴퓨터로 제어된 프린스톤 어플라이드 리서치 모델 273 포텐시오스태트/갈바노스태트 (Potentiostat/Galvanostat)를 사용하고, 전류/전압 곡선을 그래프텍 모델 WX 1200 X-Y 기록장치상에 기록하거나, 포지티브 피드백 IR 보상이 장착된 프린스톤 어플라이드 리서치 모델 173/179 포텐시오스테트/디지탈 쿨롱계, 모델 175 유니버살 프로그래머 및 휴스톤 인스트루먼츠 모델 2000 X-Y 기록기를 사용하여 기록하였다. 일부 실험을 위해, 마지막으로 페로센 (Fc)을 내부적인 전위 표준으로서 추가하였다. 정식 전위는 음이온 및 양이온 피크 전위의 평균으로서 측정하고, NHE에 보고하였다. Fc+/Fc 커플의 피크대 피크 분리는 모든 경우에서 철 화합물의 것과 유사하였다. 피크 전류와 20-500 mVs-1에 걸친 스캔 속도 제곱근의 플로트는 모든 커플에 대해 선형인 것으로 밝혀졌다.
질량 분광법
브랜포드 (Branford) 전자분무 인터페이스의 어낼리티카 (Analytica)가 장착된 핀니간 (Finnigan)-MAT SSQ700 (캘리포니아주 샌어제이 소재)로 전자분무 이온화 질량 스펙트럼을 얻었다. 2400 내지 3400 V의 전자분무 전압을 사용하였다. 대략 10 pmol/㎕ 농도의 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에 샘플을 용해시키고, 1 ㎕/분의 유속에서 직접 주입으로 데이터를 얻기 전에 ESI 인터페이스로 샘플을 도입하였다. INCOS 데이터 시스템과 함께 핀니간-MAT 4615 4극 질량 분광도계에서 양이온 전자 충격 이온화 (70 eV) MS 실험을 수행하였다. 이온원 온도는 150 ℃이고, 다기관 챔버 온도는 100 ℃였다. 기체 크로마토그래피 또는 직접 삽입 프로브로 샘플을 도입하였다. INCOS 데이터 시스템과 함께 핀니간-MAT 212 자기부채꼴 기기에서 양이온 고속 원자 충돌 질량 스펙트럼을 얻었다. 가속화 전압은 3 kV이고, 이온원 온도는 대략 70 ℃였다. 8 keV에서 제논과 함께 이온 테크 새들 필드 고속 원자 건 (Ion Tech saddle field fast atom gun)을 사용하였다. FAB 매트릭스로 티오글리세롤을 사용하였다. 핀니간-MAT TSQ/700 탄뎀 (tandem) 4극 질량 분광도계에서 양이온 전자 충격 이온화 (70 eV) MS/MS 실험을 수행하였다. 직접 삽입 프로브로 샘플을 도입하였다. 이온원은 150 ℃로 유지하였고, 다기관 챔버는 70 ℃로 유지하였다. 다기관에서의 압력이 0.9 내지 2.5×10-6 Torr에 다다를 때까지 아르곤을 알에프-온리 (rf-only) 충돌 8극 중심으로 도입함으로써 충돌-유도 분해 (CID)를 달성하였다. CID 생성물 이온의 명목 이온 운동 에너지는 35 eV 미만이었다 (실험 참조). 7500의 분해도를 사용하여 EB 구조에서의 JEOL JMS AX-505H 2중 촛점 질량 분광도계로 고분해도 데이터를 얻었다. 기체 크로마토그래피 또는 직접 삽입 프로브에 의해 샘플을 도입하였다. 질량 스펙트럼을 얻는 중에 가열된 입구에 의해 이온원으로 퍼플루오로케로센을 도입하였다. 퍼플루오로케로센의 질량으로부터 컴퓨터 지원 보간법에 의해 정확한 질량을 수득하였다. GC/MS 조건: 칼럼, 20 m×0.25 mm DB-1701 (J&W 사이언티픽 (Scientific)); 운반 기체, 40 cm/초의 선 속도를 갖는 헬륨; 주사기, 125 ℃; 칼럼 온도, 3 분 동안 35 ℃, 이어서 100 ℃까지 10 ℃/분으로 증가시킴; 삽입, 분할 모드, 대략 50:1의 비율.
분광기법
옥스퍼드 (Oxford) 초전도 자성 시스템을 이용하여 IBM AF300 기기에서 300 MHz 1H NMR 스펙트럼 및 75 MHz 13C NMR 스펙트럼을 얻었고, 브루커 (Bruker) 소프트웨어에 의해 데이터 획득을 제어하였다. 매킨토시 (Macintosh) II 컴퓨터에 의해 제어되는 매트슨 갤럭시 시리즈 (Mattson Galaxy Series 5000 FTIR) 분광도계에서 적외선 스펙트럼을 얻었다. 제니쓰 (Zenith) Z-425/SX 컴퓨터에 의해 조정되는 휴렛 패커드 (Hewlett Packard) 8452A 분광도계로 UV/vis 스펙트럼을 얻었다. 옥스퍼드 ESR-900 헬륨 유동 저온 유지 장치가 장착된 브루커 ER300 분광도계로 통상적인 X-밴드 EPR 스펙트럼을 기록하였다. 일정한 가속화 기기로 뫼스바우어 (Moessbauer) 스펙트럼을 얻고, 298 K에서 철 금속 표준 물질에 대한 이성질체 이동을 보고하였다. 인가된 자기장에 의해 다결정질 샘플이 배향되는 것을 피하기 위해, 동결 뉴졸 중에 샘플을 현탁시켰다.
<용이하게 시판되지 않는 디아민의 합성>
<실시예 1>
A. 1,2-디메톡시 벤젠 (베라트롤 (veratrole))로부터의 1,2-디아미노-4,5-디메톡시 벤젠
1,2-디니트로-4,5-디메톡시 벤젠: 드레이크 (Drake) 등의 방법 ["Synthetic Antimalarials. Some Derivatives of 8-Aminoquinoline", J. Amer. Chem. Soc., 1536, Vol, 68 (1946)]에 따라 베라트롤을 두 번 질산화하였다. 처음에 15 ℃로 냉각시킨 빙초산 (1450 ml) 중의 베라트롤 (48.3 g, 350 mmol, d=1.084)의 잘 교반된 용액에 질산 (68.3 g, 진함)을 (1 시간 동안) 적가하였다. 이 혼합물은 냉각 및 산 첨가 속도의 적당한 조절에 의해 10 ℃ 초과 내지 40 ℃ 미만으로 유지할 필요가 있다. 상당량의 모노니트로베라트롤이 분리되어 나왔다. 교반을 계속하고, 용액의 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 동안 추가의 질산 (212.7 ml, 발연)을 (1 시간 동안) 적가하였다. 두 번째 질산화가 진행되면서 모노니트로베라트롤이 용해되었고, 모든 산이 첨가되었을 때, 용액이 투명해졌다. 상기 질산화 혼합물을 2 시간 동안 방치시키고, 이어서 얼음/찬물 약 1.5 L에 부었다. 침전된 디니트로 화합물을 여과하고, 산이 없어질 때까지 (pH>5) 물로 충분히 세척하고, 뜨거운 EtOH (600 ml)의 최소량으로 직접 재결정하였다. 1,2-디메톡시-4,5-디니트로벤젠의 수율은 69.0 g (87 %)였다. 특성: 융점 129.5 내지 130.5 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7.35 (s, 2H, ArH), 4.02 (s, 6H, OCH3). IR 뉴졸 ν[cm-1]: 3124 (s, w, 아릴 CH), 3073 (s, w, 아릴 CH), 1592 (s, str, 아릴 고리 스트레치), 1535 & 1518 (s, str, ArNO2). C8H8N2O6에 대한 이론치: C, 42.11; H, 3.53; N, 12.28. 측정치: C, 42.12; H, 3.54; N, 12.33.
1,2-디아미노-4,5-디메톡시 벤젠: 10 % Pd/C 촉매를 사용하는 촉매적 수소화반응 (24 내지 36 시간, H2 20 내지 22 psi가 저장기로부터 소비되었음)에 의해 산성 MeOH (175 ml+무기산 2 당량 (즉, 진한 HBr 10 ml)) 중에서 1,2-디메톡시-4,5-디니트로벤젠 (10 g, 43.8 mmol)을 1,2-디메톡시-4,5-디아미노 벤젠으로 환원시켰다. 2 당량 이상의 HBr을 초기에 첨가한다면, Pd/C 촉매가 강하게 억제되는 것으로 발견된다. 수소화 반응이 완료된 후, 대기 산화로부터 물질을 보호하기 위해 추가의 진한 무기산 4 내지 5 당량을 첨가하고, 이 혼합물을 회전 증발시켜 적색/보라색 오일을 얻었다. 무수 EtOH 소량을 첨가하고, 이어서 슬러리를 부피 600 ml의 빙냉의 Et2O로 부어서 조물질을 정제하고, 냉장고에서 하룻밤 동안 저장하였다. 적색-보라색 생성물을 여과에 의해 모으고, 간단히 공기 건조하고, 이어서 건조기에서 저장하여 건조 과정을 완료하였다. 디아민염을 공기/물에 장기간 노출시켰더니 녹색이 나타났고, 이는 비가역적 산화의 징표이다. 수소화 수율은 약 90 %였다. 적색-보라색 1,2-디메톡시-4,5-디아미노벤젠 (디히드로브로마이드염 수화물)의 특성. 1H NMR (d5 피리딘) δ[ppm]: 10.35 (s, br, 7.5H, H2O/py.HBr/R-NH2 빠르게 교환), 7.35 (s, 2H, ArH), 3.60 (s, 6H, ArOCH3). IR (뉴졸/NaCl) ν[cm-1]: 3085 (br, OH), 2557 (s, str, ArNH3+), 1623 (s, w, 비대칭성 NH3 + 벤드/아릴 고리 스트레치), 1539, 1519 (s, m, 대칭성 NH3 + bend). (C8H12N 2O2에 대한 이론치) (HBr)2(H2O) 0.66: C, 28.09; H, 4.52; N, 8.19. 측정치: C, 27.82; H, 4.18; N, 8.37. IR 및 NMR 분광법으로부터 수화를 독립적으로 확인하였다.
1,2-디아미노-4,5-디메톡시 벤젠의 무수 황산염의 제법이 나카무라 (Nakamura, M.) 등에 의해 다음과 같이 보고되었다 ["Fluorimetric Determination of Aromatic Aldehydes with 4,5-Dimethoxy-1,2-Diaminobenzene", Anal. Chim. Acta. (1982), 134, p.39-45]. 1,2-디아미노-4,5-디메톡시벤젠 (2 g)을 EtOH (20 ml) 중에 용해시키고, H2SO4 (진함, 약 2 ml)와 혼합하였다. 이 생성물을 EtOH로부터 재결정하여 거의 무색의 침상물 (수율 약 2 g)이 얻어졌다. C8H14O6N 2S에 대한 이론치: C, 36.1 ; H, 5.3; N, 10.5. 측정치: C, 35.85; H, 5.6; N, 10.4.
B. 1,4-디아미노-2-니트로벤젠(2-니트로-1,4-페닐렌디아민)으로부터 1,2-디아미노-4-아세트아미도벤젠
1-아미노-2-니트로-4-아세트아미도벤젠: 본 명세서에 참고로 도입되는 맥파랜 (McFarlane) 등의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 691 (1988)]의 방법에 따라서 1,4-디아미노-2-니트로벤젠 (2-니트로-1,4-페닐렌디아민)을 선택적으로 아세틸화하였다. 니트로기에 대한 아민 메타가 아세톤 중의 무수 아세트산을 이용하여 용이하게 아세틸화되었다 (니트로기에 대한 아민 오르토는 매우 불활성임). 1-아미노-2-니트로-4-아세트아미도벤젠 (2-니트로-4-아세트아미도 아닐린)의 수율은 90 % 초과였다. 특성: 1H NMR (CD3OD) δ[ppm]: 맥파랜과 잘 일치함 8.3 (m, 1H, ArH), 7.5 (m, 1H, ArH), 6.9 (m, 1H, ArH), 2.1 (s, 3H, 아세틸 CH3). IR (뉴졸/NaCl) ν[cm-1]: 3470 (s, str, HOAc), 3340-3150 (m, m/str, 아세트아미드 ArNH+ArNH2), 1661 (s, str, 아세트아미드 CO), 1643 (s, str, H 결합된 아세트아미드 CO), 1592 (s, m/w, 아릴 스트레치), 1547 (s, str, ArNO2) & 1512 (s, m, ArNO2). C8H9N3O3에 대한 이론치 (80 ℃에서 건조): C, 49.23; H, 4.65; N, 21.53. 측정치: C, 49.36; H, 4.55; N, 21.31.
1,2-디아미노-4-아세트아미도벤젠: 10 % Pd/C 촉매로 촉매적 수소화 반응을 이용하여 아세트산 (HOAc)/MeOH 중에서 1-아미노-2-니트로-4-아세트아미도벤젠을 1,2-디아미노-4-아세트아미도벤젠으로 환원하였다. 이 물질을 이염화염으로 분리하였다. 수율>90 %. 특성: 1H NMR (CD3OD) δ[ppm]: 6.94 (m, 1H, ArH), 6.68 (m, 1H, ArH), 6.62 (m, 1H, ArH), 2.1 (s, 3H, 아세틸 CH3). IR (뉴졸/NaCl) ν[cm- 1]: 3348 (s, str, 아세트아미드 ArNH), 3226-3100 (m.m, ArNH2), 2588 (s, br, str, ArNH3+), 1649 (s, str, 아세트아미드 CO), 1623 (s, str, H 결합된 아세트아미드 CO). C8H13N3OCl2에 대한 이론치 (80 ℃에서 건조) (HCl/H 2O)0.1: C, 39.45; H, 5.50; N, 17.25; Cl, 30.57. 측정치: C, 39.39; H, 5.53; N, 17.32; Cl, 30.37. 용매화물 HCl/H2O의 존재 유무를 IR에 의해 확인하였고, 염화염을 생성시키기 위해 일정하게 끓는 36.5 내지 38 % HCl을 사용하였다.
C. 2,4-디메틸펜타논으로부터 2,4-디아미노-2,4-디메틸 펜톤
2,4-디브로모-2,4-디메틸펜타논: CCl4 또는 1,2 디클로로에탄 (1 L) 중의 2,4-디메틸펜타논 (85 ml, 68.5 g, 0.60 몰)에 N-브로모-숙신이미드 (NBS, 240 g, 1.35 몰, 2.26 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 가열하고, 과산화 벤조일 (약 20 mg)을 환류 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 환류하에서 (24 시간) 가열하는 동안, 엷은 오렌지색 고체 (숙신이미드)가 할로겐화 용매 표면으로 떠올랐고, 반응하지 않은 NBS는 바닥에 남아 있었다. NBS가 전혀 보이지 않을 때까지 과산화 벤조일을 환류 혼합물 (약 20 mg; 12 내지 24 시간 간격)에 반복적으로 첨가하였고, 보통 반응은 24 시간 후에 완료되었다. 반응이 완료되었을 때, 여과로 고체를 모아서 버리고, 할로겐화 용매/Br2는 감압하에서 모액으로부터 제거하여 엷은 황색 오일이 남았다. 잔류 할로겐화 용매를 제거하기 위해, 95 % EtOH (100 ml)를 첨가하고, 용매는 감압하에서 다시 제거하여 황색의 약간 불순한 오일 (159.99 g, 0.59 몰, 98 %)이 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3): 2.1 (s). IR (순수/NaCl) ν[cm-1]: 3375 (s, w, 불순물 OH), 3014, 2978, 2933 (s, str, CH), 2858 (s, w, CH), 1701 (s. str. 케톤 CO).
2,4-디아지도-2,4-디메틸펜타논: 상기에서 제조되거나, 란캐스터 신써시스 (Lancaster Synthesis)사로부터 구입한, EtOH (1.2 L, 95 %) 중의 2,4-디브로모-2,4-디메틸펜타논 (89.8 g, 0.33 몰) 용액을 물 (0.6 L) 중의 NaN3 (주의!, 47.2 g, 0.726 몰, 2.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 환류하에서 (16 시간) 가열하여 엷은 오렌지색 용액이 얻어졌다. 용액이 뿌옇게 될 때까지 EtOH를 감압하에서 제거하였다. 뿌연 수용액을 따뜻하게 유지하면서 펜탄 (500 ml)으로 3 번 추출하고, 모아진 추출물을 Na2SO4에서 건조하고, 감압하에서 300 ml로 농축하였다. 이어서, 빙초산 (100 ml)을 첨가하고, 잔류 펜탄을 감압하에서 제거하였다. 생성물이 다음 단계에서 Pd/C에 노출되고, 진한 금속 아자이드 형성을 피하도록 주의를 기울여야 하므로 (폭발 위험 때문), 임의 다량의 NaN3을 제거하는 후처리가 필요했다. 감압하에서 소량의 샘플로부터 용매를 제거하여 하기와 같은 분광학적 특성을 갖는 순수한 오일 (<20 mg)이 얻어졌다: 1H NMR (CDCl3): 1.54 (s). IR (순수) ν[cm-1]: 2115 (RN3), 1720 (케톤 CO). 안전을 위해, 이 방법에서 생성된 유기 아자이드 및 합성을 기초로하는 관련된 아자이드는 농축 형태로 또는 20 mg 초과 양의 고체로는 결코 분리되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
2,4-디아미노-2,4-디메틸펜탄-3-온: 빙초산(50 mL)을 상기 단계에서 형성된 디알킬 아지드의 HOAc 용액에 첨가하고, 이 용액을 10% Pd/C(2.7 g)에 첨가하였다. 혼합물을 수소화반응기에서 50 psi(1 주)로 수소화시켰다. 반응은 흡수되는 H2 분자마다 1개의 N2 분자를 방출하기 때문에, 봄브를 비우고 H2를 사용하여 50 psi까지 10회 재압입시켰다(고압 저장기로부터의 H2는 효과적으로 소비되지 않는다). 목탄을 여과 제거시키고 HOAc를 감압하에서 제거시켰다. HBr를 첨가(48%, 76 mL)하고 혼합물을 EtOH에 용해시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하여 황갈색 고체를 생성시키고, 이것을 THF(50%), EtOH(45%) 및 진한 HBr(5%)의 혼합물(200 mL)로, 또는 THF(95%) 및 진한 HBr(5%)의 혼합물로 세척하였다. 이렇게 얻은 백색 분말 생성물은 2,4-디아미노-2,4-디메틸펜탄-3-온의 디히드로브로마이드염(56.2 g, 48%, 2,4-디브로모-2,4-디메틸펜탄온으로부터 얻음)이었다. 추가의 생성물을 다수의 상이한 제제로부터 모은 세척물로부터 수집하였다. 아민의 산화적 분해를 방지하기 위해 생성물을 디히드로브로마이드염 또는 디히드로클로라이드염으로서 저장해야 한다. 특성: 2,4-디아미노-2,4-디메틸-펜탄-3-온의 1H NMR(CDCl3/DMSO-d6). 2HBr: 8.62(6H, s, br, NH₃), 1.77(12H, s, Me). IR(유리 염기, 뉴졸 혼련) υ[cm-1]: 3460-3160(RNH2), 1690(케톤 CO). 분석(80℃에서 건조); C7H16N2O·(HBr 3)에 대한 이론치:C,27.47; H,5.93; N,9.15; Br,52.22. 측정치: C, 27.43; H,5.91; N,9.11; Br,52.46.
마크로환식 테트라아미도-N 공여체 리간드의 합성
<실시예 2>
a-메틸 알라닌 및 디메틸 말로닐 디클로라이드로부터의 마크로 링커 중간체 (A-L-A) (테트라메틸 디메틸 치환된 중간체)의 합성.
헥사메틸(HM)중간체
압력 균일화 부가 깔대기 (250 mL) 및 격막이 구비된 2목 플라스크(1L)를 N2하에 놓았다. α-아미노-이소부티르산(즉, α-메틸 알라닌)(20.62 g, 0.2 몰) 및 무수 피리딘(250 mL, 4 Å 몰 체상에서 건조시킴)을 플라스크에 첨가하고 교반시키면서 55-65 ℃까지 가열시킨 후 무수 피리딘(100 mL, 4 Å 몰 체상에서 건조시킴)에 용해된 디메틸 말로닐 디클로라이드(17.8 mL, 0.135 몰)를 부가 깔대기에 첨가하였다. 부가 깔대기의 내용물을 첨가(적가, 1 시간)하고 N2하에서 또는 구비된 건조 튜브로 아실화 반응을 진행(60-70 ℃, 30-36 시간)시켰다. 아실화가 끝나면, H2O(30 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 교반(60-70 ℃, 24 시간)시켰다. 용매 부피를 회전 증발기 상에서 감소시켜 오일을 생성시킨 후 진한 HCl(약 25 mL)을 첨가하여 최종 pH를 2- 3으로 만들었다. 고온의 용액을 냉장고(4 ℃, 15 시간)에 두고 프릿여과시켜 생성물을 모으고 아세토니트릴(2 X 100 mL)로 철저히 세척하였다. 공기중에서 건조된 백색 생성물(16.5-19.8 g, 45-60% 수율)을 데시케이터에 저장시켜야 한다. 이 생성물은 대체로 폐환 반응을 시킬 만큼 충분히 순수하지만 때때로 재결정화가 요구된다. 특성: 1H NMR(d5 피리딘, δ[ppm]); 9/2-9.8 br s, 2H(카르복실산 OH).8.23s, 2H(아미드), 1.87s 12H(CH3), 1.74s 6H(CH3). IR(뉴졸/NaCl)υ[cm-1]: 3317.0(아미드 NH); 1717.9(카르복실산 CO); 1625.7(아미드 CO). 분석(100℃에서 건조); C13H22N2O6에 대한 이론치: C,51.63; H,7.34; N,9.27. 측정치: C, 51.64; H,7.35; N,9.33.
<실시예 3>
a-메틸 알라닌 및 디메틸 말로닐 디클로라이드로부터 큰 규모의 마크로 링커 중간체 (A-L-A) (TMDE 치환된 중간체)의 합성
큰 규모의 합성이 필요하다면, 2목 플라스크(2 L, RB + 클라이젠)에 압력 균일화 부가 깔대기 (250 mL) 및 격막을 구비시키고 N2하에 두어야 한다. α-아미노이소부티르산(즉, α-메틸 알라닌)(90.3 g, 0.9 몰)(또는 본원에 기재된 임의의 α- 또는 β-아미노)을 첨가하고, 무수 피리딘(1.4 L, 확실히 밀봉됨)을 플라스크에 삽입법으로 첨가하고 반응 혼합물을 45-55 ℃까지 가열시키고 교반시켰다. 피리딘(100 mL, 확실히 밀봉됨)에 이어서 디메틸 말로닐 디클로라이드(104.4 mL, 0.61 몰)를 부가 깔대기에 삽입법으로 첨가시켰다. 부가 깔대기의 내용물을 반응물에 첨가(적가, 3-4 시간)시키고 부가 깔대기를 제거하고 N2하에서 아실화를 진행(55-65 ℃,120-130 시간)시켰다. 아실화가 끝나면, H2O(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 교반(60-70 ℃, 24-36 시간)시켰다. 용매 부피를 회전 증발기 상에서 감소시켜 오일을 생성시킨 후 진한 HCl(약 110 mL)을 첨가하여 최종 pH를 2- 3으로 만들었다. 고온의 용액을 냉장고(4 ℃, 15 시간)에 두고 프릿여과시켜 생성물을 모으고 엘렌마이어 플라스크에서 교반함으로써 아세토니트릴(700 mL, 150 mL)로 철저히 세척하였다. 공기 중에서 건조된 백색 생성물(87.9 g, 60% 수율)을 막자사발로 분쇄시키고 데시케이터에 저장시켰다. 큰 규모 반응의 아미드 중간체 생성물은 폐환 반응에 사용하기 전에 더 재결정화시키는 것이 필요할 수 있다.
<실시예 4>
HM 중간체의 재결정화
Na2CO3(16.2 g, 0.153 몰)를 거품이 많이 생기지 않도록 3개의 분액으로 나누어 조심스럽게 서서히 첨가시키면서 실시예 2 또는 3으로부터의 H2O 조 중간체 (50.4 g, 0.153 몰) (500 mL이하, 탈이온됨)를 용해시켰다. 충분히 교반시키고 온화하게 가열시켰다. 용액을 끓이고, 여과시키고 진한 HCl(30 mL, 0.36 몰)로 산성화시켰다. 용액을 냉각(밤새, 4 ℃)시키고, 침전물을 여과 제거시키고 아세토니트릴(250 mL)로 세척하였다. 공기중에서 건조된 생성물(38.8-45.4 g, 재결정화, 수율 77-90%)을 데시케이터에 저장시켜야 한다.
마크로사이클화 반응
매클로사이클릭 테트라아미도 리간드를 제조하기 위한 다수의 합성 경로가 개발되었다. 유기 아지드화물을 기재로 하는 경로는 문헌[Uffelman, E.S., Ph.d. Thesis, California Institute of Technology (1992) 및 Kostka, K.L., Ph D. Thesis Carnegie Mellon University (1993)]에 기재되어 있다. 신규 합성 방법을 이용하는 마크로환식 테트라아미도 리간드의 제조를 위한 몇몇 합성 경로의 예는 다음과 같다.
삼염화인 커플링
방향족 1,2-디아민에 아미드 중간체 반응 생성물의 삼염화인을 커플링함으로써 안전하고, 저비용으로, 높은 수율로 마크로사이클릭 테트라아미드를 수득하였다. PCl3 커플링 방법의 2 개의 독특한 변형법이 유용하며, 그 차이는 첨가 순서 및 사용되는 시약의 선택과 관계가 있다. 주로 아미드 중간체의 마크로 링커 유형을 합성에 도입시키기 때문에 이들 방법은 브릿지 디아민에 존재하는 상이한 전자 치환체, 또는 아미드 중간체에 존재하는 입체 치환체로 여러 폭 넓은 상이한 마크로사이클을 제조하는데 적용할 수 있다.
<실시예 5>
A. PCl3 커플링을 통한 마크로사이클 합성
긴목 플라스크(250 mL)를 실시예 2 - 4의 아미드 중간체(10 밀리몰)로 충전시키고 막대바로 교반시킨 후 이어서 오븐(80-100 ℃, 30-45 분)에서 베이킹시켰다. 뜨거운 플라스크를 N2하에 두고, 아릴 디아민(10 밀리몰)을 첨가하고 그에 무수 피리딘(50 mL, 확실히 밀봉)을 삽입법으로 첨가시켰다. 플라스크를 가열(50-60℃)시키고, 과도한 환류 없이 가능한 한 신속히 PCl3(d = 1.574 g/mL, 1.72 mL, 20 밀리몰)를 주입하였다. 이것은 발열 반응이므로 주의를 해야 한다. 이어서 온도를 환류 또는 환류 바로 아래 (100-115℃)까지 상승시키고 N2하에서 진행(48 시간)시켰다. 아실화가 끝난 후 플라스크의 내용물을 HCl(1 당량, 약 60 mL)로 산성화시켜 최종 pH를 약 2로 만들었다. 혼합물을 엘른마이어(플라스크 세척에 물을 사용)에 옮기고 CH2Cl2(300 mL, 2-3 시간)로 교반시킨 후 추가의 CH2Cl2(2 X 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 묽은 HCl(0.1 M, 2 X 100 mL)로 세척한 후 묽은 수성의 Na2CO3(2 X 5 g/100 mL)로 세척하였다. 유기 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 조 생성물(30%)을 수득하였다. 조 생성물의 중량은 대체로 디아민의 초기 중량과 등량이었다.
B. PCl3 커플링을 통한 마크로사이클 합성
긴목 플라스크(250 mL)를 MgSO4(5 g), 교반용 막대기, 아릴 디아민(10 밀리몰) 및 피리딘(50 mL, 4 Å 몰 체상에서 건조시킴)을 충전시킨 후 N2하에 두었다. PCl3(d = 1.754 g/mL, 1.72 mL, 20 밀리몰)를 주사기로 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 환류시키고 오렌지/황색 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 약간 냉각시키고 아미드 중간체(10 밀리몰)를 첨가한 후 이어서 혼합물을 N2하에서 환류(115 ℃, 48 시간)시켰다. 아실화가 끝난 후 플라스크의 내용물을 HCl(1 당량, 약 60 mL)로 산성화시켜 최종 pH를 약 2로 만들었다. 혼합물을 엘른마이어에 옮기고 CH2Cl2(300 mL, 2-3 시간)로 교반시킨 후 추가의 CH2Cl2(2 X 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 묽은 HCl(0.1 M, 2 X 100 mL)로 세척한 후 묽은 Na2CO3(2 X 5 g/100 mL)로 희석하였다. 유기 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 조 생성물(30%)을 수득하였다. 조 생성물의 중량은 대체로 디아민의 초기 중량과 등량이었다.
주: 큰 규모의 마크로사이클화 반응의 경우, 폐환 반응 시간은 환류에서 4-5일로 증가하고 반응 말기에 존재하는 대부분의 피리딘은 산성화 전에 회전 증발기를 통해 제거된다.
<실시예 6>
HM 중간체 + DCB 디아민으로부터의 HM-DCB
PCl3 방법 A 또는 B 마크로사이클화 반응에서 헥사 메틸 아미드 중간체(3.02 g, 10 밀리몰)과 디아민으로서 1,2-디아미노-4,5-디클로로벤젠(1.77 g, 10 밀리몰)을 사용하였다. 조 마크로사이클(1.33 g, 30%)을 최소의 뜨거운 n-프로판올로부터 증발시켜 재결정화시켰고, 첫 번째 생성 재결정화 수율은 60%이었다. 특성: 1H NMR δ[ppm]): 7.69(s, 2H, ArH), 7.39(s, 2H, 아미드 NH), 6.44(s, 2H, 아미드 NH), 1.58(s, 12H, arm 메틸, 1.53(s, 6H, 말로네이트 메틸), 작은 n-프로판올 피크가 주목할만 하였다. IR(뉴졸/NaCl)υ[cm-1]: 3503(s, br, m-w, n-프로판올 OH), 3381(sh, m, 아미드 NH), 3338(s, str, 아미드 NH), 1689(s, str, 아미드 CO), 1643(s, str, 아미드 CO). 분석; C19H24N4O4Cl2·(C3H8O)0.2에 대한 이론치:C,51.70; H,5.57; N,12.30%. 측정치: C, 51.69; H,5.63; N,12.33%.
옥사잘론 커플링 반응
방향족 디아민에 대한 아미드 중간체의 옥사잘론 커플링은 또한 마크로사이클 테트라아미드를 안전하고 저 비용으로 높은 수율로 생성시키지만, 추가의 반응기에는 덜 민감하다. PCl3 커플링 반응 경로를 통해 형성될 수 있는 마크로사이클은 또한 옥사잘론 커플링 경로를 통해 제조될 수 있다. 또한, 추가의 반응기에 대해 민감성이 덜함으로써 생성되는 금속 착물에 신규 특성을 제공하도록 고안된 추가의 반응기로 마크로환식 리간드의 제조가 개시되었다. 특정 예는 마크로사이클의 아릴 고리에 늘어뜨리는 방식으로 결합된 반응성기(예를 들어, 아민기 또는 비닐기)를 도입시켜 몇몇의 (중합) 지지체에 대한 형성된 마크로사이클의 공유 결합을 가능케 하는 것을 포함한다.
<실시예 7>
옥사잘론 방법을 통한 마크로사이클 합성
긴목 플라스크(250 mL)에 아미드 중간체(3.3 g, 10 밀리몰), 교반용 막대기를 충전시킨 후 이어서 오븐(80-100 ℃, 30-45 분)에서 베이킹시켰다. 뜨거운 플라스크에 격막을 구비시키고 N2하에 두었다. 무수 피리딘(50 mL, 확실히 밀봉)을 삽입법으로 첨가하고 트리메틸 아세틸 클로라이드(즉, 피발로일 클로라이드)(22-24 밀리몰)를 주사기를 통해 첨가하면서 가열을 시작하였다. N2 라인에서의 다른 반응과의 교차 오염을 피하도록 주의하면서 온도를 환류 또는 환류 바로 아래(100-115℃)까지 상승시키고 반응을 N2하에서 진행(22-26 시간)시켰다. 반응물이 투명한 엷은 황색에서 황갈색으로 진행되었다. 옥사졸란 형성이 끝난 후[무수 d5 피리딘에서 분액을 아래로 빼내 다시 용해시켜 주 종을 생성. 1H NMR d [ppm]: 2.10(q. 4H, 메틸렌 CH2S). 1.38(s, 12H, RCH3), 0.85(t, 6H, 에틸 CH3S), 실온에서 20 시간 후에 물을 NMR 시료에 첨가하여 보통의 아미드 중간체 스펙트럼 생성, 아릴 디아민(8-10 mmol)]을 순수한 고체 로서 또는 무수 피리딘 중의 현탁액으로서 큰 구경의 캐뉼러를 통해 첨가하고, 또는 용해시키고, 헤드 스페이스 및 용해도 제약이 총족될 수 있다면, 무수 피리딘 중 N2 하에서 탈기시켰다. 폐환 반응을 다른 반응과의 교차 오염 없이 N2 하에서 48-72 시간(큰 규모인 경우 보다 긴 시간) 더 환류시켰다. 혼합물은 대체로 암갈색으로 변할 것이다. 아실화가 끝나면, H2O(30 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 환류에서 교반(100 ℃, 22-26 시간)시켰다. 혼합물을 냉각시키고 최소량의 H2O를 사용하여 RB 플라스크(500 mL)로 옮겨 긴목 플라스크를 세척하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 갈색 유질 내지 암갈색 고체로서 조 생성물 혼합물을 수득하였다. 반응기로 인해, 조 생성물을 CH2CH2에 용해시킬 수 있고 묽은 수성 HCl 및 묽은 수성 Na2CO3로 세척할 수 있다는 것을 주지해야 한다. 이어서 감압하에서 유기 용매를 제거하면 PCl3 커플링 반응이 잘 되고 순수한 마크로환식 생성물을 형성시키기 위해 상기된 직접 재결정화에 적절한 보통의 마크로환식 생성물이 수득된다.
<실시예 8>
옥사잘론에 의한 TMDE 중간체 + AcB 디아민로부터 TMDE-AcB
마크로사이클은 지지체 및 펜던트 아미노기 사이에 아미드 형성을 통하여 서로 다른 지지체에 결합될 수 있는 아미노 펜던트 마크로사이클의 보호된 형태이다. 바람직하지 못한 수소 결합의 형성으로 인하여, 폐환 반응은 마크로사이클화를 이루기 위하여 긴 환류 시간을 요한다. 1,2-디아미노-4-아세트아미도벤젠 디히드로클로라이드(9 mmol)을 옥사잘론 폐환 반응에서 디아민으로서 사용한다. 마크로사이클화 시간을 증가시키고(환류, 5일), 이어서 표준 켄칭 반응 및 산 염기 마무리 조작으로 트리아미도 함유 마크로환식 이미다졸 및 바람직한 테트라아미도 마크로사이클의 혼합물을 얻는다. 용출액으로서 아세토니트릴을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피 (1" x 4-5")로 추가 정제한다. 별법으로, 조 생성물을 뜨거운 에탄올, 클로로포름 또는 디클로로에탄으로 재결정화하여 정제할 수 있다. 수득율: 디아민으로부터 15-20 %. 특성: 1H NMR(CD₃CN)δ[ppm]: 8.31(s, 1H, 아릴 아세트아미드 NH), 7.72(m, 1H, ArH), 7.55(s, 1H, 아릴 아미드 NH), 7.44(s, 1H, 아릴 아미드 NH), 7.30(m, 2H, ArH), 6.86(s, 2H, 알킬 아미드 NH), 2.05(q, 4H, 에틸 CH2's), 2.01(s, 3H, 아세틸 CH3), 1.49(d, 12H, RCH3's), 0.82(t, 6H, 에틸 CH3's). IR(nujol/NaCl) ν[cm-1]: 3368(s, m, 아미드 NH), 3319(s, m, 아미드 NH), 3291(sh, m, 아미드 NH), 3268(s, str, 아미드 NH), 1678(sh, m, 아미드 CO), 1667(s, str, 아미드 CO), 1656(s, str, 아미드 CO), 1639(sh, m, 아미드 CO), 1608(s, m, 아릴 고리/아미드). C23H33N5O5(H2O)1.25 분석 이론치: C, 57.31 H, 7.42 N, 14.53 실측치: C, 57.02;H, 7.15; N, 14.33. 용매화물 H2O의 존재를 1H NMR 및 IR로 확인한다.
<실시예 9>
퍼알킬화 마크로사이클(MAC*), 또는 옥사잘론 경로에 의한 TMDM 중간체 + 2,4-디아미노-2,4-디메틸-펜탄-3-온(DMP)로부터 TMDM-DMP의 합성
H₄[MAC*] (TMDM-DMP)로의 PCl₃경로는 디아민 케톤 반응기 및 인 시약 간에 바람직하지 못한 착물 형성으로 인하여 감지 가능한 양을 제조하지 못한다. 불균질인 PCl₃경로와는 상이하게, H₄[MAC*]로의 옥사잘론 경로는 균질 용액 방법인데, 이는 합성 실패의 원인을 진단하기 위하여 1H NMR과 같은 진단적 기술의 적용을 단순화한다. 건조 피리딘 중에서 TMDM 비스 옥사잘론과 DMP 디아민의 반응은 어떠한 아미드도 형성하지 못한다(NMR 분석에 의함). 옥사잘론 경로가 케톤 반응기에 민감하지 않기 때문에, 아미드를 형성하지 못하는 것은 알킬 아민 반응기의 산 염 형성에 기인하고, 아릴 디아민이 피리딘에 근사한 pKa's 단위를 갖는 반면, 알킬 디아민은 피리딘 보다 염기성인 3-4 pKa 단위이다. 그러므로, 보다 염기성의 고비점 용매(트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에틸아닐린)를 사용하여 아미드 형성의 양을 증가시킬 수 있다. 아민 함유 용매의 경우, 물 및 불순물 아민의 존재는 반응물의 저 용해도를 고려할 때 문제가 된다. 루이스 산 건조제의 첨가가 이로운 것으로 밝혀졌다. H₄[MAC*]의 감지 가능한 수득율(2-3 % 마크로사이클화 수득율, 비최적화)은 환류하는 트리프로필아민 + CaO 중에서 TMDM 비스 옥사잘론과 DMP 알킬 디아민과의 반응(1 단계)으로부터 얻을 수 있다. 1H NMR 분석과 함께 톨루엔으로부터 분별 재결정으로부터 생성물을 단리한다.
우펠만(Uffelman)의 종래 방법(알킬 디아민으로부터 4 단계)에 의한 알킬 디아민으로부터 H₄[MAC*]의 가능한 수득율은 8-10 %이다. H₄[MAC*]를 옥사잘론 경로를 통하여 감지 가능한 수득율로 얻을 수 있다.
킬레이트 착물의 합성
다음 실시예에 2, 3, 4 및 5로 분류된 화합물은 도 6에 예시된 디메틸 대응부이다.
<실시예 10>
[Et4N]2 및 [Et4N]3 [철(III) 클로로 TMDM-DCB 단일음이온 및 철(III) 아쿠아 TMDM- DCB 단일음이온 각각의 테트라에틸암모늄 염]
앞서 말한 실시예 중 모 마크로환식 테트라아미드(525 mg, 1.1 mmol)를 N2 하에서 테트라히드로푸란(40 ml, 알드리히(Aldrich)) 중에 용해시킨다. N2 하의 t-부틸리튬(2.6 ml, 4.4 mmol, 2,4-디메틸펜탄 중의 1.7 M, 알드리히)을 -108℃에서 N2 하에서 용액에 가한다. 염화 제1철(무수물, 155 mg, 1.2 mmol, 알파(Alfa))을 가하고 용액을 교반시키면서(16 시간) 실온으로 가온하여 침전물인, 공기에 반응성인 FeIIL 착물을 얻는다. 공기를 건조 튜브를 통하여 수용하고(2 시간) 고체를 수집하고 CH2Cl2(2 x 10 ml)로 세척한다. 생성되는 분말을 감압하에서 건조시킨다. 수득율: 595 mg(93 %). 다양한 용매화 및 제한된 용해도 때문에, 리튬 염을 추가의 용도를 위하여 테트라에틸암모늄 염으로 전환시키야 한다. CH3OH(50 ml) 중의 리튬 염(595 mg)을 [Et4N]+ 양이온으로 미리 충전된 이온 교환 칼럼(도웩스(Dowex, 등록상표) 50X2-100, 25 g, 2 cm x 12.5 cm)에 충진하고 밴드를 CH3OH(100 ml)로 용출한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 여과한다. 용매를 감압하에서 모액으로 제거하여 흡습성의 투명한 잔류물 [Et4N]2를 얻는데, 이를 추가의 정제없이 사용할 수 있다. IR(Nujol/NaCl, cm-1): 1619(ν(CO)아미드), 1575(ν(CO)아미드), 1534(ν(CO)아미드). 축방향 클로로 2음이온 착물보다 오히려 축방향 아쿠아 단일음이온 착물로 처리함으로써 보다 편리하게 철(III) 개시 물질을 철저하게 정제한다. [Et4N]2(550 mg, 대략 0.7 mmol)을 CH3CN(50 ml) 중에 용해시킨다. 은 테트라플루오로보레이트(140 mg, 0.7 mmol)을 CH3CN(2 ml) 중에 용해시키고, 용액에 가하고 이를 교반시킨다(1 시간). AgCl 침전물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거한다. 생성되는 [Et4N]3을 실리카 겔 칼럼(8 % CH2Cl2 중의 MeOH)을 통하여 용출시켜서 추가로 정제한다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성물을 H2O로부터 재결정한다.
<실시예 11>
[Et4N]4 [철(IV) 클로로 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라에틸암모늄 염]
[Et4N]2(500 mg, 약 0.6 mmol)을 CH2Cl2(30 ml)중에 용해시킨다. 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(10.3 g, 18.3 mmol)을 용액에 가하고 혼합물을 교반시킨다.(2 시간). 고체 세륨 염을 여과에 의하여 제거한다. 감압하에서 용매를 제거하고 진공중에 건조시켜 생성물을 수득한다.
<실시예 12>
[Et4N]4 [철(IV) 클로로 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라에틸암모늄 염] 및 NaCN으로부터 [Ph4P]5 [철(IV) 시아노 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라페닐포스포늄 염]의 합성
[Et4N]4 [철(IV) 클로로 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라에틸암모늄 염](225 mg, 0.33 mmol)을 H2O(10 ml)에 현탁시킨다. 시안화 나트륨(140 mg, 2.85 mmol)을 H2O (10 ml)에 용해시키고 현탁액에 가하고 혼합물을 초음파 처리한다(브랜슨 (Branson) 1200, 0.5 시간). 혼합물을 여과하고 청색 생성물을 물(600 mg, 1.6 mmol, 10 ml, 알드리히) 중에 용해된 PPh4Cl[염화 테트라페닐포스포늄]을 가하여 침전시킨다. 침전물을 수집하고, H2O(2 x 10 ml)로 세척한다. 물질을 CH3CN:CH2Cl₂(1:1, 60 ml)을 사용하여 실리카 겔로부터 추출해야 한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(3 ml) 중에 용해시키고 여과한다. 펜탄(150 ml)을 가하여 분말(90 ml, 0.10 mmol)을 얻는다.
<실시예 13>
시안화 니트릴 원으로부터 [Ph4P]5 [철(IV) 시아노 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라페닐포스포늄 염]의 합성
[Ph4P]5 [철(IV) 시아노 TMDM-DCB 단일음이온의 테트라페닐포스포늄 염]를 염기의 존재 또는 부재하에서 형성할 수 있다. 염기의 부재에서, 마무리 작업 과정에서 용매가 제거될 때 색이 사라진다. 그러므로, 생성물을 단리하여 고체를 얻는 것은 pH 범위 9-10에서 염기를 첨가하여 수행한다. 다음 반응에서 용매 기질로서 CH3CN, CD3CN, CH3CH2CN 및 (CH3)2CH 2CN 각각으로 5를 얻는다. 염기를 언급된 촉매 반응에 가하지 않는다.
<실시예 14>
염기의 존재하에서 [Ph4P]5의 합성
[Et4N]3(160 mg, 0.23 mmol)을 선택된 니트릴 용매(6 ml)중에 용해시킨다. 실시예 13을 참고한다. 테트라에틸암모늄 히드록시드 염기를 가하고(20 중량 %, 0.370 ml, 0.52 mmol, 알드리히), 이어서 t-부틸 히드로퍼옥시드(90 %, 0.605 ml, 5.4 mmol, 알드리히)를 교반시키면서(20 분) 적가하여 청색 용액을 얻는다. 잔존하는 나트릴을 감압하에서 제거하여, 유성 잔류물을 남기는데, 이를 H2O(15 ml) 중에 용해시키고 여과한다. 물질을 PPh4Cl(800 mg, 2.1 mmol, 알드리히, 10 ml) 수용액을 가하여 여과액으로부터 침전시킨다. 청색 침전물을 수집하고 H2O(2 x 10 ml)로 세척한다. 수득율: 130 mg, 0.15 mmol(65 %). 실시예 12의 [Ph₄P]5 부분에서 언급된 바와 같이 추가로 정제한다.
<실시예 15>
1-[2-((E)-2-부테닐-2-에틸아미도)-2-메틸프로판아미도]-2-[5,5-디메틸히단토인]-4,5-디클로로벤젠(즉, 리간드 분해 생성물)
[Et4N]2(130 mg, 0.13 mmol)을 CH3CN(5 ml, 알드리히)중에 용해시킨다. t-부틸 히드로퍼옥시드의 90 % 용액 (0.445 ml, 4 mmol, 알드리히)을 서서히 첨가한다 (3 분). 반응 혼합물을 교반시키고(25 분) 이어서 모든 액체를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 예비 박층 크로마토그래피(TLC) 판(실리카 겔 GF, 1000 mm, 20 cm x 20 cm) 상에 장진하고, 15 % CH3CN/85 % CH2Cl2 용매 혼합물로 용출시킨다. 생성물 밴드를 Rf 값 0.3에서 UV 조사 하에서 검출한다. 생성물을 포함하는 실리카의 부분을 예비 판으로부터 제거하고 생성물을 CH₃Cl₂: CH3CN(1:1)으로 추출해야 한다. 용액을 여과하고 용매를 감압하에서 제거한다. 고체는 CH3Cl2(3 ml)중에 잔류물을 용해시켜서 얻고 이어서 펜탄(150 ml)을 가한다. 이를 여과에 의하여 수집하고 펜탄(2 x 10 ml)으로 세척한다.
본 발명의 마크로환식 화합물의 특정 실시양태의 몇몇 실시예는 콜린스(Collins) 등의 "Metal Ligand Containing Bleaching Compositions"를 발명의 명칭으로 하는 미국 특허 출원 제08/684,670호에 개시되었다.

Claims (19)

  1. 하기 구조의 마크로환식 테트라덴테이트 리간드를 포함하는 화합물.
    식중, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 연결되거나 연결되지 않았으며, 그 각각은 비반응성으로 R1 및 R2와 및 사이클릭 탄소 C1과 분자내에 강한 결합을 형성하고, 금속 착물이 산화 매질의 존재하에 있을 때 상기 화합물의 금속 착물의 산화적 분해가 제한되도록 입체적으로 및 형태적으로 차폐된 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Z는 동일하거나 상이하며, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 X는 동일하거나 상이하며, 산소 및 NRs (여기서, Rs는 메틸, 페닐, 히드록실, 옥실, -CF3 또는 -CH2CF3이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3은 식 (여기서, R6, R7, R8 및 R9는 쌍으로서 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 알킬, 아릴, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 선택된다)로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위이고,
    R4는 식 (여기서, R10, R11, R12 및 R13은 쌍으로서 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 알킬, 아릴, 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 선택된다)로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위이고,
    R5는 i) 식 (여기서, R14, R15, R16 및 R17은 동일하거나 상이하고, 그 각각은 알킬, 아릴, 할로겐 또는 CF3이다), 및 ii) 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라-치환된 아릴 및 헤테로아릴 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된 인접한 Z원자를 연결하는 단위이다.
  2. 제1항에 있어서, R5의 아릴 및 헤테로아릴 치환체가 하기 구조를 포함하는 것인 화합물.
    식중, 각각의 Y는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 수소, 알킬, 아릴, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시 및 이들의 조합을 포함한다.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, Z원자 중 셋 이상이 질소인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 각각의 R1 및 R2가 수소, 할로겐, 메틸 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R1 및 R2가 연결되는 경우 그들은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성할 수 있는 화합물.
  7. 하기 구조식의 킬레이트 착물.
    식중, M은 원소 주기율표의 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 족으로부터 선택되는 전이 금속이고,
    각각의 Z는 동일하거나 상이하며, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ch1, Ch2 및 Ch3은 동일하거나 상이하며, 상기 금속과 5원 또는 6원 고리를 형성하는 산화 내성 킬레이트기이고,
    Ch4는 식 의 킬레이트기 (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 연결되거나 연결되지 않았으며, 그 각각은 비반응성으로 R1 및 R2내 및 사이클릭 탄소 C1과 분자내에 강한 결합을 형성하고, 상기 착물이 산화 매질의 존재하에 있을 때 상기 착물의 산화적 분해가 억제되도록 입체적으로 및 형태적으로 차폐된 치환체로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 R1 및 R2가 수소, 할로겐, 메틸 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, R1 및 R2가 연결되는 경우 그들은 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성할 수 있는 착물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 금속이 Fe인 착물.
  10. 제7항에 있어서, M에 결합된 하나 이상의 리간드를 더 포함하는 착물.
  11. 제7항에 있어서, Ch1은 C6H2Y2, C6H3Y 1, C6Y4, C5H3N, 또는 (여기서, Y는 할로겐, 수소, 알킬, CH3, NH2 또는 CHO이고, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 알킬, 아릴, 수소, 할로겐 또는 CF3이다)로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 성분원소인 착물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 그 둘이 결합된 사이클릭 탄소와 함께 5원 고리를 형성하는 것인 착물.
  15. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 그 둘이 결합된 사이클릭 탄소와 함께 6원 고리를 형성하는 것인 착물.
  16. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 리간드가 산소함유 치환체인 착물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 리간드가 과산화수소, OH2, O 및 OH로 이루어지는 군으로 부터 선택된 착물.
  18. 하기 구조를 포함하는 마크로환식 테트라덴테이트 화합물 제조용 중간체.
    식중, 각각의 Z는 동일하거나 상이하며, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 연결되거나 연결되지 않았으며, 그 각각은 비반응성으로 R1 및 R2 내, 및 사이클릭 탄소 C1과 분자내에 강한 결합을 형성하고, 상기 중간체가 산화 매질의 존재하에 있을 때 상기 치환체의 산화적 분해가 제한되기에 충분하도록 입체적으로 및 형태적으로 차폐된 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 X는 동일하거나 상이하며, 산소 및 NRs (여기서, Rs는 메틸, 페닐, 히드록실, 옥실, -CF3 또는 -CH2CF3이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R3은 식 (여기서, R6, R7, R8 및 R9는 쌍으로서 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 알킬, 아릴, 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 및 CF3으로 이루어지는 군으로 부터 선택된다)로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위이고,
    R4는 식 (여기서, R10, R11, R12 및 R13은 쌍으로서 동일하거나 상이할 수 있으며, 그 각각은 알킬, 아릴, 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 아릴 및 CF3으로 이루어지는 군으로 부터 선택된다)로 이루어진 인접한 Z 원자를 연결하는 단위이다.
  19. 제18항에 있어서, R1 및 R2 각각이 수소, 할로겐, 메틸 및 CF3으로 이루어진 군으로 부터 선택되고, 연결된다면, 그들이 결합되는 C1 탄소와 함께 5원 고리 또는 6원 고리를 형성하는 중간체.
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