NO326043B1

NO326043B1 - Forbindelse omfattende en makrocyklisk firetakket ligand

Info

Publication number: NO326043B1
Application number: NO19990268A
Authority: NO
Inventors: Terrence J Collins; Scott W Gordon-Wylie
Original assignee: Univ Carnegie Mellon
Priority date: 1996-07-22
Filing date: 1999-01-21
Publication date: 2008-09-08
Also published as: NO990268L; EP0914206B1; CA2261589A1; AU4043697A; WO1998003263A1; ES2188969T3; JP2000515152A; CN1121906C; PL331315A1; AU729102B2; DE69717819D1; NO990268D0; EP0914206A1; KR100491450B1; US5847120A; IL128150A0; ATE229372T1; AP919A; NZ333797A; PL187534B1

Description

Dette arbeid ble støttet av National Institute of Health GM-44867, og National Science Foundation CHE9319505. Den US-amerikanske stat kan ha rettigheter knyttet til foreliggende oppfinnelse.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører metallchelatkomplekser

for dannelse av oksidasjonskatalysatorer, og nærmere bestemt makrocykliske oksidasjonskatalysatorer med lang levetid som har evnen til å katalysere krevende oksidasjoner med perokside og beslektede primære oksidasjonsmidler.

Beskrivelse av bakgrunnen for oppfinnelsen

Selv om overgangsmetall-baserte systemer utgjør hovedkilden for oksidasjonsmidler både innen kjemien og biologien, er oksidasjonskjemien meget bedre utviklet i det sistnevnte område, dvs. mange vanskelige selektive oksidasjonsreaksjoner som oppnås i biologiske prosesser, er ikke blitt oppnådd i homogene syntetiske systemer. Denne forskjell er mer påfallende for oksidasjonskjemien enn for noen annen hoved-gren av reaksjonskjemien. Sammenlignet med reduksjonskje-mien eller karbon/karbon-bindingsdannelseskjemien, er oksidasjonskjemien fortsatt sterkt begrenset med hensyn til antall og kvalitet av de tilgjengelige teknologier for stø-kiometriske eller katalytiske prosesser.

Den relative mangel på gode homogene oksidasjonssystemer og -katalysatorer antas å grunne seg i en oksidativ degradering. Komplekser av midlere og senere overgangsmetallioner med høy oksidasjonstilstand, analogt med dem som virker som aktive mellomprodukter i tallrike enzymatiske oksidasjoner, har vært vanskelige å fremstille syntetisk, på grunn av slike kompleksers tendens til å degradere sine ligander raskt.

I Collins, T.J., "Designing Ligands for Oxidizing Com-plexes", Accounts of Chemical Research, 279, vol. 27, nr. 9

(1994), deles syntetiske metallbaserte oksidasjonsmidler opp i to konseptuelle grupper, nemlig metalloredoks-aktive oksidasjonsmidler og metallosjablone-oksidasjonsmidler. I metalloredoks-aktive systemer inneholder den oksiderende gruppe metallionet, som står i direkte berøring med ligandene. Dermed begrenses disse systemer av det knappe utvalg av ligander som er kompatible med oksiderende metallioner. Metallosjablone-oksidasjonsmidler begrenses ikke på denne måte på grunn av at den oksiderende gruppe ligger mer fjernt fra metallionet, men metallosjablonesystemer er kun nyttige for milde oksidasjoner, til forskjell fra kraftige oksidasjoner som krever høyt reaktive metalloksidasjons-midler. Metallion-oksidasjonsmidlene i oksygenaseenzymer katalyserer ofte kraftige oksidasjoner, såsom metanmono-oksygenasereaksjonen, dvs. oksidasjonen av metan til meta-nol med oksygen som det primære oksidasjonsmiddel. Rollen av metallo-oksidasjonsmidlene i slike enzymer er av den metalloredoks-aktive type. Dermed er en nøkkel for å bevege denne spektakulære enzymatiske kjemi inn i syntetiske systemer, å overvinne vanskelighetene med å utvikle robuste ligandsystemer som kan tåle ekstremt sterkt oksiderende metallioner av atomabstraksjons-typen.

I den nevnte artikkel i Accounts, beskriver Collins en kon-struksjonsorientert fremgangsmåte for å danne ligander og metallchelatkomplekser som er motstandsdyktige mot oksidativ degradering. Artikkelen i Accounts fremhever en samling av regler for å oppnå ligandsystemer som er inerte mot oksidativ degradering. Flere acykliske diamido-N-difen-oksido- og makrocykliske tetraamido-N-ligander, utviklet for å være motstandsdyktige mot oksidativ degradering, il-lustreres også i artikkelen i Accounts, slik som også midlere og senere overgangsmetallkomplekser hvor metallionene har sjeldne eller hittil ukjente høye oksidasjonstilstander som kan oppnås ved å anvende de makrocykliske ligander. Selv om regelsamlingen i artikkelen i Accounts er tilstrekkelig for å muliggjøre en fremstilling av de beskrevne ioner med den sjeldne høye valens i stabil form, omfattende sterke elektronoverførings-oksidasjonsmidler, er den ufull-stendig hvis man vil oppnå målet å innkapsle et spesielt kraftig metallokso-oksidasjonsmiddel som ligner hva som foreligger i monooksygenaseenzymer, slik at oksidasjonsmidlet har en tilstrekkelig lang levetid for å utføre bimole-kylære oksidasjoner. Oppnåelsen av et slik mål har måttet vente på utviklingene innen ligandkonstruksjonen som skal beskrives heri.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen kan sammenfattes slik som det står skrevet i de vedføyde kravene.

Den ønskede ligandstabilitet og den derav avledede kom-pleksstabilitet oppnås med den makrocykliske firetakkede ligandforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene har den generelle formel

hvor Ri og R2 kan være like eller forskjellige, sammenkoblet eller ikke sammenkoblet, og hver velges fra substituenter som er ureaktive, danner sterke bindinger intramoleky-

lært med Ri og R2 og med det cykliske karbon, er sterisk hindret og er konformasjonelt hindret slik at en oksidativ degradering av et metallkompleks av forbindelsen begrenses når metallkomplekset foreligger i nærvær av et oksiderende medium. Hindringen forebygger dannelsen av konformerer som er ledende for intramolekylær oksidativ degradering.

Z betyr et donoratom, fortrinnsvis et oksidasjons-resistent metallkomplekseringsatom, såsom N eller 0, som om nødvendig bærer hydrogen;

X betyr en funksjonell gruppe, fortrinnsvis en oksidasjons-resistent funksjonalitet såsom 0 eller NRS, hvor Rs betyr metyl, fenyl, hydroksyl, oksylsyre, -CF3 eller -CH2CF3;

R3 er en enhet som kobler sammen nabo-Z-atomene, omfattende

1 R4 er en enhet som kobler sammen nabo-Z-atomene, omfattende

hvor R6 og R7, Rs og R9, Ri0 og Rn, Ri2 og Ri3 parvis og kumu-lativt er like eller forskjellige, og hver velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogener og CF3; og

R5 betyr en enhet som kobler sammen nabo-Z-atomer, omfattende: (i) hvor Ri4 til R17 kan være like eller forskjellige og hver betyr alkyl, aryl, halogen eller CF3, og (ii) en arylgruppe omfattende de mono-, di-, tri- og tetrasubstituerte aryl-og heteroarylsubstituenter

hvor hvert Y kan være hvilken eller hvilke som helst substituenter, men fortrinnsvis betyr halogen, hydrogen, alkyl, aryl, amino, substituert amino, nitro, alkoksy, aryloksy eller en kombinasjon derav. Arylgruppeformulerin-gen erstatter de fire substituenter og karbonatomet som de er bundet til.

Foreliggende oppfinnelse vedrører de nye endringer av den makrocykliske struktur som øker robustheten av makrocykliske tetraazaligander, slik at en kan erholde ligandsystemer som kan støtte katalyse basert på de krevde høyt reaktive metall-okso-mellomprodukter som ligner på mellomproduktene av monoksygenaser. Degraderingskjemien som gjorde de beskrevne endringer nødvendige, var fullstendig uventet. Mest vesentlig er at de nye systemer som beskrives her, støtter en katalyse med meget ønskelige O-atomoverfø-rings-oksidasjonsmidler, spesielt peroksider, og gjør dem tilgjengelige for et bredt område av teknologiske oksida-sjonsanvendelser hvor det foreligger et sterkt løfte om å erholde kjemisk og kostnadsmessig effektive katalyser. Overgangsmetallkomplekser av makrocykliske ligander er tidligere blitt brukt for å katalysere oksidasjoner. Paten-terte systemer omfatter porfyriner og ftalcyaniner, halogenerte porfyriner og ligander som er beslektet med porfyriner, og substituerte tricykloazanonan og beslektede makrocykluser. Alle disse systemer skiller seg grunnleggende fra systemet ifølge foreliggende oppfinnelse, på vesentlige måter. For det første er de makrocykliske tetraamider tetraanioniske og høyt donerende, slik at ligandene ifølge foreliggende oppfinnelse gjør de reaktive høyvalente til-stander av metaller meget bedre tilgjengelig enn noen av de andre makrocykluser som er blitt anvendt. For det andre kan makrocyklusene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnå en høy beskyttelsesgrad uten at man må ty til halogensubstituen-ter, og de ikke-halogenerte arter er i høyere grad miljø-vennlige. For det tredje oppviser kompleksene av de makrocykliske tetraamider ifølge foreliggende oppfinnelse en utpreget motstandsevne mot hydrolyse, hvilket gjør dem egnet for bruk i protiske medier, såsom vann, hvor forskjellige metallionsalter er oppløselige.

Den firetakkede makrocykliske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er utviklet for å komplekseres med et metall, fortrinnsvis et overgangsmetall, og mest foretrukket et overgangsmetall valgt fra Gruppe 6 (Cr-gruppen), 7 (Mn-gruppen), 8 (Fe-gruppen), 9 (Co-gruppen), 10 (Ni-gruppen) eller 11 (Cu-gruppen) av elementenes periodiske system, for å danne det tilsvarende chelatkompleks.

Oppfinnelsen omfatter derfor også et chelatkompleks med formel hvor M betyr et metall, Z betyr et donoratom, såsom det oksidasjonsresistente metallkompleksdannende atom som ble beskrevet ovenfor i forbindelse med den makrocykliske firetakkede forbindelse ifølge oppfinnelsen, og Chi, Ch2, Ch3 og Ch4 betyr de oksidasjonsresistente komponenter av chelatsystemet, som kan være like eller forskjellige, og som hver danner 5- til 6-leddede ringer med nabo-ZMZ-atomene.

I den foretrukne utførelse bindes en aksial ligand, Li, på metallet. Li er labil fordi den holder sin stilling i forhold til metallet inntil chelatsystemet innføres i en opp-løsning som inneholder et oksidasjonsmiddel. Den labile ligand vil dissosiere seg i oppløsning, og vil erstattes av oksidasjonsmidlet, mest generelt et O-atom-overføringsmid-del, men også hvilket som helst generelt oksidasjonsmiddel som kan tjene til å aktivere metallionet til å utføre katalyse. Foretrukne labile ligander omfatter Cl-anionet, halogenidioner generelt, CN~, ROH, NH3 eller hvilken eller hvilket som helst amin, karboksylat, fenol eller fenoksid, nitril, pyridin, eter, sulfoksid, keton eller karbonat.

Det er blitt bestemt at oksidasjonsstillingen i jernkom-plekser av aromatiske ringholdige makrocykluser (ett elek-tron er oksidert over Fe<II]:->tilstanden) kan manipuleres ved valget av de aksiale ligander, samt av de aromatiske ringsubstituenter. Sterke s-donerende anioniske aksiale ligander (CN~) fremmer en metall-sentrert oksidasjon, dvs. Fe<IV>, mens svakere donorer (f.eks. Cl") fremmer en ligand-lokalisert oksidasjon. Okso-mellomproduktformen av chelatkompleks systemet antas å virke som den faktiske katalysator i enkelte bruksområder. I andre kan chelatsysternet være den eneste oksidasjonsstilling, eller oksidasjonsstillingen kan være blandet mellom chelatsystemet, metallet og en eventu-ell annen ligand som er festet på metallet.

Chelatgruppen Chi er fortrinnsvis den bestanddel som ble beskrevet ovenfor som R5 i den makrocykliske firetakkede forbindelse. Ch2 og Ch3 tilsvarer enhetene R3 hhv. R4 av den ovenfor beskrevne makrocykliske firetakkede forbindelse.

Ch4 betyr fortrinnsvis en koblende bestanddel som har den generelle formel X='CC (R")2'C=X, hvor (R")2 er likeverdig med de ovenfor beskrevne Ri og R2, og X betyr den ovenfor beskrevne oksidasjonsresistente funksjonalitet.

Ri og R2 er nøkkelsubstituenter ved konstruksjon av det robuste chelatkompleks og de robuste katalysatorer ifølge foreliggende oppfinnelse. Ri og R2 betyr fortrinnsvis metyl, CF3, hydrogen eller halogen, eller kan sammen med karbonatomet som begge er bundet på, danne en ring, såsom en 4-, 5- eller 6-leddet ring. Det antas at intramolekylære reaksjoner mellom Ri- og R2-substituenten i komplekser ifølge teknikkens stand og en oksoligand i et funksjone-rende katalytisk system bidrar til den raske degradering av chelatliganden som man hittil har opplevd. Jfr. fig. 1 for en foreslått mekanisme for den oksidative degradering av katalysatoren. Man har f.eks. i overensstemmelse med fig. 1 observert at kjente katalysatorforbindelser som har dietyl-substituenter i Ri- og R2-stillingene, er følsomme for et oksidativt angrep, slik at selv om man kan observere katalytiske oksidasjoner, gjennomgår ligandsystemet samtidig en langsom oksidativ degradering. Alle tetraamid-makrocyklusene som beskrives i den ovennevnte artikkel av Collins i Accounts of Chemical Research, omfatter dietylsubstituentene i Ri- og R2-stillingene. Dermed har hittil ingen makrocykliske tetraamid-ligand/overgangsmetall-komplekser vist seg å ha evnen til å utføre nyttige oksidasjonskataly-ser på grunnlag av en vesentlig lang levetid av katalysa-torsystemet.

BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig. 1 er en skjematisk illustrasjon av den forslåtte bane for en oksidativ liganddegradering av et katalysatorsystem som består av forbindelse II og peroksider som grunner seg i intramolekylære reaksjoner mellom en dietylsubstituent og den okso-aksiale ligand; Fig. 2 er en illustrasjon av måten på hvilken konformasjonelle hindringer forebygger en oksidativ degradering av oksogruppen; Fig. 3(a) og (b) er illustrasjoner av to mulige strukturer for den makrocykliske tetraamidligand ifølge foreliggende oppfinnelse, som viser arm-, bindeledds- og bro-komponen-tene av forbindelsen; Fig. 4 viser et resirkulerbart metallo-oksidant-system; Fig. 5 er et skjematisk riss av et aminohengslet makrocyklus/metall-kompleks som er kovalent bundet på en bærende flate; og Fig. 6 er en illustrasjon av flere chelatkomplekser som er dannet med de makrocykliske ligander ifølge oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSER

Den foretrukne utførelse av den firetakkede makrocykliske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse følger:

hvor: Ri og R2 kan være like eller forskjellige, og hver velges fra gruppen omfattende substituenter som er ureaktive, danner sterke bindinger intramolekylært med Ri og R2 og med det cykliske karbon, er sterisk hindret og er konformasjonelt hindret slik at en oksidativ degradering av et metallkompleks av forbindelsen begrenses når komplekset foreligger i form av et oksiderende medium. Den lave konformasjonelle frihet av arten forebygger oppnåelsen av konformerer som er ledende for intramolekylær oksidativ degradering. Z betyr et donoratom, fortrinnsvis et oksidasjons-resistent metallkomplekserende atom og mer foretrukket N eller 0, som om nødvendig bærer H. Fortrinnsvis betyr minst 3 Z'er N. X betyr en funksjonell gruppe, fortrinnsvis en oksidasjonsresistent funksjonalitet, og mer foretrukket 0 eller NRS hvor Rs betyr metyl, fenyl, hydroksyl, oksylsyre,

-CF3 eller -CH2CF3.

R6, R7, Rio og Rn kan være like eller forskjellige, og hver av dem velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogener og CF3. R5 betyr en enhet som kobler sammen nabo-Z-atomene, og velges fra gruppen omfattende: (i) hvor Ri4 til R17 kan være like eller forskjellige og alkyl, aryl, hydrogen, halogen, CF3 eller kombinasjoner derav, og (ii) en arylgruppe omfattende

hvor Y betyr halogen, hydrogen, alkyl, aryl, amino, substituert amino, nitro, alkoksy, aryloksy og kombinasjoner derav.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse danner robuste oksidasjonskatalysatorer og -forkatalysatorer med lang levetid. For enkelthetens skyld, og uten å skulle begrense omfanget for oppfinnelsen, skal begrepet "katalysator" anvendes heri for å omfatte forkatalysatorer og faktiske katalysatorkomplekser, hvor sistnevnte er den art som utfører oksidasjonen. I mange tilfeller er den nøyaktige katalytiske mekanisme ukjent, og dermed er det mulig at den nøyaktige rolle av chelatsystemet ifølge foreliggende oppfinnelse i en gitt oksidasjonsreaksjon ikke er kjent. Anvendt heri, betyr begrepet robust oksidasjonskatalysator at når katalysatoren tilsettes til et løsemiddel i nærvær av et oksidasjonsmiddel, så som et peroksid, er halveringstiden av den aktiverte form av metallkomplekset 30 sekunder eller mer. Halveringstiden er det tidsrom innen hvilket halvparten av metallkomplekset spaltes eller degraderes.

På overraskende måte skiller seg konstruksjonen av én av de mest foretrukne utførelser av de nye robuste forbindelser fra forbindelser i teknikkens stand ved kun én bestanddel. Ved å erstatte dietylsubstituentene Ri og R2 i tetraamido-forbindelser ifølge teknikkens stand med dimetylsubstituen-ter, omdannes de tidligere skjøre chelatkomplekser med kort levetid på uforventet måte til stabile komplekser med lang levetid som er meget motstandsdyktige mot en oksidativ degradering. Det som virket å være en mindre endring av strukturen, er de facto nøkkelen til en ny klasse robuste oksidasjonskatalysatorer med lang levetid. C-H-bindingsstyrken av metylsubstituenten er ca. 3 Kcal•mol<-1> høyere enn C-H-bindingsstyrken av den tilsvarende etylsubstituent. Man har bestemt at hvilke som helst Ri- og R2~substituenter som er ureaktive, eller som danner sterke bindinger med det cykliske karbon, eller som er sterisk eller konformasjonelt hindret, slik at de hemmes i en intramolekylær reaksjon med den aksiale oksoligand, også vil danne de robuste katalysatorer eller forkatalysatorer ifølge oppfinnelsen.

Betydningen av bindingsstyrken og/eller konformasjonelle begrensninger blir tydelige utfra de følgende bestemmelser.

For å støtte en oksidasjonskatalyse, må hver komponent av ligandsystemet være hovedsaklig motstandsdyktig mot oksidativ degradering. Nøkkelen til stabiliteten av Ri- og R2-gruppene er blitt bestemt ved observasjoner i et spesielt informativt tilfelle. Slik det vises på fig. 1, reagerer jern(III)vann-komplekser med hydroperoksider for å gi et påstått oksokompleks, som har vist seg å ha katalytiske egenskaper for oksidasjonen av nitriler som inneholder C-H-bindinger til cyanogruppen. Med fremskridende katalyse, spaltes imidlertid ligandsystemet langsomt, og det antas at denne degradering finner sted via en abstraksjon av et fl-at om fra en metylengruppe av en etylsubstituent i Ri-stil-lingen, hvilket stemmer overens med strukturen av det hydantoinring-holdige degraderingsprodukt, benevnt III (fig. 1). Molekylære modeller viser at det er nødvendig med en meget stram konformasjon av den Ch4-holdige chelatring for å bringe det abstraherbare H-atom nærmere det abstrahe-rende O-atom. Forbindelse III er blitt utvetydig karakterisert ifølge forskjellige massespektrometriske, <1>H- og 13C-NMR, IR, elementanalyser. Samtidig med den observerte degradering, oksiderer systemet katalytisk den svakeste C-H-binding i en rekke nitriler [(CH3)2CHCN, CH3CH2CN, CH3CN, CD3CN] som brukes som løsemidler. Produktene er en blanding av nitriloksidasjonsprodukter. Når t-butylhydroperoksid er det primære oksidasjonsmiddel, inneholder produktblandingen med (CH3)2CHCN som substrat, dermed (CH3) 2C (OH) CN, (CH3) 2 (CN) COOC (CH3) 3, (CH3) 2 (CN) COOCH3, (CH3)2C=0, (CH3)3COH. Det er også blitt vist at selv om denne produktblanding tyder på en fri radikal-autoksid-asjonsprosess hvor rollen av jernkomplekset, II (fig. 1), ville være å initiere prosessen, kan en fri radikal-autoksidasjon ikke være den overveiende mekanisme. Når oksidasjonen utføres under <18>02 (1 atm; >98%) , er utbyttet av <18>02-merkede produkter for lav for at reaksjonsmekanismen skulle kunne være forenelig med utelukkende fri radikal-autoksidasjonsprosess. Ved å bruke CH3- istedenfor CH3CH2- i Ri- og R2-stillingene, hemmes liganddegraderingen drastisk, slik at alene nitriloksidasjonen dominerer den oksidative reaktivitet. Denne hemming av liganddegraderingen med CH3-istedenfor CH3CH2-, kan forklares med den økte C-H-bindingsstyrke av CH3- sammenlignet med CH3C2-, nemlig ca. 3 kcal/mol<-1>, som sinker hastigheten for oksoligandens H-atom-abstråksjon med ca. tre størrelsesordener. Fordi det er åpenbart at en abstraksjon er vesentlig for degrade-ringen, er orienteringen av det abstraherbare H-atom i forhold til oksoliganden også vesentlig, fordi denne orientering bestemmer adgangsavstanden, og abstraksjons-reaksjoner er utelukkende avstandsavhengige. Molekylære modeller viser at hvis en cyklopentylenhet brukes for å erstatte etylgruppene Ri og R2, kan metylen-C-H-gruppen som tilsvarer hva som abstraheres fra etyl-C-H-gruppen, ikke nå oksoliganden uten betraktelig mer ringstramming enn hva som gjelder for etyltilfellet. Dermed tjener den konformasjonelle begrensning til å dramatisk øke motstanden av et slik substituert chelat mot oksidativ degradering.

I strukturen som vises på fig. 2, er oksogruppen og metyle-nets H begrenset fra en så nær adgang som i tilfellet av etyl, fordi metylengruppen av cyklopentylsubstituenten ikke kan rotere fritt for å bringe de to grupper like nær hver-andre .

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er makrocykliske og består av fire anioniske donorligander som sammen fører til dannelsen av en hovedsaklig plan firetakket plattform som kan komplekseres med et metall og aksial ligand for å danne chelat/katalysator-systemet ifølge foreliggende oppfinnelse. Den foretrukne konstruksjon for å danne robuste ligander er en makrocyklisk tetraamidoligand som ikke har noen hydrogenatomer i a-stilling i forhold til N-amido-donorgrupper. Når de koordineres med metallionet, er 5- og 6-leddede chelatringer mest stabile. Substituentene kan variere i stort omfang, forutsatt at de tilfredsstiller de ovennevnte krav. Dette er spesielt vesentlig for Ri- og R2-substituentene.

En azidbasert syntetisk rute til makrocykliske tetraamidoligander beskrives i Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology (1992). Alternativt, og fortrinnsvis, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiseres ved en ny syntetisk rute.

Den nye syntesemetode tillater syntese av varianter som ikke kan syntetiseres ved den azidbaserte metode ifølge teknikkens stand. Når makrocyklusen varieres, er det imidlertid viktig å bevare den generelle ramme av forbindelsen. Makrocyklusen vil bestå av 5- og 6-leddede ringer i et 5,5,5,6-mønster, et 5,6,5,6-mønster, et 5,6,6,6-mønster eller et 6,6,6,6-ringmønster, slik det skal beskrives i større detalj i det følgende.

Den nye syntesemetode fremskrider generelt slik det vises i de følgende sekvenser 1 og 2. Bestemte eksempler på anven-delsen av den nye metode for syntese av noen bestemte makrocykliske tetraamider, vises i sekvens 3. For en enklere klassifikasjon heri, benevnes utgangsstoffene som består av diaminfunksjonaliteter, ofte "broer" (B), ut-gangsstof f ene som består av disyre-funksjonaliteter, benevnes iblant "bindeledd" (L), og utgangsstoffer som består av amin/syre-funksjonaliteter, benevnes iblant "armer" (A). Jfr. fig. 3(a) og (b). Armene av de makrocykliske forbindelser er meget mer robuste enn bindeleddene, og er motstandsdyktige mot degraderende angrep.

Sekvens 1 er en generalisert syntese av makrocykliske tetraamider som har en (B-A-L-A)-konfigurasjon, fra a-aminokarboksylsyrer via den nye syntesemetode. Et diamid-dikarboksyl-holdig mellomprodukt, heri iblant anført med kortbetegnelsen "makrobindeledd-mellomprodukt" eller helt enkelt "mellomprodukt" (A-L-A), utføres uten bruk av beskyttende grupper via en selektiv dobbelt koblingsreaksjon hvor en a-aminokarboksylsyre, armene A og et aktivert malonsyrederivat, bindeleddet L, i løsemiddel oppvarmes for å danne makrobindeleddsmellomproduktet. Makrobindeledds-mellomproduktet kobles deretter sammen med et diamin, broen B, i en annen selektiv dobbeltkoblingsreaksjon som benytter seg av et løsemiddel, et koblingsmiddel og varme. Den syntetiske metode er høyt strømlinjet, og tolererer et bredt område av funksjonelle grupper. Et bredt område av makrocykliske tetraamider som bærer forskjellige elektroniske eller steriske substituenter, er blitt fremstilt på denne måte med godt utbytte.

Sekvens 2 er en generalisert syntese av makrocykliske tetraamider som har (B-A-L-A)-konfigurasjon, fra p-aminokarboksylsyrer via en modifisert versjon av den grunnleggende, eller primære, syntesemetode. Den samme fremgangsmåte som benyttes med a-aminokarboksylsyre-utgangsstoffer, utføres for p-aminokarboksylsyre-utgangsstoffer. For enkelte p-aminokarboksylsyrer kan bruken av en beskyttende gruppe være ønskelig, slik det vises i sekvens 2. Et makro-bindeledd-mellomprodukt (A-L-A) forhåndsdannes via en selektiv dobbelt koblingsreaksjon hvor en beskyttet p-aminokarboksylsyreester-arm A og et aktivert malonsyrederivat-bindeledd L i løsemiddel oppvarmes for å danne mellomproduktet, som etter avbeskyttelse deretter kan kobles sammen med diaminbroen B i en annen selektiv dobbelt koblingsreaksjon for å gi et bredt utvalg av substituerte makrocykliske tetraamider med en forstørret ringstørrelse sammenlignet med hva som er blitt fremstilt fra a-aminokarboksylsyrer.

Makrobindeledd-mellomproduktet (A-L-A) kan fremstilles i stor skala i en batchprosess eller en kontinuerlig prosess, ved direkte omsetning av et substituert malonyldihalogenid med en oppløsning (fortrinnsvis en pyridinoppløsning) av en a- eller p-aminokarboksylsyre eller ester. Mange eksempler på reaksjonen forløper med godt utbytte uten beskyttende grupper ved temperaturer som fortrinnsvis er lavere enn eller lik ca. 70°C. Enkelte eksempler kan gjøre det nødven-dig å benytte seg av beskyttende grupper, og disse omset-ninger forløper generelt med godt utbytte. Mellomproduktet kan deles opp i batcher, og hver adskilte batch kan omset-tes videre med et bredt utvalg av brodannende diaminforbin-delser som har forskjellige steriske eller elektroniske substituenter, i nærvær av et koblingsmiddel. For a-aminokarboksylsyre forløper ringlukkingstrinnet i 48-120 timer, og utføres ideelt hovedsaklig fritt for fuktighet. Jfr. sekvens 3. Et bredt utvalg av tetraamidomakrocykluser som har finjusterte elektroniske egenskaper, kan fremstilles med betydelige innsparinger av kostnader sammenlignet med azidmetoden ifølge teknikkens stand.

Sekvens 3 er et bestemt eksempel på fremstillingen av et makrocyklisk tetraamid med (B-A-L-A)-konfigurasjon fra a-aminokarboksylsyre-utgangsstoffer. En a-aminokarboksylsyre blandes med et aktivert malonat i pyridin ved temperaturer under 70°C. Etter at den selektive doble koblingsreaksjon er fullført, 72-144 timer, isoleres makrobindeledds-mellomproduktet (A-L-A). I et andre trinn tilsettes et diamin, fortrinnsvis et o-fenylendiamin, til en pyridinoppløsning av makrobindeledds-mellomproduktet i nærvær av et koblingsmiddel, fortrinnsvis PCI3 eller pivaloylklorid. Ringlukkingen, som er en dobbelt koblingsreaksjon, får fremskride under tilbakeløp i 48-110 timer, og deretter isoleres det ønskede makrocykliske tetraamid i godt utbytte.

Syntesen av oksidativt robuste makrocykliske tetraamider krever at alle H-atomer som er i a-stilling i forhold til donoratomene, erstattes med oksidativt mer robuste grupper, såsom alkyl, halogen, aryl eller heterocykliske substituenter.

Struktur 1 viser nøkkelmellomproduktet ved fremstilling av katalysatoren ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig et oksidativt robust makro-bindeledd (arm-bindeledd-arm). Dette molekyl kan lett fremstilles i ett trinn uten bruk av beskyttende grupper, ved en direkte acylering av a-metylalanin med dimetylmalonyldiklorid.

I en alternativ utførelse benytter seg fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av beskyttelses/avbeskyttelses-sekvenser for å generere en beskyttet form for makrobindeledds-mellomproduktet. Etter avbeskyttelse kobles mellomproduktet via den ovenfor beskrevne dobbelte koblingsreaksjon for å generere tetraamidomakrocyklusen. På lignende måte kan beskyttelses/avbeskyttelses-sekvenser anvendes på substituenter som foreligger på den brodannende enhet, for å utvide utvalget av bro-substituenter som kan benyttes i makro-syklisasjonsreaksj onen.

Begge utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er sterkt avhengige av de amin- og karboksylsyre-baserte utgangsstoffer som føres opp i den følgende tabell 1. Tabell 1 fører opp flere former for utgangsstoffer i hva som benevnes opphavs-, beskyttet/aktivert og skjulte former for amin- og karboksylsyrefunksjonalitetene generelt. Tabell 2 benytter seg av disse kategorier sammen med begrensninger av størrelsen av chelateringsringen (5- og 6-leddede chelatringer foretrekkes) for å identifisere nyttige utgangsstoffer for syntesen av chelaterende makrocykliske tetraamidforbindelser som har den ønskede 5- eller 6-leddede ring.

Anvendt heri angir begrepet "opphavsgrupper" (vist i kursiv i tabell 1) en foretrukken syntetisk funksjonalitet. "Beskyttede/aktiverte grupper" viser til grupper som inneholder et lett gjenkjennelig parti av opphavsgruppen. "Skjulte grupper" slik det brukes heri viser til grupper som ikke trenger å inneholde et lett gjenkjennelig parti av opphavsgruppen, men som har evnen til en enkel omdannelse til opphavsgruppen eller til en beskyttet/aktivert form av opphavsgruppen. Mer detaljerte eksempler kan lett finnes i Greene og Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York (1981). En omfattende liste over beskyttende/aktiverende grupper som er spesielt godt egnet for peptidsyntese, finnes i G.A. Fletcher og J.H. Jones, "A List of Amino-Acid Derivatives Which are Useful in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 4,

(1972), s. 347-371.

Struktur 2 brukes heri for å definere de avkortede benev-nelser som vises i tabell 2 og tabell 3, som angir chelat-ringstørrelsene (inkl. metallionet) som dannes når en gitt makrocyklisk ligand koordineres med et overgangsmetall-sen-trum.

Amin benevnes "a", og karboksylat benevnes "c".

Linjer (-) viser til amidbindinger. Hver linje må forbinde et følgende "a" med et ledende "c" eller omvendt, og den endelige linje snor seg tilbake til begynnelsen. Struktur 2 viser en (5,5,6,5)-makrocyklisk ligand som vises i metall-koordinert form, hvor chelatringstørrelsene (også metallionet) vises. Med en motsols rotasjon, er den bestemte brukte makrocyklus 5aa-5ca-6cc-5ac (eller hvilken som helst cyklisk permutasjon derav).

Opphavsformene (=) av de funksjonelle grupper for hvert utgangsstoff vises avbildet i den følgende tabell 2, mens mulige kombinasjoner av beskyttede/aktiverte (p/a) eller skjulte (h) former for hvert utgangsstoff vises i tabellarisk form. Variable posisjoner er merket med prikk (•) . De understrekede sidepartier er i kortform som vedrører chela-teringsringstørrelser som dannes når utgangsstoffet innlem-mes i en makrocyklus og koordineres med et metallsentrum (jfr. struktur 2) .

Den fullstendige bredde av makrocykliske tetraamidforbindelser som kan syntetiseres fra utgangsmaterialene som identifiseres i tabell 2, vises generelt i tabell 3. Hver ensartede kombinasjon er blitt oppført som et bilde og merket med kortnotasjonen av struktur 2 slik de ble definert ovenfor. De enkelte bro-, arm- og bindeledds-utgangsstoffer kan enten erverves i handelen eller fremstilles ved standard-teknikker. Eksempler på syntesen av enkelte utgangsstoffer som ikke er tilgjengelige i handelen, angis heri og i det eksperimentelle avsnitt. En kraftig alternativ rute for fremstilling av substituerte og usubstituerte malonater er blitt beskrevet av A.P. Krapcho, E.G.E. Jahngen, Jr., og D.S. Kashdan, "a-carbalkoxylations of carboxylic acids. A general synthetic route to monoesters of malonic acids", Tet. Lett. 32, s. 2721-2723 (1974). De oksidativt robuste makrocykliske tetraamider som vises i tabell 3, kan brukes for syntesen uten at man trenger å ty til bruken av arter som inneholder høyenergetiske N-N-bindinger, såsom axider, hydraziner og azo-bestanddeler.

De følgende skjemaer 1 til 3 viser i bildeform substitusjon i de variable posisjoner som er merket med • i tabell 3. Resten av foreliggende avsnitt beskriver hvordan R-substituentene generelt bør velges, og fører opp enkelte representative eksempler på substituerte bro-, arm- og bindeledds-utgangsstoffer i tabellarisk form.

Enkeltpunkt- substitusjon

Utgangsstoffer som kun inneholder én variabel posisjon, er substituert med et karbonatom som bærer to R-grupper, en

-C(Ra) (Rb)-enhet (i denne sammenheng viser strekene (-) til enkeltbindinger istedenfor til amidbindinger).

Skjema 1: Erstatning av en enkelt variabel posisjon skjer alltid med en -C(Ra) (Rb)-enhet.

For substitusjon ved hvilken som helst enkelt variabel posisjon, kan R-gruppene på -C(Ra) (Rb)-enheten være like eller forskjellige, og velges fra gruppen omfattende hydrokarboner og heteroatom-substituerte hydrokarboner (f.eks. med halogen, N, 0, Si, P, S). Bestemte valg av R-gruppene som skiller seg fra Ri og R2, skjer utfra de følgende typer/undertyper, enten for seg selv eller i kombinasjon (f.eks. for R = arylsilylester, er kun aryl, estere og siloksaner oppført): H, ketoner, aldehyder, karboksylsyrer, skjulte eller beskyttede/aktiverte karboksylsyrer (jfr. tabell 1), estere, etere, aminer, skjulte eller beskyttede/aktiverte aminer (jfr. tabell 1), iminer, amider, nitro, sulfonyler, sulfater, fosforyler, fosfater, silyl, siloksaner, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, aryl og forbindelser som velges fra biologiske systemer, f.eks. natur-lige eller unaturlige aminosyre-sidekjeder, heterocykliske ringer, laktamer, laktoner, alkaloider, terpener (steroi-der, isoprenoider), lipid- eller fosfolipidkjeder.

For enkeltpunktsubstitusjoner, gir en fusjon av Ra- og Rb-gruppene i en stilling som ikke er substitusjonspunktet, men i a-stilling i forhold til substitusjonspunktet, en art med en dobbeltbinding til substitusjonspunktet, såsom en okso- (=0), imin- (=NRa) eller substituert vinylgruppe (=CRaRb) . Dannelsen av iminer eller substituerte vinylgrupper utgjør en form for nodal migrasjon. Hvis de opprinnelige Ra- og Rb-grupper er kondensert i en stilling som ikke er substitusjonspunktet og ikke er i a-stilling i forhold til substitusjonspunktet, dannes en cyklisk ringstruktur. Hvis slike cykliske grupper dannes, velges ytterligere R-substituenter på de cykliske grupper på samme måte som for enkeltpunkt- eller flerpunkt-substitusjon (omfattende muligheten for ytterligere R-gruppe-fusjoner i ett eller flere punkter for å gi ytterligere okso-, imin-, substituerte vinylgrupper eller spiro-, benzo-, substituerte benzo-, heterocykliske, substituerte heterocykliske, cykloalkyl-, substituerte cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller substituerte cykloalkenyl-ringstrukturer). Foretrukne spiro/cykliske ringstørrelser er 4-, 5- eller 6-leddede ringer.

Flerpunkt- substitusjon

Skjema 2: Erstatning i to variable posisjoner kan utføres med to -C(Ra) (Rb)-enheter, eller de to variable posisjoner kan slås sammen for å danne en del av en arylgruppe eller en heterocyklisk ringstruktur.

For flerpunkts-substitusjoner substitueres enkelte

-C(Ra) (Rb)-posisjoner på samme måte som for enkeltpunktsubstitusjoner (jfr. ovenfor). I tillegg til substitusjons-typene som finnes for enkelte punkter, er det også mulig å kombinere eller forbinde flere substitusjonspunkter ved fusjon av R-gruppene som foreligger på forskjellige punkter, i stillinger som enten er (kombinasjon) eller ikke er (forbindelse) festepunktet. En kombinasjon av nabo-stil-

linger fører til etylenenheter (-C (Ra) =C (Rb)-) , som er en form for R-gruppe-eliminering. Forbindelse av substitusjonspunkter via R-gruppe-fusjoner i posisjoner som ikke er festepunktet, eller kombinasjon av stillinger som ikke er naboer, fører til dannelsen av cykliske strukturer, såsom spiro-, benzo-, substituerte benzo-, heterocykliske, substituerte heterocykliske, cykloalkyl-, substituerte cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller substituerte cykloalkenyl-ringstrukurer. Fem- og seks-leddede ringer foretrekkes.

Når det dannes cykliske grupper, eller hvis det foreligger rest-R-grupper fra kombinasjoner i nabostillinger, velges rest-R-gruppene og substituentene på de cykliske grupper på samme måte som for normal enkeltpunkt- eller flerpunkt-substitusjon (omfattende muligheten for ytterligere R-gruppe-fusjoner for å gi ytterligere spiro-, benzo-, substituerte benzo-, heterocykliske, substituerte heterocykliske, cykloalkyl-, substituerte cykloalkyl-, cykloalkenyl- eller substituerte cykloalkenyl-ringstrukturer).

Et viktig aspekt er at definisjonene både for enkeltpunkt-og flerpunkt-substitusjon kan virke rekursivt, f.eks. substituert o-fenylendiamin => substituert heterocyklisk o-fenylendiamin => substituert spiro-cykloalkyl heterocyklisk o-fenylendiamin osv.

Skjema 3: Erstatning ved tre variable posisjoner kan utfø-res med enten tre -C (Ra) (Rb) -enheter, eller to av de variable posisjoner kan kombineres for å utgjøre en del av en aryl- eller heterocyklisk ringstruktur hvor den tredje posisjon erstattes med en -C(Ra) (Rb)-enhet, eller de tre variable posisjoner kan kombineres for å utgjøre en del av en kondensert diaryl-, kondensert aryl-heterocyklisk eller kondensert diheterocyklisk ringstruktur.

Noen representative eksempler på kommersielt tilgjengelige og/eller syntetisk allsidige bindeledds-, arm- og bro-utgangsstoffer angis i henholdsvis tabell 4, 5 og 6. En makrocyklisk tetraamidoforbindelse som har den ønskede chelatringkonfigurasjon som vises i tabell 3, dvs. 5556, 5566, 5656, 5666 eller 6666, eller variasjoner derav, kan kon-strueres under henvisning til det generelle valg og de generelle kombinasjoner av utgangsstoffer for forskjellige chelatkonfigurasjoner som vises i tabell 2, dvs. opphav, beskyttet/aktivert eller skjult, etterfulgt av valget av de bestemte utgangsstoffer fra tabellene 4, 5 og 6. Bruken av slike funksjonelle og lignende utgangsstoffer i den nye syntetiske metode vil gi en makrocyklisk tetraamidoforbindelse som har en chelatringkonfigurasjon og substituent-rekke som er egnet for en bestemt sluttbruk. Symbolet <*> i tabellene viser til en substituent som er relativt robust mot oksidasjon. Symbolet t i tabellene viser til substituenter som er meget oksidativt robuste.

Tabell 4 angir noen representative dikarboksylsyremalonat-derivater, dvs. Bindeledd, som er aktuelle for fremstilling av tetraamider, enten i opphavs-, skult eller beskyttet/aktivert form.

Tabell 5 fører opp noen representative aktuelle a- og P~ aminokarboksylsyrer, dvs. armer, for fremstilling av makrocykliske tetraamider, enten i opphavs-, skjult eller beskyttet/aktivert form.

Derivater av p- karboksylsyrer (6ac)

<*>t p-aminosyrene avledet fra 2-aminobenzosyre (antranilin-syre) er nokså motstandsdyktige mot oksidasjon

Tabell 6 angir noen representative aktuelle diaminer, dvs. broer, for fremstilling av makrocykliske tetraamider, enten i opphavs-, skjult eller beskyttet/aktivert form. Amin- og beskyttede/aktiverte eller skulte amin-funksjonaliteter brukes vekslende.

Listen over n,n+2-diaminer er vesentlig kortere enn for de andre derivater, til stor del fordi syntesen av de nødven-dige n,n+2-diaminer er mer kompleks enn for n,n+l-diami-nene.

Noen bestemte eksempler på bro-, arm- og bindeledds-utgangsstoffer vises i tabell 7. I hvert tilfelle er amid-bindingene blitt spaltet retrosyntetisk for å danne en aminekvivalent (amin, nitro, azid, isocyanat osv., jfr. tabell 1) og en karboksylsyreekvivalent (syre, ester, acyl-klorid, nitril osv., jfr. tabell 1).

Broene og bindeleddene i tabell 7 konserverer en lokal to-foldig symmetri, mens alle de viste armer fører til 5-leddede chelatringer.

Enkelte bestemte bro- (B), arm- (A) og bindeledds- (L) utgangsstoffer.

R-gruppene deltar ikke i syntesereaksjonen, og derfor er tallrike variasjoner mulige. Slik det ble beskrevet ovenfor, finnes det for å danne den oksidativt robuste forbindelse og katalysator, visse begrensninger med hensyn til R-gruppene. Det er mye som tyder på at en hydrogenabstraksjon finner sted mellom bindeleddets R-substituenter og den aksiale ligand som er bundet på det sentrale metallatom av det endelige chelatsystem. Denne abstraksjon antas deretter å føre til en oksidativ degradering, slik det vises i den foreslåtte mekanisme på fig. 1. Molekylære modeller viste at i en båtkonformasjon av det makrocykliske kompleksets 6-leddede bindeleddsring, kan metylen-H-atomene av etylgruppene nå frem til oksygenatomet av et Fe-okso-kompleks. Denne og annen data støtter mekanismen som vises på fig. 1, og forklarer parametrene for Ri- og R2-substituentene. For å unngå H-atom-abstråksjonen og den følgende degradering, bør R-gruppene av de foretrukne makrocykliske forbindelser være slike som sinker H-atom-abstraksjonsreaksjonen og dermed sinker den oksidative degradering. For å oppnå dette er Ri- og R2~gruppene av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse slike som har en god bindingsstyrke, er ureaktive eller som ikke er tilgjengelige for den aksiale ligand, såsom sterisk eller konformasjonelt hindrede grupper. Hvilket som helst av disse attributter eller hvilken som helst kombinasjon av disse attributter kan brukes. Den sistnevnte opsjon kan oppnås ved å begrense den konformasjonelle frihet av Ri- og R2-gruppene slik at de helt enkelt ikke er tilstrekkelig nære for å reagere. Anvendt heri, betyr begrepet god C-H-bindingsstyrke mer enn 94 kcal•mol<-1>, eller mer enn 85 kcal*mol<_1> for sterisk utilgjengelige C-H-bindinger.

Malonat-bindeleddspartiet er den mest følsomme del av makrocyklusliganden. Foretrukne R-grupper på bindeleddet omfatter metyl, halogen, hydrogen, CF3 og en spiro-cyklopentyl- eller spiro-cykloheksyl-ring i posisjonen for Ri og R2.

Det foreligger en meget større frihet ved valg av R-substituentene for armpartiene enn for bindeleddet, på grunn av robustheten av dette parti av forbindelsen, som kan gjen-speile en 5-leddet rings manglende evne til å justere seg for å bringe oksiderbare C-H-grupper i berøring med en aksial oksoligand. Dermed kan R-gruppene for a- og p-aminokarboksylsyre også velges slik at substituentene av den dannede makrocyklus er skreddersydd for den tenkte sluttbruk. Makrocyklusen kan være symmetrisk eller asymmetrisk. For asymmetriske makrocykluser brukes to forskjellige aminosyre-utgangsstoffer, og de dannede makrocykluser er en blanding av symmetriske og asymmetriske versjoner. De to versjoner kan adskilles ved kjente separasjonsteknikker. Noen eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vises i det følgende: Når den makrocykliske firetakkede ligand er blitt fremstilt, kan den makrocykliske forbindelse komplekseres med et bredt utvalg av metallioner, fortrinnsvis et overgangsmetall, og mest foretrukket et overgangsmetall valgt fra Gruppe 6, 7, 8, 9, 10 eller 11 av elementenes periodiske system, for å danne et chelatkompleks med formel

hvor M er metallet, Z er et oksidasjonsresistent metallkomplekserende atom, såsom N eller 0, Li er hvilken som helst labil ligand, Chi, Ch2, Ch3 og Ch4 er oksidasjonsresistente komponenter av chelatsystemet slik de ble beskrevet ovenfor, som kan være like eller forskjellige og som danner 5- eller 6-leddede ringer med nabo-ZMZ-atomene.

Kompleksdannelsen oppnås ved den følgende metode. Den makrocykliske ligand oppløses i et bærende løsemiddel, vanligvis THF, og deprotoneres ved behandling med en base, fortrinnsvis litium-bis-trimetylsilylamid, litium-di-iso-propylamid, t-butyllitium, n-butyllitium eller fenyllitium. Hvilken som helst base som fjerner protonene i metall-komplekseringsposisjonen, dvs. amid-N-H-protonene av en tetraamidoforbindelse, er egnet. Ikke-koordinerende organiske løselige baser foretrekkes. Etter at liganden er blitt avprotonert, tilsettes et metallion. Det dannede mellomprodukt, som er en ligandmetallart med forholdsvis lav valens, oksideres deretter. Oksidasjonstrinnet utføres fortrinnsvis med luft, klor, brom eller benzoylperoksid for å danne metallchelatkomplekset, vanligvis i form av et liti-umsalt. Metatese av det dannede kompleks for å danne et tetraalkylammonium-, tetrafenylfosfonium- eller bis(tri-fenylfosforanyliden)ammonium- (PPN) salt, tenderer til å gi metallchelatkomplekser som er enklere å rense sammenlignet med de litiumion-holdige komplekser. Det rensede metall-chelatkompleks kan deretter brukes for å katalysere oksidasjon sreaksj oner .

Hvis komplekset i dette stadium kombineres med et sterkt 0-atom-overførende oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis et peroksid, såsom hydrogenperoksid, t-butylhydroperoksid, kumyl-hydroperoksid eller en persyre, dannes et ligand-metall IV-, V- eller VI-okso-mellomprodukt. Når oksidativt robuste substituenter er blitt brukt for å generere ligandrammen, dannes de robuste arter som inneholder okso, med høy oksi-das j onstilstand, tilsynelatende i form av reaktive mellomprodukter. Det antas at disse okso-holdige arter med høy valens er de aktive overføringsmidler ved katalysering av et antall oksidasjonsreaksjoner.

Når en lavvalens-metallart utsettes for et peroksid eller et annet [0]-holdig oksidasjonsmiddel, attraherer og binder metallet oksygenet fra oksidasjonsmidlet. Avhengig av metallet, vil bindingen mellom metallet og oksygenet være meget sterk, eller kun tilstrekkelig sterk for å fjerne oksygenet fra oksidasjonsmidlet for en påfølgende overfø-ring til en annen bestanddel.

Hvis metallet er et metall III-ion, vil den dannede okso-art generelt være et metall V-ion. Hvis metallet er et metall IV-ion, vil den dannede okso-art generelt inneholde et metall VI-ion- eller metall V-kompleks med en andre oksidasjonsstilling på liganden, dvs. et ligand-kationradi-kal. Den kombinerte stabiliserende virkning av den makrocykliske ligand og deltakelsen av d-elektrontelleren i metallsentret for å regulere bindingsgraden til en oksoligand tenderer til å fremme tidlige overgangsmetall-kompleksers dannelse av meget sterke oksygen/metall-bindinger for å gi stabile oksider. De midlere og senere overgangsmetaller tenderer til å fjerne oksygenet fra oksidasjonsmidlet og binde okso-liganden for å danne et reaktivt mellomprodukt. I metall/ligand-systemet som fremstilles ved den nye syntetiske metode, tenderer de midlere og senere overgangsmetaller til å fremme overføringen av oksygen.

I tillegg til sin stabiliserende virkning har liganden også innflytelse på metallegenskapene. Ved å styre metallet, elektrontettheten av makrocyklusen, ladningen på komplekset og bindingsstyrken/bindingsgraden på den koordinerte oksoligand, kan metalligandkomplekset finjusteres for å oppnå et fullstendig spektrum av oksygenoverføringsevner, fra stabile oksider til høyvalente oksidasjonskatalysatorer.

I den foretrukne utførelse er den aksiale ligand Li labil fordi den holder sin stilling i forhold til metallet inntil chelatsystemet innføres i en oppløsning som inneholder et oksidasjonsmiddel. Den labile ligand vil dissosiere og erstattes av oksidasjonsmidlet, generelt et O-atom-over-føringsmiddel, men også hvilket som helst generelt oksidasjonsmiddel som kan tjene til å aktivere metallionet for å utføre katalyse. Foretrukne labile ligander omfatter, men er ikke begrenset til, Cl~-anionet, halogenidioner generelt, CN", H20, OH", ROH, NH3 eller hvilken eller hvilket som helst amin, karboksylat, fenol eller fenoksid, pyridin, eter, sulfoksid, keton eller karbonat. Oksidasjonsstillingen i av valget av aksiale ligander liksom også av ringsub-stituentene.

Makrocykluser med spiro-cykloheksyl-substituenter er blitt fremstilt og viste seg å gjøre makrocyklusen meget hydro-fob, og bemerkelsesverdig nok, løselig i pentan og andre lette mettede alifatiske løsemidler. Langkjedede substituenter, såsom en dodekylkjede eller fosfolipidkjede, vil gjøre makrocyklusen løselig i membraner.

Spiro-cykloheksyl-derivatet er sterisk hindret og har lang-sommere reaksjonshastighet enn de andre foretrukne substituenter, slik at den normale syntese av amidmellomproduktet i det første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen endres.

Syntese av bis-spiro-cykloheksyl-derivatet ble utført ved å tilsette acyleringsmiddel dråpevis i flere alikvoter, fortrinnsvis tre, i tidsintervaller. Tolv timers intervaller, fortrinnsvis fulgt av forlengede reaksjonsperioder, gav de beste resultater. Uten de forlengede reaksjonsperioder var utbyttet lavere. Reaksjonssekvensen vises i de følgende sekvenser. Cykloheksan kan brukes for å separere oksazalon-formen av makrobindeleddet fra de andre reaksjonsprodukter, eller vann kan tilsettes for å hydrolysere oksazalonet in situ. Hydrolyse av oksazalon-mellomproduktene gir et økt utbytte av det ønskede bis-cykloheksyl-makrobindeledds-produkt. Syntese av et bis-spiro-cykloheksyl-makrobindeledd

Hydrolyse av et hydrofobt oksazalon

Det cykloheksyl-holdige makro-bindeledd er deretter klart

for ringlukking på samme måte som andre mellomprodukter ifølge oppfinnelsen. På grunn av den forbedrede stabilitet av de spiro-cykloheksyl-holdige makrocykliske mellomprodukter, skiller seg imidlertid separasjonen av makrocyklusen fra reaksjonens biprodukter fra andre foretrukne ringluk-kingsbestanddeler. Vanligvis ekstraheres det makrocykliske råprodukt inn i et organisk løsemiddel, såsom CH2CI2.

CH2Cl2-oppløsningen vaskes med syrer og baser for å fjerne urenhetene og biprodukter som inneholder sure og basiske funksjonaliteter, og for å hydrolysere eventuelle oksazalon-holdige mellomprodukter. Cykloheksyl-tetraamido-makrocyklusen renses ikke godt ved den vanlige syre/base-vas-king, og gir istedenfor en ca. l:l-blanding av bis-cyklo-heksyloksazalonet og bis-cykloheksyl-tetraamido-makrocyklusen. Pentanekstraksjon av blandingen gir en god separasjon. Makrocyklusen er uløselig og isoleres i form av et pulver, mens den pentanløselige fraksjon kan inndampes for å gi store krystaller av bis-cykloheksyl-oksazalonet.

Det er blitt observert at tilføring av et overskudd av det substituerte malonyldiklorid forbedrer utbyttet av makrobindeleddet med et optimalt forhold på ca. 2 mol aminosyre til 1,35-1,5 mol substituert malonyldiklorid. Produktblandingen omfatter makrobindeleddet og monooksazalonformen av makrobindeleddet, som lett kan hydrolyseres for å gi ytterligere produkt. Utbyttet av metoden forbedres vesentlig hvis vann utelukkes fra reaksjonsoppløsningen under ring-lukkingsreaksj oner.

Pyridindiaminer kan også benyttes. Azid-synteseruten ifølge teknikkens stand, som omfatter et reduksjonstrinn som også reduserer pyridinringen, gir ikke noen makrocyklisk forbindelse som har en pyridinbro. Aminohengslede variasjoner ville også være komplisert å fremstille ifølge syntesemeto-der i teknikkens stand. Aminohengslede variasjoner er av betydelig interesse fordi de tillater en festing av den makrocykliske forbindelse eller metallokomplekset på en bærer, så som en polymer eller sand, eller på andre moleky-ler eller substrater som har funksjonelle grupper som vil bindes kovalent med aminet. Grupper som kovalent bindes med aminer er velkjent innen faget, og omfatter i kompleksert form f.eks. alkylaminer, amider, sulfonamider, iminer og andre skjulte eller beskyttede/aktiverte former, jfr. tabell 1.

Syntesen av den arylamino-hengslede makrocyklus fremskrider generelt slik det vises i sekvensene 4 og 5.

Syntese av 1,2-diamino-4-acetamidobenzen (dihydrobromid)

Sekvensen omfatter en strategisk og selektiv innføring av en beskyttet aminogruppe (et acetamid) på aryldiamingruppen (broen). Den beskyttede form av broen, et acetamidodiamin, er da egnet for ringlukking via de diamin + bindeledds-mellomprodukt-syntetiske standardruter som beskrives heri. En forlenget ringlukkingsvarighet er nødvendig for å oppnå makrocyklisasjon, og tilskrives en ugunstig hydrogenbin-dingsdannelse mellom det festede oksazalon og acetamido-gruppen, som ville forventes å sinke den ønskelige makro-cyklisas jonsreaksj on.

Når den beskyttede aminohengslede makrocyklus er blitt fremstilt slik det vises i sekvens 5, kan den metalleres med kobolt. Fjerning av den acetylbeskyttende gruppe gir da et makrocyklisk koboltkompleks som er ferdig til å festes på en bærer. De beste resultater hittil er blitt oppnådd ved å reacylere den påhengte aminogruppe med akryloylklorid for å gi en amin-koblet vinyl-hengslet makrocyklus.

Syntese av et amino-hengslet makrocyklisk koboltkompleks

Dette kan deretter kopolymeriseres med et 20-foldig overskudd av forskjellige akryloylmonomerer for å gi en akryl-polymer som inneholder et makrocyklisk koboltkompleks i form av en sidekjede for omtrent hvert 20. residuum, slik det vises skjematisk på fig. 5.

Ved å forankre det makrocykliske metallkompleks på en polymer eller en annen bærer, kan metallet gjenvinnes og resir-kuleres i henhold til systemet som vises skjematisk på fig.

4. Miljøfarlige metaller, f.eks. Cr<VI>, kan erstattes med

miljøvennligere oksidasjonsreagensmidler, såsom Co<IV> eller Co<III>L<1->arter, hvor L<1> viser til en ligandsentrert oksidasjon .

Henvisende til fig. 4, kan man ved å følge den ønskede oksidasjonsprosess resirkulere det forankrede oksidasjonsmiddel ved samling og gjenoksidasjon med et primært oksidasjonsmiddel, såsom hypokloritt, brom eller ved elektrolyse. Bruken av en forankret makrocyklisk metallart forventes å gi en levedyktig metode for å betydelig nedsette nivået av utslipp av giftige brukte metallarter i miljøet. Det polymer-bundne oksidasjonsmiddelsystem på fig. 4 tjener som et eksempel på et resirkulerbart "grønt" oksidasjons-reagens-middel.

EKSPERIMENTELT AVSNITT

Syntese av oksidativt robuste tetraamidoligander

Materialer. Alle løsemidler og reagensmidler var av rea-gensmiddelkvalitet (Aldrich, Aldrich Sure-Seal, Fisher), og ble brukt i den tilstand de ble mottatt. Mikroanalyser ble utført av Midwest Microlabs, Indianapolis, Indiana.

Elektrokjemiske målinger. Cyklisk voltametri ble utført under N2 i en celle med tre avdelinger, ved bruk av en glassaktig karbonplate-arbeidselektrode (A ~ 0,0078 cm<2 >eller 0,071 cm<2>), en Pt-trådteller elektrode og en natrium-klorid-mettet kalomel-elektrode (SSCE) som referanse. CH2C12 ("Aldrich Sureseal") eller CH3CN (tørket over CaH2) ble brukt som løsemidler med en støttende elektrolytt av [Bu4N] [CIO4] (0,1 M, Fluka, vakuumtørket i 24 timer ved °C) eller [Bu4N] [PF6] (0,1 M, Fluka puriss) . Et "Princeton Applied Research Model 273" potensiostat/galvanostat som ble styrt med en "Compudyne" 486DX datamaskin ble brukt, og strøm/spenningskurver ble registrert på en "Graphtec Model WX1200" X-Y-registrerer eller ved bruk av et "Princeton Applied Research Model 173/179" potentiostat/digitalt cou-lometer utstyrt med positiv tilbakemeldings-IR-kompensa-sjon, en "Model 175" universalprogrammerer og en "Houston Instruments Model 2000" X-Y-registrerer. For noen eksperi-menter ble ferrocen (Fc) tilsatt som en indre potensiell standard i slutten. Formelle potensialer ble beregnet som gjennomsnittet av anodiske og katodiske topp-potensialer, og angis mot NHE. Topp-til-topp-separasjon av Fc<+>/Fc-kop-lingen lignet i hvert tilfelle den for jernforbindelse-kop-lingen. Plotter av toppstrømmen mot kvadratroten av skan-ningshastigheten i området 20-500 mV s<_1> viste seg å være lineære for alle koplinger.

Massespektrometri. Elektrospray-ioniseringsmassespektra ble erholdt på et "Finnigan" MAT SSQ700 (San Jose, CA) massespektrometer som var utstyrt med et "Analytica of branford" elektrospray-grensesnitt. Elektrospray-spenninger fra 2400-3400 V ble benyttet. Prøver ble oppløst i enten acetonitril eller diklormetan i konsentrasjoner på ca. 10 pmol/^1, og ble innført i ESI-grensesnittet før datainnsamlingen ved direkte infusjon med strømningshastigheten 1 ^1/min. Positive ion-elektron-støtioniserings (70 ev)-MS-eksperimenter ble utført på et "Finnigan" MAT 4615 firepolet massespektrometer sammen med et INCOS-datasystem. Ionkilde-temperaturen var 150°C, og manifoldkammertemperaturen var 100°C. Innføring av prøven skjedde ved hjelp av en gasskromatograf eller en direkteinnføringsprobe. Positiv-ion-rask atom-bombarderings-massespektra ble samlet på et "Finnigan" MAT 212 magnetisk sektor-instrument i kombinasjon med et "INCOS"-datasystem. Aksellerasjonsspenningen var 3 kV, og ionkilde-temperaturen var ca. 70°C. En "Ion Tech"-sadel-felt-rask atom-kanon ble brukt med xenon ved 8 keV. Tio-glycerol ble benyttet som FAB-matriks. Positive ion-elek-tron-støtioniserings (70 eV)-MS/MS-eksperimenter ble utført på et "Finnigan" MAT TSQ/700 tandem firepolers massespektrometer. Innføring av prøven ble utført ved hjelp av en direkteinnføringsprobe. Ionkilden ble holdt ved 150°C, og manifoldkammeret ble holdt ved 70°C. Kollisjonsindusert dissosiasjon (CID) ble oppnådd ved å innføre argon i sen-ter-kun-rf-kollisjonsoktapolen inntil trykket i manifolden var 0,9-2,5 x 10~<6> Torr. Den nominelle ion-kinetiske energi for CID-produktioner var <35 eV (laboratoriereferanse). Høyresolusjons data ble erholdt på et "JEOL" JMS AX-505H dobbeltfokuserende massespektrometer i EB-konfigurasjonen ved bruk av en resolusjon på 7500. Innføring av prøven ble utført ved hjelp av en gasskromatograf eller direkteinnfø-ringsprobe. Under innsamlingen av massespektral data, ble perfluorkerosin innført i ionkilden ved hjelp av et oppvarmet innløp. Nøyaktige massetildelinger ble erholdt ved datamaskin-assistert interpolasjon utfra massene for perfluorkerosin. GC/MS-betingelser: kolonne, 20 m x 0,25 mm DB-1701 (J & W Scientific); bærergass, helium med den lineære velositet 40 cm/sek; injektor, 125°C; kolonnetempera-tur, 35°C i 3 minutter, etterfulgt av en økning med 10°C/min til opptil 100°C; injeksjon, delt modus, ca. 50:1-forhold.

Spektroskopiske metoder. 300 MHz <1>H NMR-spektra og 75 MHz <13>C NMR-spektra ble erholdt på et IBM AF300-instrument ved bruk av et "Oxford" superledende magnetsystem, datainnhen-tingen ble styrt med "Bruker"-software. Infrarødspektra ble erholdt på et "Mattson Galaxy Series 5000" FTIR-spektro-meter som ble styrt med en "Macintosh II"-datamaskin. UV/vis-spektra ble erholdt på et "Hewlett Packard" 8452A-spektrofotometer som ble drevet av en "Zenith" Z-425/SX-datamaskin. Konvensjonelle X-bånd EPR-spektra ble registrert på et "Bruker" ER300-spektrometer som var utstyrt med et "Oxford" ESR-900-heliumstrømningskryostat. "Mossbauer"-spektra ble erholdt på instrumenter med konstant aksellera-sjon, og isometriske forskyvninger rapporteres i forhold til en jernmetallstandard ved 298 K. For å unngå en orientering av polykrystallinske prøver som skyldes det påførte magnetiske felt, ble prøvene suspendert i frossen nujol.

Syntese av diaminer som ikke er

lett tilgjengelige i handelen

Eksempel 1

A. 1, 2- Diamino- 4, 5- dimetoksybenzen fra 1, 2- dimetoksybenzen ( veratrol)

1, 2- Dinitro- 4, 5- dimetoksybenzen: Veratrol ble dobbelt nitrert i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Drake et al. i "Synthetic Antimalarials. Some Derivatives of 8-Aminoquinoline", J. Amer. Chem. Soc. 1536, vol. 68 (1946). Salpetersyre (68,3 g; konsentrert) ble tilsatt (dråpevis, 1 time) til en godt omrørt oppløsning av veratrol (48,3 g; 350 mmol; d = 1,084) i iseddik (1450 ml) opprinnelig avkjølt til 15°C. Blandingen må holdes ved under 40°C men over 10°C ved avkjøling og riktig regulering av hastigheten for tilsetningen av syren. Betydelige mengder mononitro-veratrol skilte seg ut. Omrøringen ble fortsatt, og ytterligere salpetersyre (212,7 ml; rykende) ble tilsatt (dråpevis, 1 time) mens temperaturen for oppløsningen ble holdt under 30°C. I løpet av den andre nitrering løste seg mono-nitroveratrolen opp, og når all syren var blitt tilsatt, var oppløsningen klar. Nitreringsblandingen fikk stå i to timer og ble deretter helt i ca. 1,5 1 is/kaldt vann. Den felte dinitroforbindelse ble filtrert, vasket grundig med vann inntil den var fri for syre (pH > 5) og omkrystallisert direkte fra en minimal mengde varm EtOH (600 ml). Utbyttet av 1,2-dimetoksy-4,5-dinitrobenzen var 69,0 g (87%). Karakterisering: smp. 129, 5-130, 5°C. <X>H NMR (CDC13)

[ppm] : 7,35 (s, 2H, ArH) , 4,02 (s, 6H, OCH3) . IR nujol v [cm-<1>]: 3124 (s, w, aryl-CH) , 3073 (s, w, aryl-CH) , 1592

(s, str, arylring-strekning), 1535 og 1518 (s, str, ArN02) . Analyse: beregnet for C8H8N206: C 42,11; H 3,53; N 12,28. Funnet: C 42,12; H 3,54; N 12,33.

1, 2- Diamino- 4, 5- dimetoksybenzen: 1,2-Dimetoksy-4,5-dinitro-benzen (10 g; 43,8 mmol) ble redusert til 1,2-dimetoksy-

4,5-diaminobenzen i surt MeOH (175 ml + 2 ekv. mineralsyre (dvs. 10 ml konsentrert HBr)) ved katalytisk hydrogenering ved bruk av 10% Pd/C-katalysator (24-36 timer; 20-22 psi H2 ble brukt opp fra forrådet). Hvis mer enn 2 ekv. HBr tilsettes i utgangspunktet, viser seg Pd/C-katalysatoren å hemmes sterkt. Etter fullført hydrogenering ble ytterligere 4-5 ekv. konsentrert mineralsyre tilsatt for å beskytte materialet fra luftoksidasjon, og blandingen ble rotasjons-fordampet for å gi en rød/purpurfarget olje. Råmaterialet ble renset ved å tilsette et litet volum absolutt EtOH og deretter helle oppslemmingen i 600 ml iskaldt Et20 og lag-ring i fryseren over natten. Det rød-purpurfargede produkt ble samlet ved filtrering, lufttørket raskt og deretter lagret i et tørkeapparat for å fullføre tørkingen. En lengre utsettelse av diaminsaltet for luft/vann gjør at det utvikles en grønn farge, som virker å tyde på en irreversi-bel oksidasjon. Hydrogeneringsutbyttet var ca. 90%. Karakterisering av det rød/purpurfargede 1,2-dimetoksy-4,5-diaminobenzen (dihydrobromidsalthydrat) : <1>H NMR (d<5->pyridin) 8 [ppm] : 10,35 (s, br, 7,5 H, H20/py.HBr/R-NH2 raskt vekslende), 7,35 (s, 2H, ArH), 3,60 (s, 6H, ArOCH3) . IR (nujol/NaCl) v [cm<-1>]: 3085 (br, OH) , 2557 (s, str, ArNH3+) , 1623 (s, w, asymmetrisk NH3+-krumning/arylring-strekning) , 1539, 1519 (s, m, symmetrisk NH3<+->krumning). Analyse: beregnet for (C8Hi2N202) • (HBr) 2 • (H20) 0, ee: C 28, 09; H 4,52; N 8,19. Funnet: C 27,82; H 4,18; N 8,37. En uavhengig bekref-telse av hydreringen ble erholdt ved IR og NMR-spektro-skopi.

Fremstilling av det vannfrie sulfatsalt av 1,2-diamino-4, 5-dimetoksybenzen er blitt beskrevet av Nakamura, M. et al. i "Fluorimetric Determination of Aromatic Aldehydes with 4,5-Dimethoxy-1,2-Diaminobenzen", Anal. Chim. Acta (1982), 134, s. 39-45, som følger: 1,2-diamino-4,5-dimetoksybenzen (2 g) ble oppløst i EtOH (20 ml) og blandet med H2S04 (konsentrert, ca. 2 ml). Produktet ble omkrystallisert fra EtOH til nærmest fargeløse nåler (utbytte ca. 2 g). Analyse: beregnet for C8Hi406N2S: C 36,1; H 5,3; N 10,5. Funnet: C 35,85; H 5,6; N 10,4.

B . 1, 2- Diamino- 4- acetamidobenzen fra 1, 4- diamino- 2- nitro-benzen ( 2- nitro- l, 4- fenylendiamin)

1- Amino- 2- nitro- 4- acetamidobenzen: 1,4-diamino-2-nitro-benzen (2-nitro-l,4-fenylendiamin) ble selektivt acetylert i henhold til fremgangsmåten som beskrives av McFarlane et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 691 (1988), innlemmet heri ifølge henvisning. Aminet i meta-stilling i forhold til nitrogruppen acetyleres lett ved bruk av eddiksyre-anhydrid i aceton (aminet i orto-stilling i forhold til nitrogruppen deaktiveres sterkt). Utbyttet av l-amino-2-nitro-4-acetamidobenzen (2-nitro-4-acetamidoanilin) var

>90%. Karakterisering: <1>R NMR (CD3OD) 8 [ppm] : 8,3 (m, 1H, ArH), 7,5 (M, 1H, ArH), 6,9 (M, 1H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl-CH3) i god overensstemmelse med McFarlane. IR (nujol/NaCl) v [cm<-1>]: 3470 (s, str, HOAc) , 3340-3150 (m, m/str, acetamid-ArNH + ArNH2) , 1661 (s, str, acetamid-CO), 1643 (s, str, H-bundet acetamid-CO), 1592 (s, m/w, aryl-strekning) , 1547 (s, str, ArN02) og 1512 (s, m, ArN02) . Analyse (tørket ved 80°C) : beregnet for C8H9N303: C 49,23; H 4,65; N 21,53. Funnet: C 49,36; H 4,55; N 21,31.

1, 2- Diamino- 4- acetamidobenzen: l-Amino-2-nitro-4-acetamidobenzen ble redusert til 1,2-diamino-4-acetamidobenzen i eddiksyre (HOAc)/MeOH ved bruk av katalytisk hydrogenering over en 10% Pd/C-katalysator. Materialet ble isolert i form av dihydrokloridsaltet. Utbytte: > 90%. Karakterisering: <X>H NMR (CD3OD) 8 [ppm]: 6,94 (m, 1H, ArH), 6,68 (m, 1H, ArH), 6,62 (m, 1H, ArH), 2,1 (s, 3H, acetyl-CH3) . IR (nujol/NaCl) v [cm-<1>]: 3348 (s, str, acetamid-ArNH), 3226-3100 (m, m, ArNH2), 2588 (s, br, str, ArNH3<+>), 1649 (s, str, acetamid-CO), 1623 (s, str, H-bundet acetamid-CO). Analyse (tørket ved 80°C) : beregnet for C8Hi3N3OCl2 • (HC1/H20) 0,i: C 39, 45; H 5,50; N 17,25; Cl 30,57. Funnet: C 39,39; H 5,53; N 17,32; Cl 30,37. Nærvær av HCl/H20-løsemiddel ble bekreftet ved

IR, og er i overensstemmelse med det konstant kokende 36,5-38% HC1 som ble brukt for å generere hydrokloridsaltet.

C. 2, 4- Diamino- 2, 4- dimetylpenton fra 2, 4- dimetylpentanon

2, 4- Dibrom- 2, 4- dimetylpentanon: Til 2,4-dimetylpentanon (85 ml; 68,5 g; 0,60 mol) i CC14 eller 1,2-dikloretan (1 1) ble det tilsatt N-bromsuksinimid (NBS; 240 g; 1,35 mol; 2,26 ekv.). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, og benzoylperoksid (ca. 20 mg) ble tilsatt til den tilbakeløpende blanding. Mens oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp (24 timer), fløt et svakt orangefarget fast stoff (suksin-imid) til overflaten av det halogenerte løsemiddel, mens ureagert NBS holdt seg i bunnen. Benzoylperoksid ble gjen-tatte ganger tilsatt til den tilbakeløpende blanding (ca. 20 mg; 12-24 timers intervaller) inntil det ikke var synlig noe NBS. Vanligvis var reaksjonen fullført etter 24 timer. Etter fullført reaksjon, ble de faste stoffer samlet ved filtrering og kastet, og det halogenerte løsmiddel/Br2 ble fjernet fra modervæsken under redusert trykk og etterlot seg en svakt gul olje. For å fjerne resten av det halogenerte løsemiddel tilsatte man 95% EtOH (100 ml), løsemid-lene ble igjen fjernet under redusert trykk, og en gul noe uren olje dannedes (159,99 g; 0,59 mol; 98%). <X>H NMR (CDC13) : 2,1 (s) . IR (ren/NaCl) v [cm<-1>]: 3375 (s, w, uren-het-OH), 3014, 2978, 2933 (s, str, CH), 2858 (s, w, CH), 1701 (s, str, keton-CO).

2, 4- Diazido- 2, 4- dimetylpentanon: En oppløsning av 2,4-dibrom-2,4-dimetylpentanon, fremstilt slik det ble beskrevet ovenfor eller ervervet fra Lancaster Synthesis (89,8 g; 0,33 mol), i EtOH (1,2 1; 95%) ble tilsatt til en oppløs-ning av NaN3 (forsiktig! 47,2 g; 0,726 mol; 2,2 ekv.) i vann (0,6 1). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp (16 timer) for å gi en svakt orangefarget oppløsning. EtOH'et ble fjernet under redusert trykk inntil oppløsnin-gen ble sløret. Den slørete vandige oppløsning ble ekstra-hert, fortsatt varm, med pentan (500 ml) tre ganger, og de

sammenslåtte ekstrakter ble tørket over Na2S04 og inndampet til 300 ml under redusert trykk. Iseddik (100 ml) ble deretter tilsatt, og resten av pentanet ble fjernet under redusert trykk. Denne opparbeidelse var nødvendig for å fjerne overflødig NaN3, fordi produktet skal behandles med Pd/C i det følgende trinn, og man bør være nøyaktig med å unngå dannelsen av tungmetallazider (grunnet faren for eks-plosjon) . Løsemidlet ble fjernet fra en liten prøve under redusert trykk for å gi en ren olje (< 20 mg) for spektro-skopisk karakterisering: <X>H NMR (CDC13) : 1,54 (s) . IR (ren) v [cm<-1>]: 2115 (RN3) , 1720 (keton-CO) . Det bør for sikker-hets skyld noteres at de organiske azider som dannes i denne og beslektede azidbaserte synteser, aldri isoleres i konsentrert form eller i form av faste stoffer i større mengder enn 20 mg.

2, 4- Diamino- 2, 4- dimetylpentan- 3- on: Iseddik (50 ml) ble tilsatt til HOAc-oppløsningen av dialkylazidet som ble dannet i forrige trinn, og denne oppløsning ble tilsatt til 10% Pd/C (2,7 g). Blandingen ble hydrogenert ved 50 psi (1 uke) i en Parr-hydrogenator. Fordi omsetningen gir ut ett N2-molekyl for hvert H2-molekyl som absorberes, ble trykk-beholderen tømt og igjen trykkbelastet til 50 psi 10 ganger med H2. (H2 fra høytrykksforrådet tas ikke opp effektivt.) Kullet ble fjernet ved filtrering, og HOAc ble fjernet under redusert trykk. Etter tilsetning av HBr (48%; 76 ml), ble blandingen oppløst i EtOH. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk for å gi et lysebrunt fast stoff, som ble vasket med en blanding (200 ml) av THF (50%), EtOH (45%) og konsentrert HBr (5%) eller med en blanding av THF (95%) og konsentrert HBr (5%). Det dannede hvite pulveraktige produkt var dihydrobromidsaltet av 2,4-diamino-2,4-dimetylpentan-3-on (56,2 g; 48% fra 2,4-dibrom-2,4-dimetylpentanon). Ytterligere produkt kan samles fra vaskevann som er blitt samlet fra flere forskjellige pre-parater. Produktet må lagres i form av dihydrobromid- eller dihydrokloridsaltet for å beskytte aminene for en oksidativ degradering. Karakterisering: <1>H NMR (CDCl3/DMSO-d<6>) av 2,4-

diamino-2,4-dimetylpentan-3-on•2 HBr: 8,62 (6H, s, br, NH3) , 1,77 (12H, s, Me). IR (fri base; nuj ol-mull) v [cm<-1>]: 3460-3160 (RNH2), 1690 (keton-CO). Analyse (tørket ved 80°C) : beregnet for C7Hi6N20 • (HBr) 2: C 27, 47; H 5,93; N 9,15; Br 52,22. Funnet: C 27,43; H 5,91; N 9,11; Br 52,46.

Syntese av makrocykliske tetraamido- N- donorligander Eksempel 2

Syntese av makrobindeledds- mellomprodukt ( A- L- A) fra a-metylalanin og dimetylmalonyldiklorid ( et tetrametyl-dimetyl- substituert mellomprodukt).

Heksametyl- ( HM) mellomprodukt

Plasser en tohalset kolbe (1 1) som er utstyrt med en trykkutjevnende tilføringstrakt (250 ml) og septum, under N2. Tilsett a-aminoisosmørsyre (dvs. a-metylalanin) (20,62 g; 0,2 mol) og tørt pyridin (250 ml, tørket over 4 Å molekylsiler) til kolben og oppvarm til 55-65°C under omrøring, og tilsett deretter dimetylmalonyldiklorid (17,8 ml; 0,135 mol) oppløst i tørt pyridin (100 ml; tørket over 4 Å molekylsiler) til tilføringstrakten. Tilsett innholdet i tilfø-ringstrakten (dråpevis, 1 time) til reaksjonsblandingen, og la acyleringen fremskride (60-70°C; 30-36 timer) under N2 eller utstyrt med et tørkerør. Når acyleringen er fullstendig, stans reaksjonen ved tilsetning av H20 (30 ml) og omrøring (60-70°C; 24 timer). Reduser volumet av løsemidlet i en rotasjonsfordamper for å gi en olje, og tilsett deretter HC1 (konsentrert; ca. 25 ml) for å gi en endelig pH-verdi fra 2-3. Plasser den varme oppløsning i kjøleskap (4°C; 15 timer), og samle det dannede produkt ved fritte-filtrering og vask det grundig med acetonitril (2 x 100 ml). Det lufttørkede hvite produkt (16,5-19,8 g; 45-60% utbytte) bør lagres i et tørkeapparat. Dette produkt er vanligvis tilstrekkelig rent for ringlukkingsreaksjoner, men en omkrystallisasjon kan iblant være påkrevet. Karakterisering: <1>R NMR (d<5->pyridin) 8 [ppm]: 9/2-9,8 br s, 2H (karboksyl-OH) , 8,23 s, 2H (amid), 1,87 s, 12H (CH3) , 1,74 s, 6H (CH3) . IR (nujol/NaCl): v [cm<-1>]: 3317,0 (amid-NH) ; 1717,9 (karboksyl-CO); 1625,7 (amid-CO). Analyse (tørket ved 100°C) : beregnet for C13H22N2O6: C 51,63; H 7,34; N 9,27. Funnet: C 51,64; H 7,35; N 9,33.

Eksempel 3

Syntese av makrobindeledds- mellomprodukt ( A- L- A) i stor skala utfra a- metylalanin og dietylmalonyldiklorid ( et TMDE- substituert mellomprodukt)

Hvis det ønskes en syntese i stor skala, bør en tohalset kolbe (2 1, RB + Claisen) utstyres med en trykkutjevnende tilføringstrakt (250 ml) og septa, og plasseres under N2. Tilsett a-aminoisosmørsyre (dvs. a-metylalanin) (90,3 g; 0,9 mol) (eller hvilket som helst a- eller p-amino som beskrives heri), sprøyt inn vannfritt pyridin (1,4 1; "sure seal") i kolben med kanyle, oppvarm reaksjonsblandingen til 45-55°C og rør om. Sprøyt inn pyridin (100 ml; "sure seal") og deretter dimetylmalonyldiklorid (104,4 ml; 0,61 mol) i tilføringstrakten med kanyle. Tilsett innholdet i tilfø-ringstrakten (dråpevis, 3-4 timer) til reaksjonsblandingen, fjern tilføringstrakten og la acyleringen fremskride (55-65°C; 120-130 timer) under N2. Når acyleringen er fullført, stopp reaksjonen ved tilsetning av H20 (100 ml) og omrøring (60-70°C; 24-36 timer). Reduser løsemiddelvolumet i en rotasjonsfordamper for å gi en olje, og tilsett deretter HC1 (konsentrert; ca. 110 ml) inntil en endelig pH-verdi fra 2-3. Plasser den varme oppløsning i kjøleskap (4°C; 15 timer), og samle det dannede lysebrune produkt ved fritte-filtrering og vask det grundig med acetonitril (700 ml; 150 ml) ved omrøring i en erlenmeyer-kolbe. Knus det lufttør-kede hvite produkt (87,9 g; 60% utbytte) i en morter med støter og lagre det i et tørkeapparat. Amidmellomproduktet fra reaksjonen i stor skala vil mer sannsynlig kreve omkrystallisasjon før bruk i ringlukkingsreaksjoner.

Eksempel 4

Omkrystallisasjon av HM- mellomproduktet

Ubehandlet mellomprodukt fra Eksempel 2 eller 3 (50,4 g; 0,153 mol) i H20 (noe mindre enn 500 ml; avionisert) opplø-ses ved å tilsette Na2C03 (16,2 g; 0,153 mol), langsomt og forsiktig i tre alikvoter for å unngå en for sterk skumdan-nelse. Omrør godt og oppvarm svakt. Kok opp oppløsningen, filtrer og surgjør med HC1 (konsentrert; 30 ml; 0,36 mol). La oppløsningen avkjøles (over natten, 4°C) , og avfiltrer den hvite felning og vask den med acetonitril (250 ml). Det lufttørkede produkt (38,8-45,4 g; omkrystallisert utbytte 77-90%) bør lagres i et tørkeapparat.

Makrocyklisasj onsreaksj oner

Flere syntetiske ruter for fremstilling av makrocykliske tetraamidoligander er blitt utviklet. Den organisk azidbaserte rute beskrives i Uffelman, E.S., Ph.D. Thesis, California Institute of Technology (1992) og Kostka, K.L., Ph.D. Thesis, Carnegie Mellon University (1993). Eksempler på flere syntetiske ruter for fremstilling av makrocykliske tetraamidoligander ved bruk av en ny syntetisk fremgangsmåte følger.

Fosfortriklorid- kobling

Fosfortrikloridkobling av amid-reaksjonsmellomproduktet med aromatiske 1,2-diaminer gir makrocykliske tetraamider på sikker og billig måte og i høyt utbytte. To forskjellige variasjoner av PCl3-koblingsmetoden er nyttige, og for-skjellene vedrører tilsetningsrekkefølgen og valget av reagensmidler som skal brukes. Disse fremgangsmåter kan brukes ved fremstilling av et bredt utvalg av forskjellige makrocykluser med forskjellige elektroniske substituenter som foreligger på bro-diaminet, eller steriske substituenter som foreligger på amidmellomproduktet, primært på grunn av den parallelle innlemmelse av makrobindeledd-typen av amid-mellomprodukter i alle syntesene.

Eksempel 5

A. Makrosyklus- syntese ved PCl3- kobling

En langhalset kolbe (250 ml) fylles med amidmellomproduktet fra eksemplene 2-4, (10 mmol) og en rørestav og bakes deretter i ovn (80-100°C, 30-45 min). Den varme kolbe plasseres under N2, aryldiamin (10 mmol) tilsettes, og vannfritt pyridin (50 ml, "sure seal") sprøytes inn med kanyle. Kolben oppvarmes (50-60°C) , og PC13 (d = 1,574 g/ml; 1,72 ml; 20 mmol) sprøytes inn så raskt som mulig uten for sterkt tilbakeløp. Dette er en eksoterm reaksjon, og man bør derfor være forsiktig. Temperaturen økes deretter til tilbake-løpstemperaturen eller rett under tilbakeløpstemperaturen (100-115°C) , og reaksjonen får fremskride under N2 (48 timer). Etter at acyleringen er fullstendig, surgjøres innholdet i kolben med HC1 (1 ekv., ca. 60 ml) inntil det oppnås den endelige pH-verdi 2. Blandingen overføres til en erlenmeyer-kolbe (vann brukes for å skylle kolben) og omrø-res med CH2C12 (300 ml, 2-3 timer) og ekstraheres deretter med ytterligere CH2C12 (2 x 150 ml). De sammenslåtte organiske sjikt vaskes med fortynnet HC1 (0,1 M; 2 x 100 ml) etterfulgt av fortynnet vandig Na2C03 (2x5 g/100 ml). De organiske løsemidler fjernes i en rotasjonsfordamper for å gi et råprodukt (30%) . Vekten av råproduktet er vanligvis likeverdig med utgangsvekten av diaminet.

B. Makrosyklus- syntese ved PCl3- kobling

En langhalset kolbe (250 ml) fylles med MgSCU (5 g) , en rørestav, aryldiamin (10 mmol) og pyridin (50 ml; tørket over 4 Å molekylsiler) og plasseres deretter under N2. PCI3 (d = 1,754 g/ml; 1,72 ml; 20 mmol) tilføres gjennom en sprøyte, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Det dannes en orange/gul feining. Blandingen avkjøles noe, et amidmellomprodukt (10 mmol) tilsettes, og deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp under N2 (115°C; 48 timer). Etter fullført acylering, surgjøres kol-beinnholdet med HC1 (1 ekv.; ca. 60 ml) til den endelige pH-verdi 2. Blandingen overføres til en erlenmeyer-kolbe og omrøres med CH2C12 (300 ml; 2-3 timer) og ekstraheres deretter med ytterligere CH2C12 (2 x 150 ml). De sammenslåtte organiske sjikt vaskes med fortynnet HC1 (0,1 M, 2 x 100 ml), etterfulgt av fortynnet Na2C03 (2x5 g/100 ml). De organiske løsemidler fjernes på rotasjonsfordamperen for å gi et råprodukt (30%) . Vekten av råproduktet er vanligvis likeverdig med den opprinnelige vekt av diaminet.

NB: For makrocyklisasjonsreaksjoner i større skala øker ringlukkingsvarigheten til 4-5 dager under tilbakeløp, og hovedparten av pyridinet som foreligger etter reaksjonen, fjernes ved rotasjonsfordampning før surgjøringen.

Eksempel 6

HM- PCB fra HM- mellomprodukt + DCB- diamin

1,2-Diamino-4,5-diklorbenzen (1,77 g; 10 mmol) ble benyttet som diaminet med heksametylamidmellomproduktet (3,02 g; 10 mmol) i PCl3-makrocyklisasjonsreaksjonen ifølge metode A eller B. Den ubehandlede makrocyklus (1,33 g; 30%) ble omkrystallisert fra en minimal mengde varm n-propanol ved fordampning. Utbyttet av den første omkrystallisasjon var 60%. Karakterisering: <1>R NMR 8 [ppm]: 7,69 (s, 2H, ArH), 7,39 (s, 2H, amid-NH), 6,44 (s, 2H, amid-NH), 1,58 (s, 12H, arm-metyler), 1,53 (s, 6H, malonat-metyler), små n-propanol-topper ble bemerket. IR (nujol/NaCl) v [cm<-1>]: 3503 (s, br, m-w, n-propanol-OH), 3381 (sh, m, amid-NH), 3338 (s, str, amid-NH), 1689 (s, str, amid-CO), 1643 (s, str, amid-CO) . Analyse: beregnet for Ci9H24N404Cl2 * (C3H80) 0,2: C 51,70; H 5,57; N 12,30%. Funnet: C 51,69; H 5,63; N 12,33%.

Oksazalonkoblingsreaksj oner

Oksazalonkobling av amidmellomproduktet på aromatiske diaminer gir også makrocykliske tetraamider på sikker og billig måte og i høyt utbytte, men med mindre følsomhet for ytterligere funksjonelle grupper. Makrocyklusene som kan fremstilles ved PCl3-koblingsruten, kan også fremstilles via oksazalonkoblingsruten. I tillegg har den mindre føl-somhet for ytterligere funksjonelle grupper åpnet for fremstillingen av makrocykliske ligander med ytterligere funksjonelle grupper som er utviklet for å formidle nye egenskaper til de dannede metallkomplekser. Bestemte eksempler omfatter innlemmelsen av reaktive grupper (såsom amin-eller vinylgrupper) festet på hengslet måte på arylringen av makrocyklusen som tillater en kovalent binding av de forhåndsfremstilte makrocykluser på et (polymert) substrat.

Eksempel 7

Makrocyklussyntese via oksazalonmetoden

En langhalset kolbe (250 ml) fylles med amidmellomprodukt (3,3 g; 10 mmol), en rørestav og bakes deretter i ovn (80-100°C; 30-45 minutter). Den varme kolbe utstyres med septum og plasseres under N2. Vannfritt pyridin (50 ml; "sure seal") sprøytes inn med kannyle, og oppvarming startes mens trimetylacetylklorid (dvs. pivaloylklorid) (22-24 mmol) tilsettes med sprøyte. Temperaturen heves til tilbakeløps-temperaturen eller rett under tilbakeløpstemperaturen (100-115°C) , og reaksjonen får fremskride under N2 (22-26 timer) mens man er nøyaktig med å unngå kryssforurensning fra andre reaksjoner langs N2-røret. Reaksjonsblandingen endrer farge fra klar svakt gult til en gulbrun farge. Etter full-ført oksazalondannelse<5>, tilsettes aryldiaminet (8-10 mmol) enten i form av et rent fast stoff eller gjennom en sprøyte med stort hull i form av en oppslemming i vannfritt pyridin, eller oppløses og avgasses under N2 i vannfritt ("sure seal") pyridin, hvis begrensninger med hensyn til hoderom og løselighet kan tilfredsstilles. Ringlukkingsreaksjons-blandingen oppvarmes under tilbakeløp i ytterligere 48-72 timer (lengre for større skalaer) under N2 uten kryssforurensning fra andre reaksjoner. Blandingen vil vanligvis bli sortbrun. Etter fullført acylering stoppes reaksjonen ved tilsetning av H20 (30 ml) og omrøring under tilbakeløp (100°C, 22-26 timer). Blandingen avkjøles og overføres til en RB-kolbe (500 ml) ved bruk av en minimal mengde H20 for å skylle den langhalsede kolbe. Løsemidlet fjernes ved rotasjonsfordampning for å gi råproduktblandingen i form av et oljete lysebrunt til brunsort fast stoff. Det bør noteres at hvis de funksjonelle grupper tillater det, kan råproduktblandingen tas opp i CH2C12 og vaskes med fortynnet vandig HC1 og fortynnet vandig Na2CC>3. Fjerning av det organiske løsemiddel ved redusert trykk gir deretter det normale makrocykliske produkt som er kjent fra PCl3-kob-lingsreaksjonene og som er egnet for en direkte omkrystallisasjon slik det ble beskrevet tidligere, for å gi et rent makrocyklisk produkt.

Eksempel 8

TMDE- AcB fra TMDE- mellomprodukt + AcB- diamin

via oksazaloner

Denne makrocyklus er den beskyttede form for aminohengslet makrocyklus som kan festes på diverse forskjellige bærere ved amiddannelse mellom substratet og den påhengte amino-

<§> Nedpumping av en alikvot og gjenoppløsning i tørt d<5->

pyridin gav en dominant art (>80% bis-oksazalon etter 24 timer ved tilbakeløpstemperaturen) med <1>H NMR d [ppm] : 2,10 (q, 4H, metylen-CH2'er) , 1,38 (s, 12H, RCH3) , 0,85 (t, 6H, etyl-CH3' er) . Tilsetning av vann til NMR-prøven regenererte det normale amidmellomprodukt-spektrum etter ca. 20 timer ved romtemperatur.

gruppe. På grunn av vad man antar å være dannelsen av en ugunstig hydrogenbinding, krever ringlukkingsreaksjonen lange tilbakeløpsvarigheter for å oppnå makrocyklisasjon. 1,2-Diamino-4-acetamidobenzendihydroklorid (9 mmol) ble brukt som diaminet i en oksazalon-ringlukkingsreaksjon. Makrocyklisasjonsvarigheten ble økt (tilbakeløp, 5 dager), etterfulgt av den normale stopping av reaksjonen og syre-base-opparbeidelsen for å gi en blanding av et triamido-holdig makrocyklisk imidazol og den ønskede tetraamido-makrocyklus. Ytterligere rensing ble utført ved kiselgel-kromatografi (ca. 2,5 cm x 10-13 cm) ved bruk av acetonitril som elueringsmiddel. Alternativt kan råproduktet renses ved omkrystallisering fra varm etanol, kloroform eller dikloretan. Utbytte 15-20% fra diamin. Karakterisering: <1>H NMR (CD3CN) 8 [ppm]: 8,31 (s, 1H, arylacetamid-NH), 7,72 (m, 1H, ArH), 7,55 (s, 1H, arylamid-NH), 7,44 (s, 1H, arylamid-NH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,86 (s, 2H, alkyl-amid-NH), 2,05 (q, 4H, etyl-CH2' er) , 2,01 (s, 3H, acetyl-CH3) , 1,49 (d, 12H, RCH3'er), 0,82 (t, 6H, etyl-CH3' er) . IR (nujol/NaCl) v [cm<-1>]: 3368 (s, m, amid-NH), 3319 (s, m, amid-NH), 3291 (sh, m, amid-NH), 3268 (s, str, amid-NH), 1678 (sh, m, amid-CO), 1667 (s, str, amid-CO), 1656 (s, str, amid-CO), 1639 (sh, m, amid-CO), 1608 (s, m, arylring/amid). Analyse: beregnet for C23H33N5O5• (H2O) 1,25: C 57,31; H 7,42; N 14,53. Funnet: C 57,02; H 7,15; N 14,33. Nærvær av H20-løsemiddel ble bekreftet ifølge <1>H NMR og IR.

Eksempel 9

Syntese av en peralkylert makrocyklus ( MAC*) eller TMDM- DMP

fra TMDM- mellomproduktet + 2, 4- diamino- 2, 4- dimetylpentan- 3- on ( DMP) via oksazalon- ruten

PCl3-ruten til H4 [MAC*] (TMDM-DMP) danner ikke målbare mengder av makrocyklus, på grunn av hva man tror kan være en ugunstig kompleksdannelse mellom diaminketonfunksjonalite-ten og fosforreagensmidlet. Til forskjell fra PCl3-ruten, som er heterogen, er oksazalon-ruten til H4[MAC<*>] en homo-gen oppløsningsmetode, hvilket forenkler bruken av diagnos-tiske teknikker såsom <1>H NMR for å diagnostisere årsakene til svikten i syntesen. Omsetning av TMDM-bis-oksazalon med DMP-diamin i tørt pyridin danner ingen amider (ifølge NMR-analyse). Fordi oksazalon-ruten er ufølsom for ketonfunk-sjonaliteter, ble svikten i amiddannelsen tilskrevet dannelsen av syresalt av alkylaminfunksjonaliteten. Alkyldiaminet er 3-4 pKa-enheter mer basisk enn pyridin, mens aryldiaminer har pKa-verdier som ligger nær pyridinets. Derfor kan et mer basisk løsemiddel med høyt kokepunkt (trietylamin, tripropylamin, dietylanilin) brukes for å øke mengden av amid som dannes. For aminholdige løsemidler er nærvær av vann og urenhets-aminer problematisk med tanke på reagensmidlenes dårlige løselighet. Tilsetning av et Lewis-syre-tørkemiddel viste seg å være fordelaktig. Et målbart utbytte av H4[MAC<*>] kan oppnås (2-3% makrocyklisasjons-utbytte, uoptimert) fra omsetningen (1 trinn) av TMDM-bis-oksazalon med DMP-alkyldiamin i tripropylamin + CaO under tilbakeløp. Isolasjon av produktet bør utføres ved fraksjo-nen omkrystallisasjon fra toluen i kombinasjon med en <1>H NMR-analyse.

Det høyest mulige utbytte av H4[MAC<*>] fra alkyldiamin via Uffelmans kjente fremgangsmåte (4 trinn fra alkyldiaminet) er 8-10%. H4[MAC<*>] kan erholdes i godt utbytte via oksazalon-ruten .

Syntese av chelatkomplekser

Forbindelsene som benevnes 2, 3, 4 og 5 i de følgende eksempler, er dimetyl-motstykkene av dem som vises på fig. 6.

Eksempel 10

[ Et4 N] 2 og [ Et4 N] 3 [ tetraetylammoniumsaltene av henholdsvis jern( III) klor- TMDM- DCB- monoanionet og jern( III) aquo- TMDM-DCB- monoanionet]

Det makrocykliske utgangstetraamid fra hvilket som helst av de forutgående eksempler (525 mg; 1,1 mmol) oppløses i tetrahydrofuran (40 ml; Aldrich) under N2. Tert-butyllitium under N2 (2,6 ml; 4,4 mmol; 1,7 M i 2,4-dimetylpentan; Aldrich) tilsettes til oppløsningen under N2 ved -108°C. Fer-roklorid (vannfritt; 155 mg; 1,2 mmol; Alfa) tilsettes, og oppløsningen oppvarmes til romtemperatur under omrøring (16 timer) for å gi en felning, et luftfølsomt Fe<I]:>L-kompleks. Luft slippes inn gjennom et tørkerør (2 timer), og det faste stoff samles og vaskes med CH2C12 (2 x 10 ml). Det dannede pulver tørkes under redusert trykk. Utbytte: 595 mg («93%). På grunn av en variabel solvasjon og begrenset opp-løselighet, bør litiumsaltet omdannes til tetraetylammoniumsaltet for ytterligere bruk. Litiumsaltet (595 mg) i CH3OH (50 ml) føres på en ionutbyttekolonne ("Dowex" 50X2-100; 25 g; 2 cm x 12,5 cm) som er blitt forhåndsmettet med [Et4N]<+->kationer, og båndet elueres med CH3OH (100 ml). Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Residuet suspenderes i CH2C12 (20 ml), og blandingen filtreres. Løsemidlet fjernees fra modervæsken under redusert trykk, og gir et hygroskopisk glassaktig residuum av [Et4N]2, som kan brukes uten ytterligere rensing. IR (nujol/NaCl, cm-1) : 1619 (v(CO)amid), 1575 (v(CO)amid), 1534 (v(CO)amid). En nøyak-tig rensing av et jern(III)-utgangsstoff utføres mer bekvemt ved å behandle det aksiale aqua-monoanioniske kompleks, heller enn dette aksiale klor-dianioniske kompleks.

[Et4N]2 (550 mg; ca. 0,7 mmol) løses opp i CH3CN (50 ml). Sølvtetrafluorborat (140 mg; 0,7 mmol) oppløses i CH3CN (2 ml), og tilsettes til oppløsningen, som omrøres (1 time). AgCl-feiningen avfiltreres, og løsemidlet fjernes under redusert trykk. Det dannede [Et4N] 3 renses ytterligere ved eluering gjennom en kiselgelkolonne (8% MeOH i CH2C12) .

Løsemidlet fjernes under redusert trykk, og produktet omkrystalliseres fra H20.

Eksempel 11

[ Et4 N] 4 [ tetraetylammoniumsaltet av jern( IV) klor- TMDM- DCB-monoanion]

[Et4N]2 (500 mg; ca. 0,6 mmol) løses opp i CH2C12 (30 ml). Ammoniumcerium(IV)nitrat (10,3 g; 18,3 mmol) tilsettes til oppløsningen, og blandingen omrøres (2 timer). De faste ceriumsalter fjernes ved filtrering. Produktet erholdes ved å fjerne løsemidlet under redusert trykk og tørke under vakuum.

Eksempel 12

Syntese av [ Ph4 P] 5 [ tetrafenylfosfoniumsaltet av jern( IV)-cyano- TMDM- DCB- monoanion] utfra [ Et4 N] 4 [ tetraetylammoniumsaltet av jern( IV) klor- TMDE- DCB- monoanion] og NaCN

[Et4N]4 [tetraetylammoniumsaltet av jern(IV)klor-TMDM-DCB-monoanion] (225 mg; 0,33 mmol) suspenderes i H20 (10 ml). Natriumcyanid (140 mg; 2,85 mmol) oppløses i H20 (10 ml) og tilsettes til suspensjonen, og blandingen lydbehandles (Branson 1200, 0,5 h). Blandingen filtreres, og det blå produkt felles ved tilsetning av PPh4Cl [tetrafenylfosfoni-umklorid] oppløst i vann (600 mg; 1,6 mmol; 10 ml; Aldrich) . Felningen samles og vaskes med H20 (2 x 10 ml) . Materialet bør ekstraheres fra kiselgelen med CH3CN:CH2C12 (1:1; 60 ml). Løsemidlet fjernes under redusert trykk, og residuet oppløses i CH2C12 (3 ml) og filtreres. Tilsetning av pentan (150 ml) vil gi et pulver (90 mg; 0,10 mmol).

Eksempel 13

Syntese av [ Ph4 P] 5 [ tetrafenylfosfoniumsaltet av jern( IV)-cyano- TMDM- DCB- monoanion] fra nitrilcyanid- kilder

[Ph4P]5 [tetrafenylfosfoniumsaltet av jern(IV)cyano-TMDM-DCB-monoanion] kan dannes i nærvær eller fravær av base. I fravær av base, blekner fargen når løsemidlet fjernes under opparbeidelsen. Derfor utføres produktisolasjonen for å erholde det faste stoff mest fordelaktig i nærvær av tilsatt base i pH-området 9-10. Den følgende reaksjon vil gi 5 med CH3CN, CD3CN, CH3CH2CN eller (CH3) 2CHCN som løsemiddel-substrat. Base tilsettes ikke til de beskrevne katalytiske reaksjoner.

Eksempel 14

Syntese av [ Ph4 P] 5 i nærvær av base

[Et4N]3 (160 mg; 0,23 mmol) løses opp i det valgte nitril-løsemiddel (6 ml), jfr. eksempel 13. Tetraetylammonium-hydroksidbase tilsettes (20 vekt%; 0,370 ml; 0,52 mmol; Aldrich), og deretter tilsettes t-butylhydroperoksid (90%; 0,605 ml; 5,4 mmol; Aldrich) dråpevis under omrøring (20 minutter), hvilket fører til dannelsen av en blå oppløs-ning. Det gjenværende nitril fjernes under redusert trykk og etterlater seg et oljete residuum, som løses opp i H20 (15 ml) og filtreres. Materialet felles fra filtratet ved tilsetning av en vandig oppløsning av PPh4Cl (800 mg; 2,1 mmol; Aldrich; 10 ml). Den blå felning samles og vaskes med H20 (2 x 10 ml). Utbytte: 130 mg; 0,15 mmol (65%). Ytterligere rensing ble utført slik det ble beskrevet i avsnittet om [Ph4P]5, eksempel 12.

Eksempel 15

1-[ 2-(( E)- 2- butenyl- 2- etylamido)- 2- metylpropanamido]- 2-[ 5, 5- dimetylhydantoin]- 4, 5- diklorbenzen ( dvs, et ligand-spaltningsprodukt)

[Et4N]2 (130 mg; 0,13 mmol) oppløses i CH3CN (5 ml; Aldrich) . En 90% oppløsning av t-butylhydroperoksid (0,455 ml; 4 mmol; Aldrich) tilsettes langsomt (3 minutter). Reaksjonsblandingen omrøres (25 minutter), og deretter fjernes alle væsker under redusert trykk. Residuet løses opp i CH2C12 og lades på en preparativ tynnsjiktskromatografi-(TLC) plate (kiselgel GF, 1000 mm, 20 cm x 20 cm) og elueres med en 15% CH3CN/85% CH2Cl2-løsemiddelblanding. Produkt-båndet påvises under UV-stråling ved Rf-verdien 0,3. Det parti av kiselgelen som inneholder produktet, fjernes fra den preparative plate, og produktet bør ekstraheres med CH2C12:CH3CN (1:1). Oppløsningen filtreres, og løsemidlet fjernes under redusert trykk. Det erholdes et fast stoff ved å løse opp residuet i CH2C12 (3 ml) , etterfulgt av tilsetningen av pentan (150 ml). Dette samles ved filtrering og vaskes med pentan (2 x 10 ml).

Noen eksempler på bestemte utførelser av de makrocykliske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i US-patentsøknaden 08/684.670, T. Collins et al., med titte-len "Metal Ligand Containing Bleaching Compositions".

Claims

1. Forbindelse omfattende: en makrocyklisk firetakket ligand med strukturen hvori Ri og R2 kan være like eller forskjellige, sammenkoplet eller ikke sammenkoplet, og hver velges fra gruppen omfattende substituenter som er ureaktive, danner sterke bindinger intramolekylært med Ri og R2 og med det cykliske karbon Ci, er sterisk hindret og er konformasjonelt hindret slik at den oksidative degradering av metallkomplekset av forbindelsen begrenses når komplekset foreligger i nærvær av et oksiderende medium; minst 3 av Z-atomene er nitrogen og ett er nitrogen eller oksygen; hver X er den samme eller forskjellig fra den andre X og hver velges fra gruppen bestående av oksygen og NRs, hvori Rs er metyl, fenyl, hydroksyl, oksylisk, CF3 eller CH2CF3; hvori både Z og X er resistente mot oksidativ degradering for metallkomplekset av forbindelsen når komplekset er i nærvær av et oksiderende medium; R3 er en enhet som kopler sammen nabo-Z-atomene omfattende hvor R6, R7, Rb og Rg er like eller forskjellige og hver velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogen og CF3, og R4 er en enhet som kopler sammen nabo-Z-atomene omfattende hvor Rio, Rn, R12 og R13 er like eller forskjellige og hver velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogen og CF3, og R5 er en enhet som kopler sammen nabo-Z-atomer valgt fra gruppen omfattende (i) hvori R14, R15, Ri6 og Rn kan være like eller forskjellige, og hver er alkyl, aryl, halogen eller CF3, og (ii) mono-, di-, tri- og tetra-substituerte aryl- og heteroarylsubstituenter.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at aryl- og heteroaryl-substituentene av R5 (ii) omfatter hvori hver Y kan være lik eller forskjellig, og velges fra gruppen bestående av halogen, hydrogen, alkyl, aryl, amino, substituert amino, nitro, alkoksy og aryloksy.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og R2 hver velges fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, metyl, CF3 eller hvis de er sammenkoblet, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutyl, cyklopropyl, substituert cyklopropyl, substituert cyklobutyl, substituert cyklopentyl eller substituert cykloheksyl.

4. Chelatkompleks med formel: hvori: M er et overgangsmetall; minst tre av Z-atomene er nitrogen og ett er nitrogen eller oksygen; Chi er en enhet som kopler sammen nabi-Z-atomene valgt fra gruppen bestående av (i) hvori Rn, R15, Ri6 og Rn er like eller forskjellige og hver er alkyl, aryl, halogen eller CF3 og (ii) mono-, di-, tri-og tetra-substituerte aryl og heteroarylsubstituenter; Ch2 er en enhet som kopler sammen nabo-Z-atomene omfattet av hvori R6, R7, Rb og Rg er like eller forskjellige og hver velges fra gruppen bestående av alkyl, aryl, halogen og CF3; Ch3 er en enhet som sammenføyer nabo-Z-atomene omfattet av hvori Rio, Rn, Ri2 og Ri3 er like eller forskjellige og hver velges fra gruppen bestående av alkyl, aryl, halogen og CF3; og Ch4 betyr en chelatgruppe med formel hvori Ri og R2 kan være like eller forskjellige, sammenkoplet eller ikke sammenkoplet, og hver velges fra gruppen omfattende substituenter som er ureaktive, danner sterke intramolekylære bindinger innenfor Rx og R2 og med det cykliske karbonet Ci, er sterisk hindret og er konformasjonelt hindret slik at oksidativ degradering av komplekset begrenses når komplekset foreligger i nærvær av et oksiderende medium.

5. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri og R2 hver velges fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, metyl, CF3 og, hvis de er sammenkoblet, cyklopentyl eller cykloheksyl.

6. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at metallet velges fra gruppen omfattende Cr, Mo, W, Mn, Tc, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag og Au.

7. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at det ytterligere omfatter minst én ligand som er bundet til M.

8. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at metallet er et overgangsmetall.

9. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at overgangsmetallet velges fra gruppene 6, 7, 8, 9, 10 eller 11 av elementenes periodiske system.

10. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri og R2 er sammenkoplet for å danne, sammen med det cykliske karbonatom som de begge er bundet på, en 5-leddet ring.

11. Kompleks ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri og R2 er sammenkoplet for å danne, sammen med det cykliske karbonatom som de begge er bundet på, en 6-leddet ring.

12. Komplekset ifølge krav 7, karakterisert ved at minst én ligand er en oksygenholdig substituent valgt fra gruppen bestående av peroksid, OH2, 0 og OH.

13. Mellomprodukt for fremstilling av makrocykliske firetakkede forbindelser, omfattende strukturen hvori Z betyr et oksidasjonsresistent metallkomplekserende atom valgt fra nitrogen og oksygen, hvor minst én Z er nitrogen; Ri og R2 kan være like eller forskjellige, sammenkoplet eller ikke sammenkoplet, og hver velges fra gruppen omfattende substituenter som er ureaktive, danner sterke intramolekylære bindinger innenfor Ri og R2 og med det cykliske karbonet Ci, er sterisk hindret og konformasjonelt hindret, og kombinasjoner derav som er tilstrekkelige for å begrense substituentens oksidative degradering når mellomproduktet foreligger i nærvær av et oksiderende medium; X er en funksjonell gruppe og hver X velges fra gruppen bestående av oksygen og NRs, hvori Rs er metyl, fenyl, hydroksyl, oksylisk, CF3 eller CH2CF3; R3 er en enhet som kopler sammen nabo-Z-atomene, omfattende hvori R6, R7, Rb og Rg er like eller forskjellige og hver velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogen, halogenerte alkyler, halogenerte aryler og CF3, og R4 er en enhet som sammenkopler nabo-Z-atomene, omfattende hvori Rio, Rn, Ri2 og R13 kan være like eller forskjellige og hver velges fra gruppen omfattende alkyl, aryl, halogen, halogenerte alkyler, halogenerte aryler og CF3.

14. Mellomprodukt ifølge krav 13, karakterisert ved at Ri og R2 hver velges fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, metyl og CF3, og når de er sammenkoblet, sammen med Ci-karbonatomet som begge er bundet på, danner en 5-leddet ring eller en 6-leddet ring.