JP2000515152A - 長寿命均一酸化触媒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：［式中、Ｍは金属、好ましくは遷移金属であり；Ｚはアニオン性供与体原子であって、その少なくとも３つは窒素であり、他のものは好ましくは窒素または酸素であり；Ｌ₁は置換活性配位子であり；Ｃｈ₁、Ｃｈ₂およびＣｈ₃は酸化に耐性のキレート基であって、同一または異なり、金属とともに５−または６員環を形成し；そしてＣｈ₄は、構造（ａ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、好ましくは、水素、ハロゲン、メチルおよびＣＦ₃、または連結している場合には５−または６員環の環状置換基からなる群より選択される］を有するキレート基である］を有する頑強なキレート錯体が提供される。錯体は、安定な、長寿命の酸化触媒または触媒活性化剤を与える。

Description

【発明の詳細な説明】 長寿命均一酸化触媒 この研究は、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅ ａｌｔｈ，ＧＭ−４４８６７およびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＣＨＥ９３１９５０５の後援により行った。米国政府 は本発明に対して権利を有する。発明の背景 発明の分野 本発明は、酸化触媒を形成するための金属キレート錯体に関し、より詳細には 、過酸化物および関連する一次酸化剤による要求される酸化を触媒しうる、長い 寿命の大環状酸化触媒に関する。発明の背景の説明 遷移金属に基づく系は、化学および生物学の両方において酸化剤の主要な供給 源を提供するが、酸化の化学は後者の分野においてはるかによく発達している。 すなわち、生物学的工程において達成されている多くの異なる選択的酸化反応は 、均一な合成系では達成されていない。この相違は、反応化学の他の主要な部門 よりも、酸化化学について特に目立つ。したがって、還元化学または炭素−炭素 結合形成化学と比較して、酸化化学は依然として、化学量論的または触媒的プロ セスについて利用可能な技術の数および質が非常に制限されている。 良い均一酸化系および触媒が相対的に欠乏していることは、酸化的分解のため であると考えられている。高い酸化状態の中期および後期遷移金属イオンの錯体 は、多くの酵素的酸化において活性中間体として機能するものと同様に、そのよ うな錯体はその配位子を急速に分解する傾向にあるため、合成により取得するこ とは困難であった。 Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｔ．Ｊ.,“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ,”Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７９，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．９（１９９４） においては、合成の金属に基づく酸化剤は、概念的に２つの類：金属酸化還元（ ｍｅ ｔａｌｌｏｒｅｄｏｘ）活性酸化剤および金属鋳型（ｍｅｔａｌｌｏｔｅｍｐｌ ａｔｅ）酸化剤に分けられる。金属酸化還元活性系においては、酸化成分は配位 子と直接接触している金属イオンを含有する。したがって、これらの系は、金属 イオンの酸化に適合性のある配位子の供給が少ないことにより制限されている。 金属鋳型酸化剤は、酸化対が金属イオンからより遠いため、そのようには制限さ れないが、金属鋳型系は、高度に反応性の金属酸化剤を必要とする過酷な酸化と は異なり、穏和な酸化においてのみ有用である。オキシゲナーゼ酵素中の金属イ オン酸化剤は、しばしば過酷な酸化、例えば、メタンモノオキシゲナーゼ反応、 すなわち、酸素を第一酸化剤とするメタンのメタノールへの酸化を触媒する。そ のような酵素における金属−酸化剤の役割は、金属酸化還元活性タイプのもので ある。すなわち、この壮観な酵素的化学を人工系中に移動させるための鍵は、原 子引抜きタイプの非常に強く酸化する金属イオンに耐えられる頑強な（ｒｏｂｕ ｓｔ）配位子系を開発するという難問を克服することにある。 Ｃｏｌｌｉｎｓは、Ａｃｃｏｕｎｔｓ文献において、酸化的分解に耐性の配位 子および金属キレート錯体を形成するための設計志向的な方法を記載する。Ａｃ ｃｏｕｎｔｓ文献は、酸化的分解に不活性の配位子系を達成するための一組の規 則を強調する。酸化的分解に耐性であるように開発されたいくつかのジアミド− Ｎ−ジフェノキシド非環状およびテトラアミド−Ｎ大環状配位子もまた、金属イ オンが大環状配位子を用いることにより達成しうる、ほとんどないかまたは先例 のない高い酸化状態にある中期および後期遷移金属錯体としてＡｃｃｏｕｎｔｓ 文献に例示される。 Ａｃｃｏｕｎｔｓ文献の一組の規則は、記載されるようなめったにない高い価 のイオン、例えば強い電子伝達酸化剤を安定な形で製造することを可能にするの に十分ではあるが、モノオキシゲナーゼ酵素において見いだされるようなものと 類似する特に強力な金属−オキソ酸化剤を、酸化剤が二分子（ｂｉ−ｍｏｌｅｃ ｕｌａｒ）酸化を実施するのに十分な寿命を有するようにカプセル化（ｅｎｃａ ｐｓｕｌａｔｉｎｇ）するという目標を達成するためには不完全である。そのよ うな目標の到達は、本明細書に記載されるような配位子設計の開発を待たなけれ ばならなかった。発明の概要 所望の配位子および誘導体の錯体の安定性は、本発明の大環状四座配位子化合 物により満たされる。この化合物は一般式： ［式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、連結しているかまたは連結しておらず、各 々、非反応性の、Ｒ₁およびＲ₂とおよび環状炭素とともに強い結合を形成する、 金属錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解が制 限されるように立体的に妨害されておりかつ配座的に妨害されている置換基から 選択される］ を有する。妨害は、分子内酸化的分解を助ける適合物の到達を防ぐ。 Ｚは、供与体原子であり、好ましくは酸化に耐性の金属錯化原子、例えばＮま たはＯであり、必要な場合には水素を有し； Ｘは、官能基であり、好ましくは酸化に耐性の官能基、例えばＯまたはＮＲ_S（ 式中、Ｒ_Sは、メチル、フェニル、ヒドロキシル、オキシル（ｏｘｙｌｉｃ）、 ーＣＦ₃または−ＣＨ₂ＣＦ₃である）であり； Ｒ₃は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、からなり； Ｒ₄は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、 からなり； （式中、Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、対 でまたは累加的に、同一または異なり、各々、アルキル、アリール、ハロゲンお よびＣＦ₃からなる群より選択され；そして Ｒ₅は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、 （ｉ） （式中、Ｒ₁₄からＲ₁₇は、同一または異なり、アルキル、アリール、ハロゲンま たはＣＦ₃である）および （ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−置換アリールおよびヘテロアリー ル置換基を含むアリール基：（式中、各Ｙは任意の置換基であるが、好ましくは、ハロゲン、水素、アルキル 、アリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシおよび これらの組み合わせである） からなる。アリール基の形成は、４つの置換基およびこれらが結合している炭素 原子を置き換える。 本発明は、モノオキシゲナーゼのものに類似する高度に反応性と称される金属 −オキソ中間体に基づく触媒作用を支持しうる配位子系を得ることができるよう に、テトラ−アザ大環状配位子の頑強さを増加させる、大環状構造に対する新規 な変更に関する。記載される所望の変更を必要とする分解化学は、全く予測され ないものであった。最も顕著には、本明細書に記載される新規の系は、非常に望 ましいＯ−原子伝達酸化剤、特に過酸化物による触媒作用を支持し、これらを化 学的効率がよくコスト効率がよい触媒を得る有望性がある広範な技術的酸化用途 に利用可能にする。 大環状配位子の遷移金属錯体は、過去には酸化を触媒させるために用いられた 。確立された系には、ポルフィリンおよびフタロシアニン、ハロゲン化ポルフィ リンおよびポルフィリンに関連する配位子、および置換トリシクロアザノナンお よび関連する大環状化合物がある。これらの系はすべて、本発明の系とは原理的 に著しく異なる。第１に、大環状テトラアミドは、テトラアニオン性であり、本 発明の配位子が、反応性高価状態の金属を、用いられる他のいかなる大環状化合 物よりもはるかによくアクセス可能とするように、非常に供与的である。第２に 、 本発明の大環状化合物は、ハロゲン置換基に依存するかまたは依存せずに、高い 程度の保護を達成することができる（ハロゲン化されていない種はより環境に優 しい。第３に、本発明の大環状テトラアミドの錯体は、加水分解に対する明白な 耐性を示し、このため、種々の金属イオン塩が可溶性であるプロトン性媒体、例 えば水の中で用いるのに適している。 本発明の四座大環状化合物は、金属、好ましくは遷移金属、最も好ましくは、 元素周期律表の６族（Ｃｒ族）、７族（Ｍｎ族）、８族（Ｆｅ族）、９族（Ｃｏ 族）、１０族（Ｎｉ族）または１１族（Ｃｕ族）から選択される遷移金属を錯化 して対応するキレート錯体を形成するように設計される。 したがって、本発明はまた、次式： ［式中、Ｍは金属であり、Ｚは、供与体原子、例えば、上の本発明の大環状四座 化合物において記載される酸化に耐性の金属錯化原子であり、そしてＣｈ₁、Ｃ ｈ₂、Ｃｈ₃およびＣｈ₄は、キレート系の酸化に耐性の成分であって、同一また は異なり、各々、隣接するＺＭＺ原子とともに５から６員環を形成する］ のキレート錯体を含む。 好ましい態様においては、アキシアル配位子Ｌ₁は金属に結合する。Ｌ₁は、酸 化剤を含有する溶液中にキレート系が導入されるまで金属に対するその位置を占 めるため、置換活性である。置換活性配位子は溶液中で解離し、酸化剤（最も一 般的にはＯ−原子伝達剤であるが、触媒として作用するように金属イオンを活性 化しうる任意の一般的酸化剤でもよい）により置き換えられるであろう。好まし い置換活性配位子としては、Ｃｌ−アニオン、一般にハロゲンイオン、ＣＮ^-、 ＲＯＨ、ＮＨ₃、または任意のアミン、カルボキシレート、フェノールまたはフ ェノキシド、ニトリル、ピリジン、エーテル、スルホキシド、ケトン、またはカ ーボネートが挙げられる。 芳香族環含有大環状化合物の鉄錯体中の酸化部位（１つの電子がＦｅ^III状態 より上に酸化する）は、アキシアル配位子ならびに芳香族環置換基の選択により 操作しうることがわかっている。強いｓ−供与体アニオン性アキシアル配位子( ＣＮ^-)は、金属中心酸化、すなわちＦｅ^IVを好み、一方、より弱い供与体（例え ば、Ｃｌ^-）は配位子−局所酸化を好む。オキソ中間体形のキレート錯体系は、 ある用途においては、実際の触媒として機能すると考えられる。別の用途におい ては、キレート系は、酸化の唯一の部位でありうるか、または酸化部位はキレー ト系、金属、および金属に結合している任意の他の配位子の間の混合であること ができる。 キレート基Ｃｈ₁は、好ましくは、大環状四座化合物のＲ₅として上述した成分 である。Ｃｈ₂およびＣｈ₃は、上述の大環状四座化合物のそれぞれユニットＲ₃ およびＲ₄に対応する。 Ｃｈ₄は、好ましくは、一般式 Ｘ＝’ＣＣ（Ｒ"）₂’Ｃ＝Ｘ （式中、（Ｒ"）₂は上述のＲ₁およびＲ₂と等しく、Ｘは上述の酸化に耐性の官能 基である） を有する連結成分である。 Ｒ₁およびＲ₂は、本発明の頑強なキレート錯体および触媒の設計において鍵と なる置換基である。Ｒ₁およびＲ₂は、好ましくは、メチル、ＣＦ₃、水素または ハロゲンであり、またはこれらが結合している炭素原子とともに、環、例えば４ −、５−または６−員環を形成することができる。これまでに経験されてきたよ うに、従来技術の錯体中のＲ₁およびＲ₂置換基と機能的触媒系の中のオキソ配位 子との間の分子内反応が、キレート配位子の急速な分解の原因であると考えられ ている。触媒の酸化的分解の提唱されるメカニズムについては、図１を参照され たい。例えば図１と一致して、Ｒ₁、Ｒ₂位置においてジエチル置換基を有する既 知の触媒化合物は、触媒的酸化は認められるが、同時に配位子系はゆっくりと酸 化分解するように、酸化的攻撃に感受性であることが観察されてきた。上で引用 したＣｏｌｌｉｎｓのＡｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａ ｒｃｈの文献に記載されるすべてのテトラアミド大環状化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂位置 にジエチル置換基を含有する。すなわち、触媒系の著しい長命により有用な酸化 触媒作用を行う能力がある大環状テトラアミド配位子遷移金属錯体は、これまで に知られていなかった。図面の説明 図１は、化合物ＩＩおよび過酸化物からなる触媒系の、ジエチル置換基とオキ ソアキシアル配位子との間の分子内反応による、酸化的配位子分解の提唱経路の 概略図である。 図２は、配座的束縛がオキソ基の酸化的分解を防ぐ様式の図解である。 図３（ａ）および（ｂ）は、本発明の大環状テトラアミド配位子の２つの可能 な構造の図解であり、化合物のアーム、リンカーおよび架橋成分を示している。 図４は、再生可能な金属酸化剤系の概要である。 図５は、支持表面に共有結合したアミノペンダント大環状化合物金属錯体の概 略図である。 図６は、本発明の大環状配位子から形成されるいくつかのキレート錯体の図解 である。好ましい態様の詳細な説明 本発明の四座大環状化合物の好ましい態様は以下のものである。式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、非反応性の、Ｒ₁およびＲ₂とおよび環状炭 素とともに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに、化合 物の金属錯体の酸化的分解が制限されるように立体的に妨害されかつ配座的に妨 害されている置換基の群から選択される。種の低い配座的自由度は、分子内酸化 的分解を助ける配座異性体の達成を防ぐ。Ｚは、供与体原子、好ましくは酸化に 耐性の金属錯化原子であり、より好ましくはＮまたはＯであり、必要な場合には Ｈを有する。好ましくは、少なくとも３つのＺがＮである。Ｘは、官能基、好ま しくは酸化に耐性の官能基、より好ましくはＯまたはＮＲ_S（式中、Ｒ_Sはメチル 、フェニル、ヒドロキシル、オキシル、−ＣＦ₃または−ＣＨ₂ＣＦ₃である）で ある。 Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一または異なり、各々、アルキル、アリール 、ハロゲンおよびＣＦ₃からなる群より選択される。Ｒ₅は、隣接するＺ原子を連 結するユニットであり、以下の基： （ｉ） ［式中、Ｒ₁₄からＲ₁₇は、同一または異なり、アルキル、アリール、水素、ハロ ゲン、ＣＦ₃またはこれらの組み合わせである］および （ｉｉ）アリール基、例えば： ［式中、Ｙは、ハロゲン、水素、アルキル、アリール、アミノ、置換アミノ、ニ トロ、アルコキシ、アリールオキシおよびこれらの組み合わせである］ からなる群より選択される。 本発明の化合物は、頑強な、寿命の長い酸化触媒および前触媒（ｐｒｅｃａｔ ａｌｙｓｔ）を形成する。便宜のため、かつ本発明の範囲を限定することなく 、本明細書において"触媒"とは、前触媒および実際の触媒錯体を含むように用い られる。ここで、後者は酸化を実施する種である。多くの場合において、正確な 触媒作用メカニズムは知られておらず、したがって、所定の酸化反応における本 発明のキレート系の正確な役割は不明であろう。本明細書において用いる場合、 頑強な酸化触媒とは、酸化剤、例えば過酸化物の存在下で溶媒に触媒を加えたと きに、活性化形態の金属錯体の半減期が３０秒間またはそれ以上であることを意 味 する。半減期とは、金属錯体の半分が分解または解体される時間である。 驚くべきことに、新規の頑強な化合物の最も好ましい態様の１つの設計は、従 来技術の化合物とただ１つの成分においてのみ異なるものである。従来技術のテ トラアミド化合物のＲ₁、Ｒ₂ジエチル置換基をジメチル置換基に変更することに より、以前の壊れやすい、寿命の短いキレート錯体は、予測し得ないほどに、安 定な、寿命の長い、酸化的分解に非常に耐性の錯体に変換される。構造における 小さな変化であるように見えるものが、実際には新規な部類の、頑強な、寿命の 長い酸化触媒への鍵である。メチル置換基のＣ−Ｈ結合強度は、対応するエチル 置換基のＣ−Ｈ結合強度より、約３Ｋｃａｌ・ｍｏｌ^-1高い。非反応性の、また は環状炭素と強い結合を形成する、またはアキシアルオキソ配位子との分子内反 応が制限されるように立体的または配座的に妨害されている、任意のＲ₁、Ｒ₂置 換基もまた、本発明の頑強な触媒または前触媒を形成するであろうことがわかっ た。 結合強度および／または配座的束縛の重要性は、以下の測定からわかる。 酸化触媒作用を支持するために、配位子系のすべての成分は、酸化的分解に対 して実質的に耐性でなければならない。Ｒ₁およびＲ₂基の安定性に関する鍵は、 特に有益な場合における観察により決定された。図１に示されるように、鉄（Ｉ ＩＩ）の水性錯体はヒドロペルオキシドと反応してオキソ錯体と称されるものを 生じ、これは、シアノ基に対してαであるＣ−Ｈ結合を含有するニトリルの酸化 に対して触媒的特性を表すことが示されている。しかし、触媒作用が進行するに つれて、配位子系はゆっくり分解し、この分解は、Ｒ₁位置のエチル置換基のメ チレン基からのＨ−原子の引抜きを介して進行することが提唱されており、これ は、ＩＩＩ（図１）と表示したヒダントイン環含有分解生成物の構造と一致する 。分子モデルは、引抜き可能なＨ−原子を引抜くＯ−原子と近くにするためには 、Ｃｈ₄含有キレート環の高度にひずんだ配座が必要であることを明らかにした 。化合物ＩＩＩは、種々の質量分析法、¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、元素分 析により明白に特徴づけられている。観察される分解と同時に、系は溶媒として 用いられる一連のニトリル［（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₃ＣＮ 、ＣＤ₃ＣＮ］中で最も弱いＣ−Ｈ結合を触媒的に酸化する。生成物は、ニトリ ル 酸化生成物の混合物である。すなわち、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドが第１酸 化剤である場合、基質として（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＮを有する生成物混合物は、（Ｃ Ｈ₃）₂Ｃ（ＯＨ）ＣＮ、（ＣＨ₃）₂（ＣＮ）ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、（ＣＨ₃）₂（ ＣＮ）ＣＯＯＣＨ₃、（ＣＨ₃）₂Ｃ＝Ｏ、（ＣＨ₃）₃ＣＯＨを含む。この生成物 混合物は、鉄錯体ＩＩ（図１）がプロセスを開始させる役割を有するフリーラジ カル自動酸化プロセスを示唆するが、フリーラジカル自動酸化は支配的なメカニ ズムではないことが示されている。すなわち¹⁸Ｏ₂（１ａｔｍ，＞９８％）下で 酸化を実施すると、¹⁸Ｏ₂標識生成物の収率は、完全なフリーラジカル自動酸化 プロセスと一致する反応メカニズムとしては低すぎる。Ｒ₁およびＲ₂位置におい てＣＨ₃ＣＨ₂−をＣＨ₃−で置き換えることにより、配位子の分解は、ニトリル 酸化のみが酸化反応性を支配するように劇的に抑制される。ＣＨ₃ＣＨ₂−の代わ りのＣＨ₃−によるこの配位子分解の阻害は、ＣＨ₃ＣＨ₂−に対してＣＨ₃−のＣ −Ｈ結合強度が約３ｋｃａｌ・ｍｏｌ^-1増加し、このことにより、オキソ配位子 によるＨ−原子引抜きの速度が約３桁減速したことに起因すると解釈することが できる。分解には引抜きが重要であることが明らかであるため、引抜き可能なＨ −原子のオキソ配位子に対する配向もまた重要である。これは、この配向が接近 の距離を決定し、引抜き反応は距離に大きく依存するためである。分子モデルは 、Ｒ₁およびＲ₂のエチル基を置き換えるのにシクロペンチルユニットを用いると 、エチルＣ−Ｈ基から引抜かれるものと等しいメチレン性Ｃ−Ｈ基は、エチルの 場合に見いだされるよりもはるかに大きい環のひずみなしには、オキソ配位子に 到達することができないことを明らかにした。すなわち、配座的束縛の方法は、 そのように置換されたキレートの酸化的分解に対する耐性を劇的に増加させる役 割を果たす。 図２に示される構造において、シクロペンチル置換基のメチレン基は自由に回 転して２つの基を近い並置にすることができないため、オキソ基とメチレン性Ｈ とは、エチルの場合におけるように近づくことが制限される。 本発明の化合物は、協調して実質的に平面の四座骨格を形成する４つのアニオ ン性供与体配位子からなる、金属およびアキシアル配位子とともに錯化して本発 明のキレート／触媒系を形成することができる大環状化合物である。頑強な配位 子を製造するための好ましい設計は、Ｎ−アミド供与体基に対してαである水素 を有しない大環状テトラアミド配位子である。金属イオンと配位したとき、５− および６員のキレート環が最も安定である。置換基は、これらが上述の要件を満 たす限り、様々に変えることができる。このことは、Ｒ₁およびＲ₂置換基につい て特に決定的である。 大環状テトラアミド配位子のアジドに基づく合成の経路は、Ｕｆｆｅｌｍａｎ ，Ｅ．Ｓ．，博士論文，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（１９９２）に記載されている。あるいは、そして好まし くは、本発明の化合物は、新規な合成の経路により合成することができる。、 新規合成方法は、従来技術のアジドに基づく方法によっては合成することがで きない変種の合成を可能とする。しかし、大環状化合物の多様な変更においては 、化合物の一般骨格を保存することが重要である。大環状化合物は、５−および ６員環からなる、５，５，５，６パターン、５，６，５，６パターン、５，６， ６，６パターン、または６，６，６，６環パターンで形成され、これは以下によ り詳細に説明する。 新規な合成の方法は、一般に、以下のシーケンス１および２に示されるように 進行する。いくつかの特定の大環状テトラアミドの合成への新規な方法の適用の 特定の例がシーケンス３に示される。本明細書における分類の便宜のため、ジア ミン官能基からなる出発物質は場合により"架橋"（Ｂ）と称され、二酸官能基か らなる出発物質は場合により"リンカー"（Ｌ）と称され、アミン／酸官能基から なる出発物質は場合により"アーム"（Ａ）と称される。図３（ａ）および（ｂ） を参照されたい。大環状化合物のアームはリンカーよりはるかに頑強であり、分 解的攻撃に耐性である。 シーケンス１は、新規な合成の方法により、α−アミノカルボン酸から（Ｂ− Ａ−Ｌ−Ａ−）立体配置を有する大環状テトラアミドの一般的な合成である。ジ アミドジカルボキシ含有中間体（本明細書においては場合により略称"マクロリ ンカ一中間体"または単に"中間体"（Ａ−Ｌ−Ａ）と称される）は、選択的二重 カップリング反応により、保護基を使用せずに予め形成される。この反応におい ては、アミノカルボン酸（アームＡ）、および活性化マロン酸誘導体（リンカー Ｌ）を溶媒中で加熱してマクロリンカー中間体を形成する。次に、マクロリンカ ー中間体を、溶媒、カップリング剤および熱を用いる別の選択的二重カップリン グ反応において、ジアミン（架橋Ｂ）とカップリングさせる。合成の方法論は高 度に能 率化されており、広範な種類の官能基に適用しうる。異なる電気的または立体的 置換基を有する広範な大環状テトラアミドが、この方法で良い収率で製造されて いる。 シーケンス２は、基本的なまたは本来の合成方法の改変法による、（Ｂ−Ａ− Ｌ−Ａ−）立体配置を有する大環状テトラアミドのβ−アミノカルボン酸からの 一般的合成である。α−アミノカルボン酸出発物質について用いられた基本的な 同じ方法論を、β−アミノカルボン酸出発物質に適用する。あるβ−アミノカル ボン酸については、シーケンス２に示されるように、保護基の使用が望ましいで あろう。マクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）は、選択的二重カップリング反応 により予め形成される。この反応においては、溶媒中の、保護されたβ−アミノ カルボン酸エステルアームＡ、および活性化マロン酸誘導体リンカーＬを加熱し て中間体を形成し、これを脱保護した後、別の選択的二重カップリング反応にお いてジアミン架橋Ｂにカップリングさせて、α−アミノカルボン酸から製造され たものと比較して拡大された環サイズを有する広範な種類の置換大環状テトラア ミドを得る。 マクロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）は、置換マロニルジハライドをαまたは β−アミノカルボン酸またはエステルの溶液（好ましくは、ピリジン溶液）と直 接反応させることにより、バッチまたは連続工程で大スケールで製造することが できる。反応の多くの例は、好ましくは約７０℃以下の温度で、保護基なしで良 い収率で進行する。ある例では保護基の使用が必要であり、これらの反応は一般 に良い収率で進行する。中間体は別々のバッチに分けることができ、各バッチを 、カップリング剤の存在下で、異なる立体的または電気的置換基を有する広範な 種類のジアミン架橋化合物とさらに反応させることができる。α−アミノカルボ ン酸の場合、閉環段階は４８−１２０時間、理想的には実質的に湿気なしで進行 する。シーケンス３を参照のこと。最終的に適合させた電気的特性を有する広範 な種類のテトラアミド大環状化合物を、従来のアジド方法より著しく低いコスト で合成することができる。 シーケンス３： シーケンス３は、α−アミノカルボン酸出発物質から、（Ｂ−Ａ−Ｌ−Ａ−） 立体配置を有する大環状テトラアミドを製造する特定の例である。α−アミノカ ルボン酸をピリジン中で７０℃より低い温度で活性化マロネートと混合する。選 択的二重カップリング反応が完了した後（７２−１４４時間）、マクロリンカー 中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）を単離する。第２段階において、ジアミン（好ましくはｏ −フェニレンジアミン）を、カップリング剤（好ましくは、ＰＣｌ₃または塩化 ピバロイル）の存在下で、マクロリンカー中間体のピリジン溶液に加える。閉環 、二重カップリング反応を還流下に４８−１１０時間進行させ、次に所望の大環 状テトラアミドを良い収率で単離する。 酸化的に頑強な大環状テトラアミドの合成には、供与体原子に対してαである すべてのＨ原子を、より酸化的に頑強な基、例えば、アルキル、ハロ、アリール または複素環置換基で置き換えることが必要である。 構造１： 構造１は、本発明の触媒である、酸化的に頑強なマクロリンカー（アーム−リ ンカー−アーム）の製造における鍵となる中間体を示す。この分子は、α−メチ ルアラニンをジメチルマロニルジクロリドで直接アシル化することにより、保護 基を用いることなく１段階で容易に合成することができる。 別の態様においては、本発明の方法は、保護／脱保護シーケンスを用いて、マ クロリンカー中間体の保護された形を生成する。脱保護の後、上述の二重カップ リング反応により中間体をカップリングさせて、テトラアミド大環状化合物を生 成する。同様に、保護／脱保護シーケンスを架橋ユニット上に存在する置換基に 適用して、大環状化反応において用いることができる架橋置換基の範囲を拡大す ることができる。 本発明の方法のいずれの態様も、アミンおよびカルボン酸に基づく出発物質に 大きく依存しており、これらは以下の表１に掲げられる。表１はいくつかの形の 出発物質を挙げており、この中では、親の、保護された／活性化されたおよび隠 された形のアミンおよびカルボン酸官能基が、一般的な意味で称されている。表 ２は、所望の５員環または６員環を有するキレート化大環状テトラアミド化合物 の合成に有用な出発物質を同定するために、これらのカテゴリーをキレート化環 サイズの制約ととも用いる（５−および６員キレート環が好ましい）。 本明細書において用いる場合、"親基"（表１においてイタリック体で示される ）は、好ましい合成官能基を規定する。"保護／活性化基"とは、親基の容易に認 識しうる部分を含む基を表す。本明細書において用いる場合、"隠蔽基"とは、親 基の容易に認識しうる部分を含む必要はないが、親基または親基の保護／活性化 形 に容易に変換しうる基を表す。より詳細な例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇｒｅ ｅｎｅ,"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ",Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ(１ ９８１)中に容易に見いだすことができる。ペプチド合成に特に適した保護／活 性化基のより広範な一覧は、Ｇ．Ａ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｊｏ ｎｅｓ,"Ａ Ｌｉｓｔ ｏｆ ａｍｉｎｏ−Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｗｈｉｃｈ ａｒｅ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ"，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４，（１９７ ２），ｐ．３４７−３７１に見いだすことができる。 表１ 本明細書では構造２を用いて、表２および表３に示される、所定の大環状配位 子が遷移金属中心に配位したときに形成されるキレート環サイズ（金属イオンを 含む）を特定する簡賂表記を定義する。 構造２： アミンは"ａ"と称され、カルボキシレートは"ｃ"と称される。 ダッシュ（−）はアミド結合を表す。すべてのダッシュは、後ろの"ａ"から前 の"ｃ"に、またはその逆に連結しなければならず、最後のダッシュは巻いて最初 に戻る。構造２は、（５，５，６，５）大環状配位子を、示されるキレート環サ イズ（金属イオンを含む）を有する金属配位形で図示する。用いられた特定の大 環状化合物は、反時計回りを用いて、５ａａ−５ｃａ−６ｃｃ−５ａｃ−（また はその任意の円順列）である。 各出発物質についての官能基の親（＝）型が以下の表２に絵で示されており、 また、各出発物質についての保護／活性化（ｐ／ａ）または隠蔽（ｈ）形の可能 な組み合わせが表の形で示されている。可変位置は、黒丸（・）で表されている 。下線を施した横の説明文は、特定の出発物質を大環状化合物中に組み込み、金 属中心に配位させたときに形成されるキレート化環サイズを示す簡略表記で示さ れる（構造２を参照）。 表２ 表２に示される出発物質から合成することができる大環状テトラアミド化合物 の完全な範囲は、表３に一般的に示される。それぞれの独特の組み合わせが絵で 挙げられており、上で定義した構造２の簡略表記で表示されている。 表３ １３員テトラアミド大環状化合物（５，５，５，６） １４員テトラアミド大環状化合物（５，５，６，６）および（５，６，５，６）１５員テトラアミド大環状化合物（５，６，６，６） １６員テトラアミド大環状化合物（６，６，６，６） 個々の架橋、アームおよびリンカー出発物質は、商業的に入手しうるかまたは 標準的技法により合成することができる。若干の市販されていない出発物質の合 成の例が本明細書の実験の部に記載されている。置換および非置換マロネートの 製造の有力な別の経路は、Ａ．Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏ，Ｅ．Ｇ．Ｅ．Ｊａｈｎｇｅ ｎ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｄ．Ｓ．Ｋａｓｈｄａｎ，”α−ｃａｒｂａｌｋｏｘｙｌａ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ． Ａｇｅｎｅｒａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｍａｌ ｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ”，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２，ｐ．２７２１−２７２３（ １９７４）により報告されている。表３に示される酸化的に頑強な大環状テトラ アミドは、高エネルギーＮ−Ｎ結合、例えばアジド（ａｘｉｄｅ）、ヒドラジン およびアゾ成分を含有する種の使用に頼る必要なく合成するのに用いることがで きる。 以下のスキーム１−３は、表３で黒丸で示される可変の位置における置換を図 示する。この節の残りは、Ｒ置換基をどのように選択するかを一般的な意味で説 明し、置換架橋、アームおよびリンカー出発物質のいくつかの代表例を表の形で 掲げる。単一ノード置換 ただ１つの可変位置を含有する出発物質を、２つのＲ基を有する炭素原子（− Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニット）により置換する（この文脈において、ダッシュ（ −）は、アミド結合ではなく単結合を表す）。 スキーム１：単一の可変位置の置換は常に−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニットによる 任意の１つの可変位置における置換については、−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニッ ト上のＲ基は、同一であっても異なっていてもよく、炭化水素および複素原子（ 例えば、ハロゲン、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓ）置換炭化水素からなる群より選択さ れる。Ｒ₁およびＲ₂以外のＲ基についての特定の選択は、以下のタイプ／サブタ イプから単一でまたは組み合わせで行うことができる（例えば、Ｒ＝アリールシ リルエステルの場合、アリール、エステルおよびシロキサンのみが掲げられる） ；Ｈ、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、隠されたまたは保護された／活性化さ れ たカルボン酸（表１を参照）、エステル、エーテル、アミン、隠された、または 保護された／活性化されたアミン（表１を参照）、イミン、アミド、ニトロ、ス ルホニル、スルフェート、ホスホリル、ホスフェート、シリル、シロキサン、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アリール、および生物系から選ばれる 化合物、例えば天然のまたは非天然のアミノ酸側鎖、複素環、ラクタム、ラクト ン、アルカロイド、テルペン（ステロイド、イソプレノイド）、脂質またはリン 脂質鎖。 単一ノード置換については、置換の部位ではないが置換の部位に対してαであ る位置におけるＲ_aおよびＲ_b基の縮合により、ノードに二重に結合した種、例え ば、オキソ（＝Ｏ）、イミン（＝ＮＲ_a）または置換ビニル基（＝ＣＲ_aＲ_b）が 得られる。イミンまたは置換ビニル基の形成は、ノードの移動の形を構成する。 元のＲ_aおよびＲ_b基が、置換の部位ではなく置換の部位に対してαでない部位で 縮合する場合、環構造が形成する。そのような環状基が形成されると、環状基上 の追加のＲ置換基は、通常の単一ノードまたは多重ノード置換におけるものと同 様に選択される（１つまたはそれ以上のノード上のさらなるＲ基が縮合して、追 加のオキソ、イミン、置換ビニル基、またはスピロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素 環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまた は置換シクロアルケニル環構造を形成する可能性を含む）。好ましいスピロ／環 の環サイズは４、５または６員環である。多重ノード置換 スキーム２： ２つの可変位置における置換は、２つの−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニットによっ てもよく、または２つの可変位置を組み合わせて、アリールまたは複素環構造の 一部を形成することができる。 多重ノード置換については、個々の−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−位置が、単一ノード 置換（上述を参照）の場合と同じく置換される。単一ノードについて見いだされ る置換のタイプに加えて、結合の部位である（組み合わせ）または結合の部位で ない（連結）部位において、異なるノード上に位置するＲ基の縮合により多重ノ ードを一緒に組み合わせる、すなわち連結することも可能である。 隣接する部位の組み合わせにより、エチレン性ユニット（−Ｃ（Ｒ_a）＝Ｃ（ Ｒ_b）−）、すなわちＲ基排除の形が形成される。隣接しない部位の、結合また は組み合わせの点ではない部位におけるＲ基の縮合によるノードの連結により、 環状構造、例えばスピロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素環、置換複素環、シクロア ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環 構造が形成される。５および６員環が好ましい。 環状基が形成される場合、または隣接する部位に組み合わせから残されたＲ基 がある場合、環状基上の残りのＲ基および置換基は、通常の単一ノードまたは多 重ノード置換の場合と同様に選択される（さらなるＲ基が縮合して、追加のスピ ロ、ベンゾ、置換ベンゾ、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロア ルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環構造を形成する可能性 を含む）。 重要な点は、単一ノードおよび多重ノード置換のいずれについての定義も再帰 的（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅｌｙ）に機能しうることである。すなわち、置換ｏ−フ ェニレンジアミン＝＞置換複素環ｏ−フェニレンジアミン＝＞置換スピロ−シク ロアルキル複素環ｏ−フェニレンジアミン等。 スキーム３： ３つの可変位置における置換は、３つの−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニットにより 、または可変位置の２つを組み合わせて第３の位置が−Ｃ（Ｒ_a）（Ｒ_b）−ユニ ットで置き換えられているアリールまたは複素環構造の一部を形成することによ り、または３つの可変位置をすべて組み合わせて、縮合したジアリール、縮合し たアリール複素環または縮合した二複素環構造の一部を形成することにより、行 うことができる。 市販のおよび／または合成の多用途リンカー、アームおよび架橋出発物質のい くつかの代表例が表４、５および６にそれぞれ示されている。表３に示される、 所望のキレート環立体配置を有する大環状テトラアミド化合物、すなわち、５５ ５６、５５６６、５６５６、５６６６または６６６６、およびこれらの変種は、 表２に示される種々のキレート立体配置、すなわち親、保護／活性化または隠蔽 について、出発物質の一般的な選択および組み合わせを参照し、次に、特定の出 発物質を表４、５および６から選択することにより構築することができる。これ らの官能基および同様の出発物質を新規合成方法において用いることにより、特 定の末端用途に適したキレート環立体配置および置換基のアレイを有する大環状 テトラアミド化合物が得られるであろう。表中の記号＊は、酸化に対して比較的 頑強な置換基を示す。表中の記号†は、非常に酸化的に頑強な置換基を示す。 表４は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的ジカル ボン酸マロネート誘導体、すなわちリンカーを、親、隠蔽、または保護／活性化 形態で表す。 表４ マロネート オキサル酸（５ｃｃ）の誘導体 マロン酸（６ｃｃ）の誘導体 表５は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的なαお よびβ−アミノカルボン酸、すなわちアームを、親、隠蔽、または保護／活性化 形態で表す。 表５ アミノカルボン酸 α−アミノカルボン酸の誘導体（５ａｃ） β−アミノカルボン酸の誘導体（６ａｃ）^{* †} ２−アミノ−安息香酸（アントラニル酸）から誘導されるβ−アミノ酸は、 非常に酸化的に頑強である。 表６は、大環状テトラアミドの製造において興味深いいくつかの代表的なジア ミン、すなわち架橋を、親、隠蔽、または保護／活性化形態で示す。アミンおよ び保護された／活性化されたまたは隠されたアミン官能基は、互いに交換可能な ように用いられる。 表６ ジアミン １，２−アリールジアミン（５ａａ）の誘導体^{* †} 示されるすべてのアリールジアミンは、酸化に対して比較的頑強である。 ｎ，ｎ＋２ジアミン（６ａａ）の誘導体 ｎ，ｎ＋２−ジアミンの一覧は、他の誘導体より顕著に短いが、これは主とし て、必要なｎ，ｎ＋２ジアミンの合成がｎ，ｎ＋１ジアミンより複雑であるため である。 架橋、アームおよびリンカー出発物質のいくつかの特定の例が表７に示される 。それぞれの場合において、アミド結合は逆合成的に分解して、アミン等価物（ アミン、ニトロ、アジド、イソシアネート等、表１を参照）およびカルボン酸等 価物（酸、エステル、塩化アシル、ニトリル等、表１を参照）を形成する。 表７の架橋およびリンカーは局所的な２倍対称を保持するが、一方、示される すべてのアームは、５員キレート環を導く。 表７いくつかの特定の架橋Ｂ、アームＡ、およびリンカーＬの出発物質 Ｒ基は、合成反応には関与しないため、多くの変種が可能である。しかし、上 で議論したように、酸化的に頑強な化合物および触媒を形成するためには、Ｒ基 にはある種の制限がある。リンカーのＲ置換基と最終的なキレート系の中心金属 原子に結合したアキシアル配位子との間に水素原子引抜きが生ずるという相当な 証拠がある。図１の提唱メカニズムに示されるように、この引抜きは次に酸化的 分解を引き起こすと考えられる。分子モデルは、大環状錯体の６員リンカー環の ボート立体配座において、エチル基のメチレンＨ−原子がＦｅ−オキソ錯体の酸 素原子に到達しうることを明らかにした。このデータおよび他のデータは、図１ に示されるメカニズムに裏付けを与え、Ｒ₁およびＲ₂置換基のパラメータを説明 する。Ｈ−原子引抜きおよび続く分解を回避するためには、好ましい大環状化合 物のＲ基は、Ｈ−原子引抜き反応を減速させ、このことにより酸化的分解を減速 させるものであるべきである。これを達成するためには、本発明の化合物のＲ₁ およびＲ₂基は、良い結合強度を有し、非反応性であり、または、アキシアル配 位子、例えば立体的にまたは配座的に妨害された基にアクセス可能でないもので ある。これらの特性の任意の１つまたは組み合わせを用いることができる。後者 の選択は、Ｒ₁およびＲ₂基の配座的な自由度を減少させ、これらが単に反応する のに十分に近くないようにすることにより達成することができる。本明細書にお いて用いる場合、良いＣ−Ｈ結合強度とは、９４Ｋｃａｌ・ｍｏｌ^-1より高いこ とを意味し、または立体的にアクセスできないＣ−Ｈ結合については、８５Ｋｃ ａｌ・ｍｏｌ^-1より高いことを意味する。 マロネートリンカー部分は、大環状化合物配位子の最も感受性の高い部分であ る。リンカー上の好ましいＲ基としては、Ｒ₁およびＲ₂の代わりに、メチル、ハ ロゲン、水素、ＣＦ₃、およびスピロ−シクロペンチルまたはスピロ−シクロヘ キシル環が挙げられる。 アーム部分のＲ置換基の選択は、化合物のこの部分の頑強さのため、リンカー に比べて遥かに自由度が高く、これは、酸化可能なＣ−Ｈ基をアキシアルオキソ 配位子と接触するように５員環を調製することが不可能であることを反映してい るのであろう。すなわち、αおよびβアミノカルボン酸のＲ基はまた、得られる 大環状化合物の置換基を所望の末端用途に合わせるように選択することができる 。大環状化合物は対称でも非対称であってもよい。非対称の大環状化合物につい ては、２つの異なるアミノ酸出発物質を用い、得られる大環状化合物は、対称お よび非対称形の混合物である。２つの形は、知られている分離技法により分離す ることができる。本発明の化合物の若干の例を以下に示す。 大環状四座配位子を製造した後、大環状化合物を、広範な種類の金属イオン、 好ましくは遷移金属、最も好ましくは、元素周期律表の６、７、８、９、１０ま たは１１族の遷移金属で錯化して、次式：［式中、Ｍは金属であり、Ｚは酸化に耐性の金属錯化原子、例えばＮまたはＯで あり、Ｌ₁は任意の置換活性配位子であり、Ｃｈ₁、Ｃｈ₂、Ｃｈ₃およびＣｈ₄は 、上述のキレート系の、酸化に耐性の成分であって、同一または異なり、隣接す るＺＭＺ原子とともに５または６員環を形成する］ のキレート錯体を形成することができる。 錯形成反応は、以下の方法により行う。大環状配位子を支持溶媒、通常はＴＨ Ｆに溶解し、塩基、好ましくは、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、リチ ウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、または フェニルリチウムで処理することにより脱プロトン化する。金属錯化部位でプロ トン、すなわち、テトラアミド化合物のアミドＮ−Ｈプロトンを除去する任意の 塩基を適用しうる。非配位有機可溶塩基が好ましい。配位子を脱プロトン化した 後、金属イオンを加える。次に、得られる中間体である、比較的低価の配位子金 属種を酸化する。酸化工程は、好ましくは、空気、塩素、臭素、または過酸化ベ ンゾイルを用いて、金属キレート錯体を、通常はリチウム塩として生成する。得 られる錯体を複分解して、テトラアルキルアンモニウム、テトラフェニルホスホ ニウムまたはビス（トリフェニルホスホルアニリデン）アンモニウム（ＰＰＮ） 塩を形成する反応は、リチウムイオン含有錯体と比較して精製の容易な金属キレ ート錯体を生成する傾向にある。精製した金属キレート錯体は、次に、酸化反応 を触媒するために用いることができる。 次に錯体を強いＯ−原子伝達酸化剤、好ましくは、過酸化物、例えば過酸化水 素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシドまたは過酸と組 み合わせて、配位子金属ＩＶ、ＶまたはＶＩオキソ中間体を生成する。配位子骨 格の生成に酸化的に頑強な置換基を用いた場合、頑強な、高い酸化状態のオキソ 含有種が反応性中間体として見かけ上形成される。これらの高価オキソ含有種は 、多くの酸化反応を触媒する活性な伝達剤であると考えられる。 低価金属種を過酸化物または他の［Ｏ］含有酸化剤に暴露すると、金属は酸化 剤から酸素を引きつけてこれに結合する。金属によって、金属と酸素との間の結 合は、非常に強いか、または酸素を酸化剤から除去して次に他の成分へ伝達する のに十分なだけしか強くない。 金属が金属ＩＩＩイオンである場合、得られるオキソ種は一般に金属Ｖイオン であろう。金属が金属ＩＶイオンである場合、得られるオキソ種は一般に、配位 子、すなわち配位子カチオンラジカル上に第２の酸化部位を有する、金属ＶＩイ オンまたは金属Ｖ錯体を含むであろう。大環状配位子の組み合わせられた安定化 効果、および金属中心におけるｄ電子の数の、オキソ配位子に結合する程度の制 御における関与は、非常に強い酸素−金属結合を形成する初期遷移金属錯体を好 む傾向にあり、安定なオキシドを生ずる。中期および後期遷移金属は、酸素を酸 化剤から除去し、オキソ配位子に結合して反応性中間体を形成する傾向にある。 新規合成方法により製造される金属配位子系においては、中期および後期遷移金 属は、酸素の伝達を促進する傾向にある。 その安定化効果に加えて、配位子はまた金属の特性に影響を及ぼす。金属、大 環状化合物の電子密度、錯体上の電荷、および結合強度／配位したオキソ配位子 への結合順序を制御することにより、安定なオキシドから高価酸化触媒までの酸 素伝達能力の完全な範囲を達成するように、金属配位子錯体を細かく調製するこ とができる。 好ましい熊様においては、アキシアル配位子Ｌ₁は、酸化剤を含有する溶液中 にキレート系が導入されるまで金属に対するその位置を占めるため、置換活性で ある。置換活性配位子は解離して、酸化剤（最も一般的にはＯ−原子伝達剤であ るが、金属イオンを活性化して触媒として作用させることができる任意の一般の 酸化剤でもよい）により置き換えられるであろう。好ましい置換活性配位子とし ては、限定されるものではないが、Ｃｌ^-アニオン、一般にハロゲンイオン、Ｃ Ｎ^-、Ｈ₂Ｏ、ＯＨ^-、ＲＯＨ、ＮＨ₃、または任意のアミン、カルボキシレート、 フェノールまたはフェノキシド、ピリジン、エーテル、スルホキシド、ケトン、 またはカーボネートが挙げられる。大環状化合物を含有する芳香族環の金属錯体 における酸化部位は、アキシアル配位子ならびに環置換基の選択により操作する ことができる。 スピロ−シクロヘキシル置換基を有する大環状化合物は製造されており、大環 状化合物を非常に疎水的に、かつペンタンおよび他の軽い飽和した脂肪族溶媒に 著しく可溶性にすることが見いだされている。長鎖置換基、例えばドデシル鎖ま たはリン脂質鎖は、大環状化合物を膜に可溶性にするであろう。 スピロ−クロヘキシル誘導体は立体的に妨害されており、他の好ましい置換基 より遅い反応速度を有する。このため、本発明の方法の第１工程のアミド中間体 の通常の合成を変更する。 ビススピロ−シクロヘキシルマクロリンカー中間体の合成は、アシル化剤を多 数の、好ましくは３つのアリコートで、別々の時間に滴加することにより行った 。１２時間の間隔で、好ましくは反応時間を延長することにより、最良の結果が 得られた。延長された反応期間なしでは、収率は低かった。反応シーケンスは、 以下のシーケンスに示される。シクロヘキサンを用いてオキサザロン形のマクロ リンカーを他の反応生成物から分離することができ、または水を加えてオキサザ ロンをインサイチオで加水分解することができる。中間体オキサザロンの加水分 解により、増加した収量の所望のビスシクロヘキシルマクロリンカー生成物が得 られる。 ビススピロ−シクロヘキシルマクロリンカーの合成疎水性オキサザロンの加水分解 次に、シクロヘキシル含有マクロリンカーを本発明の他の中間体と同様に閉環 することができる。しかし、スピロ−シクロヘキシル含有大環状中間体の増強さ れた安定性のため、大環状化合物の反応副生成物からの分離は、他の好ましい閉 環成分とは異なる。典型的には、粗大環状生成物を有機溶媒、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に抽出する。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を酸および塩基で洗浄して、酸性および塩基性官 能基を含有する不純物および副生成物を除去し、オキサザロン含有中間体を加水 分解する。シクロヘキシルテトラアミド大環状化合物は、通常の酸／塩基洗浄に よってはよく精製されず、そのかわり、ビスシクロヘキシルオキサザロンとビス −シクロヘキシルテトラアミド大環状化合物との約１：１混合物が得られる。混 合物のペンタン抽出により、きれいな分離が得られる。大環状化合物は不溶性で あり粉体として単離されるが、ペンタン溶解性画分を蒸発させて、ビスシクロヘ キシルオキサザロンの大きな結晶を得ることができる。 過剰の置換マロニルジクロリドを加えると、約２モルのアミノ酸対１．３５− １．５モルの置換マロニルジクロリドという最適比で、マクロリンカーの収率が 改良されることが観察されている。生成物混合物は、マクロリンカーおよびモノ オキサザロン形のマクロリンカーを含み、これは容易に加水分解して、追加の生 成物を得ることができる。この方法の収率は、閉環反応の間に反応溶液から水を 排除すると、著しく改良される。 ピリジンジアミンもまた用いることができる。従来技術のアジド合成の経路は 、ピリジン環をも還元する還元工程を含み、ピリジン架橋を有する大環状化合物 は得られない。アミノペンダント変種もまた、従来技術合成方法による合成は単 調で長い。アミノペンダント変種は、大環状化合物または金属錯体を支持体、例 えばポリマーまたは砂、またはアミンと共有結合するであろう官能基を有する他 の分子または基質につなぐことを可能とするため、非常に興味深い。アミンと共 有結合する基は、当該技術分野においてよく知られており、錯化形、例えば、ア ルキルアミン、アミド、スルホンアミド、イミン、および他の隠されたまたは保 護された／活性化された形に含まれる。表１を参照のこと。 アリールアミノペンダント大環状化合物の合成は、一般にシーケンス４および ５にしたがって進行する。 シーケンス４：１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン（ジヒドロブロミ ド） シーケンスは、保護されたアミノ基（アセトアミド）のアリールジアミン基（ 架橋）上への戦略的かつ選択的導入を含む。保護された形態の架橋であるアセト アミドジアミンは、次に、標準的なジアミン＋本明細書に記載される中間体リン カー合成経路を介する閉環に適している。大環状化を達成するためには延長され た閉環時間が必要であり、これは、結合したオキサザロンとアセトアミド基との 間の望ましくない水素結合形成の原因となり、所望の大環状化反応を減速させる と予測される。 シーケンス５のようにして保護されたアミノペンダント大環状化合物を合成す ると、これをコバルトで金属化することができる。アセチル保護基を除去すると 大環状コバルト錯体が得られ、これは支持体に容易に結合することができる。こ れまでの最良の結果は、ペンダントアミノ基を塩化アクリロイルで再アシル化し てアミド連結ビニルペンダント大環状化合物を生成することにより得られている 。 シーケンス５：アミノペンダント大環状コバルト錯体の合成 次にこれを、２０倍過剰の種々のアクリロイルモノマーとともに共重合させて 、図５に図解されるように、約２０残基ごとに側鎖として大環状コバルト錯体を 含有するアクリルポリマーを得る。 大環状金属錯体をポリマーまたは他の支持体に固定することにより、図４に図 解されるシステムにしたがって、金属を再生し再利用することができる。環境に 毒性の金属、例えば、Ｃｒ^VIは、環境により優しい酸化試薬、例えばＣｏ^IVまた はＣｏ^IIIＬ¹種（ここで、Ｌ^Iは配位子中心酸化を表す）により置き換えること ができる。 図４を参照すると、所望の酸化工程の後、固定された酸化剤は、回収および一 次酸化剤（例えば次亜塩素酸塩、臭素）による再酸化によりまたは電気分解によ り、再利用することができる。固定された大環状金属種の使用は、毒性の使用済 金属種の環境中への放出のレベルを著しく減少する実行可能な方法を提供すると 予測される。図４のポリマー結合酸化剤系は、再利用可能な"グリーンの"酸化試 薬の例として役に立つ。実験の部 酸化的に頑強なテトラアミド配位子の合成 材料:すべての溶媒および試薬は試薬等級（Ａｌｄｒｉｃｈ,Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓ ｕｒｅ−Ｓｅａｌ，Ｆｉｓｈｅｒ）であり、受領したまま使用した。微量分析は 、Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉ ａｎａにより実施した。 電気化学的測定：サイクリック・ボルタンメトリーは、Ｎ₂下で、ガラス状の炭 素ディスク作用電極（Ａ．約０．００７８ｃｍ²または０．０７１ｃｍ²）、Ｐｔ 線の対電極、および塩化ナトリウム飽和カロメル電極（ＳＳＣＥ）を参照電極と して用いる３区画セル中で実施した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅｓ ｅａｌ）またはＣＨ₃ＣＮ（ＣａＨ₂で乾燥）を溶媒として、［Ｂｕ₄Ｎ］［Ｃｌ Ｏ₄］（０．１Ｍ，Ｆｌｕｋａ，２４時間 ℃で真空乾燥）または［Ｂｕ₄Ｎ］［ ＰＦ₆］（０．１Ｍ，Ｆｌｕｋａ ｐｕｒｉｓｓ）の支持電解質とともに用いた 。 Ｃｏｍｐｕｄｙｎｅ ４８６ＤＸコンピュータ制御したＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａ ｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈモデル２７３ポテンシオスタット／ガバノスタ ットを用い、電流／電圧曲線は、ＧｒａｐｈｔｅｃモデルＷＸ１２００Ｘ−Ｙレ コーダに記録するか、または正のフィードバックＩＲ補正、モデル１７５ユニバ ーサルプログラマおよびＨｏｕｓｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデル２００ ０Ｘ−Ｙレコーダを備えたＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈモデル１７３／１７９ポテンシオスタット／デジタルカロメータを用いた。 いくつかの実験については、最後に内部電位標準としてフェロセン（Ｆｃ）を加 えた。正規電位は、アノードおよびカソードのピーク電位の平均として計算し、 ＮＨＥに対して記録した。すべての場合において、Ｆｃ⁺／Ｆｃ対のピーク・ツ ー・ピーク分離は、鉄化合物対のものと同様であった。２０−５００ｍＶｓ^-1の 範囲にわたるピーク電流対スキャン速度の平方根のプロットは、すべての対につ いて直線的であることが認められた。 質量分析：電気スプレイイオン化質量分析は、Ａｎａｌｙｔｉｃａ ｏｆ Ｂｒ ａｎｆｏｒｄ 電気スプレイインターフェースを装着したＦｉｎｎｉｇａｎ−Ｍ ＡＴＳＳＱ７００（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆ．）質量分析器で取得した。 ２４００−３４００Ｖの電気スプレイ電圧を用いた。試料を約１０ｐｍｏｌ／μ ｌの濃度でアセトニトリルまたはジクロロメタンに溶解し、１μｌ／分間の流速 で直接注入によりＥＳＩインターフェース内に導入した後、データ取得を行った 。陽イオン電子衝撃イオン化（７０ｅｖ）ＭＳ実験は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡ Ｔ４６１５四極質量分析器で、ＩＮＣＯＳデータシステムと組み合わせて実施し た。イオン源温度は１５０℃であり、マニホルドチャンバ温度は１００℃であっ た。試料の導入は、ガスクロマトグラフィーまたは直接挿入プローブにより行っ た。陽イオン高速原子衝撃質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ２１２磁気セ クター装置で、ＩＮＣＯＳデータシステムと組み合わせて取得した。加速電圧は ３ｋＶであり、イオン源温度は約７０℃であった。Ｉｏｎ Ｔｅｃｈサドルフィ ールド高速原子銃をキセノンとともに８ｋｅＶで用いた。チオグリセロールをＦ ＡＢマトリックスとして用いた。陽イオン電子衝撃イオン化（７０ｅＶ）ＭＳ／ ＭＳ実験は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴＴＳＱ／７００タンデム四極質量分析器 で実施した。試料の導入は、直接挿入プローブにより行った。イオン源は、１５ ０℃に保持し、マニホルドチャンバは７０℃に保持した。衝突誘導化電離（ＣＩ Ｄ）は、マニホルド内の圧が０．９−２．５×１０^-6Ｔｏｒｒに達するまでアル ゴンを中心ｒｆのみ衝突八極に導入することにより実施した。ＣＩＤ生成物イオ ンについての名目上のイオン速度論エネルギーは、＜３５ｅＶ（実験室対照）で あった。ＪＥＯＬＪＭＳＡＸ−５０５Ｈ二重焦点質量分析器で解像度７５００を 用いるＥＢコンフィギュレーションで高い分離データが得られた。試料の導入は 、ガスクロマトグラフィーまたは直接挿入プローブにより行った。質量分析の取 得の間、加熱した入口を用いてパーフルオロケロセンをイオン源に導入した。正 確な質量の帰属は、パーフルオロケロセンの質量からのコンピュータ補助内挿法 によ り得た。ＧＣ／ＭＳ条件：カラム、２０ｍ×０．２５ｍｍＤＢ−１７０１（Ｊ＆ Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；キャリアガス、ヘリウム、線速度４０ｃｍ／ｓｅ ｃ；注入器，１２５℃；カラム温度，３５℃で３分間、続いて１０℃／分間で１ ００℃まで上昇；注入，スプリットモード，約５０：１比。 スペクトル分析法：３００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび７５ＭＨｚ¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＩＢＭＡＦ３００装置で、Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｕｐｅｒｃｏ ｎｄｕｃｔｉｎｇ磁石システムを用いて得た。データ取得は、Ｂｒｕｋｅｒソフ トウエアにより制御した。赤外線スペクトルは、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＩＩコン ピュータで制御したＭａｔｔｓｏｎ Ｇａｌａｘｙシリーズ５０００ＦＴＩＲ分 光分析器で得た。ＵＶ／ｖｉｓスペクトルは、Ｚｅｎｉｔｈ Ｚ−４２５／ＳＸ コンピュータにより運転されるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ８４５２Ａ分 光光度計で得た。慣用のＸ−バンドＥＰＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ ＥＳＲ −９００ヘリウム流クリオスタットを備えたＢｒｕｋｅｒ ＥＲ₃₀₀分光分析器 で記録した。メスバウアースペクトルは定常加速装置で取得し、異性体シフトは 、２９８Ｋで鉄金属標準に対して測定した。印加される磁場による多結晶質試料 の配向を回避するために、試料は凍結ヌージョル中に懸濁した。商業的に容易に入手できないジアミンの合成 実施例１ Ａ．１，２−ジメトキシベンゼン（ベラトロール）から１，２−ジアミノ−４， ５−ジメトキシベンゼンの製造 １，２−ジニトロ−４，５−ジメトキシベンゼン： Ｄｒａｋｅらの"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ．Ｓｏｍ ｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ８−Ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ"，Ｊ． Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５３６，Ｖｏｌ．６８（１９４６）の方法に したがって、ベラトロールを二重に窒素化した。硝酸（６８．３ｇ，濃）を、最 初に１５℃に冷却した氷酢酸（１４５０ｍＬ）中のベラトロール（４８．３ｇ， ３５０ｍｍｏｌ，ｄ＝１．０８４）のよく撹拌した溶液に加えた（滴加、１時間 ）。混合物は、冷却および、酸の添加速度の適切な制御により、４０℃より低く 、１０℃より高い温度に維持する必要がある。大量のモノニトロベラトロールが 分離 した。撹拌を続け、迫加の硝酸（２１２．７ｍＬ，発煙）を加え（滴加、１時間 ）、この間、溶液の温度は３０℃より低く維持した。２回目のニトロ化にしたが って、モノニトロベラトロールは溶解し、すべての酸を加えたとき溶液は透明に なった。ニトロ化混合物を２時間放置し、次に約１．５Ｌの氷水に注加した。沈 殿したジニトロ化合物を濾過し、酸がなくなるまで（ｐＨ＞５）水でよく洗浄し 、最小量の熱ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）から直接再結晶した。１，２−ジメトキシ −４，５−ジニトロベンゼンの収量は６９．０ｇ（８７％）であった。特性決定 ：ｍ．ｐ．１２９．５℃−１３０．５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ［ｐｐｍ ］：７．３５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．０２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）。ＩＲヌ ージョルν［ｃｍ^-1］：３１２４（ｓ，ｗ，アリールＣＨ），３０７３（ｓ，ｗ ，アリールＣＨ），１５９２（ｓ，ｓｔｒ，アリール環ストレッチ），１５３５ ＆１５１８（ｓ，ｓｔｒ，ＡｒＮＯ₂）。計算値：Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₆：Ｃ，４２．１ １；Ｈ，３．５３；Ｎ，１２．２８。実測値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，３．５４； Ｎ１２．３３。 １，２−ジアミノ−４．５−ジメトキシベンゼン： １，２−ジメトキシ−４，５−ジニトロベンゼン（１０ｇ，４３．８ｍｍｏｌ ）を、酸性ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ＋２等量の無機酸（すなわち、１０ｍＬの濃Ｈ Ｂｒ））中で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる触媒的水素化により１，２−ジメト キシ−４，５−ジアミノベンゼンに還元した（２４−３６時間，２０−２２ｐｓ ｉのＨ₂が貯蔵器から消費された）。２等量より多くのＨＢｒを最初に加えると 、Ｐｄ／Ｃ触媒が強く阻害されることが認められた。水素化が完了した後、追加 の４−５等量の濃無機酸を加えて、物質を空気酸化から保護し、混合物を回転蒸 発させて、赤／紫色油状物を得た。少量の無水ＥｔＯＨを加え、次にスラリーを ６００ｍＬ容量の氷冷Ｅｔ₂Ｏ中に注加し、冷凍庫に一夜放置することにより、 粗物質を精製した。赤紫色生成物を濾過により回収し、軽く空気乾燥し、次にデ シケータ中に放置して、乾燥工程を完了させた。ジアミン塩を空気／水に長時間 暴露すると、緑色の発色が生じ、これは不可逆的酸化であるようであった。水素 化の収率は約９０％であった。赤紫色１，２−ジメトキシ−４，５−ジアミノベ ンゼン（二臭酸塩水和物）の特性決定。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ⁵ピリジン）δ［ｐｐｍ ］：１０．３５（ｓ，ｂｒ，７．５Ｈ，Ｈ₂Ｏ／ｐｙ．ＨＢｒ／Ｒ−ＮＨ₂急速に 交換）， ７．３５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），３．６０（ｓ，６Ｈ，ＡｒＯＣＨ₃）。ＩＲ（ ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ^-1］：３０８５（ｂｒ，ＯＨ），２５５７（ｓ ，ｓｔｒ，ＡｒＮＨ₃ ⁺），１６２３（ｓ，ｗ，非対称ＮＨ₃ ⁺ベンド／アリール環 ストレッチ），１５３９，１５１９（ｓ，ｍ．対称ＮＨ₃ ⁺ベンド）。（計算値： Ｃ₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂）（ＨＢｒ）₂（Ｈ₂Ｏ）_0.66：Ｃ，２８．０９；Ｈ，４．５２； Ｎ，８．１９。実測値：Ｃ，２７．８２；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．３７。水和の 確認は、ＩＲおよびＮＭＲ分光分析から別々に得られた。 １，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼンの無水硫酸塩の製造は、Ｎａ ｋａｍｕｒａ，Ｍ．ら、"Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉ ｏｎ ｏｆ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｗｉｔｈ ４，５−Ｄｉ ｍｅｔｈｏｘｙ−１，２−Ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ"，Ａｎａｌ．Ｃｈｉ ｍ．Ａｃｔａ．（１９８２），１３４，ｐ．３９−４５にしたがい、以下のよう に行った。１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼン（２ｇ）をＥｔＯＨ （２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂ＳＯ₄（濃、約２ｍＬ）と混合した。生成物をＥｔＯ Ｈから再結晶して、ほぼ無色の針状物（収量約２ｇ）を得た。計算値：Ｃ₈Ｈ₁₄ Ｏ₆Ｎ₂Ｓ：Ｃ，３６．１；Ｈ，５．３；Ｎ，１０．５。実測値：Ｃ，３５．８５ ；Ｈ，５．６；Ｎ，１０．４。Ｂ．１，４−ジアミノ−２−ニトロベンゼン（２−ニトロ−１，４−フェニレン ジアミン）から１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼンの製造 １−アミノ−２−ニトロ−４−アセトアミドベンゼン： ＭｃＦａｒｌａｎｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ，６９１（１９８８）（本明細書の一部としてここに引用する）の方法にしたが って、１，４−ジアミノ−２−ニトロベンゼン（２−ニトロ−１，４−フェニレ ンジアミン）を選択的にアセチル化した。アセトン中無水酢酸を用いて、ニトロ 基に対してメタ位にあるアミンを容易にアセチル化する（ニトロ基に対してオル ト位にあるアミンは強く不活性化される）。１−アミノ−２−ニトロ−４−アセ トアミドベンゼン（２−ニトロ−４−アセトアミドアニリン）の収率は＞９０％ であった。特性決定：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ［ｐｐｍ］：８．３（ｍ，１ Ｈ，ＡｒＨ），７．５（Ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９（Ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），２ ．１ （ｓ，３Ｈ，アセチルＣＨ₃）、ＭｃＦａｒｌａｎｅとよく一致。ＩＲ（ヌージ ョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ^-1］：３４７０（ｓ，ｓｔｒ，ＨＯＡｃ），３３４０ −３１５０（ｍ，ｍ／ｓｔｒ，アセトアミドＡｒＮＨ＋ＡｒＮＨ₂），１６６１ （ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＣＯ），１６４３（ｓ，ｓｔｒ，Ｈ結合アセトアミ ドＣＯ），１５９２（ｓ，ｍ／ｗ，アリールストレッチ），１５４７（ｓ，ｓｔ ｒ，ＡｒＮＯ₂）＆１５１２（ｓ，ｍ，ＡｒＮＯ₂）。分析（８０℃で乾燥）Ｃ₈ Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₃：計算値Ｃ，４９．２３；Ｈ，１４．６５；Ｎ，２１．５３。実測値 ：Ｃ，４９．３６；Ｈ，４．５５；Ｎ，２１．３１。 １，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン： １−アミノ−２−ニトロ−４−アセトアミドベンゼンを、酢酸（ＨＯＡｃ）／ ＭｅＯＨ中で１０％Ｐｄ／Ｃ触媒で触媒的水素化を用いて還元して、１，２−ジ アミノ−４−アセトアミドベンゼンとした。この物質は二塩酸塩として単離され た。収率＞９０％。特性決定：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ［ｐｐｍ］：６．９ ４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｍ，１Ｈ ，ＡｒＨ），２．１（ｓ，３Ｈ，アセチルＣＨ₃）。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣ ｌ）ν［ｃｍ^-1］：３３４８（ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＡｒＮＨ），３２２６ −３１００（ｍ，ｍ，ＡｒＮＨ₂），２５８８（ｓ，ｂｒ，ｓｔｒ，ＡｒＮＨ₃ ⁺ ），１６４９（ｓ，ｓｔｒ，アセトアミドＣＯ），１６２３（ｓ，ｓｔｒ，Ｈ結 合アセトアミドＣＯ）。分析（８０℃で乾燥）Ｃ₈Ｈ₁₃Ｎ₃ＯＣｌ₂（ＨＣｌ／Ｈ₂ Ｏ）_0.1：計算値Ｃ，３９．４５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１７．２５；Ｃｌ，３０ ．５７．実測値：Ｃ，３９．３９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１７．３２；Ｃｌ，３０ ．３７。溶媒和化合物ＨＣｌ／Ｈ₂Ｏの存在はＩＲにより確認され、塩酸塩を生 成するのに用いられた定沸点３６．５−３８％ＨＣｌと一致する。Ｃ．２，４−ジメチルペンタノンから２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペン タノンの製造 ２，４−ジブロモ−２，４−ジメチルペンタノン： ＣＣｌ₄または１，２ジクロロエタン（１Ｌ）中の２，４−ジメチルペンタノ ン（８５ｍＬ，６８．５ｇ，０．６０ｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド （ＮＢＳ，２４０ｇ，１．３５ｍｏｌ，２．２６等量）を加えた。混合物を加熱 還流し、過酸化ベンゾイル（約２０ｍｇ）を還流混合物に加えた。溶液を加熱還 流する間に（２４時間）、淡橙色固体（スクシンイミド）がハロゲン化溶媒の表 面に浮き、未反応ＮＢＳは底に残った。ＮＢＳが見えなくなるまで、過酸化ベン ゾイルを還流混合物に繰り返し加えた（約２０ｍｇ；１２−２４時間の間隔で） 。通常、反応は２４時間後に終了する。反応が完了したとき、固体を濾過により 回収して廃棄し、ハロゲン化溶媒／Ｂｒ₂を母液から減圧下に除去し、淡黄色油 状物を得た。残りのハロゲン化溶媒を除去するために、９５％ＥｔＯＨ（１００ ｍＬ）を加え、溶媒を再び減圧下に除去し、黄色の僅かに不純物を含む油状物を 得た（１５９．９９ｇ，０．５９ｍｏｌ，９８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．１（ｓ）。ＩＲ（純粋／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ^-1］：３３７５（ｓ，ｗ，不純 物ＯＨ），３０１４，２９７８，２９３３（ｓ，ｓｔｒ，ＣＨ），２８５８（ｓ ，ｗ，ＣＨ），１７０１（ｓ，ｓｔｒ，ケトンＣＯ）。 ２，４−ジアジド−２，４−ジメチルペンタノン： 上述のように製造するかまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから 購入した２，４−ジブロモ−２，４−ジメチルペンタノン（８９．８ｇ，０．３ ３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２Ｌ，９５％）中の溶液を、ＮａＮ₃（注意，４７ ．２ｇ，０．７２６ｍｏｌ，２．２等量）の水（０．６Ｌ）中の溶液に加えた。 溶液を加熱還流して（１６時間）、淡橙色溶液を得た。溶液が白濁するまで、Ｅ ｔＯＨを減圧下に除去した。白濁水性溶液を、暖かいまま、ペンタン（５００ｍ Ｌ）で３回抽出し、合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に３００ｍＬ に濃縮した。次に氷酢酸（１００ｍＬ）を加え、残りのペンタンを減圧下に除去 した。この後処理は、次段階で生成物をＰｄ／Ｃに暴露し、重金属アジドの生成 を回避（爆発の危険のため）するために注意しなければならないため、過剰のＮ ａＮ₃を除去するために必要なものであった。少量の試料から減圧下に溶媒を除 去して、分光分析特性決定用の純粋な油状物（＜２０ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：１．５４（ｓ）。ＩＲ（純粋）ν［ｃｍ^-1］：２１１５（Ｒ Ｎ₃），１７２０（ケトンＣＯ）。安全のために、この合成および関連するアジ ド系合成により生成される有機アジドは、２０ｍｇ以上の量では、決して濃縮形 態または固体として得てはならないことに注意すべきである。 ２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン−３−オン： 氷酢酸（５０ｍＬ）を、前の工程で形成したジアルキルアジドのＨＯＡｃ溶液 に加え、この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）に加えた。混合物をＰａｒｒ水 素化装置で５０ｐｓｉで水素化した（１週間）。反応は吸着されるＨ₂分子あた り１モルのＮ₂を発生するため、ボンベを１０回空にし、Ｈ₂で５０ｐｓｉとなる ように再加圧した（高圧保存容器からのＨ₂は効率的に消費されない）。炭素を 濾過により除去し、ＨＯＡｃを減圧下に除去した。ＨＢｒを加えた後（４８％， ７６ｍＬ）、混合物をＥｔＯＨに溶解した。揮発性物質を減圧下に除去して、黄 褐色固体を得、これをＴＨＦ（５０％），ＥｔＯＨ（４５％），および濃ＨＢｒ (５％)の混合物(２００ｍＬ)で、またはＴＨＦ(９５％)および濃ＨＢｒ（５％） の混合物で洗浄した。得られた白色粉末状生成物は、２，４−ジアミノ−２，４ −ジメチルペンタン−３−オンの二臭酸塩であった（５６．２ｇ，２，４−ジブ ロモ−２，４−ジメチルペンタノンから４８％）。いくつかの異なる調製物から プールされた洗浄物から追加の生成物を回収することができる。生成物は、二臭 酸塩または二塩酸塩として保存して、アミンを酸化的分解から保護しなければな らない。特性決定：２，４−ジアミノ−２，４−ジメチルペンタン−３−オン ２ＨＢｒの¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：８．６２（６Ｈ，ｓ， ｂｒ，ＮＨ₃），１．７７（１２Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。ＩＲ（遊離塩基，ヌージョル マル）ν［ｃｍ^-1］：３４６０−３１６０（ＲＮＨ₂），１６９０（ケトンＣＯ ）。 分析（８０℃で乾燥）計算値Ｃ₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ。（ＨＢｒ）₂：Ｃ，２７．４７；Ｈ ，５．９３；Ｎ，９．１５；Ｂｒ，５２．２２．実測値：Ｃ，２７．４３；Ｈ， ５．９１；Ｎ，９．１１；Ｂｒ，５２．４６。大環状テトラアミド−Ｎ供与体配位子の合成 実施例２ α−メチルアラニンおよびジメチルマロニルジクロリドからのマクロリンカー中 間体（Ａ−Ｌ−Ａ）の合成（テトラメチルジメチル置換中間体） ヘキサメチル（ＨＭ）中間体 圧力均等化滴加ロート（２５０ｍＬ）および隔壁を装着した２ッ口フラスコ（ １Ｌ）をＮ₂下に置いた。α−アミノイソ酪酸（すなわち、α−メチルアラニン ） （２０．６２ｇ，０．２ｍｏｌ）および乾燥ピリジン（２５０ｍＬ，４Åモレキ ュラーシーブで乾燥）をフラスコに加え、撹拌しながら５５℃−６５℃に加熱し 、次に乾燥ピリジン（１００ｍＬ，４Åモレキュラーシーブで乾燥）に溶解した ジメチルマロニルジクロリド（１７．８ｍＬ，０．１３５ｍｏｌ）を滴加ロート に加えた。滴加ロートの内容物を反応液に加え（滴加、１時間）、Ｎ₂下でまた は乾燥管を装着して、アシル化を進行させた（６０℃−７０℃，３０−３６時間 ）。アシル化が完了したら、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応を急冷し、撹拌し た（６０℃−７０℃，２４時間）。ロータリーエバポレータで溶媒容積を減らし て油状物を得、次にＨＣｌ（濃、約２５ｍＬ）を加えて最終ｐＨを２−３とした 。高温の溶液を冷蔵庫に入れ（４℃，１５時間）、得られた生成物をフリット濾 過により回収し、アセトニトリル（２×１００ｍＬ）で十分に洗浄した。風乾白 色生成物（１６．５−１９．８ｇ，収率４５−６０％）は、デシケータ中に保存 しなければならない。生成物は通常は閉環反応を行うのに十分に純粋であるが、 再結晶が必要な場合もある。特性決定：¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ⁵ピリジン，δ［ｐｐｍ ］）；９／２−９．８ｂｒｓ，２Ｈ（カルボン酸ＯＨ），８．２３ｓ，２Ｈ（ア ミド），１．８７ｓ１２Ｈ（ＣＨ₃），１．７４ｓ６Ｈ（ＣＨ₃）。ＩＲ（ヌージ ョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ^-1］：３３１７．０（アミドＮＨ）；１７１７．９（ カルボン酸ＣＯ）；１６２５．７（アミドＣＯ）。分析（１００℃で乾燥）計算 値Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₆；Ｃ５１．６３，Ｈ７．３４，Ｎ９．２７。実測値；Ｃ５１． ６４，Ｈ７．３５，Ｎ９．３３。実施例３ α−メチルアラニンおよびジエチルマロニルジクロリドからの大スケールのマク ロリンカー中間体（Ａ−Ｌ−Ａ）の合成（ＴＭＤＥ置換中間体） 大スケール合成を望む場合、２ッ口フラスコ（２Ｌ，ＲＢ＋クライセン）に圧 力均等化滴加ロート（２５０ｍＬ）および隔壁を装着し、Ｎ₂下に置く。α−ア ミノイソ酪酸（すなわち、α−メチルアラニン）（９０．３ｇ，０．９ｍｏｌ） （または本明細書に記載される任意のα−またはβ−アミノ）を加え、無水ピリ ジン（１．４Ｌ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をフラスコ中にカニューレ挿入し、反応混 合物を４５℃−５５℃に加熱し、撹拌する。ピリジン（１００ｍＬ，ｓｕｒｅｓ ｅａｌ）をカニューレ挿入し、次にジメチルマロニルジクロリド（１０４．４ｍ Ｌ，０．６１ｍｏｌ）を滴加ロートに入れる。滴加ロートの内容物を反応液に加 え（滴加，３−４時間）、滴加ロートを除去し、Ｎ₂下でアシル化を進行させる （５５℃−６５℃，１２０−１３０時間）。アシル化が完了したら、Ｈ₂Ｏ（１ ００ｍＬ）を加えることにより反応を急冷し、撹拌する（６０℃−７０℃，２４ −３６時間）。ロータリーエバポレータで溶媒容量を減少させて油状物を得、次 にＨＣｌ（濃、約１１０ｍＬ）を加えて最終ｐＨを２−３とする。高温溶液を冷 蔵庫に入れ（４℃，１５時間）、得られる生成物をフリット濾過により回収し、 三角フラスコ中で撹拌することにより、アセトニトリル（７００ｍＬ，１５０ｍ Ｌ）でよく洗浄する。風乾白色生成物（８７．９ｇ，収率６０％）を乳鉢と乳棒 で砕き、デシケータ中に保存する。大スケール反応のアミド中間体生成物は、閉 環反応において用いる前に再結晶が必要であろう。実施例４ ＨＭ中間体の再結晶 Ｈ₂Ｏ（５００ｍＬよりわずかに少ない、脱イオン化）中の、実施例２または ３からの粗中間体（５０．４ｇ，０．１５３ｍｏｌ）を、Ｎａ₂ＣＯ₃（１６．２ ｇ，０．１５３ｍｏｌ）を３回に分けてゆっくりと、過剰な泡立ちを注意深く回 避しながら加えることにより、溶解した。よく撹拌し、穏やかに加熱する。溶液 を沸騰させ、濾過し、ＨＣｌ（濃，３０ｍＬ，０．３６ｍｏｌ）で酸性にする。 溶液を冷却（一夜，４℃）し、沈殿物を濾別し、アセトニトリル（２５０ｍＬ） で洗浄する。風乾生成物（３８．８−４５．４ｇ，再結晶、収率７７−９０％） は、デシケータ中に保存しなければならない。大環状化反応 大環状テトラアミド配位子の製造のためのいくつかの合成経路が開発されてい る。有機アジドに基づく経路は、Ｕｆｆｅｌｍａｎ，Ｅ．Ｓ．，博士論文，Ｃａ ｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９ ２）およびＫｏｓｔｋａ，Ｋ．Ｌ．，博士論文，Ｃａｒｎｅｇｉｅ Ｍｅｌｌｏ ｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（１９９３）に記載されている。新規な合成方法を用 いる大環状テトラアミド配位子の製造のためのいくつかの合成経路の例を以下に 記載する。三塩化リンカップリング アミド中間体反応生成物の芳香族性１，２−ジアミンへの三塩化リンカップリ ングにより、大環状テトラアミドを安全に、安価に、高収率で得る。ＰＣｌ₃カ ップリング方法の２つの異なる変法が有用である。差異は、添加の順序および用 いる試薬の選択に関するものである。これらの方法は、主として、マクロリンカ ー型のアミド中間体を合成のすべてに平衡して組み込むために、架橋ジアミン上 に存在する異なる電気的置換基またはアミド中間体上に存在する異なる立体的置 換基を有する広範な種類の大環状化合物の製造に適用することができる。実施例５ Ａ．ＰＣ１₃カップリングによる大環状化合物の合成 長口フラスコ（２５０ｍＬ）に実施例２−４のアミド中間体（１０ｍｍｏｌ） および撹拌棒を入れ、オーブンで焼く（８０℃−１００℃，３０−４５分間）。 高温のフラスコをＮ₂下に置き、アリールジアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、無 水ピリジン（５０ｍＬ，ｓｕｒｅｓｅａｌ）をカニューレ挿入する。フラスコを 加熱し（５０℃−６０℃）、ＰＣｌ₃（ｄ＝１．５７４ｇ／ｍＬ，１．７２ｍＬ ，２０ｍｍｏｌ）をシリンジで、過剰な還流をすることなくできるだけ早く挿入 する。これは発熱反応であるため、注意すべきである。次に温度を還流または還 流直前の温度に上げ（１００℃−１１５℃）、Ｎ₂下で反応を進行させる（４８ 時間）。アシル化が完了した後、フラスコの内容物をＨＣｌ（１等量，約６０ｍ Ｌ）で酸性にして、最終ｐＨを約２とする。混合物を三角フラスコに移し（フラ スコをすすぐために水を用いる）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ，２−３時間）とと もに撹拌し、次に追加のＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有 機層を希ＨＣｌ（０．１Ｍ，２×１００ｍＬ）で、続いて希水性Ｎａ₂ＣＯ₃（２ ×５ｇ／１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去し て、粗生成物（３０％）を得る。粗生成物の重量は、通常ジアミンの初期重量と 等しい。Ｂ．ＰＣｌ₃カップリングによる大環状化合物合成 長口フラスコ（２５０ｍＬ）にＭｇＳＯ₄（５ｇ）、撹拌棒、アリールジアミ ン（１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ，４Åモレキュラーシーブで乾燥 ） を入れ、Ｎ₂下に置く。ＰＣｌ₃（ｄ＝１．７５４ｇ／ｍＬ，１．７２ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、混合物を３０分間還流させ、橙色／黄色沈 殿物を形成する。混合物をある程度冷却し、アミド中間体（１０ｍｍｏｌ）を加 え、次に混合物をＮ₂下で還流する（１１５℃，４８時間）。アシル化が完了し た後、フラスコの内容物をＨＣｌ（１等量、約６０ｍＬ）で酸性にして最終ｐＨ を約２とする。混合物を三角フラスコに移し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ，２−３ 時間）とともに撹拌し、次に追加のＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５０ｍＬ）で抽出する。 合わせた有機層を希ＨＣｌ（０．１Ｍ，２×１００ｍＬ）、次に希Ｎａ₂ＣＯ₃（ ２×５ｇ／１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去 して、粗生成物（３０％）を得る。粗生成物の重量は、通常ジアミンの初期重量 と等しい。 注：より大きいスケールの大環状化反応については、閉環時間は還流下で４−５ 日間に増加させ、反応の最後に存在するピリジンのほとんどをロータリーエバポ レーションで除去した後に酸性にする。実施例６ ＨＭ中間体＋ＤＣＢジアミンからのＨＭ−ＤＣＢの製造 １，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン（１．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ） をジアミンとして、ヘキサメチルアミド中間体（３．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と ともにＰＣｌ₃方法ＡまたはＢの大環状化反応において用いた。粗大環状化合物 （１．３３ｇ，３０％）を、最小量の熱ｎ−プロパノールから蒸発により再結晶 した。第１回の再結晶の収率は６０％であった。特性決定：¹Ｈ ＮＭＲδ［ｐ ｐｍ］：７．６９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｓ，２Ｈ，アミドＮＨ）， ６．４４（ｓ，２Ｈ，アミドＮＨ），１．５８（ｓ，１２Ｈ，アームメチル）， １．５３（ｓ，６Ｈ，マロネートメチル），小さなｎ−プロパノールのピークが 認められた。ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣｌ）ν［ｃｍ^-1］：３５０３（ｓ，ｂｒ ，ｍ−ｗ，ｎ−プロパノールＯＨ），３３８１（ｓｈ，ｍ，アミドＮＨ），３３ ３８（ｓ，ｓｔｒ，アミドＮＨ），１６８９（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ），１６ ４３（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ）。計算値：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ₂・（Ｃ₃Ｈ₈Ｏ ）_0.2：Ｃ，５１．７０；Ｈ，５．５７，Ｎ１２．３０％ＦｏｕｎｄＣ，５１． ６ ９；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．３３％。オキサザロンカップリング反応 アミド中間体の芳香族性ジアミンへのオキサザロンカップリングによっても、 大環状テトラアミドを安全に、安価に、高収率で、追加の官能基に対する低い感 受性で得ることができる。ＰＣｌ₃カップリング経路により形成することができ る大環状化合物は、オキサザロンカップリング経路により製造することもできる 。さらに、追加の官能基に対するより低い感受性は、得られる金属錯体に新たな 特性を付与するよう設計された追加の官能基を有する大環状配位子の製造を可能 とする。特定の例には、ペンダント様式で大環状化合物のアリール環に結合した 反応性基（例えばアミンまたはビニル基）の組み込みが含まれ、これは、予め形 成した大環状化合物をある（ポリマー）基質に共有結合させることを可能とする 。実施例７ オキサザロン方法による大環状化合物の合成 長口フラスコ（２５０ｍＬ）にアミド中間体（３．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、撹 拌棒を入れ、オーブンで焼く（８０℃−１００℃，３０−４５分間）。高温のフ ラスコに隔壁を装着し、Ｎ₂下に置く。無水ピリジン（５０ｍＬ，ｓｕｒｅｓｅ ａｌ）をカニューレ挿入し、塩化トリメチルアセチル（すなわち塩化ピバロイル ）（２２−２４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えながら加熱を開始する。温度 を還流温度または還流直前の温度（１００℃−１１５℃）に上げ、Ｎ₂ライン上 の他の反応からのクロスコンタミネーションを注意深く回避しながら、Ｎ₂下で 反応を進行させる（２２−２６時間）。反応物は透明淡黄色から黄茶色に変化す る。オキサザロン形成が完了した後^§Ｎ、アリールジアミン（８−１０ｍｍｏｌ ）を、純粋な固体として、または無水ピリジン中のスラリーとして大口径カニュ ーレを介して加えるか、または、ヘッドスペースおよび溶解性の制約が満たされ る場合には、無水ピリジン（ｓｕｒｅｓｅａｌ）中に溶解してＮ₂下で脱気する 。閉環反応は、他の反応からのクロスコンタミネーションなしでＮ₂下でさらに ４８−７２時間（より大きいスケールについてはより長い時間）還流する。混合 物は通常茶黒色に変化する。アシル化が完了した後、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）を加え ることにより反応を急冷し、還流下で撹拌する（１００℃，２２−２６時間）。 混合物を 冷却し、最小量のＨ₂Ｏを用いて長口フラスコをすすいで、ＲＢフラスコ（５０ ０ｍＬ）に移す。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して、粗生成物 混合物を黄褐色油状物から茶黒色固体として得る。官能基が許容すれば、粗生成 物混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り出し、希水性ＨＣｌおよび希水性Ｎａ₂ＣＯ₃で洗 浄しうることに注意すべきである。次に、減圧下で有機溶媒を除去して、先に詳 述したようにＰＣｌ₃カップリング反応からよく知られた、直接再結晶して、純 粋な大環状生成物を得るのに適した通常の大環状生成物を得る。 § アリコートをポンプにより取り出し、乾燥ｄ⁵ピリジンに再溶解すると、主 要な種（２４時間還流後＞８０％のビスオキサザロン）が得られる。¹Ｈ ＮＭ Ｒδ［ｐｐｍ］：２．１０（ｑ．４Ｈ，メチレンＣＨ₂），１．３８（ｓ，１２ Ｈ，ＲＣＨ₃），０．８５（ｔ，６Ｈ，エチルＣＨ₃）。ＮＭＲ試料に水を加えて 、室温で２０時間後に、通常のアミド中間体スペクトルが再生する。実施例８ ＴＭＤＥ中間体＋ＡｃＢジアミンからの、オキサザロンを経由するＴＭＤＥ−Ａ ｃＢ この大環状化合物は、基質とペンダントアミノ基との間のアミド形成を通して 広範な種類の支持体に結合させることができる、アミノペンダント大環状化合物 の保護された形である。望ましくない水素結合の形成であると推測されるものの ため、大環状化を達成するためには、閉環反応は長い還流時間を必要とする。オ キサザロン閉環反応において、１，２−ジアミノ−４−アセトアミドベンゼン二 塩酸塩（９ｍｍｏｌ）をジアミンとして用いる。大環状化時間は増加し（還流、 ５日間）、続いて正常な急冷反応および酸塩基後処理を行って、大環状イミダゾ ールおよび所望のテトラアミド大環状化合物を含むトリアミドの混合物を得た。 さらなる精製は、アセトニトリルを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラ フィー（１"×４−５"）により行った。あるいは、粗生成物は熱エタノール、ク ロロホルムまたはジクロロエタンからの再結晶により精製することができる。ジ アミンから収率１５−２０％。特性決定：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ［ｐｐｍ ］：８．３１（ｓ，１Ｈ，アリールアセトアミドＮＨ），７．７２（ｍ，１Ｈ， ＡｒＨ），７．５５（ｓ，１Ｈ，アリールアミドＮＨ），７．４４（ｓ，１Ｈ， アリ ールアミドＮＨ），７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．８６（ｓ，２Ｈ，アル キルアミドＮＨ），２．０５（ｑ，４Ｈ，エチルＣＨ₂），２．０１（ｓ，３Ｈ ，アセチルＣＨ₃），１．４９（ｄ，１２Ｈ，ＲＣＨ₃），０．８２（ｔ，６Ｈ， エチルＣＨ₃）．ＩＲ（ヌージョル／ＮａＣ１）ν［ｃｍ^-1］：３３６８（ｓ， ｍ，アミドＮＨ），３３１９（ｓ，ｍ，アミドＮＨ），３２９１（ｓｈ，ｍ，ア ミドＮＨ），３２６８（ｓ，ｓｔｒ，アミドＮＨ），１６７８（ｓｈ，ｍ，アミ ドＣＯ），１６６７（ｓ，ｓｔｒ，アミドＣＯ），１６５６（ｓ，ｓｔｒ，アミ ドＣＯ），１６３９（ｓｈ，ｍ，アミドＣＯ），１６０８（ｓ，ｍ，アリール環 ／アミド）。計算値Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅・（Ｈ₂Ｏ）_1.25：Ｃ，５７．３１；Ｈ，７ ．４２；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１４． ３３。 溶媒Ｈ₂Ｏの存在は、¹Ｈ ＮＭＲおよびＩＲにより確認された。実施例９ オキサザロン経路による、ＴＭＤＭ中間体＋２，４−ジアミノ−２，４−ジメチ ル−ペンタン−３−オン（ＤＭＰ）からのパーアルキル化大環状化合物（ＭＡＣ^* ）、またはＴＭＤＭ−ＤＭＰの合成 Ｈ₄［ＭＡＣ^*］（ＴＭＤＭ−ＤＭＰ）へのＰＣｌ₃経路では、ジアミンケトン 官能基とリン試薬との間の望ましくない錯体形成であると推測されるもののため に、適当な量の大環状化合物を得ることができなかった。異成分からなるＰＣｌ₃ 経路とは異なり、Ｈ₄［ＭＡＣ^*］へのオキサザロン経路は均一溶液法であり、 これは、合成失敗の原因を調べるための¹Ｈ ＮＭＲ等の調査技法の適用を簡単 にする。乾燥ピリジン中でのＴＭＤＭビスオキサザロンとＤＭＰジアミンとの反 応によっては、アミドを形成することができなかった（ＮＭＲ分析による）。オ キサザロン経路はケトン官能基に対して感受性でないため、アミド形成の失敗は 、アルキルアミン官能基の酸塩形成に起因するものであった。アルキルジアミン は３−４ＰＫ_a単位だけピリジンより塩基性であるが、アリールジアミンはピリ ジンのものに近いＰＫ_aを有する。したがって、より塩基性の高沸点溶媒（トリ エチルアミン、トリプロピルアミン、ジエチルアニリン）を用いて、アミド形成 の量を増加させることができる。アミン含有溶媒については、反応物の低い溶解 性を考慮して、水および不純アミンの存在は問題がある。ルイス酸乾燥剤の添加 が 有利であることが見いだされた。還流トリプロピルアミン＋ＣａＯ中のＴＭＤＭ ビスオキサザロンとＤＭＰアルキルジアミンとの反応（１段階）から、Ｈ₄［Ｍ ＡＣ^*］の評価しうる収量（２−３％大環状化収量、最適化せず）を得ることが できる。生成物の単離は、¹Ｈ ＮＭＲ分析と組み合わせた、トルエンからの分 別再結晶によるべきである。 Ｕｆｆｅｌｍａｎの従来技術方法（アルキルジアミンから４段階）による、ア ルキルジアミンからのＨ₄［ＭＡＣ^*］の可能な最高収量は８−１０％である。オ キサザロン経路により、Ｈ₄［ＭＡＣ^*］を適切な収量で得ることができる。キレート錯体の合成 以下の実施例において、２，３，４および５と名付けた化合物は、図６に図示 される化合物のジメチル対応物である。実施例１０ ［Ｅｔ₄Ｎ］２および［Ｅｔ₄Ｎ］３［それぞれ、鉄（ＩＩＩ）クロロＴＭＤＭ− ＤＣＢモノアニオンおよび鉄（ＩＩＩ）水性ＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテ トラエチルアンモニウム塩］ 上述のいずれかの実施例の親大環状テトラアミド（５２５ｍｇ，１．１ｍｍｏ ｌ）を、Ｎ₂雰囲気下に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）に 溶解する。Ｎ₂下のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ， ２，４−ジメチルペンタン中１．７Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ₂下で−１０８℃ で溶液に加える。塩化鉄（ＩＩ）（無水，１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，Ａｌｆ ａ）を加え、溶液を撹拌しながら室温に暖めて（１６時間）、空気に不安定なＦ ｅ^IIＬ錯体の沈殿物を得る。乾燥管を通して空気を入れ（２時間）、固体を回収 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で洗浄する。得られる粉末を減圧下に乾燥する 。収量：５９５ｍｇ（約９３％）。変化しやすい溶媒和および限定された溶解性 のため、リチウム塩は、続く使用のためにテトラエチルアンモニウム塩に変換す べきである。ＣＨ₃ＯＨ（５０ｍＬ）中のリチウム塩（５９５ｍｇ）を、［Ｅｔ₄ Ｎ］⁺カチオンで予め飽和させたイオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ^R ５０Ｘ２−１ ００，２５ｇ，２ｃｍ×１２．５ｃｍ）に負荷し、バンドをＣＨ₃ＯＨ（１００ ｍＬ）で溶出する。溶媒を減圧下に除去する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に 懸濁し、 混合物を濾過する。溶媒を母液から減圧下に除去して、吸湿性のガラス状残渣［ Ｅｔ₄Ｎ］２を得、これはさらに精製することなく用いることができる。ＩＲ（ ヌージョル／ＮａＣｌ，ｃｍ^-1）：１６１９（ν（ＣＯ）アミド），１５７５（ ν（ＣＯ）アミド），１５３４（ν（ＣＯ）アミド）。鉄（ＩＩＩ）出発物質の 注意深い精製は、このアキシアルクロロジアニオン性錯体ではなく、アキシアル 水性モノアニオン性錯体を用いることにより、より便利に行うことができる。［ Ｅｔ₄Ｎ］２（５５０ｍｇ，約０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解 する。銀テトラフルオロボレート（１４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ （２ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に加える（１時間）。ＡｇＣｌ沈殿物を濾別 し、溶媒を減圧下に除去する。得られる［Ｅｔ₄Ｎ］３を、シリカゲルカラムか ら溶出（ＣＨ₂Ｃｌ₂中８％ＭｅＯＨ）することにより、さらに精製する。溶媒を 減圧下に除去し、生成物をＨ₂Ｏから再結晶する。実施例１１ ［Ｅｔ₄Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチ ルアンモニウム塩］ ［Ｅｔ₄Ｎ］２（５００ｍｇ，約０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ） に溶解した。アンモニウムセリウム（ＩＶ）ニトレート（１０．３ｇ，１８．３ ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を撹拌する（２時間）。固体セリウム塩を濾過 により除去する。生成物は、溶媒を減圧下に除去し、真空下で乾燥することによ り得る。実施例１２ ［Ｅｔ₄Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＥ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエチ ルアンモニウム塩］およびＮａＣＮからの、［Ｐｈ₄Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノ ＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラフェニルホスホニウム塩］の合成 ［Ｅｔ₄Ｎ］４［鉄（ＩＶ）クロロＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラエ チルアンモニウム塩］（２２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ） に懸濁する。シアン化ナトリウム（１４０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏ（ １０ｍＬ）に溶解し、懸濁液に加え、混合物を超音波処理する（Ｂｒａｎｓｏｎ １２００，０．５時間）。混合物を濾過し、水に溶解したＰＰｈ₄Ｃｌ［塩化 テト ラフェニルホスホニウム］（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１０ｍＬ，Ａｌｄｒ ｉｃｈ）を加えることにより、青色生成物を沈殿させた。沈殿物を回収し、Ｈ₂ Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。この物質は、シリカゲルからＣＨ₃ＣＮ：ＣＨ₂ Ｃｌ₂（１：１，６０ｍＬ）を用いて抽出すべきである。溶媒を減圧下に除去し 、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解し、濾過する。ペンタン（１５０ｍＬ）を 加えると、粉体が得られる（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）。実施例１３ シアン化ニトリル原料からの［Ｐｈ₄Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノＴＭＤＭ−ＤＣ Ｂモノアニオンのテトラフェニルホスホニウム塩］の合成 ［Ｐｈ₄Ｐ］５［鉄（ＩＶ）シアノＴＭＤＭ−ＤＣＢモノアニオンのテトラフ ェニルホスホニウム塩］は、塩基の存在または不在下に形成することができる。 塩基の不在下では、後処理工程で溶媒を除去するにつれて色が消失する。したが って、生成物を単離して固体を得ることは、ｐＨ９−１０の範囲で加えられた塩 基の存在下で行うことが最良である。続く反応により、溶媒基質として、ＣＨ₃ ＣＮ，ＣＤ₃ＣＮ，ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮおよび（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＮの各々を用いて、 化合物５を得る。記載される触媒的反応には塩基は添加しない。実施例１４ 塩基の存在下における［Ｐｈ₄Ｐ］５の合成 ［Ｅｔ₄Ｎ］３（１６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、選択されたニトリル溶 媒（６ｍＬ）に溶解する。実施例１３を参照。水酸化テトラエチルアンモニウム 塩基（２０ｗｔ％，０．３７０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加 え、次にｔ−ブチルヒドロペルオキシド（９０％，０．６０５ｍＬ，５．４ｍｍ ｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を撹拌しながら滴加して（２０分間）、青色溶液を得る 。残存ニトリルを減圧下に除去し、油状物残渣を得て、これをＨ₂Ｏ（１５ｍＬ ）に溶解し、濾過する。ＰＰｈ₄Ｃｌ（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒ ｉｃｈ，１０ｍＬ）の水性溶液を加えることにより、濾液から物質を沈殿させる 。青色沈殿物を回収し、Ｈ₂Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄する。収量：１３０ｍｇ ，０．１５ｍｍｏｌ（６５％）。実施例１２の［Ｐｈ₄Ｐ］５の節に記載されて いるように、さらに精製を行った。実施例１５ １−［２−（（Ｅ）−２−ブテニル−２−エチルアミド）−２−メチルプロパン アミド］−２−［５，５−ジメチルヒダントイン］−４，５−ジクロロベンゼン （すなわち、配位子分解生成物） ［Ｅｔ₄Ｎ］２（１３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ，Ａｌ ｄｒｉｃｈ）に溶解する。ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．４４５ｍＬ，４ ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の９０％溶液をゆっくり加える（３分間）。反応混 合物を撹拌し（２５分間）、次にすべての液体を減圧下に除去する。残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解し、調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（シリカゲ ルＧＦ，１０００ｍｍ，２０ｃｍ×２０ｃｍ）に負荷し、１５％ＣＨ₃ＣＮ／８ ５％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒混合物で溶出する。ＵＶ照射下でＲｆ値０．３に生成物バン ドを検出する。調整用プレートから生成物を含むシリカの部分を取り出し、生成 物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＣＮ（１：１）で抽出する。溶液を濾過し、溶媒を減圧 下に除去する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解し、ペンタン（１５０ｍＬ） を加えることにより固体を得る。これを濾過により回収し、ペンタン（２×１０ ｍＬ）で洗浄する。 本発明の大環状化合物の特定の態様のいくつかの例は、"Ｍｅｔａｌ Ｌｉｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｌｅａｃｈｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓ"と題するＴ．Ｃｏｌｌｉｎｓらの米国特許出願０８／６８４，６７０に開示 されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゴードン―ワイリー，スコット・ダブリュ ー アメリカ合衆国ペンシルバニア州15224, ピッツバーグ，サウス・ワインビドル・ス トリート 540

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 構造： ［式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、連結した又は連結しておらず、各々、非反 応性の、前記Ｒ₁およびＲ₂と分子内でおよび環状炭素Ｃ₁とともに強い結合を形 成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解 が制限されるように立体的に妨害されかつ配座的に妨害されている置換基からな る群より選択され； Ｚは、酸化に耐性の金属錯化原子であり； Ｘは、酸化に耐性の官能基であり； Ｒ₃は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって： からなり ［式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、対でおよび累加的に、同一または異なり、 各々、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ₃からなる群より選択される］ ； Ｒ₄は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、 からなり ［式中、 Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、対でまたは累加的に、同一または異なり、各々 、アルキル、アリール、ハロゲンおよびＣＦ₃からなる群より選択される］； Ｒ₅は、隣接するＺ原子を連結するユニットであり、 （ｉ） ［式中、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、同一または異なり、各々アルキル、ア リール、ハロゲンおよびＣＦ₃である］ （ｉｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−置換アリールおよびヘテロアリー ル置換基 からなる群より選択される］ の大環状四座配位子を含む化合物。 ２． アリールおよびヘテロアリール置換基が、以下の基：［式中、 各Ｙは、同一または異なり、ハロゲン、水素、アルキル、アリール、アミノ、置 換アミノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびこれらの組み合わせを 含む］ を含む、請求項１記載の化合物。 ３． 各Ｚは、１つまたはそれ以上の他のＺと同一または異なり、各々窒素およ び酸素からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。 ４． Ｚ原子の少なくとも３つが窒素である、請求項１記載の化合物。 ５． 各Ｘは、他のＸと同一または異なり、各々、酸素およびＮＲ_S［式中、Ｒ_S はメチル、フェニル、ヒドロキシル、オキシル、ＣＦ₃またはＣＨ₂ＣＦ₃である ］からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。 ６． Ｒ₁およびＲ₂の各々が、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ₃、および、連結 している場合にはシクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択され る、請求項１記載の化合物。 ７． 次式：［式中、 Ｍは遷移金属であり； Ｚは供与体原子であり； Ｃｈ₁、Ｃｈ₂およびＣｈ₃は、酸化に耐性のキレート基であって、同一または異 なり、前記金属とともに５−または６員環を形成し；そして Ｃｈ₄は、次式： （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、連結しているかまたは連結してお らず、各々、非反応性の、前記Ｒ₁およびＲ₂と分子内でおよび環状炭素Ｃ₁とと もに強い結合を形成する、錯体が酸化性媒体の存在下にある場合に錯体の酸化的 分解が阻害されるように、立体的に妨害されるか配座的に妨害されている置換基 からなる群より選択される） のキレート基である］ のキレート錯体。 ８． Ｒ₁およびＲ₂が、各々、水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ₃、および連結し ている場合にはシクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される 、請求項７記載の錯体。 ９． 金属が、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｔｃ、Ｒｅ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｃｏ、 Ｒｈ、Ｉｒ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、ＡｇおよびＡｕからなる群より選択され る、請求項７記載の錯体。 １０． Ｍに結合した少なくとも１つの配位子をさらに含む、請求項７記載の錯 体。 １１． Ｃｈ₁が、Ｃ₆Ｈ₂Ｙ₂、Ｃ₆Ｈ₃Ｙ₁、Ｃ₆Ｙ₄、Ｃ₅Ｈ₃Ｎ、またはＣ₄Ｈ₂Ｎ₂ Ｒ₁₁Ｃ（Ｒ₁₀）−ＣＯ−Ｃ（Ｒ₁₀）Ｒ₁₁［式中、Ｙは、ハロゲン、水素、アルキ ル、ＣＨ₂、ＮＨ₂またはＣＨＯであり、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同一または異なり、 各々アルキル、アリール、水素、ハロゲン、またはＣＦ₃である］からなる群よ り選択される成分である、請求項７記載の錯体。 １２． 金属が遷移金属である、請求項７記載の錯体。 １３． 遷移金属が、元素周期律表の６、７、８、９、１０または１１族から選 択される金属である、請求項７記載の錯体。 １４． Ｒ₁およびＲ₂が連結して、これらの両方が結合している環状炭素ととも に５員環を形成する、請求項７記載の錯体。 １５． Ｒ₁およびＲ₂が連結して、これらの両方が結合している環状炭素ととも に６員環を形成する、請求項７記載の錯体。 １６． 前記少なくとも１つの配位子が酸素含有置換基である、請求項７記載の 化合物。 １７． 前記少なくとも１つの配位子が、過酸化物、ＯＨ₂、ＯおよびＯＨから なる群より選択される、請求項１６記載の化合物。 １８． 構造：［式中、 Ｚは、酸化に耐性の金属錯化原子であり； Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり、連結した又は連結しておらず、各々、非反 応性の、前記Ｒ₁およびＲ₂と分子内でおよび環状炭素Ｃ₁とともに強い結合を形 成する、錯体が酸化性媒体の存在下にあるときに化合物の金属錯体の酸化的分解 が制限されるように立体的に妨害されおよび配座的に妨害されよびこれらの組み 合わせである置換基からなる群より選択され； Ｘは官能基であり； Ｒ₃は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって： からなり ［式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、対でおよび累加的に、同一または異なり、 各々、アルキル、アリール、水素、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化 アリールおよびＣＦ₃からなる群より選択される］； Ｒ₄は、隣接するＺ原子を連結するユニットであって、からなり ［式中、 Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は、対でまたは累加的に、同一または異なり、各々 、アルキル、アリール、水素、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリ ールおよびＣＦ₃からなる群より選択される］］ を含む、大環状四座配位子を製造するための中間体。 １９．Ｒ₁およびＲ₂の各々が、水素、ハロゲン、メチルおよびＣＦ₃からなる群 より選択され、および連結している場合には、これらが結合しているＣ₁炭素と ともに５員環または６員環を形成する、請求項１６記載の中間体。