JP2016517438A - 筋肉機能を維持し、改善する方法 - Google Patents
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Abstract
対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、筋肉血管内皮細胞増殖因子A(VEGF)のレベルの増加のため、またはミオスタチンレベルの減少のため、またはその両方のために有効な量のエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を使用し、それによって筋肉機能低下を抑制し、または筋肉機能を改善する。EGCgは、栄養組成の一部として提供することができる。
Description
本出願は、2013年3月15日出願の米国出願第61/792,489号および2013年5月15日出願の米国出願第61/823,832号に基づく優先権およびその利益を主張し、その内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法およびそれを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法に関する。特に、本開示は、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するための、有効量のエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)の使用に関する。
移動性および日常生活における活動実施のためには、あるレベルの筋肉機能が必要である。筋肉機能低下は非限定的に、全般的虚弱、疲労、関節運動性の低下、運動低下、転倒脆弱性および機能状態の全般的低下を含む数多くの有害効果を人にもたらすことがある。筋肉機能低下は、非限定的に、老化、筋肉減少症、悪液質、床上安静、傷害またはスリップ転倒の結果としての不動状態、糖尿病、炎症、虚血再かん流傷害、間欠性跛行、末梢動脈障害疾患、慢性閉塞性肺疾患、鬱病および認知機能低下を含む、数多くの要因や条件によって引き起こされることがある。
本明細書において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法およびそれを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)(またはEGCg源)をそれを必要とする対象に、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、EGCgを栄養組成物の一部として投与することを含む。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、筋肉VEGFのレベル、筋肉血管系または筋肉血流のうちの少なくとも1つを増加させるのに有効な量で投与することを含み、それによってそれを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制するための方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、それを必要とする対象のミオスタチンレベルを減少させるのに有効な量で投与することを含み、それによってそれを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を、それを必要とする対象に、筋肉VEGFのレベル、筋肉血管系または筋肉血流のうちの少なくとも1つを増加させるのに有効な量で投与することを含み、それによってそれを必要とする対象の筋肉機能を改善する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、それを必要とする対象のミオスタチンレベルを減少させるのに有効な量で投与し、それによってそれを必要とする対象の筋肉機能を改善することを含む。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する栄養組成物が提供される。この栄養組成物は、一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも1種のタンパク質源と、一食あたり0.1グラムから3グラムのエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を含む。この栄養組成物がそれを必要とする対象によって摂取されると、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つが実現される。その結果、この栄養組成物を摂取すると、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現することができる。
それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法およびそれを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに有効な量で投与することを含む。ある実施形態において、この方法は、EGCgを栄養組成物の一部として投与することを含む。
本明細書に記載の用語は、実施形態の説明のためのみのものであり、本開示を全体として制限するものであると解釈すべきではない。特に指定がない限り、「a」、「an」、「the」および「少なくとも1つ」は互換的に用いられる。さらに、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈上異なる指示を行わない限り、複数形をも含むものである。
本明細書で用いる「栄養組成物」という用語は、特に指定がない限り、非限定的に、液体、固体、粉末、半固体、半液体、栄養サプリメントおよび当業者に知られているあらゆる他の栄養食品を含む、種々の形態の栄養製品を意味する。粉末形態の栄養組成物は多くの場合には、液体形態の栄養組成物に復元することができる。ある実施形態において、栄養組成物は一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも一種のタンパク質源を含む。別のある実施形態において、栄養組成物は、少なくとも一種の炭水化物源、少なくとも一種の脂肪源またはその両方をさらに含む。本明細書で開示する栄養組成物は、一般にヒトが経口摂取するのに適している。
本明細書で用いる「対象」という用語は、特に指定がない限り、ペット、家畜、実験動物、使役動物、スポーツ用動物およびヒトを含む哺乳動物を意味する。ある実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で用いる「それを必要とする対象」という用語は、特に指定がない限り、少なくとも一部が、加齢、非活動性、傷害、疾患またはそれらの組み合わせに由来する筋力低下を示す対象を意味する。ある実施形態において、それを必要とする対象の筋力低下は、少なくとも一部が、筋肉タンパク質の分解の増加、筋肉タンパク質合成の減少、筋肉再生の減少またはそれらの組み合わせに起因する。ある実施形態において、それを必要とする対象は、老齢のヒト、場合によっては非活動性の老齢のヒト、場合によっては罹患した老齢のヒト、場合によっては非活動性で罹患した老齢のヒトである。ある実施形態において、それを必要とする対象は、障害、一時的傷害または術後の回復のために一時的または恒久的に非活動的になっているヒトである。ある実施形態において、それを必要とする対象は疾患、傷害、手術、入院およびそれらの組み合わせによるリハビリテーション(すなわち身体的リハビリテーション)中のヒトである。ある実施形態において、それを必要とする対象は、エンドセリン依存性の筋肉血流の減衰または別のメカニズムにより筋肉内血流が減少している。ある実施形態において、それを必要とする対象は、例えば癌性悪液質、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または末期腎疾患などの慢性疾患状態を有するヒトである。ある実施形態において、それを必要とする対象は、長期間にわたってグルココルチコイド処理を行っているヒトである。ある実施形態において、それを必要とする対象は、例えば筋ジストロフィーなどの筋肉疾患を患っているヒトである。
本明細書で用いる「老齢の」という用語は、少なくとも45歳のヒトを意味し、これは少なくとも50歳、少なくとも55歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳、少なくとも70歳、少なくとも75歳を含み、少なくとも80歳以上を含む。「老齢の」という用語はまた、45歳から100歳の群および55歳から80歳の群をも含む。
本明細書において、「投与する(administer)」、「投与(administering)」、「投与された(administered)」および「投薬(administration)」という用語は、特に指定がない限り、対象に活性成分(または活性成分を含有する栄養製品)を提供すること、活性成分を摂取する行為およびそれらの組み合わせを含むものと理解すべきである。さらに、本明細書で開示する方法(例えば投与)は医師の監督または他の医学的指示の下で行うことも、それらなしで行うことも可能であると理解すべきである。
本明細書で用いる「有効量」という用語は、特に指定がない限り、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つを達成し、治療効果を示す(例えば筋肉機能を維持し、筋肉機能を改善し、筋肉機能低下を減衰させる)のに十分な量の活性成分(例えばEGCg)を意味する。正確な必要量は、種、年齢、体重、ライフスタイルにより対象によって、また特定の対象の一般的体調によっても変わる。
本明細書で用いる「栄養液体」という用語は、特に指定がない限り、そのまま飲める液体の、濃縮液体のおよび使用前に本明細書に記載の栄養粉末から復元することによって作製される栄養液体である栄養組成物を意味する。この栄養液体は懸濁液、エマルジョン、溶液などとして製剤化することも可能である。
本明細書で用いる「栄養粉末」および「復元可能な粉末」という用語は、特に指定がない限り、摂取に先立って水または他の水性液体で復元することのできる、流動性または掻き出し可能な形態の栄養組成物を意味し、噴霧乾燥およびドライミックス/ドライブレンド粉末を両方含む。
本明細書で用いる「栄養半固体」という用語は、特に指定がない限り、剛直性などの性質が、固体と液体の中間の性質である栄養製品を意味する。半固体のいくつかの例としては、プリン、ヨーグルト、ゲル、ゼラチンおよび練り粉が含まれる。
本明細書で用いる「栄養半液体」という用語は、特に指定がない限り、流動性などの性質が液体と固体の中間である栄養組成物を意味する。半液体の例としては、濃厚なシェーキ、液体ヨーグルトおよび液体ゲルが含まれる。
本明細書で用いる「一食(serving)」という用語は、特に指定がない限り、一回にまたは1時間以内の間に対象に摂取されることを想定した量と解釈されることを意図したものである。
本明細書で用いる「筋肉」という用語は、特に指定がない限り、骨格筋および横隔膜、外眼筋などの他の非骨格横紋筋を意味する。
本明細書で用いる「筋肉内」という用語は、特に指定がない限り、骨格筋群を構成するすべての細胞部分を意味し、それは筋線維、筋芽細胞、衛星細胞、ニューロン、内皮細胞、周皮細胞、単球、マクロファージ、含脂肪細胞および線維芽細胞を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「筋肉量」という用語は、特に指定がない限り、筋肉または筋群の量またはサイズを意味し、筋肉の重量、量、面積または体積で表される。筋肉量はまた、全除脂肪体重、脚のような体の部分の除脂肪体重、脚または腕部分の断面積で表すこともできる。筋肉の体積または量はDEXAやMRIまたはCTスキャンのような可視化またはイメージ化技術を使用して筋肉の面積、体積または量を提供する、公知のまたは他の有効な技術を使用して測定することができる。
本明細書で用いる「筋肉萎縮」という用語は、特に指定がない限り、筋肉量の喪失(筋肉消耗としても知られている)を意味する。筋肉萎縮は正常な老化(例えば筋肉減少症)、不活発(例えば筋肉不使用または不動性)または疾患関連障害(例えば悪液質)によって引き起こされることもある。
本明細書で用いる「筋肉強度」という用語は、特に指定がない限り、筋肉または筋群全体が発揮しうる力の大きさを意味する。筋肉強度は握力、繰り返し1回の最大強度テスト、筋肉耐久力の時間依存試験、筋肉疲労の時間依存試験または筋肉耐久力および疲労の時間依存試験などの様々な試験によって評価することができる。
本明細書で用いる「筋肉機能」という用語は、特に指定がない限り、筋肉量および筋肉強度のうちの少なくとも1つを意味する。
所定のレジメンまたはスケジュールに従って栄養組成物または所定量の活性成分(例えばEGCg)を対象に提供するという文脈で本明細書において用いられる「提供すること」という用語は、その活性成分を投与するように指導された対象に反映され、その対象にはレジメンまたはスケジュールで期待された期間中の日の少なくとも70%の間は実際に栄養組成物または所定量の活性成分が投与されると理解すべきである。別の実施形態において、所定のレジメンまたはスケジュールに従って栄養組成物または所定量の活性成分(例えばEGCg)を対象に提供するということは、その活性成分を投与するように指導された対象に反映され、その対象にはレジメンまたはスケジュールで期待された期間中の日の少なくとも90%の間は実際に栄養組成物または所定量の活性成分が投与されると理解すべきである。
本明細書で用いる「VEGF」という用語は、血管内皮増殖因子A(すなわちVEGF−A)を意味する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、筋肉VEGFのレベル、筋肉血管系または筋肉血流のうちの少なくとも1つを増加させるのに有効な量で投与することを含み、それによって対象の筋肉機能低下を抑制する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を、それを必要とする対象に、対象のミオスタチンレベルを減少させるのに有効な量で投与することを含み、それによって対象の筋肉機能低下を抑制する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を、それを必要とする対象に、筋肉VEGFのレベル、筋肉血管系または筋肉血流のうちの少なくとも1つを増加させるのに有効な量で投与することを含み、それによって対象の筋肉機能を改善する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能を改善する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を、それを必要とする対象に、対象のミオスタチンレベルを減少させるのに十分な量を投与することを含み、それによって、対象の筋肉機能を改善する。
一例示的実施形態において、筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する方法が提供される。この方法は、エピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)をそれを必要とする対象に、(a)(i)筋肉VEGFのレベル、(ii)筋肉血管系および(iii)筋肉血流のうちの少なくとも1つの増加、(b)それを必要とする対象のミオスタチンレベルの減少および(c)(a)と(b)の組み合わせに有効な量で投与することを含み、それによってそれを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する。
一例示的実施形態において、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するための栄養組成物が提供される。この栄養組成物は、一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも一種のタンパク質源、および一食あたり0.1グラムから3グラムのエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を含む。それを必要とする対象がこの栄養組成物を摂取すると、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つが実現する。従って、この栄養組成物の摂取によって、それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現することができる。
ある例示的実施形態によれば、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象の筋肉(すなわち筋肉内)VEGFのレベルを増加させるのに有効な量のEGCgを投薬することを含む。VEGFは、血管透過性をもたらし、血管形成を引き起こす血管系内を循環するタンパク質である。加えて、VEGFは基底筋肉の毛細血管化を調節し、運動によって誘発される血管形成を調整するのを助ける。さらに、VEGFの発現と筋肉細胞中のVEGF経路の遺伝子が増加することは、筋肉分化に寄与する。従って、筋肉VEGFのレベルの増加は、筋肉血管系、筋肉血流および血管形成を経ての筋肉酸素化を増加させる可能性があり、それらによって、筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する。加えて、筋肉VEGFのレベルの増加は、循環している修復細胞の取り込みを促進することによって筋肉の回復を改善し、筋肉の成長を改善し、それらによって筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する。
ある例示的実施形態による方法は、それを必要とする対象のミオスタチンレベルを減少させるのに有効な量のEGCgを投薬することを含む。ミオスタチン(増殖分化因子−8、GDF−8としても知られている)は、主として骨格筋中で発現する隠れたサイトカインであり、それは、いくつかの成長因子の活動を妨害するのみならず、筋肉再生および肥大を規制する。具体的には、ミオスタチンは、1つには、筋肉組織の異常な成長を防ぐために、筋肉量、肥大および再生を負に調節する。例えば、ミオスタチンはプラズマセル膜にあるアクチビン受容体に結合し、以下の一連の下流信号伝達鎖を開始する。1)MAPKシグナルを活性化し、その結果、筋形成を促進する遺伝子の発現プログラム(例えばmyoDおよびミオゲニン)を阻害する。2)Aktタンパク質のリン酸化を阻害し、その結果、FoxO依存タンパク質の分解が活性化され、細胞分裂調節因子であるサイクリンD1が阻害される。
ミオスタチンは、筋肉再生および加齢による成長を負に調節するという仮説が為されてきた。ある特定の試験において、血清のミオスタチンは若齢者(19−35歳)に比べて老齢者(60−92歳)において増加することが見いだされた(Yarasheskiら、J.Nutr.Health Aging、6、343−348(2002))。同じ試験において、血清のミオスタチンは、老齢の対象の、除脂肪量および筋肉量とも負に関連していた。
さらに、ネズミモデルにおいて、筋肉再生に対するミオスタチンの影響が証明されている。例えば、ミオスタチンが欠乏すると、カルジオトキシンによる急性損傷に基づく筋肉の再生応答がより顕著になることが示された。(Wagnerら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、102、2519−2524(2005))。この同じ試験において、ミオスタチンノックアウトマウスからの筋肉始原細胞は、同腹仔対照のものよりも速い速度で激増することが示された。追加の試験によって、ミオスタチンの阻害は、筋肉始原細胞の活性化および増殖を高める、言い換えると、ミオスタチンの投薬は筋肉始原細胞の活性化および増殖を阻害することが示された。(Jouliaら、Exp.Cell Res.、286、263−275(2003))。さらに、ミオスタチンの欠乏は筋肉萎縮を防止し、マウスのデキサメタゾン処理にともなう、グルココルチコイドによって誘発されるタンパク質分解酵素の発現をブロックした。(Gilsonら、Endocrinology、148、452−460(2007))。
従って、筋肉中におけるミオスタチンの発現の阻害または抑制は、筋肉再生および筋肉肥大を促進する。筋肉再生および肥大が改善すると、筋肉量および筋肉強度の増加に到る可能性があり、それによって筋肉機能低下が抑制され、筋肉機能が改善され、またはその両方が実現される。
EGCgはポリフェノール、さらに具体的には、フラバン−3−オールまたはカテキンであり、抗酸化性および抗炎症性を示す。本明細書で用いる「EGCg」という用語は、エピガロカテキン−3−ガレートまたはその供給源を意味する。一般にEGCgは、緑茶中に存在する最も豊富なポリフェノールである。数多くの研究において緑茶カテキン、そして特にEGCgの治療的使用が研究され、EGCgおよび緑茶カテキンは血管新生抑制(従って抗腫瘍性の)活性を示し、VEGFの産生を阻害することが見いだされた。したがって、ここで開示する方法に従って、EGCgの投薬によってもたらされた筋肉VEGFのレベルの増加は、予期せざる、驚くべき結果である。それに加え、本発明者らは、有効量のEGCg(またはその源)の投薬はミオスタチンレベルを減少させ、それがさらに筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現することを発見した。
本明細書で開示した方法に従って、EGCgを適当な組成物(例えば栄養組成物)中に製剤化し、次いで、本明細書に記載の方法に従って、選択された投薬ルートに適した形態で対象に投与することができる。本明細書で開示された方法に基づく組成物は、経口投薬に適したものを含む。経口投薬は、本明細書で定義するように、EGCgが対象の食道を通って通過する形態であればいかなる投薬形態でも含む。例えば、経口投薬は経鼻カテーテルを含み、その場合には、食物または薬剤を投与するために、チューブは鼻を通って対象の胃に通される。
EGCgを含む医薬組成物および栄養組成物も本明細書では薬剤と称する。例えば、EGCgは、筋肉機能の改善を必要とする対象を治療するための薬剤の調製に使用することができる。
ある例示的実施形態において、EGCgは、経口的に対象に投与される。一般に、有効量のEGCgは、対象による経口摂取に適したいかなる形態で提供してもよい。例えば、EGCgはカプレット、錠剤、丸薬、カプセル、チュアブル錠、速崩壊錠、発泡錠、溶液剤、懸濁剤、乳剤、多層錠剤、2層錠、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、舐剤、咀嚼錠、ビーズ、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、オブラートの薬包およびそれらの組み合わせとして提供することができる。ある例示的実施形態によれば、EGCgは栄養組成物の一部として提供され、以下でさらに詳しく論じる。
本明細書において開示する方法との関連で使用されるEGCgは天然物原料によって提供されてもよいし、合成原料によって提供されてもよい。本明細書において開示する方法において使用するのに適したEGCg源は、非限定的に緑茶抽出物を含む緑茶ベースの原料であり、緑茶抽出物においてEGCgは単独でまたは他のポリフェノール化合物(例えばフラバン−3−オール類)と一緒に、緑茶から抽出物として単離される。そのような適当な緑茶抽出物の例は、高濃度のポリフェノールを含む液体、固体(例えば粉末)およびそれらの混合物の形態である。緑茶抽出物が用いられる実施形態において、その抽出物は1重量%未満のカフェインまたはさらに0.5重量%未満のカフェインとなるように脱カフェインされる。本明細書において開示する方法に関連して用いられる適当な緑茶抽出物は、EGCgを含有することに加えて、カテキン(例えば(+)−カテキン、「C」としても知られている)、エピカテキン(「EC」)、ガロカテキン(「GC」)、エピガロカテキン(「EGC」)およびエピカテキンガレート(「ECg」)、とそれらの立体異性体などの他のフラバン−3−オール類を含む他のポリフェノール類(アピゲニン、イソビテキシン、サポナリンおよびビセニン−2などのフラボン類、ケンペロール、ケルセチンおよびミリセチンなどのフラボノール類、縮合フラボノール類およびタンニングルコシド)を含有していてもよい。したがって、ある例示的実施形態において、対象は、EGCgに加えて、C、EC、GC、EGCおよびECgからなる群から選択される1種以上のフラバン−3−オールを投与される。さらに、ある例示的実施形態において、栄養組成物の一部として、EGCg、C、EC、GC、EGCおよびECgが投与される。
ある例示的実施形態において、緑茶ベースの原料以外のEGCg源を使用することができる。そうした原料には、非限定的に、ウーロン茶、ウーロン茶抽出物および類似物などのウーロン茶ベースの原料、白茶、白茶抽出物および類似物などの白茶ベースの原料、抹茶、抹茶抽出物および類似物、黄茶、黄茶抽出物および類似物および黒茶(すなわち中国黒茶)、黒茶抽出物および類似物が含まれる。
ある例示的実施形態において、EGCgは、少なくとも一部は緑茶抽出物によって提供される。ある例示的実施形態において、EGCgが緑茶抽出物の一部として提供される場合には、その緑茶抽出物は、少なくとも20重量%のEGCgを含有する。他の実施形態において、EGCgが緑茶抽出物の一部として提供される場合には、その緑茶抽出物は、少なくとも45重量%のEGCgを含有する。ある例示的実施形態において、EGCgは少なくとも一部は、20から100重量%のEGCgを含有する緑茶抽出物によって提供される。ある例示的実施形態において、EGCgは、50から100重量%のEGCgを含み、60から100重量%のEGCgを含み、70から100重量%のEGCgを含み、80から100重量%のEGCgを含み、また90から100重量%のEGCgを含む、45から100重量%のEGCgを含有する緑茶抽出物の一部として提供される。市場で入手可能な緑茶抽出物の一部として提供されるEGCg源の例としては、Teavigo(R)(>90%EGCg)(DSM、オランダ)およびSunphenon(R)90D(Taiyo International,Inc.、ミネアポリス、ミネソタ州)がある。
本明細書において開示する方法によれば、EGCgを含有する緑茶抽出物または栄養組成物など、有効量のEGCgを含有する組成物は、それを必要とする対象に、一定時間に一回または複数回の服用または投与によって提供することができる。本明細書において開示する方法によるある実施形態において、有効量のEGCgは、それを必要とする対象に、1日あたり2回の服用または投与で提供または投与される。本明細書において開示する方法による別の実施形態では、有効量のEGCg(またはその源)は、それを必要とする対象に1日あたり多数回(例えば2、3、4回またはそれ以上)の投与で提供または投与された。別のある実施形態において、有効量のEGCg(またはその源)は、それを必要とする対象に、2時間の歩行中に、2時間の睡眠中にまたは2時間の歩行中および2時間の睡眠中の両方で、提供または投与される。
本明細書において開示する方法に従って、有効量のEGCg(またはその源)は、それを必要とする対象に、所望の効果を達成するのに適した期間にわたって、1日1回以上投与する(または摂取される)ことが可能である。例えば、有効量のEGCgを含む組成物は、それを必要とする対象に、少なくとも1週間毎日、少なくとも2週間毎日、少なくとも1ヶ月間毎日、少なくとも6ヶ月間毎日または1年以上の間毎日、投与することができる。別の例として、有効量のEGCgを含む組成物は、それを必要とする対象に、少なくとも1週間の間1日2回、少なくとも2週間の間1日2回、少なくとも1ヶ月間の間1日2回、少なくとも6ヶ月間の間1日2回または1年以上の間1日2回投与することができる。対象に投薬を提供するという文脈においては、毎日ということは、投与されたEGCg(またはEGCg源)を毎日服用するように指示された対象に反映され、その対象は実際に、所定の投薬期間の間少なくとも70%、ある実施形態においては少なくとも90%の日に、EGCgが投与されることを意図している。
いくつかの実施形態において、有効量のEGCg(またはその源またはEGCgもしくはその源のいずれかを含有する組成物)は慢性的に投与される。「慢性的に投与すること」は、一実施形態において、無期限に提供される習慣的な投薬のことである。他の実施形態において、この用語は、相当期間の習慣的投薬を意味する。例えば、別の実施形態において、慢性的投薬は、少なくとも1ヶ月の習慣的投薬、少なくとも6週間の習慣的投薬、少なくとも2ヶ月の習慣的投薬、少なくとも3ヶ月の習慣的投薬、少なくとも4ヶ月の習慣的投薬、少なくとも5ヶ月の習慣的投薬、少なくとも6ヶ月の習慣的投薬または少なくとも9ヶ月の習慣的投薬を含むことができる。さらなる実施形態において、慢性的投薬は少なくとも1年間の習慣的投薬、少なくとも1.5年間の習慣的投薬、少なくとも2年間の習慣的投薬または2年間以上の習慣的投薬を意味する。「習慣的投薬」は、それを必要とする対象がEGCg(またはEGCg源)を規則的間隔で受け取ることを意図したスケジュールに従う投薬を意味する。
本明細書で用いる「規則的間隔」は、投薬の間の時間が、ほぼ(または意図としてはほぼ)同じであるような繰り返し周期的やり方での投薬を意味する。様々な実施形態において、規則的間隔での投薬は、日毎の投薬または週毎の投薬を含む。さらなる実施形態において、この用語は、1週間に1から2回の投薬、1週間に1から3回の投薬、1週間に2から3回の投薬、1週間に1から4回の投薬、1週間に1から5回の投薬、1週間に2から5回の投薬、1週間に3から5回の投薬、1週間に1から6回の投薬、1週間に1から7回の投薬、1週間に2から6回の投薬、1週間に2から7回の投薬、1日に1から2回の投薬、1日に1から3回の投薬、1日に1から4回の投薬、1日に2から3回の投薬、1日に2から4回の投薬、1日に3から4回の投薬、1日に2から5回の投薬、1日に3から5回の投薬または1日に4から5回の投薬を意味する。
ある例示的実施形態において、投与されるEGCgの全量は、0.1g/日から3g/日の範囲であり、0.5g/日から2.5g/日を含み、また1g/日から2g/日を含む。ある例示的実施形態において、投与されるEGCgの全量は0.05g/投与から1.5g/投与の範囲であり、0.1g/投与から1.25g/投与を含み、また0.5g/投与から1g/投与を含む。ある実施形態において、EGCgの全量は、1日あたり2回投与で提供される。ある実施形態において、有効量のEGCgは、それを必要とする対象に投与されるEGCgの全量(例えば0.1g/日から3g/日および上述の他の量)に相当する。上に述べたように、有効量のEGCgは、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つを達成し、治療効果を示す(例えば筋肉機能を維持し、筋肉機能を改善し、筋肉機能低下を減衰)のに十分な量のEGCgを意味する。さらに、所望の効果を達成するのに必要なEGCgの正確な量は、個々の対象によって変わることとなる。
上で述べたように、いくつかの例示的実施形態において、EGCgは栄養組成物の一部として提供される。ある実施形態において、栄養組成物は、公知のまたはその他のあらゆる適当な経口製品として製剤化され、摂取されることを意図している。固体、液体、半固体、半液体または粉体の製品形態は、それらの組み合わせやバリエーションを含めてすべて、ここでも規定されたように、成分の対象への安全で効率的な経口導入を行うことができる限り、使用するのに適している。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は固体栄養製品である。固体栄養製品の非限定的例にはスナックおよび代替食製品が含まれ、棒状菓子、スティック状菓子、クッキーまたはパンまたはケーキまたはその他の焼き菓子類、凍結液、キャンディー、朝食シリアル、粉末または粒状固体または他の微粒子状物、スナックチップスまたは軽食、凍結食品またはレトルト食品などとして製剤化されたものが含まれる。ある例示的実施形態において、栄養組成物が固体製品の場合には、投与は25グラムから150グラムの範囲である。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は栄養液体である。栄養液体の非限定的例にはスナックおよび食事代替製品、熱い飲料または冷たい飲料、炭酸飲料または非炭酸飲料、ジュースまたは他の酸性化飲料、ミルクまたは豆乳、シェーキ、コーヒー飲料、茶類、経鼻カテーテルによる投薬組成物などが含まれる。一般に栄養液体は、懸濁液または乳化物として製剤化されるが、栄養液体は、清澄液体、溶液、液体ゲル、液体ヨーグルトなどの他の適当な形態で製剤化することもできる。
栄養組成物が液体である、ある実施形態において、投与は30ミリリットルから500ミリリットル(約1液量オンスから約17液量オンス)の範囲である。栄養組成物が液体である、ある実施形態において、投与は237ミリリットル(約8液量オンス)である。栄養組成物が液体である、ある実施形態において、投与は125ミリリットル(約4液量オンス)である。栄養組成物が液体である別の実施形態においては、投与は177ミリリットルから417ミリリットル(約6液量オンスから約14液量オンス)である。栄養組成物が液体であるさらに別の実施形態において、投与は207ミリリットルから266ミリリットル(約7液量オンスから約9液量オンス)である。栄養組成物が液体であるさらに別の実施形態において、投与は30ミリリットルから75ミリリットル(約1液量オンスから約2.5液量オンス)である。栄養組成物が液体で投与されるある実施形態において、栄養組成物は、対象に1週間あたり1投与から14投与、投与される。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、カプセル、錠剤、カプレット、丸薬などの従来型の製品形態としてのみならず、半固体または半液体の組成物(例えばプリン、ゲル、ヨーグルトなど)として製剤化することができる。他の実施形態において、栄養組成物は、トローチ剤、錠剤(例えばチュアブル剤、コーティング錠剤)、ペースト、ゲルまたはヨーグルトの形態であってもよい。
本明細書で開示する栄養組成物は本明細書に記載の1つ以上の利点を提供するのみならず、単独の、主要なまたは補助的な栄養源を提供するのにも有用である。したがって、本明細書で開示する栄養組成物は、1つ以上のマクロ栄養素を含有してもよい。例えば、ある例示的実施形態において、栄養組成物は、少なくとも一種の脂肪源、少なくとも一種の炭水化物源および少なくとも一種のタンパク質源を含む。ある例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも一種のタンパク質源、少なくとも一種の炭水化物源を含むが、脂肪源は含まない(栄養組成物は、例えばタンパク質源に内在する微量の脂肪を含む可能性があるが)。ある例示的実施形態において、栄養組成物は、投与または服用あたり1000kcalまでのエネルギーを提供し、それは一食あたり20kcalから900kcal、25kcalから700kcal、50kcalから500kcal、100kcalから450kcalまたは150kcalから400kcalを含む。
ある例示的実施形態によれば、栄養組成物は、栄養組成物の1食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも一種のタンパク質源を含む。ある例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を含み、それは一食あたり9グラムから40グラムのタンパク質、9グラムから35グラムのタンパク質、さらには9グラムから30グラムのタンパク質を含む。別のある例示的実施形態においては、少なくとも一種のタンパク質源は、重量で栄養組成物の1%から40%を構成しており、それは組成物の5重量%から30重量%、10重量%から25重量%、15重量%から20重量%、さらには1重量%から重量5%を含む。経口栄養組成物に使用するのに適しており、また他にも栄養組成物中に存在する他の選択された成分または特性との相性さえよければ、多様なタンパク質源を使用することができる。ある例示的実施形態において、少なくとも一種のタンパク質源は、栄養製品に使用される公知のアミノ酸(しばしば遊離のアミノ酸と記載される。)の混合物を含有することができ、本明細書に記載のアミノ酸または、そのようなアミノ酸と、そのままの、加水分解されたおよび部分的に加水分解された本明細書に記載のタンパク質との組み合わせを含んでいる。このアミノ酸は、天然物でも、合成アミノ酸でも、その組み合わせでもよい。
タンパク質源は、非限定的に、そのままの、加水分解されたおよび部分的に加水分解されたタンパク質を含んでもよく、それらは、ミルク(例えばカゼイン、乳清)、動物(例えば肉、魚)、シリアル(例えばコメ、トウモロコシ)、野菜(例えばダイズ、エンドウマメ)、昆虫(例えばコオロギ、イナゴ)およびそれらの組み合わせなどの、公知のまたはその他の適当な原料に由来のものとすることができる。タンパク質源の非限定的な例は、乳漿タンパク濃縮物、乳漿タンパク分離物、乳漿タンパク加水分解物、カゼイン酸、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸カリウム、カゼイン加水分解物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質分離物、乳タンパク質加水分解物、脱脂粉乳、脱脂練乳、ダイズタンパク質濃縮物、ダイズタンパク質分離物、ダイズタンパク質加水分解物、エンドウマメタンパク質濃縮物、エンドウマメタンパク質分離物、エンドウマメタンパク質加水分解物、コラーゲンタンパク質、コラーゲンタンパク質濃縮物、コラーゲンタンパク質分離物、昆虫タンパク質、ミミズタンパク質およびそれらの組み合わせを含む。さらに、一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも一種のタンパク質源は、上記で提示した非限定的リストで提供された様々なタンパク質源の任意の1つのタンパク質源またはその任意の組み合わせを含むことができる。
ある例示的実施形態において、栄養組成物が、2から5の範囲のpHを有する清澄液体栄養製品として製剤化される場合には、清澄液体栄養製品で使用するのに適したタンパク質源は、乳漿タンパク単離物、乳漿タンパク濃縮物、乳漿タンパク加水分解物、カゼイン加水分解物、ダイズタンパク質加水分解物、エンドウマメタンパク質加水分解物、コラーゲンタンパク質、コラーゲンタンパク質分離物、ダイズタンパク質分離物、昆虫タンパク質分離物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの特定のタンパク質源は、低いpH範囲でも可溶なので清澄液体栄養製品に用いるのに適しており、そのため、清澄さを保ったまま、所望量のタンパク質を、液体栄養製品に提供することが可能となる。さらに、ある実施形態において、清澄液体栄養製品に用いるのに適したタンパク質源は、一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供することができ、また清澄液体栄養製品で使用するのに適したタンパク質の非限定的リストで提供されるどの1つのタンパク質源または様々なタンパク質源の任意の組み合わせでも含むことができる。
少なくとも一種のタンパク質源に加えて、ある例示的実施形態において栄養組成物は、少なくとも一種の炭水化物源または少なくとも一種の脂肪源またはそれらの組み合わせをさらに含む。従って、ある実施形態において、栄養組成物は、少なくとも一種の炭水化物源をさらに含み、一方、別の実施形態において栄養組成物は、少なくとも一種の脂肪源をさらに含み、さらに別の実施形態においては、栄養組成物は、少なくとも一種の炭水化物源および少なくとも一種の脂肪源をさらに含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物はさらに、少なくとも一種の炭水化物源を含む。栄養組成物が少なくとも一種の炭水化物源を含有するいくつかの例示的実施形態において、少なくとも一種の炭水化物源は、栄養組成物の10重量%から80重量%を構成し、それは栄養組成物の30%から60%、さらには50重量%から70重量%を含む。別の例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり15グラムから110グラムの少なくとも一種の炭水化物源を含む。別の例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり25グラムから90グラムの少なくとも一種の炭水化物源を含み、それは、一食あたり40グラムから65グラムの少なくとも一種の炭水化物源、さらには一食あたり45グラムから55グラムの少なくとも一種の炭水化物源を含む。
本明細書で開示する栄養組成物のある実施形態において使用するのに適した少なくとも一種の炭水化物源は、単純なもの、複雑なものまたは、変成物もしくはそれらの組み合わせとすることができる。一般に、経口栄養組成物に使用するのに適しており、また他にも栄養組成物中に存在する他の選択された成分および特性との相性さえよければ、どのような炭水化物源でも使用することができる。本明細書に記載の栄養組成物に使用するのに適した炭水化物源の非限定的例は、マルトデキストリン、加水分解または改質したデンプンまたはコーンスターチ、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、米由来の炭水化物、スクロース、グルコース、フラクトース、ラクトース、高フラクトースコーンシロップ、蜂蜜、糖アルコール(例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール)、イソマルツロース、スクロモルト、プルラン、芋デンプンおよび他の遅消化性炭水化物、非限定的に、フラクトオリゴ糖(FOS)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、オートムギ繊維、ダイズ繊維、アラビアガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、グアーガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、コンニャク粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントガム、カラヤガム、アカシアガム、キトサン、アラビノガラクタン、グルコマンナン、キサンタンガム、アルギン酸塩、ペクチン、低メトキシペクチンおよび高メトキシペクチン、シリアルベータグルカン(例えばオートムギベータグルカン、オオムギベータグルカン)、カラギーナン、エダウチオオバコ、難消化性マルトデキストリン(例えばFibersol(R)−2、ADM/Matsutani、LLC(アイオワ州、USA)より入手可能)、他の抵抗性デンプンおよびそれらの組み合わせを含む食物繊維を含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物はさらに、少なくとも一種の脂肪源を含む。他の例示的実施形態において、栄養組成物は、脂肪を含まないか、実質的に脂肪を含まない(すなわち、一食あたり脂肪0.5グラム未満)。栄養組成物が脂肪を含むある例示的実施形態において、栄養組成物は一食あたり少なくとも一種の脂肪源を0.5グラムから45グラム含む。他の例示的実施形態において、栄養組成物は少なくとも一種の脂肪源を、一食あたり5グラムから35グラム含み、これは一食あたり10グラムから30グラムの少なくとも一種の脂肪源、また一食あたり15グラムから25グラムの少なくとも一種の脂肪源という場合を含む。栄養組成物が少なくとも一種の脂肪源を含むある例示的実施形態において、少なくとも一種の脂肪源は、栄養組成物の1重量%から30重量%を構成し、それは栄養組成物の5重量%から25重量%、栄養組成物の10重量%から20重量%、さらには栄養組成物の12重量%から18重量%を含む。
一般に、経口栄養組成物に使用するのに適しており、また他にも栄養組成物中に存在する他の選択された成分および特性との相性さえよければ、いかなる脂肪源でも使用することができる。脂肪源は、植物、動物およびそれらの組み合わせに由来することができる。本明細書に記載の栄養組成物に使用するのに適した脂肪源の非限定的例としては、原料を問わず、ココナッツ油、椰子油、ダイズ油、コーン油、オリーブ油、サフラワー油、高オレイン酸サフラワー油、高ガンマ−リノレン酸(GLA)サフラワー油、中鎖トリグリセリド(MCT)油、ひまわり油、高オレイン酸ひまわり油、パーム油およびパーム核油、パームオレイン、キャノーラ油、魚油、綿実油、エイコサペンタエン酸、ドデカヘキサエン酸、ガンマ−リノレン酸、共役リノレン酸およびそれらの組み合わせが含まれる。
ある例示的実施形態において、栄養組成物はさらに、筋肉タンパク質の合成を増強し、または筋肉タンパク質の分解を低下させ、または筋肉壊死もしくはアポトーシスを減らし、またはそれらの組み合わせを実現する、機能成分を1つ以上含む。例えば、ある例示的実施形態において、栄養組成物はさらに、ロイシン、イソロイシン、バリンからなる群から選択される分岐鎖アミノ酸、上記の分岐鎖アミノ酸のいずれかの代謝産物およびそれらの組み合わせから選ばれた機能成分を含む;β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)、β−アラニン、ビタミンD、クレアチン、カルニチン、カルノシン、アンセリン、タウリン、α−ヒドロキシイソ吉草酸、α−ケトグルタレート、α−ケトイソグルタレート、α−ヒドロキシイソカプロン酸、シトルリン、アルギニンおよびそれらの組み合わせ。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、ロイシン、イソロイシン、バリンからなる群から選択される分岐鎖アミノ酸、これらのいずれかの代謝産物およびそれらの組み合わせを含む。分岐鎖アミノ酸は、ヒトの骨格筋における正のタンパク質バランスを促進することが示されてきており、そのため、筋肉機能を維持し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するのに使用することができる。
ある例示的実施形態において、栄養組成物はβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)を含む。本明細書で用いる場合には、HMBおよびβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレートという用語は、文脈上ただ1つの形を意味していることが明瞭でない限り、非限定的に、塩、遊離の酸、エステルおよびラクトンを含む複数の形を含むものと理解すべきである。HMBは必須アミノ酸であるロイシンの代謝産物であり、筋肉量および筋肉機能を向上させることが示されてきている。使用することのできる1つの適当なHMBの形態は、HMBのカルシウム塩であり、これはCa−HMBとも表され、一番典型的には、カルシウム塩一水和物である。使用するHMBはどのような原料からのものでもよい。カルシウムHMB一水和物は、ユタ州ソルトレーク市のTechnical Sourcing International(TSI)から市場で入手可能である。本明細書に記載のHMBは、全量がCa−HMBを使用したものによっていることに留意されたい。本明細書でHMBの量について言及する場合には、具体的に別の記載のない限り、その量はHMBがCa−HMBとして提供されるとの仮定に基づいている。使用することのできる他の適当なHMBには、非限定的に、遊離酸、塩、無水塩、エステル、ラクトンまたは経口投薬に適した、生物学的に利用可能な形態のHMBを提供する他の形態が含まれる。本明細書で使用する適当なHMB塩(水和物または無水物)の非限定的例はナトリウム、カリウム、クロム、カルシウムおよび無毒性の塩を含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり0.4グラムから4グラムのHMBを含む。例えば、ある実施形態において、栄養組成物は0.5グラムから3.5グラムのHMBを含み、それは一食あたり0.5グラムから2.5グラムのHMB、一食あたり1グラムから2グラムのHMB、さらには一食あたり1グラムから1.5グラムのHMBを含む。ある実施形態において、栄養組成物は一食あたり1.5グラムのHMBを含む。栄養組成物が液体である別のある実施形態において、栄養組成物中のHMBの量は、栄養組成物の10重量%までの範囲にあり、それは栄養組成物の0.01重量%から10重量%を含み、0.1重量%から5.0重量%を含み、0.5重量%から2重量%を含み、さらには0.4重量%から1.5重量%を含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物はβ−アラニンを含む。β−アラニンは、カルノシンの律速前駆体である、天然に存在するβアミノ酸である。β−アラニンを食事補給すると、筋肉中のカルノシン濃度を増加させ、アスリートの疲労を遅らせ、筋肉の全仕事量を増加させるということが示されてきている。ある例示的実施形態において、栄養組成物は一食あたり0.1グラムから10グラムのβ−アラニンを含む。ある例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり0.1グラムから6グラムのβ−アラニンを含み、それは一食あたり1グラムから4グラムのβ−アラニンを含み、一食あたり1グラムから3.5グラムのβ−アラニンを含み、一食あたり1グラムから2グラムのβ−アラニンを含み、さらには一食あたり1.5グラムのβ−アラニンを含む。栄養組成物がβ−アラニンを含有するある実施形態において、栄養組成物中のβ−アラニンの量は、栄養組成物の0.1重量%から5重量%の範囲とすることができ、それは0.1重量%から2重量%を含み、0.1重量%から1重量%を含み、さらには栄養組成物の0.1重量%から0.5重量%を含む。
β−アラニンは様々な形態で提供することができる。例えば、β−アラニンは、遊離形でまたは誘導体(例えば塩、エステル、ラクトン)として提供することができる。本明細書でβ−アラニンの全量というときは、遊離のβ−アラニンまたは塩、エステル、ラクトンなどのβ−アラニン部分のどちらかを意味する。事実上どのようなβ−アラニンの原料でも、本明細書に記載の栄養組成物のある実施形態において使用するのに適している。ある例示的実施形態において、β−アラニンは遊離のβ−アラニンである。遊離のβ−アラニンはLonza(スイス)およびCompounds Solutions(エスコンディド、カリフォルニア州)から市場で入手可能である。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、ビタミンDを含む。ビタミンDは、天然にはわずかの食品にしか見いだされないが、太陽光を浴びるとヒトの体の中で合成される、脂溶性のビタミンである。本明細書で用いる「ビタミンD」は、ビタミンD2、ビタミンD3またはそれらの組み合わせを意味する。ビタミンDの食事補給は筋肉量および骨格筋タンパク質の合成を増加させることが、示されている。さらに、ビタミンDは、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼB、プロテインキナーゼC、CAMK、MAPKおよびビタミンD受容体経路のうちの1つ以上を活性化させることによって、骨格筋の収縮を改善する可能性がある。ある例示的実施形態において、栄養組成物は、一食あたり100から750IUのビタミンDを含み、それは一食あたり200から600IUを含み、350から550IUを含み、さらには500IUのビタミンDを含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、有効量のEGCgに加えて、タンパク質源、HMBおよびビタミンDのうちの少なくとも一種の組み合わせを含む。例えば、ある例示的実施形態において、栄養組成物は、(一食あたり)15グラムから25グラムのタンパク質、1グラムから3グラムのHMB、100IUから750IUのビタミンDおよび有効量のEGCgを含む。さらに、別のある実施形態において、栄養組成物は(一食あたり)18グラムから22グラムのタンパク質、1グラムから2グラムのHMB、400IUから600IUのビタミンDおよび有効量のEGCgを含む。さらに別の実施形態において、栄養組成物は(一食あたり)20グラムのタンパク質、1.5グラムのHMB、500IUのビタミンDおよび有効量のEGCgを含む。これまでに述べてきたタンパク質源(またはそれらの組み合わせ)はいずれも使用することができ、また栄養組成物は、本明細書で述べてきた様々な製品形態のいずれで提供してもよい。
ある例示的実施形態によれば、栄養組成物は、2から5の範囲のpHを有し、また栄養組成物の0.5重量%を超えない脂肪を有する清澄液体として製剤化される。制限された量の脂肪は、所望の清澄さに寄与し、栄養組成物のある実施形態の2から5のpHと相性がよい。一般的に、清澄であるまたは少なくとも実質的に半透明であることが期待される液体栄養組成物は、実質的に無脂肪である。本明細書で用いる「実質的に無脂肪」は重量で全組成の0.5%未満の脂肪を含む栄養組成物を意味し、それは0.1重量%未満の脂肪を含む。「実質的に無脂肪」はまた、脂肪を含まない、すなわち脂肪ゼロの、本明細書で開示する栄養組成物のことをも意味することがある。さらに、2から5の範囲の所望の酸性のpHを有する液体栄養組成物、例えばジュース、果汁、フルーツ味の飲料などの実施形態は、通常は実質的に無脂肪である。清澄であり、2から5の範囲のpHを有する液体栄養組成物はまた、一般に実質的に無脂肪である。前述の実施形態のあるものにおいて、栄養組成物のpHは、2.5から4.6でもよく、3から3.5のpHを含む。さらに具体的には、ある実施形態において、栄養組成物が液体の場合には、その液体栄養組成物のpHは、EGCgのためのより安定なpHを提供するために、2.5から4.6であり、これは3から3.5を含む。実質的に無脂肪であるが、ある量の脂肪が存在する栄養組成物の実施形態において、その脂肪は、別の成分(例えばタンパク質源)中に本質的に存在する結果として存在する、または1つ以上の別の脂肪源として加えられた結果として存在することができる。
ここで開示するある例示的実施形態において、栄養組成物は、栄養組成物の物理的、化学的、審美的もしくは加工の特性を変更し、または製薬上のもしくは追加の栄養の構成分として役立つ、他の任意選択の構成成分もしくは成分をさらに含むことができる。多くのそのような任意選択の成分が知られており、そうでなくても任意選択の成分が経口投薬に対して安全であり、選択された製品形態における必須成分や他の成分と相溶性がよければ、医療用食品または他の栄養製品または薬学的服用形態で使用するのに適しており、また本明細書で開示する栄養組成物に使用することができる。
そのような任意選択の成分の非限定的例には保存料、乳化剤、バッファー、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ポリデキストロース、プレバイオティクス、プロバイオティクス、医薬活性物質、抗炎症剤、追加の栄養剤、着色剤、フレーバー、増粘剤および安定剤、乳化剤、滑沢剤などが含まれる。
本明細書で開示するある例示的実施形態において、栄養組成物はさらに、少なくとも一種の甘味剤を含むことができる。ある実施形態において、少なくとも一種の甘味剤は、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イソマルトおよびラクチトールなどの少なくとも一種の糖アルコールまたはアセサルフェームK、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、ステビア、ラカンカ、タガトースおよびそれらの組み合わせなどの少なくとも一種の人工のまたは強力な甘味料である。甘味剤は、特に糖アルコールと人工甘味料の組み合わせとして、望ましい好みの外形を有する液体栄養組成物を製剤化するのに特に有用である。これらの甘味料の組み合わせは、例えば野菜のタンパク質を液体栄養組成物に添加する際にしばしば生ずる、不快な味を隠すのに特に有効である。本明細書で開示するある例示的実施形態において、栄養組成物は、少なくとも一種の糖アルコールを、栄養組成物の少なくとも0.01重量%の範囲の濃度で含むことができ、それは約0.1重量%から約10重量%を含み、さらには約重量1%から約6重量%を含む。本明細書で開示するある例示的実施形態において、栄養組成物は、少なくとも一種の人工甘味料を、栄養組成物の0.01重量%から5重量%の範囲の濃度で含むことができ、これは0.05重量%から3重量%を含み、さらには0.1重量%から1.0重量%を含む。
栄養粉末の実施形態が経時的に凝集または固化するのを遅らせ、栄養粉末がその容器から容易に流れるようにするために、栄養組成物のある実施形態において、流動化剤または固化防止剤を含有させることができる。公知のまたはそうでなくても栄養粉末または製品形態に使用するのに適した流動化剤または固化防止剤はいかなるものでも、ここで使用するのに適しており、その非限定的例には、リン酸三カルシウム、シリケートおよびそれらの組み合わせが含まれる。流動化剤または固化防止剤の濃度は、本明細書で開示する栄養組成物のある実施形態において、製品形態、他の選択された成分、所望の流動性などによって変わるが、最も典型的には、栄養組成物の0.1重量%から4重量%の範囲であり、これは栄養組成物の0.5重量%から2重量%を含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は、安定剤を含むことができる。公知のまたはそうでなくても栄養組成物に使用するのに適していればいかなる安定剤でもここで使用するのに適しており、そのいくつかの非限定的例にはキサンタンガムのようなガムが含まれる。本明細書で開示するある例示的実施形態において、安定剤は、栄養組成物の0.1重量%から5重量%を構成することができ、これは栄養組成物の0.5重量%から3重量%を含み、さらには0.7重量%から1.5重量%を含む。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は何らかのビタミンまたは関連栄養素を含み、その非限定的例は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンAパルミテート、ビタミンEアセテート、ビタミンCパルミテート(アスコルビル酸パルミテート)、ビタミンK、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ビタミンB12、カロテノイド(例えば、ベータ−カロテン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコピン)、ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、ビタミンC、コリン、イノシトール、それらの塩と誘導体およびそれらの組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、栄養組成物は様々な追加のミネラルのいずれかを含み、その非限定的例にはカルシウム、セレン、カリウム、ヨウ素、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、ナトリウム、モリブデン、クロム、塩化物およびそれらの組み合わせが含まれる。
ある例示的実施形態において、栄養組成物は場合によって、栄養組成物において何らかの残存苦みおよび後味が経時的に発現するのを減らすまたは覆い隠すための、1つ以上の隠蔽剤を含む。好ましい隠蔽剤には、天然甘味料および人工甘味料、塩化ナトリウムのようなナトリウム源、グアーガム、キサンタンガム、カラギーナンおよびジェランガムなどのヒドロコロイドならびにそれらの組み合わせが含まれる。栄養組成物のある実施形態における隠蔽剤の量は、個々の選択された隠蔽剤、製剤中の他の成分および他の製剤または製品の目標変数によって変わる。その量は、しかし、最も典型的には栄養組成物の0.1重量%から3重量%の範囲であり、それは栄養組成物の0.15重量%から3重量%を含み、さらには0.2重量%から2.5重量%を含む。
本明細書に記載の栄養組成物の様々な例示的実施形態は、栄養固体または栄養液体などの選択された製品形態を作るための任意のプロセスまたは適当な方法(現在知られているまたは将来知られる)によって調製することができる。栄養液体または栄養粉末といった所定の製品形態に対して多くのそうした手法が知られており、本明細書に記載の栄養組成物の様々な実施形態に対して、当業者により容易に適用することができる。
液体栄養組成物の適当な一製造プロセスにおいて、例えば、脂肪中タンパク質(PIF)スラリー、炭水化物−ミネラル(CHO−MIN)スラリーおよび水中タンパク質(PIW)スラリーを含む、少なくとも3つの異なるスラリーが調製される。PIFスラリーは、油(例えばキャノーラ油、コーン油)を加熱、混合し、次いで加熱、撹拌を続けながら、乳化剤(例えばレシチン)、脂溶性のビタミンおよび全タンパク質(例えば乳タンパク質濃縮物)の一部を加えて形成される。CHO−MINスラリーは、加熱撹拌しながら水に、ミネラル(例えばクエン酸カリウム、リン酸二カリウム、クエン酸ナトリウム)、微量および超微量ミネラル(TM/UTMプリミックス)、増粘剤または懸濁剤(例えばジェラン、カラギーナン)を加えることによって形成される。得られたCHO−MINスラリーは、追加のミネラル(例えば塩化カリウム、炭酸マグネシウム、ヨウ化カリウム)または炭水化物(例えばフラクトオリゴ糖、スクロース、コーンシロップ)、もしくはそれらの混合物を加える前に、10分間、加熱および撹拌を継続する。PIWスラリーは次いで加熱および撹拌しながら残りのタンパク質を混合することによって形成される。
このプロセスに従えば、この得られた3つのスラリーを、加熱撹拌しながら一緒にブレンドし、pHを所望の範囲(例えば6.6から7)に合わせ、その後、栄養組成物を高温短時間(HTST)処理に供する。この栄養組成物を、HTSTの間に熱処理、乳化、ホモジナイズし、冷却する。(もし適用するのであれば)水溶性のビタミンおよびアスコルビン酸を加え、(必要ならば)再度pHを合わせ、香味料を加え、固形分含量を所定範囲に合わせるために、必要なら追加の水を加えることができる。EGCgまたはEGCg源(例えば緑茶抽出物)は、水に加え、0から24時間撹拌することにより、溶液(例えば1%(重量/重量))として調製される。このEGCg溶液を他の成分を含有する組成物に加え、EGCgが組成物中に均一に分布するようにある時間(例えば5から60分)撹拌する。EGCgを含有する溶液の調製およびそのEGCg溶液の他の成分への追加にともなう撹拌は、4℃から50℃で行うことができる。この時点で、液体栄養組成物をパッケージし、無菌滅菌、レトルト滅菌またはホット充填滅菌などの適当な滅菌技術により滅菌することができる。
噴霧乾燥栄養粉末またはドライブレンド栄養粉末などの栄養粉末は、公知のまたはそうでなくても栄養粉末を作製し、製剤化するのに適した有効な方法を寄せ集めて、調製することができる。例えば、栄養粉末が噴霧乾燥栄養粉末である場合には、噴霧乾燥ステップは、栄養粉末の製造に用いるための公知のまたは適当な任意の噴霧乾燥技術を同様に含むことができる。栄養剤分野で使用するために多くの異なる噴霧乾燥方法および技術が知られており、それらはすべて、本明細書の噴霧乾燥栄養粉末の製造に用いるのに適している。
噴霧乾燥栄養粉末を調製する一方法は、水スラリーまたは前消化された脂肪、任意選択でタンパク質、炭水化物および他の脂肪源を含む液体を形成し、ホモジナイズし、次いでそのスラリーまたは液体を噴霧乾燥して、噴霧乾燥栄養粉末を製造することを含む。この方法は、噴霧乾燥、ドライブレンド、または噴霧乾燥栄養粉末に、本明細書に記載の成分のうちのいずれか1つ以上を含む追加の栄養成分または機能成分を添加するステップをさらに含むことができる。
栄養製品を作製する他の適当な方法は、例えば、米国特許第6,365,218号(Borschelら)、米国特許第6,589,576号(Borschelら)、米国特許第6,306,908号(Carlsonら)、米国特許出願第20030118703A1号(Nguyenら)に記載されており、それらの記載は、矛盾のない範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で開示する例示的方法は、それを必要とする対象に、(1)筋肉VEGFのレベルの増加、(2)筋肉血管系の増加、(3)筋肉血流の増加、(4)ミオスタチンレベルの減少、および(5)ミオスタチン活性の阻害のうちの少なくとも1つを達成するのに有効な量のEGCgを投与または提供することを含み、それによって筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する。EGCgはこれまでVEGFの発現を下方制御し、それによって前腫瘍化組織の血管形成およびそれに続く血管新生を阻害する能力の故に抗がん剤と見なされていたので、本明細書の別のところで説明したように、本明細書の実施例で提出された試験で証明された筋肉内VEGFの増加は、予想外であった。さらに、実施例で説明したミオスタチンレベル、特に筋肉内ミオスタチンレベルの減少は、筋肉中のミオスタチンに随伴するシグナルを減少させる可能性があり、このシグナルの減少は筋肉タンパク質合成を増加させ、筋肉タンパク質の分解を減少させ、またはその組み合わせを実現するのみならず、筋肉細胞の分化と増殖を促進する可能性がある。さらに、本明細書において開示する方法に従ってそれを必要とする対象に投与または提供されるEGCgの量は、対象の筋肉内のインターロイキン−1−α(IL1A)のレベルの低下に有効である。
IL1Aは、T細胞、B細胞、マクロファージおよび他の炎症性単核細胞によって放出される炎症性サイトカインである。IL1Aレベルの増加は、多発性筋炎および皮膚筋炎などの炎症性筋肉病を有する患者の骨格筋において見いだされてきた。さらに、IL1Aレベルは悪液質患者において高められ、またIL1Aは、筋肉タンパク質の分解を直接刺激することが示されてきた。したがって、本明細書に記載の例の方法に従うEGCgの投薬によって引き起こされた筋肉内IL1Aレベルの低下は筋肉の炎症および異化作用を低下させ、それによって筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現することができる。
ある例示的実施形態において、それを必要とする対象はヒトである。ある別の例示的実施形態においては、それを必要とする対象は老齢のヒトである。ある例示的実施形態において、それを必要とする対象は、筋肉機能低下が生じている対象、もしくは筋肉減少症、悪液質、糖尿病、末梢動脈障害疾患、間欠性跛行、虚血再かん流傷害または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の1つ以上を有するために筋肉機能の改善を必要とする対象、もしくは寝たきりまたは別の理由で不動(一時的または永久的のどちらか)で、筋肉不使用になっている対象、もしくはそれらの組み合わせである。ある例示的実施形態において、それを必要とする対象は、筋肉機能低下になっているまたはなる恐れのある対象である。筋肉機能低下の症候は非限定的に、筋肉成長の低下、筋肉酸素化の低下、筋肉炎症および筋肉異化作用の増加を含む。そのような症候は、老化、筋肉減少症、悪液質、不活発、不動(例えば床上安静またはギブスによる)、糖尿病、慢性疾患(例えばCOPD、末期腎疾患)、末梢動脈障害疾患、間欠性跛行、虚血再かん流傷害またはそれらの組み合わせの結果として現れる。ある別の例示的実施形態において、それを必要とする対象は入院している。さらに別の例示的実施形態において、それを必要とする対象は、傷害、疾患、手術、不動状態、入院およびそれらの組み合わせの期間に引き続いて、リハビリテーションを行っている。さらに別の例示的実施形態において、それを必要とする対象は、ミオスタチンレベルが高くなっている。
本明細書で用いる、「それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制する」というフレーズは、筋肉機能低下の速度を低下させる、筋肉機能を維持するもしくは筋肉機能を改善する、のうちの1つ以上を含む、と理解すべきである。上に記したように、筋肉機能は、筋肉量および筋肉強度のうちの少なくとも1つを含む。さらに、「筋肉機能低下を抑制する」または「筋肉機能を改善する」は、筋肉の成長を増加させること、筋肉の酸素化を増加させること、筋肉耐久力を増強すること、筋肉炎症を減少させること、筋肉異化作用を抑制すること、筋肉血管系を増大させる(すなわち血管新生および毛細血管化を増大させる)こと、筋肉内血流を増加させること、筋肉量を増やすこと、および筋肉強度を増強することうちの1つ以上を含むと理解すべきである。
対象の筋肉機能は様々な方法によって評価することができる。例えば、筋肉機能は、対象の筋肉量に関して公知のまたはそうでなくても、DEXAのように筋肉の面積、体積または量を提供する有効な技術を使用したり、MRIまたはCTスキャンなどの可視化またはイメージ化技術を使用したりして、決定できる。さらに、対象の筋肉機能は筋肉強度に関して、最大力の急性テスト、筋肉耐久力の時間依存テスト、筋肉疲労の時間依存テスト、筋肉耐久力と疲労の時間依存テストおよびそれらの組み合わせを用いて定量的に測定できる。さらに、対象の筋肉機能は、握力計を用いて、等運動性の膝伸筋または膝屈筋強度を測定する装置を用いて下肢強度を評価することによって、また、歩行およびバランス(例えばTinetti Gait and Balanceテスト)を測定することによって、測定することができる。
ある例示的実施形態において、対象の筋肉機能は、対象から採取した生体サンプル中のVEGF、IL1Aおよびミオスタチンのうちの1つ以上のレベルを決定することによって測定できる。例えば、ある例示的実施形態において、筋肉組織サンプルが対象から採取され(例えば針生検によって)、分析によってミオスタチンレベルが測定される。もちろん、この筋肉組織サンプルは、VEGFレベル、IL1Aレベルもしくはその両方も、分析によって測定することができる。ある例示的実施形態において、生体サンプルは対象から採取した血液サンプルであり、ミオスタチン、VEGF、IL1Aおよびそれらの組み合わせの循環レベルが分析によって測定される。ある例示的実施形態において、血液サンプルは全血サンプルまたは非限定的に血清および血漿を含む血液分画サンプルである。当業者に知られている多くの分析法はどれでも、生体サンプル中のVEGF、IL1Aおよびミオスタチンのうちの1つ以上のレベルの測定に使用することができる。例えば、生体サンプル中のVEGF、IL1Aおよびミオスタチンのレベルは、例えば、ELISA、ウェスタンブロット、定量的逆転写PCRおよびRNaseプロテクション分析などの分析によって測定することができる。
上で議論したように、「筋肉機能低下を抑制する」または「筋肉機能を改善する」は、筋肉血管系を増加させること(すなわち血管新生および毛細血管化を増加させること)および筋肉内血流を増加させることを含む。筋肉内血流は、超音波ドップラー法を用いて非侵襲的に測定することができ、その詳細は、当業者には公知であり理解されるはずであるし、Oliveら、Dynamic Medicine(2002)、Vol.1(7ページ)に記載されているとおりである。さらに、筋肉中の微小血管の血液体積を、リアルタイム超音波イメージングを用いて測定することも可能である(Sjobergら、Am J Physiol Heart Circ Physiol(2011)、Vol.301、pp.H450−H458)。さらに、筋肉内血流は、805nmにおける分光光度定量のために、インドシアニングリーン(ICG)を大腿部および手首の静脈に注入することによって測定することができる。(Beckman Coulter、Fllerton、CA)(Timmermanら、J Clin Endocrinol Metab(2010)、Vol.95、No.8、pp.3848−3857)。筋肉内血流を測定する他の方法を用いることもできるのは当業者にとって有り難いことである。
上で述べたように、本明細書で用いる「筋肉機能低下を抑制する」は、本明細書において開示する方法のある例示的実施形態において対象の筋肉機能の維持のことも表す。この文脈で、対象の筋肉機能の維持は、本明細書において開示する方法を開始するに先立つ対象の筋肉機能の値に相当する筋肉機能が保持されることまたはそのパーセンテージを意味する。したがって、本明細書において開示する方法、投与の様々な実施形態において、筋肉VEGFのレベルの増加、ミオスタチンレベルの減少、またはその両方に有効なEGCg(またはEGCgを含有する栄養組成物)の量は、対象の筋肉機能の100%維持または別の実施形態では、より少ない量という結果となる。例えば、ある例示的実施形態において、この方法は、少なくとも50%の筋肉機能、60%の筋肉機能、70%の筋肉機能、80%の筋肉機能、90%の筋肉機能、95%の筋肉機能または50%から100%の任意の範囲の量を維持するという結果になり、それは50%から80%、50%から90%、60%から80%、60%から90%を含む。ある例示的実施形態において、筋肉機能低下は完全に阻害され、言い換えると、この対象は100%筋肉機能を維持しているまたはむしろ筋肉機能が増加している。一般的に、対象の筋肉機能が100%以上「維持された」場合には、この結果は本明細書では、筋肉機能の改善と記載する。
本明細書において開示する方法の様々な実施形態は、対象の筋肉機能の改善という結果をもたらす。筋肉機能に関して「改善する(improve)」、「改善する(improves)」、「改善」および「改善すること(improving)」という用語が使用される場合には、本明細書において開示する方法の開始に先立つ期間に比べて筋肉機能の増強または筋肉機能の100%以上の維持を意味する。例えば、ある例示的実施形態において、筋肉VEGFのレベルの増加、ミオスタチンレベルの減少、またはその両方に有効な量のEGCgの投与は、対象の筋肉機能を少なくとも10%、例えば10%から100%向上させることができる。ある例示的実施形態において、筋肉機能は1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%または100%改善される可能性がある。
筋肉機能の改善、筋肉機能低下の抑制または筋肉機能の維持に関して、対象の筋肉機能の第1の測定は、本明細書において開示する方法を開始するのに先立って行われる。本明細書において開示する方法のある実施形態において、第1の測定は、本明細書において開示する方法の開始の1週間(例えば1から7日または7日)前に行われる。つぎに、対象の筋肉機能の第2の測定が、本明細書において開示する方法を開始した後のある時点に行われ、その第2の測定は、第1の測定と比較される。第1の測定に対する第2の測定の比較は、前述の測定技術を用いた結果をすぐには示すことができない。効果の結果は、上に記載した所定の測定できる筋肉機能の結果を得るためには、前に本明細書に記載した服用と間隔に従って、数日、数週または数ヶ月のEGCg(またはEGCgを含有する組成物)の投薬が必要である。筋肉減少症または悪液質に伴うような、慢性の筋肉または筋肉機能の損失の場合には、所望の効果を達成するには、数週間(例えば4から8週間)から数ヶ月(例えば3から12ヶ月)の投薬が必要とされ得る。例えば、不動状態または入院による筋肉または筋肉機能の急激な損失の場合には、所望の効果を達成するには、EGCg(またはEGCgを含有する組成物)の3から10日間の習慣的投薬で十分とすることができる。本明細書において開示する方法によるある例示的実施形態において、筋肉機能の第1の測定と筋肉機能の第2の測定の間の時間は、2週間、1ヶ月、2ヶ月、6ヶ月またはそれ以上である。ある例示的実施形態において、本明細書で開示するEGCgの投与方法の効果を究明するために、3から12ヶ月のテスト期間のEGCgの習慣的投薬を行うことができる。ある別の例示的実施形態において、本明細書で開示するEGCgの投与方法の効果を究明するために、2週間から3ヶ月のテスト期間のEGCgの習慣的投薬を行うことができる。
上に議論したように、対象の筋肉機能低下の抑制または筋肉機能の改善は様々なやり方で測定することができる。例えば、生体サンプル(例えば針生検による筋肉組織サンプル)は、本明細書において開示する方法を開始するのに先立っておよび本明細書において開示する方法を開始した後のある時点で再び、対象から採取することができる。次いで、生体サンプルを分析してミオスタチン、VEGFおよびIL1Aのうちの1つ以上のレベルを測定し、比較することができる。さらに、動物実験(例えば実施例3または同様の試験による)は、本明細書において開示する方法によるEGCg(またはEGCgを含有する組成物)の投薬が筋肉機能低下の抑制または筋肉機能の改善という結果をもたらすことを示すのに使うことができる。
以下の実施例は、本明細書で開示する例示的な方法および組成物のいくつかの実施形態を示す。これらの実施例は単なる例示に過ぎず、本開示の精神と範囲から逸脱することなく、多くのその変形形態が可能であり、本開示を制限するものと見なしてはならない。
[実施例1]
実施例1は、本明細書に記載の栄養組成物の例示的実施形態を示す。実施例1に列記した成分量はすべて、別の記載のない限り、製品1000kgバッチあたりのキログラムで列記されている。実施例1はタンパク質、炭水化物および脂肪を含有し、6.6から7の範囲のpHを有する、エマルジョン型の栄養組成物の例示的製剤を示す。密度が1.075g/mLであり、一食のサイズが約237mL(約8液量オンス)であると仮定すると、実施例1に示す製剤に基づく栄養組成物は、一食あたり約177mgのEGCgを有する。さらに、この栄養組成物は、一食あたり11g(または約0.047g/mL)のタンパク質、一食あたり40g(または約0.17g/mL)の炭水化物および一食あたり6g(または約0.24g/mL)の脂肪を含む。
実施例1は、本明細書に記載の栄養組成物の例示的実施形態を示す。実施例1に列記した成分量はすべて、別の記載のない限り、製品1000kgバッチあたりのキログラムで列記されている。実施例1はタンパク質、炭水化物および脂肪を含有し、6.6から7の範囲のpHを有する、エマルジョン型の栄養組成物の例示的製剤を示す。密度が1.075g/mLであり、一食のサイズが約237mL(約8液量オンス)であると仮定すると、実施例1に示す製剤に基づく栄養組成物は、一食あたり約177mgのEGCgを有する。さらに、この栄養組成物は、一食あたり11g(または約0.047g/mL)のタンパク質、一食あたり40g(または約0.17g/mL)の炭水化物および一食あたり6g(または約0.24g/mL)の脂肪を含む。
[実施例2]
実施例2は、本明細書に記載の栄養組成物の例示的実施形態を示す。実施例2において列記した成分量はすべて、別の記載がない限り、製品1000kgバッチあたりのキログラム数で列記されている。実施例2は、脂肪を実質的に含まず、3から3.5の範囲のpHを有する、清澄タイプの液体栄養組成物の例示的製剤を示す。密度が1.05g/mLであり、一食のサイズが約296mL(約10液量オンス)であると仮定すると、実施例2に示された製剤に従って作製される栄養組成物は、一食あたり約188mgのEGCgを有する。さらに、この栄養組成物は、一食あたり9g(または約0.0304g/mL)のタンパク質、一食あたり35g(または約0.118g/mL)の炭水化物、一食あたり0gの脂肪および一食あたり180kcal(または約0.61kcal/mL)の熱量を含有する。
実施例2は、本明細書に記載の栄養組成物の例示的実施形態を示す。実施例2において列記した成分量はすべて、別の記載がない限り、製品1000kgバッチあたりのキログラム数で列記されている。実施例2は、脂肪を実質的に含まず、3から3.5の範囲のpHを有する、清澄タイプの液体栄養組成物の例示的製剤を示す。密度が1.05g/mLであり、一食のサイズが約296mL(約10液量オンス)であると仮定すると、実施例2に示された製剤に従って作製される栄養組成物は、一食あたり約188mgのEGCgを有する。さらに、この栄養組成物は、一食あたり9g(または約0.0304g/mL)のタンパク質、一食あたり35g(または約0.118g/mL)の炭水化物、一食あたり0gの脂肪および一食あたり180kcal(または約0.61kcal/mL)の熱量を含有する。
[実施例3]
実施例3は、筋肉減少症モデルの老齢Sprague Dawley(SD)ラットの骨格筋バイオマーカーに対する、8週間のEGCg食事補給の効果を示す。さらに詳しくは、EGCgを投与された老齢SDラットの腓腹筋溶解物が、様々な骨格筋バイオマーカーの変化について分析された。
実施例3は、筋肉減少症モデルの老齢Sprague Dawley(SD)ラットの骨格筋バイオマーカーに対する、8週間のEGCg食事補給の効果を示す。さらに詳しくは、EGCgを投与された老齢SDラットの腓腹筋溶解物が、様々な骨格筋バイオマーカーの変化について分析された。
インビボ試験1 − 老齢(25月齢)対成体(13月齢) − 雄性SDラット(12月齢、成体ラット、データセットA)と雄のSDラット(24月齢、老齢ラット、データセットB)をHarlan(インディアナポリス、IN)から購入した。ラットを広葉樹のチップを敷き詰めたケージで単独飼育し、12時間照明サイクルに曝した。受領時、動物施設になれるまでの間、ラットは普通食(Teklad Global、18%タンパク質Rodent Diet、Catalog#2018S、Harlan)と水に自由にアクセスさせた。屠殺の時点で成体ラット(データセットA)は13月齢であり、犠牲となる時点で老齢ラット(データセットB)は25月齢であった。ラットの右腓腹筋を採取し、液体窒素で瞬間凍結した。
インビボ試験2 − EGCg補給 − 雄性SDラット(19月齢)をHarlan(インディアナポリス、IN)から購入した。ラットを広葉樹のチップを敷き詰めたケージで単独飼育し、12時間照明サイクルに曝した。受領時、動物施設になれるまでの間、ラットは精製した食事AIN−93M(Research Diets、#D10012M)と水に自由にアクセスさせた。次いで、このラットには、8週間にわたって、EGCgリッチ(>95%)のTeavigo(R)、200mg/kg体重で補充したAIN−93M食を自由に与えた(データセットC)。
インビボ試験3 − EGCg補給 − 雄性SDラット(19月齢)をHarlan(インディアナポリス、IN)から購入した。ラットを広葉樹のチップを敷き詰めたケージで単独飼育し、12時間照明サイクルに曝した。受領時、動物施設になれるまでの間、ラットは精製した食事AIN−93M(Research Diets、#D10012M)と水に自由にアクセスさせた。次いで、このラットには、8週間にわたって、AIN−93M食(データセットD)またはEGCgリッチ(>95%)のTeavigo(R)、50mg/kg体重で補充したAIN−93M食(データセットE)、を自由に与えた。
筋肉溶解物の調製 − 安楽死させたラット(データセットA、データセットB、データセットC、データセットDおよびデータセットE)から腓腹筋を全部採取し、液体窒素で瞬間凍結し、−80℃でアルミホイル中に保存した。次いで、腓腹筋サンプルをドライアイス上で部分解凍した。機械的生検パンチにより、各筋肉サンプルからおよそ200mgの組織が得られた。この標本を液体窒素上で素早く粉砕し、15mLの円錐管に移し、秤量した。マイルドで洗剤を含まないバッファー(9×)を円錐管中の乾燥した標本に加えた。9×溶解バッファー(50mMトリスHCl、2mM EDTA、pH7.4/NaOH)に哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma−Aldrich,I
nc.)を1:200希釈で補充し、氷上に保管した。次いで、この標本を、25×1000rpmでおよそ10秒間ホモジナイズする前に、10秒間ボルテックスした。溶解物を再度10秒間ボルテックスし、1.5mLの試験管に移した。溶解物を、標準の卓上エッペンドルフ遠心分離器により4℃、11000rpmで5分間遠心分離/清澄化した。上澄み(1mL)を2mLのクライオチューブに取り分け、−80℃で保管した。溶解物をMyriad Rules Based Medicine(オースティン、テキサス州)によりRodentMAP(R)V.2.0AntigensおよびRat METABOLIC(R)多重分析プロファイルプラットフォームで分析した。
nc.)を1:200希釈で補充し、氷上に保管した。次いで、この標本を、25×1000rpmでおよそ10秒間ホモジナイズする前に、10秒間ボルテックスした。溶解物を再度10秒間ボルテックスし、1.5mLの試験管に移した。溶解物を、標準の卓上エッペンドルフ遠心分離器により4℃、11000rpmで5分間遠心分離/清澄化した。上澄み(1mL)を2mLのクライオチューブに取り分け、−80℃で保管した。溶解物をMyriad Rules Based Medicine(オースティン、テキサス州)によりRodentMAP(R)V.2.0AntigensおよびRat METABOLIC(R)多重分析プロファイルプラットフォームで分析した。
結果 − 下記図1−2および表1および2に見られるように、EGCg補給を受けなかった25月齢ラット(データセットB)と比較して、EGCg補給を受けた22月齢ラット(200mg/kg体重、データセットC)はVEGFの筋肉内レベルの増加(+86%、p<0.001)とIL1Aの筋肉内レベルの減少(−69%、p=0.022)を示した。
記載のごとく、EGCg(200mg/kg体重、データセットC)を補充された22月齢ラットは、データセットBに比較して、VEGFの筋肉内レベルの増加および筋肉内のIL1Aレベルの減少を示した。これらの特別なタンパク質は、筋肉機能を促進する生物学的経路と関連している。例えば、VEGFは、筋肉血管系(筋肉血流の増加)および血管形成経由の筋肉酸素化を促進する。さらに、IL1Aのレベルが増加すると筋肉タンパク質の分解を直接刺激することが示された。したがって、このデータは、EGCgの補給が、VEGFの筋肉内レベルの増加、IL1Aの筋肉内レベルの減少およびそれらの組み合わせ、特にVEGFの筋肉内レベルの増加により、筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するという発見をサポートする。
[実施例4]
実施例4は、筋肉減少症モデルの老齢Sprague Dawley(SD)ラットへの8週間のEGCg食事補給の効果を示す。さらに具体的には、若齢SDラット(「若齢」)、老齢SDラット(「老齢」)およびEGCgを投与された老齢SDラット(「老齢−EGCg」)の腓腹筋溶解物中のミオスタチンのレベルが分析し、比較された。
実施例4は、筋肉減少症モデルの老齢Sprague Dawley(SD)ラットへの8週間のEGCg食事補給の効果を示す。さらに具体的には、若齢SDラット(「若齢」)、老齢SDラット(「老齢」)およびEGCgを投与された老齢SDラット(「老齢−EGCg」)の腓腹筋溶解物中のミオスタチンのレベルが分析し、比較された。
インビボ試験 − EGCg補給 − 雄性SDラット(20月齢)をHarlan(インディアナポリス、IN)から購入した。このラットを広葉樹のチップを敷き詰めたケージで単独飼育し、12時間照明サイクルに曝した。動物施設になれるまでの間、1週間にわたって、ラットは精製した食事AIN−93M(Research Diets、#D10012M)と水に自由にアクセスさせた。AIN−93M食は典型的に約13(重量)%のタンパク質、約73(重量)%の炭水化物と4(重量)%の脂肪を含み、約3.77kcal/グラムの熱量を有する。次いで、このラットに8週間にわたって、EGCg(>95%)(Teavigo、DSM)、200mg/kg体重で補充したAIN−93M食(n=12)(「老齢−EGCg」または「EGCg補充」)または対照AIN−93食(n=11)(「老齢」または「対照」)を自由に与えた。
筋肉溶解物の調製 − 安楽死させたラットから腓腹筋を全部採取し、計量後、液体窒素で瞬間凍結し、−80℃でアルミホイル中に保管した。次いで、腓腹筋サンプルをドライアイス上で部分解凍した。機械的生検パンチにより、各筋肉サンプルからおよそ200mgの組織が得られた。この標本を液体窒素上で素早く粉砕し、15mLの円錐管に移し、秤量した。マイルドで洗剤を含まない溶解バッファー(9×)を円錐管中の乾燥した標本に加えた。9×溶解バッファー(50mMトリスHCl、2mM EDTA、pH7.4/NaOH)に哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma−Aldrich,Inc.)を1:200希釈で補充し、氷上に保管した。次いで、この標本を、25×1000rpmでおよそ10秒間ホモジナイズする前に、10秒間ボルテックスした。溶解物を再度10秒間ボルテックスし、1.5mLの試験管に移した。溶解物を、標準の卓上エッペンドルフ遠心分離器により4℃、11000rpmで5分間遠心分離/清澄化した。上澄み(1mL)を2mLのクライオチューブに取り分け、−80℃で保管した。
抗ミオスタチン抗体(抗GDF8/ミオスタチン抗体−Cat.#ab996−Abcam)を用いて、ウェスタンブロット解析を行った。手短に言えば、細胞質タンパク質のサンプル(10から15μg)が10%ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)により180Vで、およそ1時間で分離し、次いで0.45μmのニトロセルロース膜上に転写し、それをトリスでバッファーした生理食塩水、pH7.5中の5%Marvelにより4℃で一晩ブロッキングした。抗ミオスタチン抗体(1:50希釈)および第2の抗体(1:1000希釈)を用いた。第1の抗体によるインキュベーションを一晩、第2の抗体により1時間行い、ECL試薬(GE Health Care Sciences)による化学発光検出で発色させた。差を定量するためにブロットをデンシトメトリーによりスキャンした。6月齢SDラットから若齢筋肉溶解物を調製し、老齢ラットと若齢ラットのミオスタチンレベルを比較するための、ウェスタンブロットにおける若齢対照として用いた。
結果 − 表3は8週給餌期間の最後における対照ラットとEGCg補充ラットの腓腹筋の平均ウェット重量の比較を示す。見て分かるように、EGCg補充されたラットの腓腹筋ウェット重量は、対照ラットに比べて有意な増加が認められた。したがって、このデータは、筋肉減少症による筋肉萎縮を減衰するのに有効であることを示す。
図3および表4は、本試験で用いた各群から無作為に選択したラットのウェスタンブロットの結果を示す。3匹の若齢ラット(6月齢、「若齢」)、3匹の老齢ラット(22月齢、「老齢」)および3匹の老齢EGCg補充ラット(22月齢、「老齢−EGCg」)の筋肉中のミオスタチンレベルが示されている。この結果は、「老齢−EGCg」ラットは、EGCg補給を受けていない「老齢」ラットに比べて、筋肉内ミオスタチンタンパク質のレベルが減少していることを示す。したがって、この結果は、インビボで、EGCgがミオスタチンの発現を阻害したことを示す。さらに、「老齢−EGCg」ラットのミオスタチンレベルは、「若齢」ラットのミオスタチンレベルと同等である。従って、このデータは、EGCgの補給がミオスタチンの筋肉内レベルを低下させ、それによって筋肉機能低下を減衰させ、筋肉量の減少を減衰させ、従って全体的機能を改善するという知見を支持する。
[実施例5]
実施例5は、血清飢餓のC2C12筋管におけるミオスタチンの発現に対するEGCgの効果を示す。10%CO2の空気中、37℃の雰囲気中で、C2C12筋芽細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、1%グルタミンおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したDMEM中で継代した。筋芽細胞が約80%の培養密度に到達すると、2日毎に培地を替えながら、2%ウマ血清(HS)を含有するDMEM中で筋管に分化した。分化は5から7日で完了し、筋管はさらに4から5日生存し続けた。
実施例5は、血清飢餓のC2C12筋管におけるミオスタチンの発現に対するEGCgの効果を示す。10%CO2の空気中、37℃の雰囲気中で、C2C12筋芽細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、1%グルタミンおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したDMEM中で継代した。筋芽細胞が約80%の培養密度に到達すると、2日毎に培地を替えながら、2%ウマ血清(HS)を含有するDMEM中で筋管に分化した。分化は5から7日で完了し、筋管はさらに4から5日生存し続けた。
筋管中におけるタンパク質の分解を誘発するために、HS補充DMEM培地を24時間の間、血清の全くないDMEM培地と置き換えたが、陰性対照群の筋管(「NC」)は血清を取り除かなかった(すなわちNC群は、2%HSを含有するDMEM培地で再栄養した)。この血清飢餓期間にわたって、筋管をEGCg(10μMおよび25μM)で処理した。実施例4で記載したように、細胞溶解物についてウェスタンブロット解析を行った。
図4および表5は、血清飢餓のない対照細胞(「NC」)、血清飢餓対照細胞(「血清なし」)およびEGCgで処理した血清飢餓細胞(「血清なし+10μM EGCg」および「血清なし+25μM EGCg」)の中におけるミオスタチンの発現を示す。デンシトメトリー分析は三つの別々のブロットに基づいている。結果は、平均値+SEMとして表しており、群間の統計分析は、一元配置分散分析に引き続くテューキー検定によって行った。「NC」群からの偏差を「a」(p<0.01)で示し、一方「血清なし」群からの偏差を「b」(p<0.01)で示した。
図4および表5に見られるように、EGC処理した群は、「血清なし」の群と比較して有意に低いミオスタチンレベルであった。これらの結果は、上記実施例3において観察されたインビボにおけるミオスタチンレベルに対するEGCgの効果と一致している。したがって、このデータは、EGCgの補給がが、ミオスタチンレベルを減少することによって、筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するという発見を支持している。
本明細書または請求項において「含む(includes)」または「含んでいる(including)」という用語を用いる場合には、用語「含んでいる(comprising)」が請求項中の翻訳語として使用されたとき解釈されるのと同様に、それと類似の態様で含まれるものとする。また、用語「または」が(例えばAまたはB)のように使用される場合には、「AまたはBまたはその両方」を意味するものとする。本出願人らが「AまたはBのみであり両方ではない」を示す意図がある場合には、用語「AまたはBのみであり両方ではない」を使用する。つまり、本明細書において「または」という用語の用法は両立的用法であって、排他的用法ではない。さらにまた、本明細書または請求項において用語「in」または「into」が用いられる場合には、それらはそれぞれ追加的に「on」または「onto」をも意味するものとする。
本出願では、その実施形態の記述により説明し、また、その実施形態はかなり詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲の範囲をそこまで詳細に限定したり制限したりすることは本出願人らの意図するところではない。当業者にとっては、追加の利点や修正が容易に明らかとなる。したがって、本出願は、そのより広い態様において、具体的な詳細、典型的な方法と組成および示し、説明した具体的実施例に制限すべきではない。したがって、一般的発明概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細から離れることができる。
Claims (19)
- それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する方法であって、それを必要とする対象にエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)を
(a)
(i)筋肉VEGFのレベル、
(ii)筋肉血管系、および
(iii)筋肉血流
のうちの少なくとも1つの増加
(b)ミオスタチンレベルの減少、および
(c)(a)と(b)の組み合わせ
に有効な量で投与することを含み、それによって対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現する、方法。 - EGCgが経口投与される、請求項1に記載の方法。
- EGCgは、少なくとも一部が20から100重量%のEGCgを含有する緑茶抽出物によって提供される、請求項1に記載の方法。
- EGCgが栄養組成物の一部として投与される、請求項1に記載の方法。
- 栄養組成物が、一食あたり50から500kcalを含有し、液体、粉末から復元された液体、または棒状物の形態である、請求項4に記載の方法。
- EGCgが30mLから500mLの範囲の一食のサイズである液体栄養製品として投与される、請求項4に記載の方法。
- EGCgが1日に1回または2回投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 栄養組成物が、少なくとも一種のタンパク質源、少なくとも一種の炭水化物源および少なくとも一種の脂肪源をさらに含む、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質源が、乳漿タンパク濃縮物、乳漿タンパク分離物、乳漿タンパク加水分解物、カゼイン酸、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸カリウム、カゼイン加水分解物、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質分離物、乳タンパク質加水分解物、脱脂粉乳、脱脂練乳、ダイズタンパク質濃縮物、ダイズタンパク質分離物、ダイズタンパク質加水分解物、エンドウマメタンパク質濃縮物、エンドウマメタンパク質分離物、エンドウマメタンパク質加水分解物、コラーゲンタンパク質、コラーゲンタンパク質分離物、昆虫のタンパク質およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 栄養組成物が、ロイシン、イソロイシン、バリンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される分岐アミノ酸をさらに含む、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- 栄養組成物が、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、β−アラニンまたはそれらの両方をさらに含む、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- 栄養組成物が、1グラムから3グラムのβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、15グラムから25グラムのタンパク質および100IUから750IUのビタミンDをさらに含む、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピカテキンガレートおよびエピガロカテキンからなる群から選択される1種以上のフラバン−3−オールを投与することをさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 栄養組成物が、2から5の範囲のpHを有し、0.5重量%以下の脂肪を含む清澄液体栄養製品である、請求項4に記載の方法。
- 合計0.1g/日から3g/日のEGCgが対象に投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が老齢のヒトである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が入院している、または不動状態である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象の筋肉機能低下を抑制し、筋肉機能を改善し、またはその両方を実現するための栄養組成物であって、
一食あたり6グラムから50グラムのタンパク質を提供するのに十分な量の少なくとも1種のタンパク質源、および一食あたり0.1グラムから3グラムのエピガロカテキン−3−ガレート(EGCg)
を含む栄養組成物。
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