WO2010122927A1 - 糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬 Download PDF

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WO2010122927A1
WO2010122927A1 PCT/JP2010/056652 JP2010056652W WO2010122927A1 WO 2010122927 A1 WO2010122927 A1 WO 2010122927A1 JP 2010056652 W JP2010056652 W JP 2010056652W WO 2010122927 A1 WO2010122927 A1 WO 2010122927A1
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弘明 中村
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第一三共株式会社
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing or treating diabetes-derived nerve regeneration delay.
  • Diabetic neuropathy is one of the major diabetic complications along with diabetic nephropathy and diabetic retinopathy. Persistent hyperglycemia causes progressive loss of nerve fibers. Sensory disturbances associated with the loss of nerve fibers contribute to foot ulcers and gangrene, and severe cases require amputation of the foot. In fact, there is a report that the frequency of lower limb amputation is 15 times higher in diabetic patients (Non-patent Document 1). Thus, diabetic neuropathy is a disease that significantly lowers the quality of life (QOL), but no effective therapeutic method has been found other than glycemic control.
  • QOL quality of life
  • pregabalin is used as therapeutic agents for diabetic neuropathy.
  • Pregabalin (chemical name (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid) is a ligand of the calcium channel ⁇ 2 ⁇ subunit, and is used to treat epilepsy, fibromyalgia, generalized anxiety syndrome and neuropathic pain It has been approved in Europe and the United States as a therapeutic drug.
  • Epalrestat (chemical name 5-[(1Z, 2E) -2-methyl-3-phenylpropenylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid) is an aldose reductase inhibitor that improves peripheral nerve function Has the effect of Approved in Japan as a treatment for diabetic peripheral neuropathy.
  • Non-Patent Document 2 There is a hypothesis that abnormalities in the balance between nerve loss and regeneration are involved in the pathology of diabetic neuropathy. It has been reported that in nerve tissue of diabetic patients, dropped nerve fibers and regenerated nerve fibers are found simultaneously (Non-Patent Document 2), and the number of regenerating nerves decreases with the progress of neuropathy (Non-Patent Document 2). Reference 3). Therefore, a drug that promotes nerve regeneration has potential as a new therapeutic agent.
  • ZD-7155 (chemical name 5, 7- diethyl- 1- [2'- (1H- 1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl) biphenyl- 4-), an angiotensin II receptor antagonist (ARB) [ylmethyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1, 6- naphthyridin- 2- one hydrochloride) has been reported to improve nerve regeneration delay in diabetic animals (Non-patent Document 4).
  • ARB is losartan (chemical name 2-butyl-4-chloro-1- [2 '-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H -imidazole-5 -methanol) has also been reported to promote nerve regeneration in normal animals (Non-patent Document 5).
  • Olmesartan medoxomil (chemical name 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate) is effective in diabetic nephropathy in animal models (Non-patent Document 6, Patent Document 1), and diabetic retina It is known that it is effective for symptom (Non-patent Document 7, Patent Document 2). Furthermore, it has been clarified that the process of motor nerves is extended in the spinal nerve culture system (Non-patent Document 8). However, there is no report yet on whether olmesartan medoxomil improves nerve regeneration delay in diabetes in vivo. Furthermore, the detailed mechanism of the nerve regeneration delay improving effect by ARB is also unclear.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating diabetes-derived nerve regeneration delay.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carb
  • R 5 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, acetoxymethyl group, 1- (acetoxy) ethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1- (pivaloyloxy) ethyl group, methoxycarbonyloxymethyl group, 1 -(Methoxycarbonyloxy) ethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, propoxycarbonyloxymethyl group, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1- (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or phthalidyl group, pharmacologically acceptable salt thereof or pharmacologically acceptable salt thereof
  • the prophylactic or therapeutic agent according to (1) which is an ester.
  • R 5 is a hydrogen atom, pivaloyloxymethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or a phthalidyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof (1)
  • the preventive agent or therapeutic agent as described.
  • the active ingredient is Pivaloyloxymethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylate, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole -5-carboxylate, Pivaloyloxymethyl 4- (1-hydroxyethyl) -2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylate, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxyethyl) -2-propyl-1- [4- [2- (tetra
  • the active ingredient is 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylic acid or (5-methyl-2 -Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl]
  • the prophylactic or therapeutic agent according to (1) which is methylimidazole-5-carboxylate.
  • the active ingredient is 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [4- [2- (tetrazol-5-yl) phenyl] phenyl] methylimidazole-5-carboxylic acid
  • the prophylactic or therapeutic agent according to (1) which is a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • the diabetic neuropathy is selected from the group consisting of nerve fiber progressive loss, sensory impairment, limb ulcer, limb gangrene, diabetic neuropathic pain, autonomic neuropathy, and motor neuropathy
  • the preventive or therapeutic agent according to any one of (10) to (10).
  • the preventive or therapeutic agent according to any one of (1) to (11), wherein the active ingredient is olmesartan, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to any one of (1) to (13), further comprising an insulin resistance improving agent as an active ingredient.
  • the insulin sensitizer is pioglitazone, rosiglitazone, valaglitazone, nabeglitazar, AMG-131, metaglidacene or 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)
  • the prophylactic or therapeutic agent according to (14) which is methoxy] benzyl ⁇ -1,3-thiazolidine-2,4-dione, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • the insulin sensitizer is 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ -1,3-thiazolidine-2,4-dione
  • the compound represented by the general formula (I) is olmesartan medoxomil, and the insulin resistance improving agent is 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group
  • (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof is effective in improving nerve regeneration delay due to diabetes.
  • This specification includes the contents described in the specification and / or drawings of Japanese Patent Application No. 2009-101696, which is the basis of the priority of the present application.
  • Figure 6 shows the improvement of nerve regeneration delay in streptozotocin (STZ) -induced diabetes by olmesartan medoxomil.
  • Regeneration Distance means the nerve regeneration distance
  • Normal indicates a non-diabetic group
  • Veh indicates a diabetes / solvent administration group.
  • the expression change of neurotrophic factor by STZ-induced diabetes and the enhanced expression of ciliary neurotrophic factor by olmesartan medoxomil are shown.
  • NGF neurotrophic factor
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • NT-3 neurotrophin-3
  • IGF-1 insulin-like growth factor-1
  • CNTF is ciliary neurotrophic factor
  • CNTFR alpha means ciliary neurotrophic factor receptor alpha.
  • the vertical axis shows the relative expression level of mRNA when the non-diabetic group is 100%.
  • the medicament of the present invention contains a compound represented by the following general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) represents a methyl group or a phthalidyl group
  • R 6 represents a carboxy group or
  • the C 1 -C 4 alkyl group of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl group, and the C 1 -C 4 alkyl group of R 1 is preferably an ethyl, propyl or butyl group, more preferably a propyl or butyl group, particularly preferably a propyl group, C 1 -C 4 R 2, R 3 and R 4
  • the alkyl group is preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the ester group (R 5 a) of the pharmacologically acceptable ester of compound (I) is, for example, the above-mentioned C 1 -C 4 alkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxymethyl or 1- (C 2 -C 5 alkanoyloxy) ethyl group (said C 2 -C 5 alkanoyl moiety, eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, be pivaloyl obtained, preferably, acetyl or pivaloyl, especially preferred is C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl or 1- (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxy) ethyl group (wherein the C 1 -C 4 alkoxy moiety is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, It can be isopropoxy, butoxy, isobutoxy, preferably methoxy, eth
  • the compound (I) can be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with an acid or base according to a conventional method, if desired.
  • acid addition salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, and the like.
  • salts based on alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and salts based on organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine. can give.
  • an asymmetric carbon atom when present in the molecule of compound (I), it includes racemates and optically active substances, and also includes hydrates of compound (I) or salts thereof.
  • compound (I) is preferably (1) A compound in which R 1 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group, (2) a compound in which R 1 is a propyl group or a butyl group, (3) a compound wherein R 1 is a propyl group, (4) A compound in which R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, (5) A compound in which R 2 and R 3 are the same and are a methyl group, (6) A compound in which R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, (7) A compound in which R 4 is a hydrogen atom, (8) R 5 is a hydrogen atom or a group having the formula R 5 a (wherein R 5 a is a methyl group, an ethyl group, an acetoxymethyl group, a 1- (acetoxy) ethyl group, a pivaloyloxymethyl group, 1- (pivaloyloxy)
  • R 5 is a hydrogen atom or a group having the formula R 5 a (wherein R 5 a is a pivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyloxymethyl group, a 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, an isopropoxy group) A carbonyloxymethyl group, a 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group, a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or a phthalidyl group), (10) R 5 is a group having the formula R 5 a (wherein R 5 a is a pivaloyloxymethyl group or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A compound that is (11) Examples include compounds in which R 6 is a tetrazol-5-yl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of (1)-(3)
  • R 2 and R 3 are selected from the group consisting of (4)-(5)
  • the group consisting of (6)-(7) is selected.
  • a compound obtained by selecting R 4 , selecting R 5 from the group consisting of (8)-(10), combining these, or combining these with R 6 of (11) is also suitable, for example, The following are listed.
  • R 1 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 Is a hydrogen atom or a group having the formula R 5 a (wherein R 5 a is a methyl group, an ethyl group, an acetoxymethyl group, a 1- (acetoxy) ethyl group, a pivaloyloxymethyl group, 1- (pivaloyloxy) Ethyl group, methoxycarbonyloxymethyl group, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, propoxycarbonyloxymethyl group, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl group , Isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1- (
  • Olmesartan is exemplified by Compound No. 29
  • Olmesartan medoxomil is exemplified by Compound No. 37 compounds.
  • Compound (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester, which is an active ingredient of the medicament of the present invention, is known (for example, JP-A-5-7832878 etc.) or known It is easily manufactured according to a method (for example, JP-A-5-78328).
  • Compound (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is an active ingredient of the medicament of the present invention, has an effect of improving nerve regeneration delay due to diabetes and has low toxicity.
  • a preventive or therapeutic agent for diabetic neuropathy of vertebrates diseases derived from diabetic neuropathy (for example, hypoglycemia, myocardial infarction, sudden death, depression), and improvement of diabetic nerve regeneration delay It is useful as an agent and a QOL improving agent in diabetic neuropathy.
  • Diabetic neuropathy is a neurological disorder that affects diabetic patients, including nerve fiber progressive loss, sensory impairment, limb ulcers, limb gangrene, diabetic neuropathic pain, autonomic neuropathy, and motor neuropathy. This is a typical example.
  • the compound (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof is used in vertebrate amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, cancer chemotherapy, etc. It is also expected to have a preventive or therapeutic effect on peripheral neuropathy caused by the disease, Guillain-Barre syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis, inflammatory bowel disease and the like.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof is used as a pharmaceutical, it is an excipient, a diluent, etc. as such or an appropriate pharmacologically acceptable And can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally (particularly orally) by injections.
  • excipients eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose , Low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate Silicate derivatives such as: Phosphate derivatives such as calcium phosphate; Carbonate derivatives such as calcium carbonate; Sulfate derivatives such as calcium sulfate Body, etc.), binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; Magrogol etc.), disintegrants (for example, the above-mentioned excip
  • the amount used varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 0.5 mg (preferably 5 mg) and the upper limit is 160 mg (preferably 40 mg).
  • a lower limit of 0.06 mg (preferably 0.6 mg) and an upper limit of 60 mg (preferably 6.0 mg) should be administered to adults 1 to 6 times daily depending on symptoms. Is desirable.
  • the medicament of the present invention may further contain an insulin resistance improving agent. Compliance with medications declines when the number of medications taken is large, so it is important to improve patient compliance in order to increase the therapeutic effect for diabetics, including those with complications. It is done.
  • the combination of the above-mentioned compound (I) and an insulin resistance improving agent can be expected as a combination that can be expected to have a sure therapeutic effect for diabetes by improving patient compliance.
  • Insulin resistance-improving agents are administered to patients as antidiabetic agents (particularly, therapeutic agents for type 2 diabetes) in order to lower blood glucose levels by improving insulin dysfunction.
  • insulin sensitizers are not only for diabetes but also for diseases caused by insulin resistance such as glucose intolerance, hypertension, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, and atherosclerotic arteries. It is known to be effective for cardiovascular diseases such as sclerosis.
  • Examples of insulin resistance improving agents currently on the market include thiazolidinedione insulin resistance improving agents having PPAR ⁇ activation action such as pioglitazone and rosiglitazone.
  • the “insulin resistance improving agent” is a general term for drugs that improve insulin resistance and enhance insulin sensitivity.
  • [4- [2- (4 -Ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: pioglitazone, preferably pioglitazone) Hydrochloride)
  • 5-[[4- [2- (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: rosiglitazone, preferably rosiglitazone Maleate)
  • 5-[[(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinyl) methoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: baraglitazone), (2S) -2-methoxy-3- [4- [3- (4-pheny
  • BX-2044 (metaglidacene analog) can be mentioned.
  • pioglitazone, rosiglitazone, valaglitazone, 5- ⁇ 4-[(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl ⁇ -1,3-thiazolidine-2,4 -Thiazolidinedione-based insulin resistance improvers such as dione and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Pioglitazone is a compound described in US Pat. No. 4,687,777.
  • pioglitazone includes pharmacologically acceptable salts (hydrochlorides and the like).
  • Rosiglitazone is a compound described in US Pat. No. 5,002,953.
  • rosiglitazone includes pharmacologically acceptable salts thereof (maleic acid salt and the like).
  • Nabeglitazar is a compound described in WO 02/100813 pamphlet, and in the medicament of the present invention, nabeglitazar includes a pharmacologically acceptable salt thereof (hydrochloride, etc.).
  • Baraglitazone is a compound described in WO 97/41097 pamphlet, and in the medicament of the present invention, baraglitazone includes a pharmacologically acceptable salt (hydrochloride, etc.).
  • Metagridacene is a compound described in US Pat. No. 3,517,050.
  • metagridacene includes a pharmacologically acceptable salt (hydrochloride, etc.).
  • AMG-131 is a compound described in US Pat. No. 6,770,648.
  • AMG-131 includes pharmacologically acceptable salts (hydrochlorides and the like).
  • the compound when it has an asymmetric carbon, it includes an optical isomer and a mixture of these isomers. Furthermore, the hydrate of the said compound or its salt is also included.
  • one or more kinds are selected from the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof, and also from an insulin resistance ameliorating agent.
  • One or more types may be selected, but preferably one type is selected from the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof.
  • One kind is selected from the insulin sensitizers and used in combination.
  • the compound represented by the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof or the pharmacologically acceptable ester thereof and the insulin resistance improving agent are used in combination. Compared with each single agent, an excellent effect can be exhibited. Moreover, such an effect is brought about even if the two drugs are not necessarily present in the body at the same time.
  • both of the above-mentioned two drugs act to switch in vivo when they are taken into the living body and reach the receptor, and therefore are no longer in the elapsed time after administration. Even if it does not seem to show an action at the blood concentration, the “switch” is already turned on, and the pharmacological effect of the substance of one family is exhibited. In this state, when the drug of the other system is administered, in addition to the pharmacological effects of the drug, the effects of the previously administered drug are combined and an excellent effect is obtained. Of course, clinically, it is convenient to administer both drugs simultaneously.
  • the compound represented by the general formula (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester and The insulin sensitizer can be administered in the form of a combination drug.
  • each single drug can be administered simultaneously.
  • excellent effects can be obtained, so that each single agent can be administered at an appropriate interval.
  • the maximum interval between two drugs that are allowed to achieve the excellent effects provided by these two drugs can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • the administration route for the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof and an insulin resistance improving agent is generally an oral route.
  • the two systems of drugs can each be prepared separately in separate unit dosage forms, or mixed into a physically single unit dosage form.
  • Such unit dosage forms can be, for example, powders, granules, tablets, capsules, and the like, and can be prepared by conventional formulation techniques as described above.
  • the dose and the administration ratio of the compound represented by the general formula (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester and the insulin resistance ameliorating agent are the activity of each drug, the patient's symptoms, It can vary greatly depending on various conditions such as age and weight.
  • an insulin resistance ameliorating agent as an example, pioglitazone and rosiglitazone can be used in vivo (in vivo) using clinical and diabetic model animals. Since the activity in vivo is different, the dosage of these two drugs can differ by an order of magnitude or more.
  • both the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof, and an insulin resistance ameliorating agent are blood pressure lowering agents that are their original use and In the case of pharmaceutical use in the present invention, those doses can be lower than those as therapeutic agents for diabetes, and the doses can be further reduced by the excellent effect of the combination of these two drugs.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I), the pharmacologically acceptable salt thereof or the pharmacologically acceptable ester thereof and the insulin resistance improving agent used in the medicament of the present invention varies greatly. Generally speaking, however, their dose per adult (mg dose / day) can be about 0.06-160 mg and about 0.05-1500 mg, respectively.
  • the ratio of the doses of these two drugs can also vary greatly, but generally speaking, the compound represented by general formula (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable
  • the dose ratio of the ester to the insulin sensitizer can be in the range of 1: 200 to 200: 1 by weight.
  • the compound represented by the general formula (I), its pharmacologically acceptable salt or its pharmacologically acceptable ester, and the insulin sensitizer are divided into the above doses once a day or several times, respectively. Each can then be administered simultaneously or separately at different times.
  • Example 1 experimental method: Diabetes induction and drug administration: Six-week-old Sprague-Dawley rats (Japan Eslercy Co., Ltd.) were used in the study. Rats were fasted overnight and diabetes was induced by administering 60 mg / kg of streptozotocin (STZ; Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) intraperitoneally (diabetes group). In the non-diabetic group, only the solvent (0.1 M citrate buffer (pH 4.5)) was administered.
  • STZ Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.
  • nerve regeneration was measured by a pinch test. Nerve regeneration measurements were performed blind. First, the animals were anesthetized by intraperitoneal administration of ketamine (Sankyo Yale Pharmaceutical Co., Ltd .; 50 mg / kg) and xylazine (Bayer Co., Ltd .; 5 mg / kg), and the thigh was incised to expose the sciatic nerve . Next, the tibial nerve was pinched with tweezers in order from the peripheral side to the central side. When the regenerated nerve is sandwiched, contraction of the back muscle due to reflex is observed.
  • the sciatic nerve was cut out, and the length between the part sandwiched when the contraction reaction was first observed and the crushing part was measured with a digital caliper to obtain the nerve regeneration distance (mm).
  • the animals were euthanized with carbon dioxide, and the dorsal root ganglia (L4-L6) were removed and frozen on dry ice. Samples were stored at ⁇ 80 ° C. until mRNA measurement.
  • RNA extraction The dorsal root ganglion sample was transferred to RLT buffer (Qiagen) containing 1% ⁇ ⁇ 2-mercaptoethanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and polytron homogenizer (Ultra-Turrax T25 (Janke & Kunkel)) It was crushed. Extraction of total RNA was performed using RNeasy Mini Kit Kit (Qiagen Co., Ltd.). At the same time, genomic DNA was digested using RNase-Free® DNase® Set® (Qiagen). The method of RNA extraction and DNA digestion followed the manual attached to the kit. The RNA concentration was calculated based on the absorbance at 260 nm, which was measured with an absorptiometer (DU7000; Beckman Coulter, Inc.).
  • RNA was converted into complementary DNA (cDNA) using TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems) and GeneAmp PCR System 9700 (PerkinElmer).
  • cDNA complementary DNA
  • RNA 19.25 ⁇ L of total RNA, 5 ⁇ L of 10x RT buffer, 11 ⁇ L of MgCl 2 (25 mM), 10 ⁇ L of dNTPs mixture (each dNTP concentration is 2.5 mM), 2.5 ⁇ L of random hexamer ( 50 ⁇ M), 1 ⁇ L of RNase inhibitor (20 U / ⁇ L) and 1.25 ⁇ L of Multiscribe TM reverse transcriptase (50 U / ⁇ L) were prepared in a total volume of 50 ⁇ L.
  • This mixture was reacted at 25 ° C. for 10 minutes, 48 ° C. for 30 minutes, and 95 ° C. for 5 minutes to obtain cDNA.
  • ARBP acidic ribosomal phosphoprotein P0
  • IGF-1 insulin-like growth factor-1
  • ARBP and IGF-1 TaqMan probes were obtained from Applied Biosystems.
  • the sequences of ARBP forward primer, reverse primer and TaqMan probe are 5'-GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3 '(SEQ ID NO: 1), 5'-CCGGATGTGAGGCAGCAG-3' (SEQ ID NO: 2) and 5 '(FAM) -CAAGAACACCATGATGCGCAAGGC- (TAMRA ) 3 ′ (SEQ ID NO: 3).
  • IGF-1 forward primer, reverse primer and TaqMan probe are 5'- CTTCAGTTCGTGTGTGGACCAA-3 '(SEQ ID NO: 4), 5'- CAGTACATCTCCAGCCTCCTCAGAT -3' (SEQ ID NO: 5) and 5 '(FAM) -CATTGTGGATGAGTGTTGCTTCCGGA, respectively. -(TAMRA) 3 '(SEQ ID NO: 6).
  • Primer / probe mixed solutions (20 ⁇ TaqMan Gene Expression Assays) for other genes were obtained from Applied Biosystems.
  • TaqMan assay IDs are NGF beta (Neurotrophic factor beta), BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), NT-3 (Neurotrophin-3), CNTF (Ciliary neurotrophic factor) and CNTFR alpha (Ciliary body) Rn01533872_m1, Rn01484928_m1, Rn00579280_m1, Rn00755092_m1 and Rn01440268_g1 for neurotrophic factor receptor alpha), respectively.
  • Real-time PCR was performed using ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems).
  • PCR reaction solution for ARBP and IGF-1 5 ⁇ L of sample cDNA solution, 12.5 ⁇ L of TaqMan 2x PCR Master Mix (Applied Biosystems) and 7.5 ⁇ L primer / probe mixture (forward primer (final concentration 200 nM)) , Reverse primer (final concentration of 200 nM) and TaqMan probe (final concentration of 100 nM (ARBP) or 200 nM (IGF-1)) were mixed to prepare a total solution of 25 ⁇ L.
  • PCR reaction solution for other genes, mix 5 ⁇ L cDNA solution, 12.5 ⁇ L TaqMan 2x PCR Master Mix, 1.25 ⁇ L 20x TaqMan Gene Expression Assays and 6.25 L nuclease-free water to make a total volume of 25 ⁇ L. Created. PCR was performed first at 50 ° C. for 2 minutes and at 95 ° C. for 10 minutes. Subsequently, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 60 ° C. for 1 minute was rotated 40 times. A standard curve was prepared using a threshold cycle (Ct) value obtained by reacting a cDNA solution for preparing a standard curve (described above).
  • Ct threshold cycle
  • a standard curve was created for each gene, and the gene expression level of the sample was calculated based on the curve. In addition, correction was performed using the ARBP gene expression level as an internal standard. Furthermore, the relative value of the gene expression level was determined with the value of the non-diabetic group as 100%.
  • FIG. 1 shows the improvement effect of olmesartan medoxomil on nerve regeneration delay in STZ-induced diabetes.
  • the nerve regeneration distance was significantly decreased as compared to the non-diabetic group (*** P ⁇ 0.001).
  • Olmesartan medoxomil orally administered at 1 or 3 mg / kg / day
  • Fig. 2 shows changes in neurotrophic factor expression due to STZ-induced diabetes and enhancement of ciliary neurotrophic factor expression by olmesartan medoxomil.
  • the mRNA expression of NT-3 and CNTFR alpha was significantly increased compared to the non-diabetic group.
  • significant reductions in IGF-1 and CNTF mRNA were observed (* P ⁇ 0.05 and ** P ⁇ 0.01 (compared with non-diabetic group)).
  • a significant increase in CNTF expression was observed by oral administration of olmesartan medoxomil 3 mg / kg / day (#P ⁇ 0.05 (compared to diabetes / solvent administration group)).
  • Capsule Compound A 20 mg Compound B 1 mg Lactose 119 mg Corn starch 58 mg Magnesium stearate 2 mg 200 mg total Capsules can be produced by thoroughly mixing the powders of the components shown above and filling the capsules.
  • the dose of the active ingredient and the content / type of each additive are not limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof is a prophylactic or therapeutic agent for diabetic neuropathy, a diabetic nerve regeneration delay improving agent, a diabetic It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases derived from neurological disorders, a QOL improving agent for diabetic neuropathy, and the like.

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Abstract

　糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬を提供する。　一般式(I) (式中、Ｒ1 は、Ｃ1-Ｃ4 アルキル基を示し、　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 -Ｃ4 アルキル基を示し、　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 -Ｃ4 アルキル基を示し、　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 -Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 -Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１-(Ｃ2 -Ｃ5 アルカノイルオキシ)エチル基、Ｃ1 -Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１-(Ｃ1 -Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ)エチル基、(５-メチル-２-オキソ-１,３-ジオキソレン-４-イル)メチル基、(５-フェニル-２-オキソ-１,３-ジオキソレン-４-イル)メチル基又はフタリジル基を示し、　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール-５-イル基を示す。) で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤。

Description

糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬
　本発明は、糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬に関する。
　糖尿病性神経障害は、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症とならぶ主要な糖尿病合併症の一つである。持続的な高血糖状態が神経線維の進行性脱落を引き起こす。神経線維の脱落に伴う感覚障害は、足の潰瘍や壊疽の一因であり、重症例では足の切断を余儀なくされる。実際に、糖尿病患者では下肢の切断頻度が15倍高いとの報告がある（非特許文献１）。このように、糖尿病性神経障害は生活の質（quality of life; QOL）を著しく低下させる疾患であるが、血糖コントロール以外に有力な治療方法は見出されていない。
　現在、糖尿病性神経障害の治療薬としては、pregabalin、eparlestatなどが使用されている。Pregabalin(化学名(S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid)は、カルシウムチャネルα2δサブユニットのリガンドであり、てんかん、線維筋痛症、全般性不安症候群の治療薬や神経障害性疼痛の治療薬などとして欧米で承認を受けている。Epalrestat(化学名5-[(1Z, 2E)-2-methyl-3-phenylpropenylidene]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineacetic acid)は、アルドース還元酵素阻害薬であり、末梢神経機能を改善する作用をもつ。糖尿病性末梢神経障害の治療薬として日本で承認されている。
　糖尿病性神経障害の病態に、神経の脱落と再生のバランスの異常が関与するとの仮説が存在する。糖尿病患者の神経組織では脱落した神経線維と再生した神経線維が同時に見出されること（非特許文献２）、および神経障害の進行に伴い再生神経の数が減少することが報告されている（非特許文献３）。従って、神経再生を促進する薬剤に、新たな治療薬としての可能性が考えられる。
　アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）であるZD-7155（化学名5, 7- diethyl- 1- [2'- (1H- 1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl) biphenyl- 4- ylmethyl] - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1, 6- naphthyridin- 2- one hydrochloride）が糖尿病動物の神経再生遅延を改善するとの報告がある（非特許文献４）。また、糖尿病動物に対する作用ではないが、ARBであるロサルタン（化学名2-butyl-4-chloro-1-[2'-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H -imidazole-5-methanol）が正常動物の神経再生を促す事も報告されている（非特許文献５）。
　ARBであるオルメサルタンメドキソミル(化学名5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]imidazole-5-carboxylate)が、動物モデルにおいて糖尿病腎症に有効である事（非特許文献６、特許文献１）、および糖尿病網膜症に有効である事（非特許文献７、特許文献２）が知られている。さらに、脊髄神経の培養系において運動神経の突起を伸展させる事も明らかにされている（非特許文献８）。しかし、オルメサルタンメドキソミルがin vivoで糖尿病における神経再生遅延を改善するか否かについては未だ報告が無い。さらに、ARBによる神経再生遅延改善作用の詳細なメカニズムについても、不明である。
　本発明は、糖尿病由来神経再生遅延の予防又は治療のための医薬を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のARBが、糖尿病による神経再生遅延を改善することを見出し、本発明を完成させるに至った。また、神経再生遅延の改善メカニムズの少なくとも一部に、後根神経節における毛様体神経栄養因子(CNTF)の発現上昇が関与する可能性が示唆された。本発明の要旨は以下の通りである。
（１）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤。
（２）Ｒ5 が、水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１－（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１－（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）に記載の予防剤又は治療剤。
（３）Ｒ5 が、水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）に記載の予防剤又は治療剤。
（４）Ｒ5 が、水素原子又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）に記載の予防剤又は治療剤。
（５）有効成分が、
　ピバロイルオキシメチル　４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　ピバロイルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸、
　ピバロイルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　エトキシカルボニルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　イソプロポキシカルボニルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　ピバロイルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　エトキシカルボニルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　イソプロポキシカルボニルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
　１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート及び
　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレートからなる群から選択される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）記載の予防剤又は治療剤。
（６）有効成分が、
　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸又は
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート
である（１）記載の予防剤又は治療剤。
（７）有効成分が、４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）記載の予防剤又は治療剤。
（８）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経再生遅延改善剤。
（９）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害に由来する疾患の予防剤又は治療剤。
（１０）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害におけるQOL改善剤。
（１１）糖尿病性神経障害が、神経線維進行性脱落、感覚障害、手足の潰瘍、手足の壊疽、糖尿病性神経因性疼痛、自律神経障害、運動神経障害からなる群より選択される（１）～（１０）のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
（１２）有効成分が、オルメサルタン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１）～（１１）のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
（１３）有効成分が、オルメサルタンメドキソミルである（１）～（１１）のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
（１４）さらにインスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する（１）～（１３）のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
（１５）インスリン抵抗性改善剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ナベグリタザール、AMG-131、メタグリダセン又は5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１４）記載の予防剤又は治療剤。
（１６）インスリン抵抗性改善剤が、PPARγ活性化剤である（１４）記載の予防剤又は治療剤。
（１７）インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１４）記載の予防剤又は治療剤。
（１８）インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（１４）記載の予防剤又は治療剤。
（１９）一般式（I）で表される化合物がオルメサルタンメドキソミルであり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である（１４）記載の予防剤又は治療剤。
（２０）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害を治療または予防する方法。
（２１）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経再生遅延を改善する方法。
（２２）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害に由来する疾患を治療または予防する方法。
（２３）一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害におけるQOLを改善する方法。
（２４）糖尿病性神経障害を治療または予防する方法に使用するための一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
（２５）糖尿病性神経再生遅延を改善する方法に使用するための一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
（２６）糖尿病性神経障害に由来する疾患を治療または予防する方法に使用するための一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
（２７）糖尿病性神経障害におけるQOLを改善する方法に使用するための一般式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4アルキル基を示し、
　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
　本発明によれば、前記一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、糖尿病による神経再生遅延の改善に有効である。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2009‐101696の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病における神経再生遅延の、オルメサルタンメドキソミルによる改善を示す。Regeneration Distanceは神経再生距離を意味し、Normalは非糖尿病群、Vehは糖尿病/溶媒投与群を示す。 STZ誘発糖尿病による神経栄養因子の発現変化と、オルメサルタンメドキソミルによる毛様体神経栄養因子の発現増強を示す。図中の略語について、NGFは神経栄養因子、BDNFは脳由来神経栄養因子、NT-3はニューロトロフィン-3、IGF-1はインスリン様成長因子-1、CNTFは毛様体神経栄養因子およびCNTFR alphaは毛様体神経栄養因子受容体アルファを意味する。縦軸は、非糖尿病群を100%とした時のmRNAの相対的な発現量を示す。
　本発明の医薬は、下記の一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 上記式中、
Ｒ1 は、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。
　Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 －Ｃ4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1 －Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又はブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 －Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
　化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステルのエステル殘基（Ｒ5a) は、例えば、上述のＣ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基（該Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、アセチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイルである。）、Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（該Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシである。）、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１－（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１－（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基であり、最も好適には、ピバロイルオキシメチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。また、イミダゾール環の５位のカルボキシ基のエステルが好適である。
　上記化合物（Ｉ）は、所望により、常法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩基による塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩があげられる。
　更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含し、また、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も包含する。
　また、化合物（Ｉ）は、好適には、
（１）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、
（４）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、
（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、
（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、
（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、
（８）Ｒ5 が水素原子又は式
Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１－（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１－（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（９）Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（１０）Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。）である化合物、
（１１）Ｒ6 がテトラゾール－５－イル基である化合物をあげることができる。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であり、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適であることを示す。）。
　また、（１）－（３）からなる群からＲ1を選択し、（４）－（５）からなる群からＲ2 及びＲ3 を選択し、（６）－（７）からなる群からＲ4 を選択し、（８）－（１０）からなる群からＲ5 を選択し、これらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものがあげられる。
（１２）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、Ｒ4 が水素原子又はメチル基であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１－（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１－（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である。）である化合物、
（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である。）であり、Ｒ6 がテトラゾール－５－イル基である化合物、
（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である。）であり、Ｒ6 がテトラゾール－５－イル基である化合物。
　一般式（Ｉ）における好適な化合物として、次の表１に示す化合物を具体的に例示することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  [表１]
──────────────────────────────────

化合物　　　Ｒ1　　　Ｒ2　　　Ｒ3　　　Ｒ4　　　　Ｒ5　　　　　Ｒ6 
番号(No.)
────────────────────────────────── 
1　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
2　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
3　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
4　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
5　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
6　　　　Et 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
7　　　　Pr 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
8　　　　Pr 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
9　　　　Pr 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
10       Pr       H 　　　H　　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
11 　　　Pr　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
12 　　　Pr　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
13 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
14 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
15 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
16 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
17 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
18 　　　Pr　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
19 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
20 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Me 　　　　　CO2H 
21 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Et 　　　　　CO2H 
22 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
23 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　CH2OCO2Et　　CO2H 
24 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Et　　 CO2H 
25 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　 CH2OCO2Pri　　 CO2H 
26 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Pri 　　CO2H 
27 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
28 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Phth 　　　　CO2H 
29 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
30 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Me 　　　　　Tz 
31 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Et 　　　　　Tz 
32 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
33 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　CH2OCO2Et　　Tz 
34 　　　Pr　　　Me　　　Me 　　　H 　　 CH(Me)OCO2Et　　 Tz 
35 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　H 　　 CH2OCO2Pri　　Tz 
36 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Pri 　　Tz 
37 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
38 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Phth 　　　　Tz 
39 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　H　　　　　　CO2H 
40 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Pom　　　　　CO2H 
41 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Mod　　　　　CO2H 
42 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　H　　　　　　Tz 
43 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Pom　　　　　Tz 
44 　　　Pr 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Mod　　　　　Tz 
45 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
46 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
47 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
48 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
49 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
50 　　　Bu 　　　H 　　　H　　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
51 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
52 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
53 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
54 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
55 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
56 　　　Bu 　　　H 　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
57 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　CO2H 
58 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　CO2H 
59 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　CH2OCO2Et 　　CO2H 
60 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Et 　　CO2H 
61 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH2OCO2Pri　　CO2H

62 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Pri 　　CO2H 
63 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　CO2H 
64 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Phth 　　　　CO2H 
65 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　H　　　　　　Tz 
66 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Me 　　　　　Tz 
67 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Et 　　　　　Tz 
68 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Pom　　　　　Tz 
69 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　CH2OCO2Et 　　Tz 
70 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Et 　　Tz 
71 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH2OCO2Pri　　Tz 
72 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　CH(Me)OCO2Pri 　　Tz 
73 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Mod　　　　　Tz 
74 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　H 　　　　Phth 　　　　Tz 
75 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　H　　　　　　CO2H 
76 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Pom　　　　　CO2H 
77 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Mod　　　　　CO2H 
78 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　H　　　　　　Tz 
79 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Pom　　　　　Tz 
80 　　　Bu 　　　Me　　　Me 　　　Me　　　　Mod　　　　　Tz 
──────────────────────────────────
上記表において、略号は以下の基を示す。
Bu ：ブチル基
Et ：エチル基
Me ：メチル基
Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4-イル）メチル基
Phth：フタリジル基
Pom ：ピバロイルオキシメチル基
Pr ：プロピル基
Pri ：イソプロピル基
Tz：テトラゾール－５－イル基。
　また、上記表において、好適には、例示化合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、さらにより好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、特に好適には、例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル ４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル ４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル ４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル ４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシメチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３４：１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニルオキシメチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３６：１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル ２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシメチル ２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．７０：１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニルオキシメチル ２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、例示化合物番号Ｎｏ．７２：１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート及び例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル ２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレートの化合物であり、最も好適には、例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート及び例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル ４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレートの化合物である。
　オルメサルタンは例示化合物番号Ｎｏ．２９の化合物であり、オルメサルタンメドキソミルは例示化合物番号Ｎｏ．３７の化合物である。
　本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、公知であるか（例えば、特開平5-78328 号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平5-78328 号公報等）に従って容易に製造される。
　本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、糖尿病による神経再生遅延改善作用を有し、毒性も弱いため、ヒトを始めとする脊椎動物の糖尿病性神経障害、糖尿病性神経障害に由来する疾患（例えば、低血糖、心筋梗塞、突然死、うつ病）などの予防剤又は治療剤として、また、糖尿病性神経再生遅延改善剤、糖尿病性神経障害におけるQOL改善剤として、有用である。糖尿病性神経障害とは、糖尿病患者が罹患する神経障害であり、神経線維進行性脱落、感覚障害、手足の潰瘍、手足の壊疽、糖尿病性神経因性疼痛、自律神経障害、運動神経障害などが代表的な例である。
　また、上記化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、ヒトを始めとする脊椎動物の筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癌化学療法などによる末梢神経障害、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、炎症性腸疾患などに対する予防又は治療効果も期待される。
　上記化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを医薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的（特に、経口的）に投与することができる。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限１６０ｍｇ（好適には、４０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．０６ｍｇ（好適には、０．６ｍｇ）、上限６０ｍｇ（好適には、６．０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明の医薬は、さらに、インスリン抵抗性改善剤を含有してもよい。服用する薬剤数が多いと服薬コンプライアンスは低下することから、合併症患者を含む糖尿病患者に対して、治療効果を上昇させるためには、患者の服薬コンプライアンスの向上を図ることが重要であると考えられる。上記化合物（Ｉ）とインスリン抵抗性改善剤の合剤は、患者の服薬コンプライアンスを向上させることによる確実な糖尿病治療効果が期待できる組合せとして期待が持てる。
　インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改善することにより血糖値を低下させるため、糖尿病治療薬（特に、2型糖尿病の治療薬）として患者に投与されている。さらに、インスリン抵抗性改善剤は、糖尿病ばかりでなく、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群などのインスリン抵抗性に起因する疾病やアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患にも有効であることが知られている。現在市販されているインスリン抵抗性改善剤としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのPPARγ活性化作用を有するチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤が挙げられる。
　本明細書において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善し、インスリン感受性を増強する薬剤の総称であり、例えば以下の構造式で表される[4-[2-(4-エチル-2-ピリジル)エトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリジンジオン(一般名：ピオグリタゾン、好適には、ピオグリタゾン 
塩酸塩）、5-[[4-[2-(メチル-2-ピリジルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン(一般名：ロシグリタゾン、好適には、ロシグリタゾン 
マレイン酸塩）、5-[[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニル)メトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリジンジオン （一般名：バラグリタゾン）、(2S)-2-メトキシ-3-[4-[3-(4-フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル]プロパン酸(LY-519818、一般名：ナベグリタザール)、AMG-131（好適には、AMG-131のパラトルエンスルホン酸塩）、MBX-102(一般名：メタグリダセン)、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩(好適には、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝チアゾリジン-2,4-ジオン 
塩酸塩）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 BX-2044(メタグリダセンアナログ)を挙げることができる。好適には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩のようなチアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤である。
　ピオグリタゾンは、米国特許第4,687,777号公報に記載された化合物であり、本発明の医薬において、ピオグリタゾンはその薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　ロシグリタゾンは、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物であり、本発明の医薬において、ロシグリタゾンは、その薬理上許容される塩（マレイン酸塩等）を包含する。
　ナベグリタザールは、国際公開第02/100813号パンフレットに記載された化合物であり、本発明の医薬において、ナベグリタザールはその薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　バラグリタゾンは、国際公開第97/41097号パンフレットに記載された化合物であり、本発明の医薬において、バラグリタゾンはその薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　メタグリダセンは、米国特許第3,517,050号公報に記載された化合物であり、本発明の医薬において、メタグリダセンはその薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　AMG-131は、米国特許第6,770,648号公報に記載された化合物であり、本発明の医薬において、AMG-131はその薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、以下の構造で表される化合物又はその薬理上許容される塩であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載されている化合物である。本発明の医薬において、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、その薬理上許容される塩（塩酸塩等）を包含する。
　また、上記化合物が不斉炭素を有する場合には、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、上記化合物又はその塩の水和物も包含する。
　本発明において、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルからは、１種又は２種以上が選択され、インスリン抵抗性改善剤からも、１種又は２種以上が選択されるとよいが、好適には、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルから１種が選択され、インスリン抵抗性改善剤から１種が選択され、組み合わせて使用される。
　本発明によれば、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤とは、それらが組み合わせられ、使用されることより各々の単剤と比べ、優れた効果を示しうる。また、このような効果は、必ずしも２系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたらされる。
　即ち、２系統の薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示しうるのである。推測によれば、上記の２系統の薬剤は、共に、生体内に取り込まれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果たし、従って、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が有する薬理効果が奏される。この状態において、他方の系統の薬剤が投与されると、その薬剤が有する薬理効果に加えて、先に投与された薬剤の効果が合さり、優れた効果が得られる。勿論、臨床上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤は、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術上、両薬剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、前述のとおり、２系統の薬剤は同時に投与しなくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。かかる２系統の薬剤によりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の２系統薬剤の投与間隔は、臨床上または動物実験により確認することができる。
　本発明の医薬において、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤の投与ル－トは、一般的に経口ル－トである。従って、２系統の薬剤は、それぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等であり得、上述のような通常の製剤技術により調製することができる。
　一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化し得る。例えば、インスリン抵抗性改善剤を例に取ると、ピオグリタゾンとロシグリタゾンとでは、臨床や糖尿病性モデル動物を用いたイン・ビボ(in
vivo) の活性は異なるので、これら２薬剤の投与量は１桁かそれ以上異なり得る。また、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤の双方とも、それらの本来的な用途である血圧降下剤及び糖尿病治療剤としての用量よりも、本発明における医薬の用途の場合はそれらの用量は低めになり得、又これら２系統の薬剤の併用による優れた効果によって、それらの用量はさらに低下し得る。
　上述のとおり、本発明の医薬において使用される一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤の用量は大幅に変わり得るが、一般的に言って、それらの成人当りの用量（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．０６－１６０ｍｇ及び約０．０５－１５００ｍｇであり得る。
　これら２系統の薬剤の投与量の比率も、また、大幅に変わり得るが、一般的に言って、一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤の投与量比率は、重量比で、１：２００ないし２００：１の範囲内であり得る。
　一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルとインスリン抵抗性改善剤は、それぞれ上記の投与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれを同時に、または時間を異にして別々に、投与することができる。
　以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１〕
実験方法：
　糖尿病の誘発と薬物投与：試験には6週齢のSprague-Dawley系ラット（日本エスレルシー株式会社）を用いた。ラットを一晩絶食し、腹腔内にストレプトゾトシン(STZ; シグマアルドリッチジャパン株式会社)を60 mg/kg投与することで糖尿病を誘発した（糖尿病群）。非糖尿病群には、溶媒（0.1Mクエン酸バッファー(pH4.5)）のみを投与した。STZ投与の4週間後に高血糖（>300 mg/dL）を示した個体を、体重および血糖値が群間で偏らないよう3群に分け、それぞれに溶媒（0.5%メチルセルロース; 和光純薬工業株式会社）、オルメサルタンメドキソミル1 mg/kgもしくはオルメサルタンメドキソミル 3 mg/kgを１日１回ずつ、実験終了日まで経口投与した。非糖尿病群には溶媒のみを投与した。投与開始から1週間後に坐骨神経を挫滅し、さらにその１週間後に神経再生の評価を行った。
　坐骨神経の挫滅と神経再生の評価（ピンチテスト）：イソフルラン（アボットジャパン株式会社）による麻酔下で、動物の左側大腿部の皮膚と筋肉を切開し、坐骨神経を露出させた。坐骨神経の３分岐部から10 mm中枢側を、モスキート鉗子（幅約1 mm）で2回挟んで挫滅した後、挫滅部位に縫合糸で印を付け、切開部を縫合した。
　神経挫滅の1週間後に、ピンチテストにより神経再生を測定した。神経再生の測定は、盲検下で行われた。まず、動物をケタミン（三共エール薬品株式会社; 50 mg/kg ）およびキシラジン（バイエル株式会社; 5 mg/kg）の腹腔内投与により麻酔し、大腿部を切開して坐骨神経を露出させた。次に脛骨神経を末梢側から中枢側に向かって順にピンセットで挟んだ。再生した神経を挟むと反射による背部筋肉の収縮が観察される。収縮の観察後、坐骨神経を切り出し、最初に収縮反応が見られたときに挟んだ部位と、挫滅部位との間の長さをデジタルノギスで測定し、神経再生距離（mm）とした。測定後、動物を炭酸ガスで安楽死させ、挫滅側の後根神経節（L4-L6）を取り出し、ドライアイス上で凍結した。サンプルは、mRNA測定まで-80℃で保存した。
　mRNA抽出：後根神経節サンプルを、1% 2-メルカプトエタノール（和光純薬工業株式会社）を含むRLTバッファー（株式会社キアゲン）に移し、ポリトロンホモジナイザー（Ultra-Turrax T25 (Janke & Kunkel)）で破砕した。トータルRNAの抽出は、RNeasy Mini Kit （株式会社キアゲン）を用いて行った。また同時にRNase-Free DNase Set （株式会社キアゲン）を用いてゲノムDNAの消化を行った。RNA抽出およびDNA消化の方法は、キットに添付のマニュアルに従った。RNA濃度は吸光度計(DU7000; ベックマンコールター株式会社)で測定した260 nmの吸光度をもとに算出した。
　逆転写反応：1μgのトータルRNAを、TaqMan Reverse Transcription Reagents（アプライドバイオシステムズ株式会社）およびGeneAmp PCR System 9700（株式会社パーキンエルマー）を用いて、相補的DNA（cDNA）へと変換した。cDNA合成のため、19.25 μLのトータルRNA、5 μLの10x RT バッファー、11 μLのMgCl2 (25 mM)、10 μLの dNTPs mixture (それぞれのdNTP濃度が2.5 mM)、2.5 μLのランダムヘキサマー (50 μM)、1 μLのRNase inhibitor (20 U/μL)および1.25 μLのMultiscribeTM逆転写酵素 (50 U/μL)を含む総量50μLの混合液を作製した。この混合液を、25℃で10分間、48℃で30分間、そして95℃で5分間反応させることで、cDNAを得た。続いて、全てのcDNAサンプルの一部を等量ずつ混合し、nuclease-free waterを用いて1(希釈なし), 1/5, 1/25, 1/125および1/625の段階希釈系列を作製した（標準曲線作成用のcDNA溶液）。また、一部のサンプルを10倍希釈し（サンプルcDNA溶液）、リアルタイムPCRによる測定に用いた。
　リアルタイムPCR によるmRNAの定量：ARBP　（acidic ribosomal phosphoprotein P0）およびIGF-1（インスリン様成長因子-1）のforwardプライマーおよびreverseプライマーはインビトロジェン株式会社より購入した。また、ARBPおよびIGF-1のTaqManプローブはアプライドバイオシステムズ株式会社より入手した。ARBPのforwardプライマー、reverseプライマーおよびTaqManプローブの配列はそれぞれ5’-GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3’（配列番号１）、5’-CCGGATGTGAGGCAGCAG-3’（配列番号２）および5’(FAM)-CAAGAACACCATGATGCGCAAGGC-(TAMRA)3’ （配列番号３）である。IGF-1のforwardプライマー、reverseプライマーおよびTaqManプローブの配列は、それぞれ5’- CTTCAGTTCGTGTGTGGACCAA-3’ （配列番号４）、5’- CAGTACATCTCCAGCCTCCTCAGAT -3’ （配列番号５）および5’(FAM)-CATTGTGGATGAGTGTTGCTTCCGGA-(TAMRA)3’（配列番号６）である。その他の遺伝子に対するプライマー/プローブ混合液(20x TaqMan Gene Expression Assays)は、アプライドバイオシステムズ株式会社より入手した。TaqManアッセイIDは、NGF beta（神経栄養因子ベータ）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、NT-3（ニューロトロフィン-3）、CNTF（毛様体神経栄養因子）およびCNTFR alpha（毛様体神経栄養因子受容体アルファ）に対し、それぞれRn01533872_m1、Rn01484928_m1、Rn00579280_m1、Rn00755092_m1およびRn01440268_g1であった。リアルタイムPCRは、ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (アプライドバイオシステムズ株式会社)を用いて行った。ARBPおよびIGF-1に対するPCR反応液として、5μLのサンプルcDNA溶液、12.5μLのTaqMan 2x PCR Master Mix (アプライドバイオシステムズ株式会社)および7.5μLのプライマー/プローブ混合液(forwardプライマー (終濃度200 nM)、reverseプライマー(終濃度200 nM)およびTaqManプローブ(終濃度100 nM (ARBP)もしくは200 nM (IGF-1)))を混合し、総量25μLの溶液を作成した。他の遺伝子に対するPCR反応液として、5 μLのcDNA溶液、12.5 μLの TaqMan 2x PCR Master Mix、1.25 μLの20x TaqMan Gene Expression Assaysおよび6.25 μLのnuclease-free waterを混合し、総量25 μLの溶液を作成した。PCRは、まず50℃で2分、95℃で10分の反応を行なった。続いて95℃で15秒および60℃で1分のサイクルを40回転させた。標準曲線作成用cDNA溶液（上述）を反応させて得られたthreshold cycle（Ct）値を用いて標準曲線を作成した。それぞれの遺伝子に対して標準曲線を作成し、その曲線に基づいてサンプルの遺伝子発現量を算出した。また、ARBPの遺伝子発現量を内部標準として補正を行った。さらに、非糖尿病群の値を100%として遺伝子発現量の相対値を求めた。
　統計解析：結果は平均±標準誤差の形で記述した。統計解析はSAS(登録商標)System Release 8.2（SAS Institute Japan株式会社）を用いて行った。2群間の比較にはStudent’s t-testを用い、多重比較にはDunnett 法を用いた。得られたP値が0.05未満の場合を統計学的に有意とした。
実験結果：
　STZ誘発糖尿病における神経再生遅延の、オルメサルタンメドキソミルによる改善効果を図１に示す。STZ誘発糖尿病/溶媒投与群では、非糖尿病群と比較して神経再生距離が有意に減少していた（＊＊＊Ｐ＜０．００１）。オルメサルタンメドキソミル（1または3 mg/kg/day の経口投与）は糖尿病ラットの神経再生遅延を用量依存的に改善し、3 mg/kg/day で有意な改善が認められた（♯Ｐ＜０．０５（糖尿病/溶媒投与群との比較)）。
　STZ誘発糖尿病による神経栄養因子の発現変化と、オルメサルタンメドキソミルによる毛様体神経栄養因子の発現増強を図2に示す。STZ誘発糖尿病/溶媒投与群の後根神経節では、非糖尿病群と比較して、NT-3およびCNTFR alphaのmRNA発現が有意に増加していた。一方、IGF-1およびCNTFのmRNAの有意な低下が認められた（＊Ｐ＜０．０５および＊＊Ｐ＜０．０１（非糖尿病群との比較））。また、オルメサルタンメドキソミル3 mg/kg/dayの経口投与によって、CNTFの有意な発現増加が観察された（♯Ｐ＜０．０５（糖尿病/溶媒投与群との比較)）。
〔製剤例１〕カプセル剤
  化合物Ａ                      20 mg
  化合物Ｂ                      1 mg
  ラクトース                  119 mg
  コーン・スターチ             58 mg
  ステアリン酸マグネシウム      2 mg
    合計                      200 mg
  上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量・種類については、これに限定されるものではない。
〔製剤例２〕錠剤
  化合物Ａ                     20 mg
  化合物Ｂ                      1 mg
  ラクトース                   96 mg
  コーン・スターチ             42 mg
  微結晶セルロース              6 mg
  ヒドロキシプロピルセルロース  4 mg
  ステアリン酸マグネシウム      1 mg
    合計                       170 mg
  上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各170mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量・種類については、これに限定されるものではない。
〔製剤例３〕錠剤
  オルメサルタンメドキソミル   20 mg
  ピオグリタゾン塩酸塩      16.53 mg
  ラクトース                  170 mg
  コーン・スターチ            74.6 mg
  微結晶セルロース             10 mg
  ヒドロキシプロピルセルロース  7 mg
  ステアリン酸マグネシウム   1.87 mg
    合計                      300 mg
  上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各170mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。なお、有効成分の用量、各添加剤の含量・種類については、これに限定されるものではない。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　前記一般式(I)で表される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤、糖尿病性神経再生遅延改善剤、糖尿病性神経障害に由来する疾患の予防剤又は治療剤、糖尿病性神経障害におけるQOL改善剤などとして有用である。
<配列番号１>
ARBPのforwardプライマーのヌクレオチド配列。
<配列番号２>
ARBPのreverseプライマーのヌクレオチド配列。
<配列番号３>
ARBPのTaqManプローブのヌクレオチド配列。
<配列番号４>
IGF-1のforwardプライマーのヌクレオチド配列。
<配列番号５>
IGF-1のreverseプライマーのヌクレオチド配列。
<配列番号６>
IGF-1のTaqManプローブのヌクレオチド配列。
特許第3748697号公報 国際公開第ＷＯ04/091659号パンフレット
Veves A et al.: Diabetes 47: 457-463, 1998 Dyck PJ: J Neuropathol Exp Neurol 55: 1181-1193, 1996 Bradley JL et al.: Acta Neuropathol 1995; 90: 403-410, 1995 Maxfield EK et al.: Am J Physiol 269: E530-537, 1995 Reinecke K et al.: FASEB J 17: 2094-2096, 2003. Mizuno M et al.: Hypertens Res 25: 271-278, 2002 Nakamura H et al.: Eur J Pharmacol 2005; 512: 239-246,2005 Iwasaki Y et al. : Neurol Res 24: 468-472, 2002

Claims (27)

  1. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1
    －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5
    アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4
    アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤。
  2. Ｒ5 が、水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１－（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１－（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１－（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１に記載の予防剤又は治療剤。
  3. Ｒ5 が、水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１に記載の予防剤又は治療剤。
  4. Ｒ5 が、水素原子又は（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１に記載の予防剤又は治療剤。
  5. 有効成分が、
    　ピバロイルオキシメチル　４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－ヒドロキシメチル－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　ピバロイルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸、
    　ピバロイルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　エトキシカルボニルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　イソプロポキシカルボニルオキシメチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　ピバロイルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　エトキシカルボニルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　イソプロポキシカルボニルオキシメチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート、
    　１－（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート及び
    　（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　２－ブチル－４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレートからなる群から選択される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１記載の予防剤又は治療剤。
  6. 有効成分が、
    　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸又は
    （５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル　４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボキシレート
    である請求項１記載の予防剤又は治療剤。
  7. 有効成分が、４－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２－プロピル－１－［４－［２－（テトラゾール－５－イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール－５－カルボン酸、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１記載の予防剤又は治療剤。
  8. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経再生遅延改善剤。
  9. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害に由来する疾患の予防剤又は治療剤。
  10. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病性神経障害におけるQOL改善剤。
  11. 糖尿病性神経障害が、神経線維進行性脱落、感覚障害、手足の潰瘍、手足の壊疽、糖尿病性神経因性疼痛、自律神経障害、運動神経障害からなる群より選択される請求項１～１０のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
  12. 有効成分が、オルメサルタン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１～１１のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
  13. 有効成分が、オルメサルタンメドキソミルである請求項１～１１のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
  14. さらにインスリン抵抗性改善剤を有効成分として含有する請求項１～１３のいずれかに記載の予防剤又は治療剤。
  15. インスリン抵抗性改善剤が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ナベグリタザール、AMG-131、メタグリダセン又は5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１４記載の予防剤又は治療剤。
  16. インスリン抵抗性改善剤が、PPARγ活性化剤である請求項１４記載の予防剤又は治療剤。
  17. インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１４記載の予防剤又は治療剤。
  18. インスリン抵抗性改善剤が、5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１４記載の予防剤又は治療剤。
  19. 一般式（I）で表される化合物がオルメサルタンメドキソミルであり、インスリン抵抗性改善剤が5-｛4-[(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ]ベンジル｝-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩である請求項１４記載の予防剤又は治療剤。
  20. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害を治療または予防する方法。
  21. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経再生遅延を改善する方法。
  22. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害に由来する疾患を治療または予防する方法。
  23. 一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを脊椎動物に投与することによる糖尿病性神経障害におけるQOLを改善する方法。
  24. 糖尿病性神経障害を治療または予防する方法に使用するための一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
  25. 糖尿病性神経再生遅延を改善する方法に使用するための一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
  26. 糖尿病性神経障害に由来する疾患を治療または予防する方法に使用するための一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
  27. 糖尿病性神経障害におけるQOLを改善する方法に使用するための一般式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ1 は、Ｃ1－Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 －Ｃ4 アルキル基を示し、
    　Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 －Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 －Ｃ5アルカノイルオキシメチル若しくは１－（Ｃ2 －Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 －Ｃ4アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１－（Ｃ1 －Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基、（５－フェニル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
    　Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール－５－イル基を示す。）
    で表される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル。
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