CN107501129A - 一种丙戊酰脲的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙戊酰脲的合成方法，以商业廉价可得的异戊酸或异戊酸酯为合成原料，在碱性条件下，与烯丙基溴反应生成2‑异丙基‑4‑烯戊酸或2‑异丙基‑4‑烯戊酸酯，其中2‑异丙基‑4‑烯戊酸酯在碱性条件下水解也生成2‑异丙基‑4‑烯戊酸，然后将2‑异丙基‑4‑烯戊酸转化为酰氯后与尿素反应，得到丙戊酰脲。本发明合成路线仅需两步或三步化学转化，便可实现丙戊酰脲的中等规模制备，整个合成路线简洁高效、操作简便、成本低廉且产率高，适用于丙戊酰脲的大量合成。

Description

一种丙戊酰脲的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及丙戊酰脲的合成方法。
背景技术
丙戊酰脲是一种催眠/镇静类药物，1926年，由霍夫曼·罗氏公司合成该化合物，以“司眠脲”的商品名为世人所知。同时，丙戊酰脲也被用作一般的药物缓冲剂，作为催眠类药物在临床上广泛使用。
1948年，丙戊酰脲在《日本准药典》(第三次修订)中被命名为“丙基烯丙基乙酰脲”。2003年，日本盐野义制药公司推出的具有解热和止痛的功效的SG配合颗粒中含有该成分。在普通医用药品中，丙戊酰脲的使用也很广泛，比如其在EVE Quick中的使用很受大家欢迎。EVE Quick中添加了具有抑制头疼成分的“布洛芬”，再配合加入“烯丙基异丙基乙酰脲”和“咖啡因”，使EVE Quick成为止痛的全能冠军，其除了可以缓解痛经和头痛，还对牙齿、咽喉、关节、肌肉、腰部等疼痛有明显改善。
因药用价值广泛，需求量大，所以急需研究更简洁、高效、成本低廉的合成路线及合成方法。
已经被报道的关于丙戊酰脲的合成路线如下所示，
此路线需要3步得到目标产物，第一步的产率仅为43％，产率低下；而且第一步中需要回流30多小时，消耗能源多，耗时长，使用原料种类多，有烯丙基溴、2-溴丙烷等，致使成本增加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、路线简洁高效、产率高的合成丙戊酰脲的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
1、合成2-异丙基-4-烯戊酸
将Base 1与式A所示异戊酸类化合物加入非质子性有机溶剂中，在-78℃至-15℃下反应1～3小时，然后加入式B所示烯丙基溴，异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base 1的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5，继续反应1～3小时，得到式C所示的2-异丙基-4-烯戊酸类化合物。
若R代表H，式C所示化合物即为式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸。
若R代表C1～C5烷基，将式C所示化合物加入质子性有机溶剂中，并加入Base 2，在50～80℃下反应10～12小时，分离，得到式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸。
2、合成丙戊酰脲
将2-异丙基-4-烯戊酸溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下加入羧基活化剂和N,N-二甲基甲酰胺，常温反应10～12小时，减压除去溶剂，得到式E化合物；将尿素溶于乙腈中，加热回流至沸腾，然后滴加式E化合物的乙腈溶液，回流反应1～2小时，得到式F所示的丙戊酰脲；
上述的2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.0～1.5:0.08～0.12，其中羧基活化剂为PCl3、PCl5或SOCl2；
上述的式E化合物与尿素的摩尔比为1:2～3。
上述步骤1中，优选异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base 1的摩尔比为1:1.2:2。
上述步骤1中，所述的非质子性有机溶剂优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种，所述的Base 1优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂中的任意一种，所述的质子性有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意一种，所述的Base 2优选叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。
上述步骤2中，优选2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺摩尔比为1:1.2:0.10、尿素与式E化合物的摩尔比为1:2.5。
上述步骤2中，所述的有机溶剂优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
本发明以商业可得或已知的异戊酸类化合物及烯丙基溴为合成原料，在碱存在的情况下，形成2-异丙基-4-烯戊酸，然后羧酸中的羟基被卤素取代生成酰卤，所得产物与尿素反应即可得到丙戊酰脲，实现了丙戊酰脲的第二次化学转化。
本发明合成路线仅需两步或三步化学转化，便可实现丙戊酰脲的克级规模制备，合成路线简洁高效、操作简便(纯化步骤仅为纯结晶、(10％)盐酸洗、水洗、饱和氯化钠洗)，产率高，需要加热或者低温的时间少，大部分为常温反应，原料使用率高，成本低廉，适用于丙戊酰脲的大量合成。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、合成2-异丙基-4-烯戊酸
向100mL莱克瓶中加入15mL四氢呋喃、10mL 2.0mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，然后在-15℃下逐滴加入1.1mL(10.0mmol)式A-1所示的异戊酸，反应1小时，再加入1.04mL(12.0mmol)烯丙基溴，自然恢复至室温，继续反应1小时，用质量分数为10％盐酸调节pH值为1～2，加入20mL石油醚萃取，然后分别用15mL质量分数为10％盐酸、水和盐水洗，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，减压去除有机溶剂，得式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸1.2g，产率86％，结构表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.71(td,J1＝17.0,6.9Hz,1H),4.98(dd,J1＝38.7,J2＝13.6Hz,2H),2.32-2.22(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.85(dh,J1＝13.4,J2＝6.6Hz,1H),0.94-0.89(m,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ181.40,135.61,116.66,52.25,33.56,30.04,20.22,20.06。
2、合成丙戊酰脲
将1.2g(8.4mmol)2-异丙基-4-烯戊酸溶于20mL二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入0.67mL(12.7mmol)SOCl2和0.06mL(0.8mmol)N,N-二甲基甲酰胺，恢复至常温反应12小时，反应完后，减压除去溶剂，得到式E化合物。将1.04g(17.3mmol)尿素溶于10mL乙腈中，加热至回流，然后将1.4g(8.4mmol)式E化合物溶于10mL乙腈后缓慢滴加到溶解尿素的乙腈溶液中，加热回流反应1小时，减压去除乙腈，加入80mL乙酸乙酯至全部溶解，然后用蒸馏水洗三次，收集有机相，加无水硫酸钠去水，然后过滤，减压去除有机溶剂，以乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合液重结晶，得到式F所示的丙戊酰脲，产率68.8％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),5.68(ddt,J1＝17.1,J2＝10.2,J3＝6.8Hz,1H),5.26-4.87(m,2H),2.30(q,J＝7.4Hz,1H),2.24-2.16(m,2H),1.76(hept,J＝6.8Hz,1H),0.88(dd,J1＝15.9,J2＝6.8Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.55,153.79,135.94,116.30,79.13,51.97,33.11,29.87,19.92(d,J＝73.8Hz)。
实施例2
1、合成2-异丙基-4-烯戊酸
将0.9g(7.7mmol)叔丁醇钾溶于15mL四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，将1.2mL(7.7mmol)式A-2所示异戊酸乙酯滴加入反应体系中，在-78℃下反应2.5小时，然后将0.6mL(8.1mmol)式B所示的烯丙基溴滴加入反应体系中，继续在-78℃下反应2.5小时，减压去除有机溶剂，得到式C-2所示的2-异丙基-4-烯戊酸乙酯，加入20mL乙醇和55mL3mol/LNaOH水溶液，在55℃下反应12小时，将反应液倒入30mL质量分数为10％的冰盐酸中，然后用50mL石油醚萃取两次，合并有机相，再分别用15mL质量分数为10％的盐酸、水和盐水洗，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，减压去除有机溶剂，得到式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸，产率为60％。
2、合成丙戊酰脲
该步骤与实施例1中步骤2相同，得到丙戊酰脲。
实施例3
将实施例2步骤1中的叔丁醇钾用等摩尔二异丙基氨基锂替换，其它步骤与实施例2相同，2-异丙基-4-烯戊酸的产率为80％，其余步骤和产率相同。

Claims (9)

1.一种丙戊酰脲的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)合成2-异丙基-4-烯戊酸
将Base 1与式A所示异戊酸类化合物加入非质子性有机溶剂中，在-78℃至-15℃下反应1～3小时，然后加入式B所示烯丙基溴，异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base 1的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5，继续反应1～3小时，得到式C所示的2-异丙基-4-烯戊酸类化合物；
若R代表H，式C所示化合物即为式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸；
若R代表C1～C5烷基，将式C所示化合物加入质子性有机溶剂中，并加入Base 2，在50～80℃下反应10～12小时，分离，得到式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸；
(2)合成丙戊酰脲
将2-异丙基-4-烯戊酸溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下加入羧基活化剂和N,N-二甲基甲酰胺，常温反应10～12小时，减压除去溶剂，得到式E化合物；将尿素溶于乙腈中，加热回流至沸腾，然后滴加式E化合物的乙腈溶液，回流反应1～2小时，得到式F所示的丙戊酰脲；
上述的2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.0～1.5:0.08～0.12，其中羧基活化剂为PCl3、PCl5或SOCl2；
上述的式E化合物与尿素的摩尔比为1:2～3。
2.根据权利要求1所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base 1的摩尔比为1:1.2:2。
3.根据权利要求1或2所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的Base 1为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂中的任意一种。
5.根据权利要求1或2所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的质子性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意一种。
6.根据权利要求1或2所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的Base 2为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺摩尔比为1:1.2:0.10。
8.根据权利要求1所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述尿素与式E化合物的摩尔比为1:2.5。
9.根据权利要求1、7或8所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
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