CN101815702B - 新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学式(I)的佐芬普利钙的新无水晶型，化学上称为(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钙盐或半钙盐。本发明还涉及一种用于制备该佐芬普利钙的新晶型的方法，其在药物组合物中的应用以及该新晶型和组合物在治疗高血压和各种其他疾病中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及一种化学式(I)的佐芬普利钙(zofenopril calcium)的新无水晶型(晶体形式，crystalline form)，化学上称为(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钙盐或半钙盐。本发明还涉及一种用于制备该佐芬普利钙的新晶型的方法、其在药物组合物中的应用以及该新晶型和组合物在治疗高血压和各种其他疾病中的应用。
化学式(I)
背景技术
佐芬普利是一种非肽类口服活性巯基ACE抑制剂，其对于高血压的治疗具有持久作用。目前已被批准以钙盐形式用于治疗高血压。
佐芬普利钙的现有形式包括在国际专利申请WO 2007/003963中公开的指定为C型的一水合物形式，以及在美国专利US6,515,012和US 6,521,760中公开的两种无水形式，并被指定为A型和B型。
药学上可接受的活性成分的一个要求是，它应该具有一个有利的溶解曲线(dissolution profile)，这对于药用化合物的生物利用度是一个重要的贡献因素。对于本领域的技术人员有许多途径去提高药物的活性成分(API)和相应的含有API的药物组合物的溶解曲线。这些包括减小API的粒度，向该组合物中添加表面活性剂或利用该化合物的不同形式如盐、溶剂或具有有利溶解曲线的晶型。该后一种途径形成了本申请的基础。本领域的技术人员普遍预期，与无水形式相比，化合物的水合形式通常表现出在含水介质中的溶解度水平下降。因此，提供药物稳定的无水形式是有利的。
US 6,515,012和US 6,521,760讨论了US 4,316,906中公开的现有技术，并描述了制备US 4,316,906中公开的佐芬普利钙的方法，包括以下步骤：
(a)顺-4-(苯硫基)-L-脯氨酸与D-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯在水溶液中的缩合，通过添加5N氢氧化钠保持pH值在8-8.5，随后用HCl酸化，用乙酸异丁酯提取，并浓缩提取物，用盐水溶液清洗，而获得(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸；
(b)用2-乙基己酸钾处理在前一步异丙醇溶液中的树脂状物质，以获得相应的钾盐；
(c)将该钾盐在水中溶解至5％的浓度，并且非常缓慢地添加稍微过量的2N氯化钙水溶液，同时放入晶种，以沉淀所需的钙盐，用水彻底清洗所得产物，在较高的温度下真空干燥，作为具有熔点约为250℃的干粉获得所需的钙盐；
(d)可替换地，将(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸溶解在乙醇中，并用相同体积的含有一个当量的氧化钙的含水悬浮液处理；在除去乙醇并随后用乙醚清洗后，冻干含水悬浮液而获得熔点为235-237℃的钙盐。
根据US 6,515,012和US 6,521,760，在US 4,316,906中描述的合成(上面a，b和c点提到的)主要产生多晶型A，以及百分比变化很大且从未低于20％的晶型B。此外，所描述的替代合成(d点提到的)提供特性非常多变的部分非晶态产物，其中当多晶型A存在时，其浓度远远低于在前述方法中所获得的浓度。
US 6,515,012和US 6,521,760均公开了制备基本上纯的佐芬普利钙的多晶型A的方法，包括以下步骤：
(a)(S)(-)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯与顺-4-(苯硫基)-L-脯氨酸在pH 9.0-9.5下在水中反应，并以酸形式回收佐芬普利，
(b)酸性佐芬普利与钾盐在醇溶液中成盐并回收所获得的钾盐，
(c)通过将佐芬普利钾盐水溶液加入到在70-90℃下的氯化钙水溶液中而将钾盐转化为钙盐，同时放入晶种以促进多晶型A的沉淀。
在前述美国专利中所公开的用于制备多晶型A的合成有以下不足：
-反应在相对较高的温度(80-85℃)下进行，有可能发生多晶型间的转化。
-从上述方法中可获得基本上纯的多晶型A，但不能排除痕量多晶型B的可能性。
前述美国专利还公开了一种用于制备多晶型B的方法，包括以下步骤：
(a)将佐芬普利钾盐溶液(0.27M)喷洒在温水(55℃)中，同时添加氯化钙溶液时，该溶液使得药物和氯化钙的总量是等摩尔的。
(b)将所获得的含有浆状产物的悬浮液在85℃下加热12-14小时，以获得向多晶型B的完全转化。
(c)在大约25℃下冷却后，过滤产物，用水清洗直至基本上没有氯离子，然后在真空下干燥。
本发明的发明人发现，现有技术的晶型A和B存在以下的潜在和实际缺点：
-大量水分的吸收能够导致向水合形式的逆转。
-水分的吸收能够导致产生“粘性”化合物，这在将该化合物配制成药物组合期间是个问题。
-大量水的吸收能够影响溶解曲线并引起不一致的溶解曲线。
-水分的吸收不仅能够诱发API的降解过程，而且能够诱发可以用于药物产品的潜在敏感赋形剂的降解过程。
因此，提供基本上不吸湿性的并可以克服与现有技术形式相关的问题的佐芬普利钙的新无水晶型是有利的。提供表现出增加的溶解动力学且吸水性稳定的化合物也是有利的。
发明内容
因此，在本发明的第一个方面，提供了佐芬普利钙体晶型D，其包含在17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9和23.1±0.2°2θ中的两处或更多处(优选三个或更多，四个或更多，五个或更多，六个或更多，七个或更多，八个或更多，或九个)的特征性XRPD峰。
本发明的第一个方面还提供佐芬普利钙晶型D，其基本上包括表1中所示的特征性XRPD峰：
| 角度2-θ | d值(埃) | 角度2-θ | d值(埃) |
| 4.2 | 20.84 | 19.9 | 4.45 |
| 4.8 | 18.43 | 20.5 | 4.32 |
| 7.7 | 11.48 | 20.9 | 4.25 |
| 8.9 | 9.91 | 21.3 | 4.17 |
| 9.6 | 9.17 | 21.9 | 4.06 |
| 11.5 | 7.68 | 22.4 | 3.97 |
| 13.5 | 6.53 | 23.1 | 3.85 |
| 13.7 | 6.44 | 24.2 | 3.68 |
| 15.5 | 5.70 | 24.5 | 3.63 |
| 17.1 | 5.18 | 25.2 | 3.53 |
| 17.7 | 5.02 | 25.8 | 3.45 |
| 18.0 | 4.93 | 26.1 | 3.41 |
| 18.3 | 4.83 | 26.7 | 3.34 |
| 19.2 | 4.61 | 27.3 | 3.27 |
| 19.5 | 4.55 | 27.8 | 3.21 |
表1：示出了根据本发明的佐芬普利钙晶型D的特征性XRPD峰
本发明的第一个方面还提供具有主要如图1所示的XRPD特性曲线(图样，pattern)的佐芬普利钙晶型D。
本发明的第一个方面还提供具有主要如图2所示的DSC加热迹线的佐芬普利钙晶型D。优选地，该佐芬普利钙晶型D特征在于其DSC在大约257℃有一个吸热峰。
本发明的第一个方面还提供具有主要如图3所示的TGA加热迹线的佐芬普利钙晶型D。
本发明的第一个方面还提供具有主要如图4所示的水蒸气吸附等温线的佐芬普利钙晶型D。优选地，该佐芬普利钙晶型D的特征在于这样的水蒸气吸附等温线，相对湿度达70％rh时，其表现出吸水小于0.5wt％，和/或相对湿度达90％rh时，吸水小于1wt％。
在本发明的第一个方面的某些优选实施方式中，提供了佐芬普利钙晶型D，其中该佐芬普利钙包含小于10％的其他多晶型或无定形形式的佐芬普利钙，优选该佐芬普利钙包含小于5％的其他多晶型或无定形形式的佐芬普利钙，更优选该佐芬普利钙包含小于1％的其他多晶型或无定形形式的佐芬普利，以及最优选该佐芬普利钙包含小于0.1％的其他多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。因此，优选地，本发明的佐芬普利钙晶型D具有至少90％，优选至少95％，优选至少99％，优选至少99.9％的多晶型纯度，如通过XRPD或DSC测量的。
在根据本发明的第一个方面的其他实施方式中，佐芬普利钙晶型D包含小于5％的不同于其他多晶型或无定形形式的佐芬普利钙的化学杂质，优选小于3％，优选小于2％，优选小于1％。因此，优选地，本发明的佐芬普利钙晶型D具有至少95％，优选至少97％，优选至少98％，优选至少99.9％的化学纯度，如通过HPLC测量的。
本发明的第一个方面的佐芬普利钙晶型D适于用作药物，优选用作ACE抑制剂，更优选用于降压，或在可替换实施方式中用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调(cardiac decompensation)、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。
本发明的发明人已发现，根据本发明的佐芬普利钙晶型D比现有晶型具有大量惊人的品质和优点。这些新的无水形式的不吸湿性特性导致在整个相对湿度范围上具有受控且低含水量的产品，这对于许多性能来说是有益的：
-发生水解和其它由水诱发的分解过程的可能性更低。
-由于水存在而诱发的从钙盐部分转化成游离酸的可能性更低。与羧酸盐形式相比，游离酸通常降低溶解度水平。
-由于通过水的颗粒间桥接导致的API颗粒发粘的可能性更低。
-是无水的，晶型D显示出更有利的溶解动力学，因为与水合形式相比，无水形式通常在含水介质中显示出更好的溶解度水平。
而且，虽然不希望受到理论的约束，单与现有晶型B相比，晶型D预计表现出增加的溶解速率，因为在晶型D的溶解过程中需要克服的晶格焓较小。
对于新无水晶型D的热重分析(TGA)表明，在高达约260℃温度没有遇到明显的重量损失(见图3)，其中降解过程开始。25-105℃检测到的重量损失，相当于干燥损失(LOD)，小于0.5wt％，这证实了新无水晶型D不含有大量的残留溶剂，包括水。
此外，对于新无水晶型D的水蒸气吸附研究，其结果示于图4，表明该晶型在0-95％rh的整个相对湿度范围上仅吸收少量水。观察到在高达70％rh的相对湿度，这可以被认为是环境湿度条件的上限，平衡吸水水平低于0.5％。暴露于大于90％rh的高相对湿度显示出大约1wt％的最大吸水，这仍可视为低含水量。与对现有晶型B的相当研究表明，在增高的相对湿度水平下，晶型B呈现出大约2.5wt％的显著增加的最高吸水水平。对现有晶型B的这些水蒸气吸附研究结果示于图5中。
另外，水蒸气吸附等温线表明，在暴露于水蒸气时，无水晶型D不容易再转为水合形式C。这又证实了新无水晶型D在室温下可被视为是足够稳定的。
因此，本发明的第一个方面的佐芬普利钙晶型D是一种无水晶型，它基本上是不吸湿性的，它是基本上吸湿稳定的，且与现有技术的佐芬普利钙晶型相比，它预计具有有利的溶解曲线。
第二个方面提供一种用于制备根据第一个方面的佐芬普利钙晶型D的方法，包括干燥水合形式的佐芬普利钙，优选在惰性环境下干燥。在一个特别优选的实施方式中，惰性环境为氮气流环境，其在进一步优选的实施方式中，流速为约500ml/min。
在其它实施方式中，该方法包括干燥水合佐芬普利钙，优选在40℃-140℃之间。优选地，干燥水合佐芬普利钙直到含水量(水分含量，moisture content)降低到低于约1％，更优选直到含水量降低到低于约0.5％。水合佐芬普利钙干燥所花的时间也是一个重要的实施方式。相应地，在一个优选的实施方式中，水合佐芬普利钙干燥大约120分钟或更少，更优选大约60分钟或更少，最优选大约30分钟或更少。在进一步优选的实施方式中，水合佐芬普利钙是水合形式C。
在根据本发明的第三个方面，提供了一种药物组合物，包括根据本发明的前述任一方面的佐芬普利钙晶型D。在优选实施方式中，该组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
一个特别优选的实施方式提供了该组合物用于口服或非肠胃给药。例如，优选实施方式包括用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂形式、或适合用于制备口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂形式的组合物。其它优选实施方式包括用于非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式、或适合用于制备非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液形式的组合物。在进一步优选的实施方式中，该组合物是包含根据本发明的佐芬普利钙的单位剂量形式，其量为1mg到500mg。
在另一实施方式中，药物组合物被提供用作ACE抑制剂，优选用于降低血压或在可替换实施方式中用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。
根据本发明的第四个方面提供一种降低血压的方法，包括对需要其的患者给予治疗有效量的根据前述任一方面或实施方式的佐芬普利钙晶型D。
第五个方面提供一种治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的方法，包括对需要其的患者给予治疗有效量的根据前述任一方面或实施方式的佐芬普利钙晶型D。
在根据本发明第四和第五方面的优选实施方式中，患者为哺乳动物，优选为人。
在第四和第五方面的进一步优选实施方式中，所给予的佐芬普利钙晶型D的量为0.1mg到100mg/kg/天。
根据本发明的第六个方面提供根据前述任一方面的佐芬普利钙晶型D在制备用于降低血压的药物中的应用。
第七方面提供根据前述任一方面的佐芬普利钙晶型D在制备用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的药物中的应用。
附图说明
图1：根据本发明的佐芬普利钙晶型D的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2：根据本发明的佐芬普利钙晶型D的差示扫描量热法(DSC)加热迹线。
图3：根据本发明的佐芬普利钙晶型D的热重分析法(TGA)加热迹线。
图4：根据本发明的佐芬普利钙晶型D的水蒸气吸附等温线。
图5：佐芬普利钙现有晶型B的水蒸气吸附等温线。
图6：佐芬普利钙现有晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
术语“晶型(crystalline form)”和“多晶型(多形态，polymorphicform)”在本文可互换使用。
X射线粉末衍射数据是通过本领域已知的方法，利用带有闪烁检测器的Bruker D8高级粉末衍射仪以下列参数获得的：
-反射模式
-Cu Kα辐射
-扫描范围：2-30°2θ
-步长：0.02°2θ
-每步的时间：6s
所获得的XRPD迹线示于代表根据本发明的佐芬普利钙晶型D的图1和显示现有晶型B的图6中。，
通过如上和下面的实施例所述的根据本发明的方法获得的化合物还经过差示扫描量热法(DSC)测试。所得迹线示于图2。DSC热分析数量使用Mettler-Toledo DSC821e装置以下列参数获得：
-温度分布：25-300℃50℃/min
-氮气吹洗：50ml/min
-铝锅：40μl，扫描前刺穿
通过以上和下面的实施例所描述的根据本发明的方法获得的化合物还进行了热重分析(TGA)。示例性TGA迹线示于图3。可以看到，根据本发明的晶型D在加工温度和储存温度下是化学稳定的，即未发现转化为其它多晶型的降解过程。实际上，DSC和XRPD实验表明，在高达大约140℃的温度未发生晶型D的多晶型转化。TGA分析数据是使用Mettler-Toledo TGA851e装置以以下参数获得的：
-温度分布：25-300℃5℃/min
-氮气吹洗：50ml/min
-铝锅：40μl，扫描前刺穿
根据本发明的佐芬普利钙晶型D和现有晶型B的水蒸气吸附等温线的确定是通过表面测量系统DVS-HT进行的。所获得的等温线，分别如图4和图5所示，是以下列参数获得的：
-温度＝25℃
-湿度分布：解吸1：50-0％相对湿度(rh)，步长为10％
吸附：0-90％rh，步长10％，95％rh
解吸2：95％rh，90-50％rh，步长10％
-每rh阶段平衡时间：240min(0％rh)，180min(所有其它rh水平)
本发明的举例说明是药物组合物，其通过混合根据本发明的晶型D佐芬普利钙和药学上可接受的载体制备。本发明的一个实施例是一种用于治疗或预防需要其的对象的血管紧张素II型受体介导的紊乱的方法，包括向对象给予治疗或预防有效量的根据本发明的任一实施方式的佐芬普利钙晶型D或上述的药物组合物。本发明还包括佐芬普利钙晶型D在制备用作ACE抑制剂的药物中的应用，其中在优选实施方式中该佐芬普利钙晶型D基本上无其它形式的佐芬普利钙。
本发明的药物组合物含有佐芬普利钙晶型D。优选该佐芬普利钙晶型D基本上是纯的，但这不限制本发明的实施。通过本发明的方法或实际上通过本领域技术人员想到的任何其他方法制备的佐芬普利钙晶型D，对于医药产品的配制是理想的。除了活性成分，本发明的药物组合物可含有一种或多种赋形剂。
赋形剂以多种不同的目的添加到组合物中。稀释剂增加固体药物组合物的体积，并且可以制得更利于病人和照顾者使用的含有该组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(如
)、微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、二碱式磷酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压缩成剂型如片剂的固体药物组合物可以包括赋形剂，其功能包括在压缩后协助将活性成分和其他赋形剂粘合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括洋槐、海藻酸、卡波姆(如
)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如
)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel
)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸、聚维酮(如
)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
压缩的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过将崩解剂加入药物组合物中而增加。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羰甲基纤维素钠(如
)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(如
)、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠(如
)和淀粉。
可以添加助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性并提高给药精确度。可充当助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三碱式磷酸钙。
当剂型如片剂是通过压缩粉状组合物制得时，该组合物受到冲床和染料的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附在冲头和染料表面的倾向，这可以导致产品具有凹痕和其它表面不规则性。可以将润滑剂添加到组合物中以降低粘附性并使产品易于从染料上脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂可使剂型对病人来说更可口。可以包含在本发明组合物中的用于药物产品的常用调味剂和增味剂包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体组合物也可以使用任何药学上可接受的着色剂染色，以改善其外观和/或有利于患者识别产品和单位剂量水平。
在制备本发明的液体药物组合物的方法中，根据本发明的佐芬普利钙和任何其他固体赋形剂被溶解、部分溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
因此，在本发明的另一方面，还提供了一直用于制备包含佐芬普利钙的液体药物组合物的方法，其中该方法包括将根据本发明的佐芬普利钙晶型D溶解、部分溶解、或悬浮在液体载体例如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以进一步含有乳化剂，以使不溶于液体载体的活性成分或其它赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可以用于本发明的液体组合物中的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、洋槐、黄蓍胶、鹿角菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸酯醇和十六醇。
本发明的液体药物组合物还可以包含增粘剂(viscosityenhancing agent)，以改善产品的口感或感官特性和/或覆盖胃肠道的内层。这样的试剂包括洋槐、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸酯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可以添加甜味剂，如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦(aspartame)、果糖、甘露醇和转化糖，以改善口味。
可以摄取安全的水平添加防腐剂和螯合剂，如酒精、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以包含缓冲剂如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或醋酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或醋酸钠。
赋形剂的选择和使用量可以容易地由配方科学家基于经验以及考虑该领域的标准方法和参考文献而确定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩组合物。剂型包括适于口服、含服、直肠、非肠胃(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂型。虽然在任何给定的情况下最适合的给药取决于治疗的病症的性质和严重度，但本发明最优选的路径为口服。剂量可以方便地以单位剂型提供，且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、囊剂、含片及锭剂，以及液体糖浆、悬浮物和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬壳或软壳内含有本发明的组合物，优选本发明的粉末状或颗粒状固体组合物的胶囊。外壳可由明胶制备，并且可选地含有增塑剂如甘油和山梨醇，以及遮光剂或着色剂。活性成分和赋形剂可以根据本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
用于制成片剂或胶囊填充的组合物可以用湿式制粒法制备。在湿式制粒法中，一些或全部粉末形式的活性成分和赋形剂被混合在一起，然后在液体(典型地是水)存在下进一步混合，其使粉末凝集成颗粒。该颗粒被筛选和/或研磨、干燥，然后筛选和/或研磨至所需粒度。然后该颗粒可制成片剂，或在制成片剂之前加入其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
制成片剂的组合物可以通过干混常规地制备。例如，活性成分和赋形剂的混合组合物可被压缩成丸状或片状，然后粉碎为压缩颗粒。该压缩颗粒可随后被压缩为片剂。
作为干式制粒法的替代方式，混合组合物可使用直接压缩技术直接压缩为压缩剂型。直接压缩产生无颗粒的更均匀的片剂。特别适合直接压缩制成片剂的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩制成片剂中的正确使用对于具有直接压缩制成片剂的特定配方尝试的经验和技巧的人员来说是熟知的。
本发明的胶囊填充可以包括谈到片剂描述的前述任何掺混物和颗粒，然而，它们不进行最后的制成片剂的步骤。
本发明的某些方面通过以下非限制性实施例更详细地说明。
实施例
下面的实施例示出了根据本发明的用于制备根据本发明的佐芬普利钙的新无水晶型D的方法。它们包括在干燥氮气环境中在高温下干燥佐芬普利钙水合晶型C。
实施例1
将大约100mg佐芬普利钙在氮气流环境(流速：500ml/min)中在50℃干燥120分钟。样品最后在氮气环境下在30℃调整30分钟。
实施例2
将大约100mg佐芬普利钙在氮气流环境(流速：500ml/min)中在50℃干燥30分钟。样品最后在氮气环境下在30℃调整30分钟。
实施例3
将大约100mg佐芬普利钙在氮气流环境(流速：500ml/min)中在70℃干燥30分钟。样品最后在氮气环境下在30℃调整30分钟。
实施例4
将大约100mg佐芬普利钙在氮气流环境(流速：500ml/min)中在90℃干燥30分钟。样品最后在氮气环境下在30℃调整30分钟。
实施例5
将大约100mg佐芬普利钙在氮气流环境(流速：500ml/min)中在110℃干燥30分钟。样品最后在氮气环境下在30℃调整30分钟。
如在以上实施例中详述的干燥工艺产生根据本发明的佐芬普利钙的新无水晶型D。以上实施例所有获得的晶体化合物通过X射线粉末衍射(XRPD)进行表征，并且所有包含如在表1中列出的反射，以及如图1中显示的XRPD衍射图。因此，确定通过实施例1-5制备的化合物为相同的晶型，并且与现有晶型A、B和C不同。而且，样品然后被“调整”，即允许它们达到平衡。这表明，在冷却后不存在所获得的晶型D转化成水合晶型C或另一不利的晶型，并再次表明，根据本发明的晶型D是稳定的并且可用于药物组合物中。
Claims (37)
1.佐芬普利钙晶型D，在17.7、18.0、18.3、19.2、19.5、19.9、20.5、21.9和23.1±0.2°2θ中的七处或更多处包含特征性XRPD峰。
2.佐芬普利钙晶型D，主要包含下列特征性XRPD峰：
3.佐芬普利钙晶型D，具有基本上如图1所示的XRPD图样。
4.佐芬普利钙晶型D，具有基本上如图2所示的DSC加热迹线。
5.佐芬普利钙晶型D，具有基本上如图3所示的TGA加热迹线。
6.佐芬普利钙晶型D，具有基本上如图4所示的水蒸气吸附等温线。
7.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，其中，所述佐芬普利钙包含小于10％的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
8.根据权利要求7所述的佐芬普利钙晶型D，其中，所述佐芬普利钙包含小于5％的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
9.根据权利要求8所述的佐芬普利钙晶型D，其中，所述佐芬普利钙包含小于1％的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
10.根据权利要求9所述的佐芬普利钙晶型D，其中，所述佐芬普利钙包含小于0.1％的其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
11.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，其中，所述佐芬普利钙包含小于3％的化学杂质，所述化学杂质不是其它多晶型或无定形形式的佐芬普利钙。
12.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，用作药物。
13.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，用作ACE抑制剂。
14.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，用于降低血压。
15.根据前述任一权利要求所述的佐芬普利钙晶型D，用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。
16.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的佐芬普利钙晶型D的方法，包括干燥佐芬普利钙的水合形式。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙在惰性环境中进行干燥。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述惰性环境为氮气流环境。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述氮气流环境的流速为约500ml/min。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙为水合形式C。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙在40℃至140℃之间进行干燥。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙被干燥直到含水量小于约1％。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙被干燥直到含水量小于约0.5％。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙被干燥约120分钟或更短。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙被干燥约60分钟或更短。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述水合佐芬普利钙被干燥约30分钟或更短。
27.一种药物组合物，包含根据权利要求1至15中任一项所述的佐芬普利钙晶型D或根据权利要求16至26中任一项所述的方法制备的佐芬普利钙晶型D。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
29.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中，所述组合物用于口服或非肠胃给药。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物为用于口服给药的片剂、胶囊、糖浆、悬浮液或酏剂的形式，或为适合于制备用于口服给药的糖浆、悬浮液或酏剂的形式。
31.根据权利要求27至29中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物为用于非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液的形式，或为适合于制备用于非肠胃给药的无菌溶液或悬浮液的形式。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物为包含1mg至500mg量的佐芬普利钙晶型D的单位剂型。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的药物组合物，用作ACE抑制剂。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的药物组合物，用于降低血压。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭。
36.根据权利要求1至15中任一项所述的佐芬普利钙晶型D或根据权利要求16至26中任一项所述的方法制备的佐芬普利钙晶型D在制备用于降低血压的药物中的应用。
37.根据权利要求1至15中任一项所述的佐芬普利钙晶型D或根据权利要求16至26中任一项所述的方法制备的佐芬普利钙晶型D在制备用于治疗或预防高血压、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭或慢性心力衰竭的药物中的应用。
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