CN101768109A - 二氟甲基砜类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有特定结构的二氟甲基砜类化合物及其应用，该化合物具有如下结构式：
。通过该化合物与羰基化合物(醛或酮)反应，能获得含有亚甲基基团化合物，具体的说是末端二氟烯烃类化合物
、二氟一碘甲基或二氟一溴甲基取代的化合物
Description
技术领域
本发明涉及一种二氟甲基砜类化合物及其应用。利用二氟甲基砜类化合物来合成末端二氟烯烃(偕二氟烯烃)或具有特定结构的二氟一碘甲基和二氟一溴甲基类化合物，也是一种合成含氟医药、农药中间体、聚合物单体的方法。
背景技术
末端二氟烯烃也是合成含氟聚合物的前体。更重要的是，末端二氟烯烃(偕二氟烯烃)和不含氟的烯烃不同，表现出很强的亲电性，通过对分子中的氟原子进行亲核取代，可以进一步合成很多有用的分子，如含氟吲哚、单氟烯烃、酯和羧酸等。另外，末端二氟烯官能团在生物体内是羰基的等体替代物，广泛应用于基于机理的酶抑制剂中。因此，末端二氟烯烃成为了近年来诸多化学家关注的一类化合物，而对这类分子的高效合成方法成为了一个重要的现实需求。[1]Motherwell，W.B.；Tozer，M.J.；Ross，B.C.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989，1437-1439.[2]Bégué，J.P.；Daniele B.D.Bioorganic and Medicinal Chemistry ofFluorine.2008，306-325.[3]Weintraub，P.M.；Holland，A.K.；Gates，C.A.；Moore，W.R.；Resvick，R.J.；Bey，P.；Peet，N.P.Biorg.Med.Chem.2003，11，427-431.
把羰基转化成末端二氟烯烃是合成该类化合物的一种最简洁的方法，目前发展的方法主要有三种：
1，由各种二氟卡宾前体与PPh3、PR3、P(NMe2)3组合形成叶立德的Wittig型反应。[1]Fuqua，S.A.；Duncan，W.G.；Silverstein，R.M.Tetrahedron Lett.1964，1461-1463.[2]Burton，D.J.；Yang，Z.Y.；Qiu，W.M.Chem.Rev.1996，96，1641-1715.[3]Nowak，I.；Robins，M.J.Org.Lett.2005，7，721-724.
2，用二氟甲基二乙氧基磷酸酯或二氟甲基二苯基磷的氧化物进行的Horner-Wadsworth-Emmons或Horner-Wittig反应。[1](a)Obayashi，M.；Ito，E.；Matsui，K.；Kondo，K.Tetrahedron Lett.1982，23，2323-2326.(b)Piettre，S.R.；Cabanas，L.Tetrahedron Lett.1996，37，5881-5884.[2]Edwards，M.L.；Stemerick，D.M.；Jarvi，E.T.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.Tetrahedron Lett.1990，31，5571-5574.
3，PhSO2CF2H在碱性条件下和羰基化合物反应，再在还原条件下脱掉苯磺酰基，形成末端二氟烯烃，即经典的Julia反应。[1]Prakash，G.K.S.；Wang，Y.；Hu，J.B.；Olah，G.A.J.Fluorine Chem.2005，126，1361-1367.
这些方法中有的需要用到低沸点的二氟二溴甲烷或高毒性的Hg(CF3)2，某些反应需要严格无水才能保证反应的可重现性，有的还需要多步反应。
含氟碘代物及溴代物广泛应用于基于自由基机理的碳碳键形成反应中，是一类在合成中非常有用的分子。其中，二氟一碘甲基和二氟一溴甲基取代的有机化合物是合成其他具有生物活性的含二氟亚甲基和二氟甲基的化合物的重要前体。长期以来，人们一直在寻找用来合成含二氟一碘甲基和二氟一溴甲基类化合物的普适性广泛的合成方法。[1]黄维垣，中国有机氟化学研究，上海：上海科学技术出版社，1996.
目前发展的主要是全氟碘代烷参与的反应，而对少氟碘代烷的合成和反应性质关注较少。而含有其他官能团的二氟一碘甲基化合物和二氟一溴甲基取代的化合物的合成方法至今少有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氟甲基砜类化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述二氟甲基砜类化合物的应用，系一种有机合成的反应试剂，可以用于合成末端二氟烯烃(偕二氟烯烃或具有特定结构的二氟一碘甲基和二氟一溴甲基取代的化合物。是一种反应条件温和、产率高、普适性高的试剂。
本发明的二氟甲基砜类化合物具有如下的结构式其中，所述的R1基团是指
本发明的二氟甲基砜类化合物的应用可以进一步描述如下：
(一)与醛或酮
的反应，合成末端二氟烯烃(偕二氟烯烃)
可以用下述典型的反应方程式来表述：
所述的二氟甲基砜类化合物和羰基化合物
的反应，具体说是在有机溶剂中和-50℃～室温条件下二氟甲基砜类化合物和羰基化合物
在碱的存在下反应15分钟～3小时，加入酸萃灭反应，制得相应的二氟烯基化产物。
所述的R2和R3是指氢、苯基、萘基、R4取代的苯基、C1-4的烷基或C1-4烯基，R4是指甲氧基、硝基、卤素、C1-4的烷基或苯基等。
所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)等。
所述的碱是指tBuOK、tBuONa、NaOH、KOH或六甲基二硅基胺基锂(LIHMDS)等。
所述的二氟甲基砜类化合物、碱和羰基化合物的摩尔本比依次为：1.0∶1.5～2∶1.2。
(二)与醛或酮
反应，合成的有特定结构的二氟一碘甲基
或二氟一溴甲基取代的化合物
可以用下述典型的反应方程式来表述：
所述的方法具体说是，在有机溶剂中和-50℃～室温条件下，二氟甲基砜类化合物和羰基化合物
在碱的存在下反应15分钟～3小时，加入？NIS或？NBS萃灭反应，制得相应的二氟一碘甲基或二氟一溴甲基取代的。
所述的R2和R3是指苯基、R4取代的苯基、C1-4的烷基或C1-4烯基；R4是指甲氧基、硝基、卤素、C1-4的烷基或苯基等。
所述的反应溶剂为DMF、DMSO或THF等。
所述的碱是指tBuOK、tBuONa、NaOH、KOH或LIHMDS等。
所述的二氟甲基砜类化合物、碱、羰基和NIS或NBS化合物的比例依次为：1.0∶1.5～2∶1.2∶2.0～4.0。
具体实施方式
利用下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.1克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和对甲氧基苯甲醛
0.086克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至-40℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物0.073克，产率86％。
实施例2
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.10克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和2，4-二氯苯甲醛
0.105克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至-40℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.075克，产率72％。
实施例3
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.10克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和肉桂醛0.079克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至-40℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物0.052克，产率62％。
实施例4
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.057克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和9-芴酮
0.065克的2ml DMF溶液中，搅拌20分钟，温度升至-40℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.056克，产率87％。
实施例5
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.057克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和对溴苯乙酮
0.072克的2ml DMF和1.5ml THF混合溶液中，搅拌3小时，温度升至-10℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.054克，产率77％。
实施例6
-50℃氮气保护下，将tBuOK 0.10克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和
0.119克的2ml DMF混合溶液中，搅拌15分钟，温度升至-40℃，用1ml饱和NH4Cl溶液和1ml 3N HCl萃灭反应，自然升至室温，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.098克，产率84％。该产物是工业上合成凝血酶抑制剂SSR182289A的重要药物中间体，本制备方法与已有合成方法相比较(如见Altenburger，J.M.；Lassalle，G.Y.等人，Biorg.Med.Chem.2004，12，1713；报道产率为61％)，具有产率高、成本便宜、操作简便等优点。
实施例7
实验步骤与实施例6相同。从甾体酮
出发，利用2-二氟甲基砜基吡啶，合成得到了胆固醇(侧链C17-20)裂解酶抑制剂分子
产率为57％，远高于文献报道的20％产率(见文献Weintraub，P.M.；Holland，A.K.等人，Biorg.Med.Chem.2003，11，427.)
实施例8
-50℃氮气保护下，将tBuONa 0.086克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和2，4-二氯苯甲醛
0.105克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至5℃，加入0.45克NIS(N-碘代丁二酰亚胺)，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.191克，产率88％。
实施例9
-50℃氮气保护下，将tBuONa 0.086克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和间硝基苯甲醛0.091克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至5℃，加入0.45克NIS(N-碘代丁二酰亚胺)，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.130克，产率64％。
实施例10
-50℃氮气保护下，将tBuONa 0.086克的1ml DMF溶液缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和对溴苯乙酮0.118克的2ml DMF溶液中，搅拌15分钟，温度升至-20℃，加入0.45克NIS(N-碘代丁二酰亚胺)，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.206克，产率91％。
实施例11
-50℃氮气保护下，将KHMDS(0.5mol/L的甲苯溶液)1.5ml缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和2，4-二氯苯甲醛
0.105克的2mlDMF溶液中，搅拌3小时，温度升至室温，加入0.44克NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.142克，产率77％。
实施例12
-50℃氮气保护下，将NaHMDS(2mol/L in THF)0.375ml缓慢滴入2-二氟甲基砜基吡啶0.096克和2-萘醛
0.094克的2ml DMF溶液中，搅拌3小时，温度升至室温，加入0.44克NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，氟谱跟踪至反应结束。乙醚萃取，用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离，得产物
0.137克，产率76％。
Claims (5)
1.一种二氟甲基砜类化合物。其特征是具有如下结构式：
其中，所述的R1基团是指
2.一种如权利要求1所述的二氟甲基砜类化合物的应用，其特征是所述的二氟甲基砜类化合物通过与醛或酮的羰基化合物反应获得相应的末端二氟烯烃、或具有特定结构的含有二氟一碘甲基或二氟一溴甲基取代的化合物。
3.如权利要求2所述的二氟甲基砜类化合物的应用，其特征是所述的二氟甲基砜类化合物通过与醛或酮的羰基化合物反应获得相应末端二氟烯烃类化合物是在有机溶剂和-50℃～室温下，以C1-4的醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾为碱，采用如权利要求1中所述二氟甲基砜类化合物和羰基化合物
反应15分钟至3小时；所述的R2和R3是指氢、苯基、萘基、R4取代的苯基、C1-30的烷基、C1-30的烯基或C1-30的炔基；R4是指甲氧基、硝基、卤素、C1-4的烷基或苯基；所述的二氟甲基砜、碱和羰基化合物的摩尔比依次为：1.0∶1.5～2∶1.2。
4.如权利要求2所述的二氟甲基砜类化合物的合成应用，其特征是所述的二氟甲基砜类化合物通过与醛或酮的羰基化合物如反应获得相应二氟一碘甲基取代的化合物是在有机溶剂和-50℃～室温下，以C1-4的醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾为碱，采用权利要求1中所述二氟甲基砜类化合物和醛或酮的羰基化合物
反应15分钟至3小时后加入NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、单质碘或一氯化碘；所述的R2和R3是指氢、苯基、萘基、R4取代的苯基、C1-30的烷基、C1-30的烯基或C1-30的炔基，R4是指甲氧基、硝基、卤素、C1-4的烷基或苯基；所述的二氟甲基砜、碱、羰基化合物和碘化试剂的比例依次为：1.0∶1.5～2∶1.2∶2.0-4.0。
5.如权利要求2所述的二氟甲基砜类化合物的合成应用，其特征是所述的二氟甲基砜类化合物通过与醛或酮的羰基化合物反应获得相应二氟一溴甲基取代的化合物是在有机溶剂和-50℃～室温下，以C1-4的醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾为碱，采用权利要求1中所述二氟甲基砜类化合物和醛或酮的羰基化合物
反应15分钟至3小时后加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或单质溴；所述的R2和R3是指氢、苯基、萘基、R43取代的苯基、C1-30的烷基、C1-30的烯基或C1-30的炔基；R4是指甲氧基、硝基、卤素、C1-4的烷基或苯基；所述的二氟甲基砜、碱、羰基化合物和溴化试剂的比例依次为：1.0∶1.5～2∶1.2∶2.0-4.0。
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