CN107936015B - 一种n-1晶型的阿哌沙班的合成方法 - Google Patents

一种n-1晶型的阿哌沙班的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N‑1晶型的阿哌沙班的合成方法，其特征在于，将中间体1、甲酰胺、相转移催化剂和二氯甲烷混合，再向其中加入甲醇钠进行反应，反应结束后经分离得到阿哌沙班粗品，将粗品重结晶得到N‑1晶型的阿哌沙班。本发明的方法采用二氯甲烷作为溶剂，有效降低了DMF带来的大量含氮废水的排放，且二氯甲烷易于后续处理及回收，整个过程工艺条件温和，适合工业化生产。
Figure DDA0001531219300000011

Description

一种N-1晶型的阿哌沙班的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种N-1晶型的阿哌沙班的合成方法。
背景技术
阿哌沙班，其英文名称为Apixaban(商品名：Eliquis)，其化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，其化学结构式如下：
Figure BDA0001531219280000011
阿哌沙班是一种新一代的抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月FDA批准了该药在美国上市。目前该品临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)，在众多凝血因子Xa抑制剂中阿哌沙班表现出良好的选择性，良好的生物利用度和高效的治疗效果，且不会增加出血风险，本品有望成为口服抗血栓的一线药物。
CN101065379公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2，专利文献WO2007001385及其中国同族专利CN101065379公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振)位移等晶体表征参数。CN105985336公开了N-1晶型的X-射线粉末衍射图谱。
专利WO2003049681公开了一种中间体1的氨解制备阿哌沙班的生产工艺，该工艺以DMF作为反应溶剂，以甲酰胺为氨源，在强碱甲醇钠的作用下进行氨解，反应结束后将合成液倒入水中淬灭反应，然后室温搅拌直至固体产生，将所得固体用水和甲基叔丁基醚淋洗两次，于40～45℃下干燥获得阿哌沙班。
Figure BDA0001531219280000021
该工艺采用高沸点的DMF作为反应溶剂，大生产时不易回收，且在后处理过程中造成大量的含氮废水的产生，不利于环保，鉴于上述工艺中存在的缺陷，有必要对上述合成工艺过程进行改进。
发明内容
本发明提供了一种新的N-1晶型的阿哌沙班的合成方法，采用二氯甲烷作为溶剂，解决了现有的合成方法采用DMF带来的大量含氮废水的产生的问题。
具体而言，本发明提供了一种N-1晶型的阿哌沙班的合成方法，将中间体1、甲酰胺、相转移催化剂和二氯甲烷混合，再向其中加入甲醇钠进行反应，反应结束后经分离得到阿哌沙班粗品，将粗品重结晶得到N-1晶型的阿哌沙班，其标准图谱见专利CN105985336
Figure BDA0001531219280000022
所述反应结束后加水搅拌，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得到阿哌沙班粗品，所述粗品用乙酸和甲醇的混合溶剂进行重结晶得到N-1晶型的阿哌沙班。
所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、聚乙二醇400中的一种。
所述的中间体1、甲酰胺与甲醇钠的摩尔比为1:(2～10):(2～10)，优选1:5:5。
所述中间体1的质量与二氯甲烷的体积比为1g:5mL～1g:15mL，优选1g:10mL。
所述的中间体1与相转移催化剂的摩尔比为1:0.04～1:0.1，优选1:0.05。
所述的乙酸和甲醇的混合溶剂中乙酸的质量分数为0～20％，优选6％。
所述的阿哌沙班粗品(质量)与乙酸和甲醇的混合溶剂(体积)比为1g:25mL～1g:50mL，优选1g:30mL。
中间体1、甲酰胺、相转移催化剂和二氯甲烷在室温下混合，所述室温为20～25℃，甲醇钠在前述混合溶液保持在0～5℃的温度下滴加入；优选所述甲醇钠滴加完毕后保温反应0～30分钟。
甲醇钠滴加完毕后将反应液升温至10～30℃继续反应，优选升温至20～25℃继续反应。
所述重结晶时降温至0～5℃析晶。
所得N-1晶型的阿哌沙班粒度分布D90在140～150μm之间。
本发明的N-1晶型的阿哌沙班的合成方法，采用二氯甲烷作为溶剂，有效降低了DMF带来的大量含氮废水的排放，且二氯甲烷易于后续处理及回收，整个过程工艺条件温和，适合工业化生产。本发明的方法采用甲醇和乙酸的混合溶剂，重结晶获得的阿哌沙班粒度分布D90在140～150μm之间。
附图说明
图1为实施例1所得的阿哌沙班的XRD图谱。
图2为实施例1所得的阿哌沙班的粒度分布图。
图3为实施例2所得的阿哌沙班的XRD图谱。
图4为实施例2所得的阿哌沙班的粒度分布图。
图5为实施例3所得的阿哌沙班的XRD图谱。
图6为实施例3所得的阿哌沙班的粒度分布图。
图7为实施例4所得的阿哌沙班的XRD图谱。
图8为实施例4所得的阿哌沙班的粒度分布图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
XRD图谱：帕纳科“X'pert Powder”粉末X射线衍射仪，铜钯，入射波长：1.54埃。
粒度：Malvern激光粒度仪，型号：Mastersizer 2000。
TCL监测采用薄层硅胶板监测，乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:2。
以下实施例中原料来源如下：
中间体1购买自南京康满林化工实业有限公司；
甲酰胺，相转移催化剂均购买自阿拉丁试剂公司。
实施例1：阿哌沙班的制备
室温下，将4.88g中间体1、4.5g甲酰胺、0.14g四丁基氯化铵、50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶，搅拌，冰浴冷至0～5℃，在该温度范围下缓慢加入5.4g甲醇钠，滴毕，保持温度在0～5℃搅拌30min，而后撤冰浴自然升至20～25℃，反应4h，TLC监测中间体1消失，向合成液中加入100ml水，搅拌半小时，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得浅黄色固体4.50g，收率：97.8％，纯度：98.35％。
将上述所得4.50g阿哌沙班粗品中加入135mL质量分数为6％的乙酸的甲醇溶液，加热至回流溶清，而后搅拌自然降温至0～5℃析晶，过滤，真空干燥后得3.8g类白色阿哌沙班晶体。结晶收率：85％，纯度：99.91％。晶体经XRD检测确认为N-1晶型，其XRD图详见附图1，标准图谱见专利CN105985336。所得N-1晶型阿哌沙班的粒度D90＝141.448μm，其粒度分布图见图2，其粒度分布信息见下表2。
表1 实施例1所得晶型XRD图谱中主要2θ衍射角对比表
实施例1 CN101065379公开的N-1晶型
10.02° 10.0±0.1°
10.51° 10.6±0.1°
12.30° 12.3±0.1°
12.91° 12.9±0.1°
18.45° 18.5±0.1°
26.97° 27.1±0.1°
表2 实施例1所得晶型的粒度分布
Figure BDA0001531219280000061
实施例2：阿哌沙班的制备
室温下，将4.88g中间体1、4.5g甲酰胺、0.16g四丁基溴化铵、50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶，搅拌，冰浴冷至0～5℃，在该温度范围内缓慢加入5.4g甲醇钠，滴毕，保持温度在0～5℃搅拌30min，而后撤冰浴自然升至20～25℃，反应4h，TLC监测中间体1消失，向合成液中加入100ml水，搅拌半小时，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得浅黄色固体4.35g，收率：94.5％，纯度：98.21％。
将上述所得4.35g阿哌沙班粗品中加入130mL质量分数为6％的乙酸的甲醇溶液，加热至回流溶清，而后搅拌自然降温至0～5℃析晶，过滤，真空干燥后得3.6g类白色阿哌沙班晶体。结晶收率：82％，纯度：99.89％。晶体经XRD检测确认为N-1晶型，其XRD图详见附图3，标准图谱见专利CN105985336。所得N-1晶型阿哌沙班的粒度D90＝145.503μm，其粒度分布图见图4，其粒度分布信息见下表4。
表3 实施例2所得晶型XRD图谱中主要2θ衍射角对比表
实施例2 CN101065379公开的N-1晶型
10.02° 10.0±0.1°
10.52° 10.6±0.1°
12.30° 12.3±0.1°
12.97° 12.9±0.1°
18.45° 18.5±0.1°
26.97° 27.1±0.1°
表4 实施例2所得晶型的粒度分布
Figure BDA0001531219280000081
实施例3：阿哌沙班的制备
室温下，将4.88g中间体1、4.5g甲酰胺、0.11g苄基三乙基氯化铵、50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶，搅拌，冰浴冷至0～5℃，在该温度范围内缓慢加入5.4g甲醇钠，滴毕，保持温度在0～5℃搅拌30min，而后撤冰浴自然升至20～25℃，反应4h，TLC监测中间体1消失，向合成液中加入100ml水，搅拌半小时，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得浅黄色固体4.40g，收率：95.6％，纯度98.43％。
将上述所得4.40g阿哌沙班粗品中加入132mL质量分数为6％的乙酸的甲醇溶液，加热至回流溶清，而后搅拌自然降温至0～5℃析晶，过滤，真空干燥后得3.6g类白色阿哌沙班晶体。结晶收率：81％，纯度：99.93％。晶体经XRD检测确认为N-1晶型，其XRD图详见附图5，标准图谱见专利CN105985336。所得N-1晶型阿哌沙班的粒度D90＝146.895μm，其粒度分布图见图6，其粒度分布信息见下表6。
表5 实施例3所得晶型XRD图谱中主要2θ衍射角对比表
实施例3 CN101065379公开的N-1晶型
10.04° 10.0±0.1°
10.53° 10.6±0.1°
12.33° 12.3±0.1°
12.87° 12.9±0.1°
18.47° 18.5±0.1°
26.96° 27.1±0.1°
表6 实施例3所得晶型的粒度分布
Figure BDA0001531219280000101
实施例4：阿哌沙班的制备
室温下，将4.88g中间体1、4.5g甲酰胺、0.20g聚乙二醇400、50ml二氯甲烷加入250ml三口瓶，搅拌，冰浴冷至0～5℃，在该温度下缓慢加入5.4g甲醇钠，滴毕，保持温度在0～5℃搅拌30min，而后撤冰浴自然升至20～25℃，反应4h，TLC监测中间体1消失，向合成液中加入100ml水，搅拌半小时，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得浅黄色固体4.45g，收率：96.7％，纯度：98.86％。
将上述所得4.45g阿哌沙班粗品中加入132mL质量分数为15％的乙酸的甲醇溶液，加热至回流溶清，而后搅拌自然降温至0～5℃析晶，过滤，真空干燥后得3.4g类白色阿哌沙班晶体。结晶收率：75％，纯度：99.91％。晶体经XRD检测确认为N-1晶型，其XRD图详见附图7，标准图谱见专利CN105985336。所得N-1晶型阿哌沙班的粒度D90＝140.367μm，其粒度分布图见图8，其粒度分布信息见下表8。
表7 实施例4所得晶型XRD图谱中主要2θ衍射角对比表
实施例4 CN101065379公开的N-1晶型
10.02° 10.0±0.1°
10.70° 10.6±0.1°
12.29° 12.3±0.1°
12.86° 12.9±0.1°
18.43° 18.5±0.1°
26.99° 27.1±0.1°
表8 实施例4所得晶型的粒度分布
Figure BDA0001531219280000121

Claims (16)

1.一种N-1晶型的阿哌沙班的合成方法，其特征在于，将中间体1、甲酰胺、相转移催化剂和二氯甲烷混合，再向其中加入甲醇钠进行反应，反应结束后加水搅拌，反应液静置分层，分出二氯甲烷层并将二氯甲烷浓缩至干后，残余物通过真空干燥得到阿哌沙班粗品，所述阿哌沙班粗品用乙酸和甲醇的混合溶剂进行重结晶得到N-1晶型的阿哌沙班，
Figure FDA0002354180020000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、聚乙二醇400中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体1、甲酰胺与甲醇钠的摩尔比为1:(2～10):(2～10)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体1、甲酰胺与甲醇钠的摩尔比为1:5:5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1的质量与二氯甲烷的体积比为1g:5mL～1g:15mL。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1的质量与二氯甲烷的体积比为1g:10mL。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体1与相转移催化剂的摩尔比为1:0.04～1:0.1。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体1与相转移催化剂的摩尔比为1:0.05。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的乙酸和甲醇的混合溶剂中乙酸的质量分数为6～20％。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的阿哌沙班粗品的质量与乙酸和甲醇的混合溶剂的体积比为1g:25mL～1g:50mL。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述的阿哌沙班粗品的质量与乙酸和甲醇的混合溶剂的体积比为1g:30mL。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中间体1、甲酰胺、相转移催化剂和二氯甲烷在室温下混合，甲醇钠在前述混合溶液保持在0～5℃的温度下滴加入，所述甲醇钠滴加完毕后保温反应0～30分钟。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述甲醇钠滴加完毕后将反应液升温至10～30℃继续反应。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述甲醇钠滴加完毕后将反应液升温至20～25℃继续反应。
15.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶时降温至0～5℃析晶。
16.根据权利要求1至15任一项所述的合成方法，其特征在于，所得N-1晶型的阿哌沙班粒度分布D90在140～150μm之间。
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