CZ20031895A3 - Nikotinamidové biarylové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny užitečné jako inhibitory PDE4 při léčení chorob regulovaných aktivací a degranulací eosinofilů, zejména asthma, chronické bronchitis a chronické plicní obstrukční nemoci. Sloučeniny obecného vzorce I, kde j představuje číslo 0 nebo 1, přičemž kdyžj představuje číslo 0, potom n musí představovat číslo 2; k představuje číslo 0 nebo 1; m představuje číslo 0,1 nebo 2; n představuje číslo 1 nebo 2; W¹ představuje skupinu -O-; -S(=O)t-, kde t představuje číslo 0,1 nebo 2; nebo skupinu -N(R³)-; W² představuje -O-CR^AR^Bnebo chybí; Y představuje skupinu =C(R*)a-, nebo -[N->(O)J, kde k představuje číslo 0 nebo 1; každý z R^A a R^B představuje-H; -F; -CF3; -(CrC4)alkyl, -(C3-C7)cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, které jsou substituovány 0 až 3 substituenty R¹⁰; R^A a R^B jsou brány dohromady, ale jen v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku; R^c a R° mají stejný význam jako R^A a R^B s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H; každý z R¹ a R² představuje -H; F; -Cl; -CN; -NO2; -(C_rC₄)alkyl; -(C₂-C₄)alkynyl; fluorovaný (C₁-C₃)alkyl; -OR¹⁶; nebo-C(=O)NR²²aR²²b; R³ představuje H; -(C_rC₃)alkyl, fenyl; benzyl; nebo skupinu -OR¹⁶; R⁴, R⁵ a R⁶ kromě jiných významů mohou být brány dohromady, například za vzniku zbytků odpovídajících obecnému vzorci II; a Q¹, Q² a Z mají význam uvedený v nárocích.

• ·

01-1364-03-Ma

Nikotinamidové biarylové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4

Oblast techniky

Vynález se týká nikotinamidových biarylových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory isozymů PDE4.

Dosavadní stav techniky

1.0 Související ještě nevyřízené přihlášky

V mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB98/00315, která byla podána 10. března 1998 a zveřejněna jako WO 98/45268 15. října 1998 a jí odpovídající US přihlášce, podané rovněž 10. března 1998, nárokující prioritu z přihlášky 60/043403, podané 4. dubna 1997 (nyní opuštěné), jsou popsány nikotinamidové deriváty s biologickou aktivitou inhibitorů isozymů PDE4, které jsou tudíž užitečné při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů. V těchto přihláškách však není uvedeno nic, co by mohlo odborníka v tomto oboru vést k předpokladu, že nové sloučeniny podle tohoto vynálezu budou vykazovat tak vysokou inhibiční selektivitu pro isozymy PDE4D.

V ještě nevyřízené přihlášce 09/345 185, která byla podána 30. června 1999, nárokující prioritu z přihlášky 60/105 120, podané 21. října 1998, jsou popsány sloučeniny a způsoby pro výrobu N-substituovaných derivátů nikotinamidu. Tyto sloučeniny a způsoby se však liší od sloučenin a způsobů podle tohoto vynálezu.

* · • · ··· ··· ··· ··· · ···· · ···

Ve stejný den jako tato přihláška byly pod naším číslem PC11712, PC11848, PC11893, PC11894, PC11895 a PC11896, které se týkají jiných tříd nikotinamidových derivátů užitečných jako inhibitory isozymů PDE4 . Tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich popisu do tohoto textu.

2.0 Obecný kontext vynálezu

35¹-cyklický nukleotid fosfodiesterasy (PDE) zahrnují rozsáhlou třídu enzymů, které se dělí na alespoň 11 různých rodin, které se navzájem liší strukturně, biochemicky a farmakologicky. Enzymy v rámci jedné rodiny jsou obecně označovány jako isoenzymy, či isozymy. Tuto třídu tvoří celkem více než 15 genových produktů, a další diversita vede k různému sestřihovému a postranslačnímu zpracování těchto genových produktů. Vynález se týká čtyř genových produktů ze čtvrté rodiny fosfodiesteras, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D. Tyto enzymy jsou souhrnně označovány jako isoformy či podtypy rodiny isozymů PDE4 . V dalším textu bude provedena podrobnější diskuse organizace genomu, molekulární struktury, enzymatické aktivity, sestřihu, transkripční regulace a fosforylace, distribuce a exprese a selektivní inhibice podtypů isozymů PDE4 .

PDE4 jsou charakterizovány selektivní, vysoce afinitní hydrolytickou degradací druhého posla, cyklického nukleosidu, kterým je adenosin 3¹,5'-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivostí na inhibici rolipramem. V posledních letech byla vyvinuta řada selektivních inhibitorů PDE, a pozitivní farmakologické účinky na bázi této inhibice byly prokázány na různých modelech. Viz například Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211 až 217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93 až 98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol.

« · • ······ ··· • · · ··· <·· ··· · ···· · ···

3« ······ · ··· ···· • · ·· · « · · ···· · ····· · * ·

Exp. Ther. 274, 674 až 679, 1995; Writht et al., Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001 až 1008, 1997; Manabe et al. Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, Eur. J. Pharmacol. 332, 97 až 107, 1997; and Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099,

1999. Zájem o vývoj dalších selektivních inhibitorů PDE4 v tomto oboru tedy nadále přetrvává.

Vynález se také týká použití selektivních inhibitorů PDE4 při zlepšeném terapeutickém léčení řady zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů, ale zejména asthma; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), včetně chronické bronchitis, emfyzému a bronchiektasie; chronické rhinitis; a chronické sinusitis. Až dosud se však při léčení asthma a jiných obstrukčních chorob dýchacích cest jako léčiva první volby používá neselektivního inhibitoru PDE, teofylinu, a také pentoxifylinu a IBMX, které lze znázornit následujícími vzorci 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.

Teofylin (0.0.1)

Pentoxyfilin (0.0.2) • ·

IBMX (0.0.3)

Teofylin, který má PDE jako jeden ze svých biochemických cílů, kromě dobře popsané bronchodilatační účinnosti, ovlivňuje vaskulaturu pacientů se zvýšeným tlakem v plicních tepnách, potlačuje odpověď zánětových buněk a indukuje apoptosu eosinofilů. Nežádoucí účinky teofylinu, nej častěji srdeční dysrytmie a nausea, které jsou rovněž zprostředkovány inhibici PDE, však vedly k hledání selektivnějších inhibitorů PDE, které by byly schopné jak potlačit funkce buněk imunitního systému in vitro, tak alergický zánět plic in vivo, současně se zlepšeným profilem vedlejších účinků. V dýchacích cestách pacientů, kteří trpí astmatem a jinými obstrukčními chorobami dýchacích cest, je jako cíl pro vývoj léčiv z isozymů PDE nej důležitější PDE4, vzhledem ke své distribuci v hladkém svalstvu dýchacích cest a zánětových buňkách. V tomto oboru bylo dosud vyvinuto několik inhibitorů PDE4, které mají mít zlepšený terapeutický index, co se týče vedlejších účinků výše uvedených neselektivních xanthinů na kardiovaskulární, gastrointestinální a centrální nervový systém.

Obstrukce a zánět dýchacích cest jsou příznaky asthma i CHOPN. Zatímco průduškové astma je převážně charakterizováno eosinofilním zánětem, zdá se, že v patogenezi CHOPN hlavní roli hrají neutrofily. Fosfodiesterasy, které se účastní relaxace hladkého svalstva a nalézají se jak v eosinofilech, tak neutrofilech, tedy pravděpodobně tvoří podstatný prvek progrese obou těchto chorob. K fosfodiesterasám patří PDE3 i

PDE4, a byly vyvinuty bronchodilatační inhibitory, které jsou selektivními inhibitory PDE3 a duálními selektivními inhibitory PDE3/4. Jako příklady je možno uvést milrinon, selektivní inhibitor PDE3, a zardaverin a benafentrin, duální selektivní inhibitory PDE3/4. Lze je znázornit vzorci 0.0.4, 0.0.5 a 0.0.6.

f₂hc

Milrinon (0.0.4)

Zardaverin (0.0.5)

Benafentrin však působí bronchodilatačně pouze při inhalačním podání a bronchodilatační účinek zardaverinu je pouze mírný a krátkodobý. Milrinon, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobou bronchodilataci a dosahuje nízkého stupně ochrany proti indukované bronchokonstrikci při výrazných vedlejších účincích, jako je například tachykardie a hypotenze. Neuspokojivých výsledků bylo také dosaženo se slabě selektivním inhibitorem PDE4, tibenelastem a selektivním inhibitorem PDE5, zaprinastem, které lze znázornit vzorci 0.0.7 a 0.0.8

Tibenelast (0.0.7)

Relativně většího úspěchu bylo v tomto oboru dosaženo v souvislosti s vývojem selektivních inhibitorů PDE4.

Inhibitory PDE4 in vivo snižují influx eosinofilů do plic živočichů provokovaných alergenem, přičemž také snižují bronchokonstrikci a zvýšenou responsivitu průdušek, k nimž dochází po provokaci alergenem. Inhibitory PDE4 také potlačují aktivitu imunitních buněk, jako T-lymfocytů CD4⁺, monocytů, žírných buněk a bazofilů; zmenšují otok plic; inhibují excitační nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmisi (eNANC); potencují inhibiční nonadrenergickou noncholinergickou neurotransmisi (iNANC); snižují mitogenezi hladkého svalstva dýchacích cest a indukují bronchodilataci. Inhibitory PDE4 také potlačují aktivitu řady zánětových buněk související s patofyziologií CHOPN, jako monocytů/makrofágů, T-lymfocytů CD8⁺ a neutrofilů. Inhibitory PDE4 také snižují mitogenezi hladkého svalstva vaskulatury a potenciálně interferují se schopností buněk epithelu dýchacích cest generovat prozánětlivé mediátory. Uvolňováním neutrálních proteas a kyselých hydrolas ze svých granul a generováním reaktivních kyslíkatých látek se neutrofily podílejí na destrukci tkáně spojené s chronickým zánětem, a dále se účastní na patologii stavů, jako je emfyzém.

• · · ·· ···· * · · ··· « * ·

Jako dosud vyvinuté inhibitory PDE4, které poskytují terapeutické výhody, je možno uvést SB-207 499, označený jako Ariflo®, který lze znázornit následujícím vzorcem 0.1.9

COOH (0.1.9)

Perorálním podáváním SB-207 499 v dávkách 5, 10 a 15 mg dvakrát za den se ve dvou týdnech studie na velkém počtu pacientů dosáhlo výrazného zvýšení nejniších hodnot FEV_X objemu vzduchu vydechnutého usilovným výdechem za 1 sekundu) oproti placebu. Jiný účinný selektivní inhibitor CDP840 po 9,5 dnech perorálního podávání v dávkách 15 a 30 mg skupině pacientů s průduškovým astmatem vykázal potlačení pozdních reakcí na inhalovaný alergen. CDP840 lze znázornit vzorcem 0.0.9

Fosfodiesterasy byly také zkoumány jako potenciální léčiva pro léčení obstrukční choroby plic, včetně CHOPN. Při rozsáhlé studii SB-207 499 skupina pacientů s CHOPN, kterým byla tato sloučenina podávána v dávce 15 mg dvakrát za den, prodělala progresivní zlepšení v nej nižších hodnotách FEVi, přičemž maximální střední odchylky při srovnání s placebem (160 ml) se dosáhlo 6. týden, což představovalo 11% zlepšení. Viz Compton et al., The efficacy of Ariflo (SB207499) , a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. U pacientů s těžkou CHOPN • * byla pozorována plicní hypertenze; snížení tlaku v plicnici se dosáhlo perorálním podáváním selektivních inhibitorů PDE3, milrinonu a enoximonu. Ukázalo se také, že enoximon snižuje odpor dýchacích cest u pacientů hospitalizovaných s dekompenzovanou CHOPN. Viz Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Za použití selektivní inhibice PDE3 motapizonen a selektivní inhibice PDE5 zaprinastem bylo doloženo, že kombinovaná inhibice PDE3 a 5 vyvolává relaxaci kroužků plicnice, které ve značné míře odpovídají profilu PDE isozymů v hladkém svalstvu plicnice. Viz Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. Strukturu milrinonu a zaprinastu znázorňuj i výše uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Strukturu enoximonu a motapizonu lze znázornit pomocí vzorců 0.0.10 a 0.0.11

Enoximon

Motapizon (0.0.10) (0.0.11)

Jako základu pro profilování a selekci inhibitorů pro další zkoušení bylo použito účinků inhibitorů PDE4 na odpovědi různých zánětových buněk. Jako tyto účinky lze uvést zvýšení CAMP a inhibici produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFa) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů. Inhibitory· PDE4 mohou vyvolávat emesi, tj. nauseu a zvracení, které jsou považovány za nežádoucí účinek. Tento nežádoucí účinek se stal zjevným, když byly inhibitory PDE4 nejprve zkoumány pro CNS indikace, jako depresi, kdy při klinických zkouškách bylo použito rolipramu a denbufylinu. Rolipram a denbufylin lze znázornit následujícími vzorci 0.0.12 a 0.0.13.

Rolipram (0.0.12)

Denbufylin (0.0.13)

Mechanismus či mechanismy, jejichž prostřednictvím inhibitory PDE4 mohou potenciálně indukovat emesi nejsou známé, ale studie inhibitoru PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nausea a zvracení jsou alespoň zčásti zprostředkovány emesními centry v mozku. Nežádoucí gastrointestinální účinky mohou být vyvolány místním působením; například rolipram je velmi účinným stimulátorem sekrece kyseliny z buněk žaludeční stěny, a výsledný nadbytek kyseliny místním drážděním může vyvolávat gastrointestinální poruchy. Ro-20-1724 lze znázornit vzorcem 0.0.14.

Ro-20-1724

O

4H (0.0.14)

Ve snaze minimalizovat nebo eliminovat výše uvedené nežádoucí účinky, které jsou někdy spojeny s inhibitory PDE4, byly vyvinuty inhibitory, které nepenetruji centrální nervový systém a podávání inhibitorů PDE4 inhalačně, a nikoliv perorálně.

Co se týče podtypů PDE4 A, B, C a D, bylo zjištěno, že

PDE4C je obvykle méně citlivý na všechny inhibitory, zatímco u podtypů A, B, a D dosud neexistuje jasný důkaz speficifity inhibitoru, která je definována jako desetinásobný rozdíl v hodnotách IC₅₀ Ačkoliv je většina inhibitorů, zejména RS-25 344, účinnějších proti PDE4D, selektivity nedosahuje. Ρβ-25 344 lze znázornit vzorcem 0.0.15

Na druhou stranu, existuje stereoselektivní účinek na zvýšení cAMP u různých typů buněk, který byl prokázán při zkoumání CDP840, vzorce 0.0.9 uvedeného výše, a jeho méně aktivního enantiomeru CT-1731, který odpovídá vzorci 0.0.16

Po určitou dobu bylo známo, že rolipram je schopen interagovat s vazebným místem s vysokou afinitou na mozkových membránách. Později se potvrdilo, že toto vazebné místo rolipramu s vysokou afinitou (S_r) , které se liší od katalytického místa (S_c) , se vyskytuje ve zkrácené rekombinantní PDE4A a rekombinantní PDE4B o plné délce. Ještě později bylo S_r identifikováno na všech čtyřech podtypech PDE4. Viz Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3), 89 až 101, 1997. Přítomnost S_r silně ovlivňuje schopnost některých inhibitorů, jako rolipramu a RS-25 344, inhibovat katalytickou aktivitu isozymů PDE4.

Vliv zbytků na vazbu inhibitoru je také výrazný. Ukázalo se, že substituce jediné aminokyseliny (alanin za asparagin) v

katalytické oblasti PDE4B je pro inhibicí rolipramem kritická, a zdá se, že jde o účinek na celou třídu, jelikož příbuzné inhibitory RP-73 401 a Ro-201724 také postrádají účinnost na mutantní enzym. Role vazby inhibitorů k S_c a S_r, co se týče zvýšení cAMP a inhibice odpovědi buněk, však dosud není zcela objasněna.

Bylo zjištěno, že RP-73 401 při zkouškách na morčatech je aktivní při (1) inhibicí plicní eosinofilie indukované antigenem a eosinofilní peroxidasy (EPO) [Banner, K. H., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995]; (2) u antigenem indukované eosinofilie, v bronchoalveolární laváži (BAL) [Raeburn et al., Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431,

1994]; (3) eosinofilie dýchacích cest indukované antigenem a hyperreaktivitě dýchacích cest (AHR) indukované aktivačním faktorem destiček (PAF) a ozonem [Karlsson et al., Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurální eosinofilii indukované IL-5. Vývoj RP-73 401, piklamilastu, byl přerušen. Piklamilast lze znázornit vzorcem 0.0.17

Při zkouškách na potkanech se ukázalo, že příbuzné řady sloučenin, jejichž představiteli jsou RPR-132294 a RPR-132703, jsou aktivní při inhibici bronchospasmu indukovaného antigenem [Escott et al., Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the terapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proč. Suppl) 4OP, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors, XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Strukturu RPR-132294 lze názornit vzorcem 0.0.18

Další sloučeninou, jejíž vývoj byl přerušen, je WAY-PDA-641, filaminast, o němž se při zkouškách na psech ukázalo, že je aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované seratoni-nem. Filaminast lze znázornit vzorcem 0.0.19

H₃C o

N—O ý-NH₂ ch₃ o

Filaminast (WAY-PDA-641) (0.0.19)

Vznikl názor, že inhibitory PDE4, které mají vysokou afinitu v S_r místě, mohou korelovat s emesí a zvýšenou sekrecí žaludeční kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávají emesi a mají vysokou afinitu v S_r místě. CDP840 a SB-207 499 mají v S_r místě srovnatelně nízkou afinitu, ale CDP840 má významně vyšší účinnost na S_c místě než SB-207 499. Bylo prokázáno, že CDP840 dosahuje významné inhibice odpovědi pozdní fáze při léčení asthma bez nežádoucích účinků, nauzey a bolesti hlavy. Dalším inhibitorem PDE4, u něhož byly zjištěny nežádoucí účinky, nauzea a zvracení, je BRL-61 063, který je • · · · • * • · • · · · · · · * · ··· ······· · · · « ····

IQ « ·<····« * ‘••J ···· · · · · · · · · · také označován jako cipamfylin, který je popsán níže. Vývoj

CDP840 byl přerušen, zatímco vývoj CP-80 633 trvá. CP-80 633 a

BRL-61 063 lze znázornit vzorci 0.0.20 a 0.1.12

Atizoram (CP-80 633) (0.0.20)

Cipamfylin (BRL-61 063) (0.1.12)

Další sloučeninou, která je ve vývoji, je LAS-31025, arofylin, u něhož se při zkouškách na morčatech zjistila aktivita při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Beleta, B. J., Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma, Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstrakt 73]. LAS-31025, arofylin, lze znázornit vzorcem 0.0.21

Do stádia vývoje se dostala řada inhibitorů PDE4. Například u V-11294A byly při randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem stanoveny účinky na uvolňování TNF stimulované LPS ex vivo a proliferaci lymfocytů indukovanou PHA. Zjistilo se, že perorální dávka 300 mg je účinná při snižování hladiny TNF a proliferace lymfocytů [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl. 28), 262s, 1998; a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A611, 1999.

Při randomizované zkoušce kontrolované placebem fáze I byla zdravým dobrovolníkům podávána sloučenina DD4418 [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 199]. D4418 je mírný inhibitor PDE4 s IC₅₀ 200nM. Je dobře perorálně absorbován; při 200mg dávce se dosahuje plasmové C_max 1,4 μg/ml. D4418 byl vzhledem ke svému mírnému účinku z vývoje stažen a byl v předklinickém vývoji nahrazen látkou D4396.

V-11294A a D4418 1 ze znázornit vzorci (0.0.22) a (0.0.23)

V-11294A (0.0.22) h₃co

D4418 (0.0.23)

Další sloučenina, CI-1018, byla zkoušena na 54 subjektech, a při dávce 400 mg nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibitor • ·

Cl-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram, Inflammation S-04-6, 1999]. U CI-1018 byla prokázána dobrá perorální biolo-gická dostupnost (57% u potkanů) a dobrá perorální účinnost s ED₅₀ 5 mg/kg u stejného druhu. CI-1018 je relativně slabým inhibitorem PDE4 s IC₅₀ Ι,ΙμΜ u buněk U937. CI-1018 byl také identifikován jako látka PD-168787, nebo látka svou blízce příbuznou strukturou související s PD168787, u níž se při zkouškách na potkanech ukázalo, že je aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Pascal et al., Synthesis and structure-activity relationships of 4oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors, 215. ACS, Dallas, USA, MÉDI 50, 1998], Dedukované struktury CI-1018 a PD-168787 náleží do třídy diazepinonů, jejíž jádro lze názornit vzorcem (0.0.24)

(0.0.24)

Výše uvedené sloučeniny byly také zkoušeny na zvířecích modelech, které ukazují jejich PDE4 inhibiční aktivitu. Například při zkouškách na morčatech se zjistilo, že V-11294A je aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované antigenem [Cavalla et al., Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., 155 A660, 1997].

Při zkouškách na morčatech se zjistilo, že D4418 je aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné a pozdní fázi, indukované antigenem a BAL eosinofilie [Montana et al., tamtéž]. Zjistilo se, že CI-1018 je při zkouškách na potkanech aktivní při inhibici eosinofilie indukované antigenem [Burnouf et al., • *

Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor,

CI-1018, 215. ACS Nat. Meeting, MÉDI 006, 1998.

···· · ····· · · ·

Jako jiné sloučeniny, které se dostaly do stádia vývoje, je možno uvést CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, které lze znázornit vzorci 0.0.27, 0.0.28, 0.0.29 a 0.0.30.

CH,

CDC-3052 (0.0.27) o-ch₃

(0.0.30)

CDC-3052 byl z vývoje stažen, ale byl nahrazen velmi silnými inhibitory PDE4, jako je sloučenina vzorce 0.0.31 a protizánětlivou sloučeninou CDC-801 vzorce 0.0.32.

CDC-801 (0.0.31) (0.0.32) • · · · • · · ··« ··· ··· · · · · · · ··· • ······ · · · · ····

Π· · ·· ···· ·«·· · ·· ··· ·· ·

Uvádí se, že sloučenina vzorce 0.0.32 jako inhibitor PDE4 vykazuje hodnoty IC_S0 42pM a jako inhibitor produkce TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors, 217. American Chemical Society, Annheim, Německo, MÉDI 200, 1999; a Muller et al., Thalidomide analogs a inhibice PDE4, Bioorg. Med. Chem.

Letts. 8, 2669 až 2674, 1988].

CDC-801 náleží do řady sloučenin založených na thalidomidu, a byla primárně vyvinuta za účelem zlepšení TNFo; inhibiční aktivity thalidomidu při léčení autoimunitních chorob. Thalidomid je možno znázornit vzorcem 0.0.33

(0.0.33)

Thalidomid

CDC-801 byla také zkoumána z hlediska léčení Crohnovy choroby, chronické granulomatosní zánětlivé choroby neznámé etiologie, která obvykle postihuje terminální ileum a je spojena se zjizvením a ztenčováním střevní stěny, což často vede k intestinální obstrukci a tvorbě fisur a abscesů. Crohnova choroba má vysokou míru rekurence po léčení.

YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC₅₀ l,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. American Chemical Society, Las Vegas, USA, MÉDI 245, 1997. YM-58997 má strukturu 1,8-naftyridin-2-onu, jako YM-976.

Roflumilast byl podroben zkouškám jak pro léčení CHOPN, tak asthma, a při standardních zkouškách na morčatech vykázal • · · · hodnotu IC₅₀ 3,5nM. Také bylo popsáno použití roflumilastu a povrchově aktivního činidla při léčení syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS).

Ukázalo se, že AWD-12 281, který je nyní označován jako loteprednol, je aktivní při modelové zkoušce alergické rhinitis na potkanech, jak je popsáno dále v části, která se týká alergické rhinitis a použití inhibitorů PDE4 pro její léčení.

AWD-12 281 lze znázornit vzorcem 0.0.34

HO

Loteprednol (AWD-12.281)

O sloučeninách, které jsou strukturně příbuzné CDP840 výše uvedeného vzorce 0.0.9, jako je L-826 141, se uvádí, že jsou aktivní při modelové zkoušce bronchitis na potkanech [Gordon et al., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Care Med.

159 A33, 1999. Další taková sloučenina je strukturně příbuzná sloučeninám popsaným v Perrier et al., Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9,

343 až 326, 1999 a je znázorněna vzorcem 0.0.35

CDP840 (0.0.9)

(0.0.35) « « ♦ · · ·

Jinými sloučeniny, o nichž bylo zjištěno, že jsou velmi silnými inhibitory PDE4, jsou sloučeniny vzorců 0.0.36, 0.0.37 a 0.0.38 « · «V» ··· • · · « ««·· · · * · ·*«··* · · · * ··«« • · »··«· * · 4

(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)

Byly vytvořeny sloučeniny, které v rámci jediné molekuly kombinují aktivitu inhibitoru PDE4 a inhibitoru matriční metaloproteasy (MMP) (Groneberg et al., Duál inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4), 541 až 544, 1999. Jako dva příklady takových sloučenin lze uvést sloučeniny vzorce (0.0.39) a (0.0.40)

(0.0.39)

(0.0.40)

Při stanovení PDE4 u makrofágů morčete sloučenina vzorce 0.1.36 vykázala hodnotu IC₅₀ lnM a sloučenina vzorce 0.1.37 3 0nM.

• « · · • ♦ · · e · * ·> · • · · * * * * · · » · · « t « • · · · 4 ·· »

Zjistilo se, že sloučeniny označované jako KF 19514 a KF 17625 jsou při zkouškách na morčatech aktivní při inhibici bronchokonstrikce indukované histaminem a antigenem, plicní eosinofilie indukované PAF a BAL eosinofilie indukované antigenem, AHR indukované acetylcholinem (ACh), BAL eosinofilie a neutrofilie a AHR, které byly indukovány PAF, bronchospasmu indukovaného antigenem, a anafylaktické bronchokonstrikce [Fujimura et al., Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo, Eur. J. Pharmacol. 327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtéž, Manabe et al., KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 389 až 399, 1997; Suzuki et al., New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5c][1,8]naphthyridin-4(5H)ones, J. Med. Chem. 35, 4866 až 4874, 1992; Matsuura et al., Substituted 1,8-naphthyridin-2(IH)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors, Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (suppl. 1), 238P, 1992. KF 19514 a KF 17625 lze znázornit vzorci 0.0.41 a 0.0.42

KF19514 (0.0.41)

(0.0.42)

Vysoká inhibiční účinnost a nepřítomnost emese u řady indandionů napovídá, že hypotéza, která dává do souvislosti vedlejší účiny, jako emesi, s poměrem afinity pro PDE4 enzym k afinitě k vazebnému místu rolipramu s vysokou afinitou ·

···· • * · 9 · · · 9

C 999999 9

9 9 9

9999 9 99 999 (HARBS), je chybná. Takové indandiony lze znázornit vzorci 0.0.43 a 0.0.44

(0.0.43) (0.0.44)

R = benzyloxy (0.0.43)

R = [1,4']piperidinyl-1'-karbonyloxy (0.0.44)

Dosud vyvinuté inhibitory PDE4 svou chemickou strukturou spadají do značného počtu různých tříd sloučenin. Takové třídy jsou tak rozdílné, jako fenanthridiny a naftyridiny. Jednu třídu inhibitorů PDE4 představují ligandy, jako T-440, o nichž se ukázalo, že jsou aktivní při inhibici bronchokonstrikce v časné fázi indukované antigenem, histaminem, LTD4, U-46619, Ach, neurokininem A a endothelinem-1; bronchokonstrikce v časné i pozdní fázi a BAL eosinofilie indukované alergenem; a AHR a poškození epithelu dýchacích cest indukované ozonem. Optimalizace inhibiční účinnosti na PDE4 u takových sloučenin, vedla k vyvinutí T-2585, jednoho z nejsilnějších dosud popsaných inhibitorů PDE4, jehož hodnota IC₅o proti PDE4 z plic morčete je 0,13nM. T-440 a T-2585 lze znázornit vzorci 0.0.45

j_44Q T-2585 (0.0.45) (0.0.46) • · · · ·

Jinou třídu inhibitorů PDE4 tvoří benzofurany a benzothiofeny. Konkrétně bylo použito furanového a chromanového kruhu, jako náhrady cyklopentyletheru rolipramového farmakoforu. Jako příklad takových inhibitorů lze uvést sloučeninu, která je zřejmě strukturně příbuzná BAY 19-8004 a kterou lze znázornit vzorcem 0.0.47

Další sloučeninu benzofuranového typu, u níž se uvádí hodnota IC₅₀ 2,5 nM, lze znázornit vzorcem 0.0.48

Sloučenina s příbuznou strukturou, která však není benzofuran, je charakteristická anelovaným dioxicinovým kruhem. Uvádí se, že dosahuje téměř úplné inhibice psí tracheální PDE4 při lOOnM. Tuto sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.49

ΓΊ

Další třídu struktur inhibitorů PDE4 představují chinoliny a chinolony, které slouží jako náhrada za katecholový zbytek • · · · « · rolipramu. Tuto sloučeninu a dvě sloučeniny s příbuznou strukturou lze znázornit vzorci 0.0.50, 0.0.51 a 0.0.52

(0.0.52)

Další třídu chemických sloučenin, k nimž náleží dosud popsané inhibitory PDE4, představují puriny, xanthiny a pteridiny. Sloučenina V-11294A vzorce 0.0.22 popsaná výše je purinem. V dosavadním stavu techniky je popsán inhibitor PDE4, který je xanthinovou sloučeninou, tedy sloučeninou z třídy do níž náleží teofylin [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až 2930, 1998. Tuto xanthinovou sloučeninu lze znázornit vzorcem 0.0.54

Prokázalo se, že silný inhibitor PDE4 z třídy pteridinových sloučenin, má hodnotu IC₅₀ proti PDE4 pocházející z nádorových buněk 16nM a že inhibuje růst nádorových buněk v mikromolárních koncentracích [Merz et al., Synthesis of Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel • · • · • · · · « · • · · • · · · I derivatives free of positional isomers. Potent Inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth, J. Med. Chem. 41(24), 4733 až 4743, 1998. Pteridinový inhibitor PDE4 lze znázornit vzorcem 0.0.55

(0.0.55)

Další třídu chemických sloučenin, do níž patří inhibitory PDE4 podle dosavadního stavu techniky, představují triaziny. Dva takové triaziny byly popsány jako látky, které vykazují bronchodilatační aktivitu a jsou silnými relaxačními činidly při modelové zkoušce na průdušnici morčat. Tyto sloučeniny, které lze znázornit vzorci 0.0.56 a 0.0.57, jsou také středně silnými inhibitory PDE4 s hodnotami IC5Q 150 a 140nM.

(0.0.56) (0.0.57)

Triazinem, o němž se předpokládá, že je strukturně blízký sloučeninám vzorce 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, u něhož se prokázala aktivita při modelové zkoušce septického šoku u myší [Danhaive et al., UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A661, 1999].

• « • ·

Také byla vyvinuta snaha zlepšit selektivitu inhibitorů PDE4 k podtypům A až D popsaným výše. V současné době jsou známy čtyři isoformy (podtypy) isozymu PDE4, zahrnující sedm variant sestřihu, které jsou rovněž popsány výše. mRNA isoformy PDE4D je exprimována zánětovými buňkami, jako neutrofily a eosinofily, a předpokládá se, že za použití D-selektivních inhibitorů PDE4 se dosáhne dobré klinické účinnosti při snížených vedlejších účincích. Jako sloučenina vykazující selektivitu při inhibici isoformy PDE4D byla popsána nikotinamidová sloučenina [WO 98/45268] . Jako selektivní inhibitor PDE4D je také uváděn naftyridinový derivát [WO 98/18796]. Tyto sloučeniny lze znázornit vzorci 0.0.58 a 0.0.59

(0.0.58)

(0.0.59)

Z dosavadního stavu techniky je známa další nikotinamidová sloučenina, která může být užitečná při léčení chorob CNS, jako roztroušené sklerosy [GB-2327675]; a derivát rolipramu, který byl popsán jako inhibitor PDE4 se stejnou afinitou ke katalytickému místu a místu HARB na lidské PDE4B2B [Tian et al., Duál Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyl)4-methoxyphenyl]-3-methyl-l-pyrrolidine carboxylate, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998. Tento derivát nikotinamidu a derivát rolipramu lze znázornit vzorci 0.0.60 a 0.0.61

(0.0.60)

Další základní informace o selektivních isozymech PDE4 lze nalézt v odborných publikacích, například Norman, PDE4 inhibitors 1999, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118,

1999 (Ashley Publications Ltc.) a Dyke a Montana, The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).

3.0 Popis dosavadního stavu techniky

Ve WO 98/45268 (Marfat et al.), zveřejněné 15. října 1998, jsou popsány nikotinamidové deriváty s aktivitou selektivních inhibitorů isozymu PDE4. Tyto selektivní inhibitory lze znázornit obecným vzorcem 0.1.1

'R¹ (0.1.1)

V US 4 861 891 (Saccomano et al.), vydaném 29. srpna 1989, jsou popsány nikotinamidové sloučeniny s funkcí inhibitorů c-AMP fosfodiesteras nezávislých na vápníku, které jsou užitečné jako antidepresiva, obecného vzorce 0.1.2

O

„R

N (0.1.2) • ·

Nikotinamidové jádro typických sloučenin popsaných v tomto patentu je vázáno přímo ke skupině R¹, která je definována jako 1-piperidylskupina, 1-(3-indolyl)ethylskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupina, 1-(1-fenylethyl)skupina nebo benzylskupina popřípadě monosubstituovaná methylskupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo fluorem. Substituent R² představuje bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu nebo skupinu vzorce kde Y představuje vodík, fluor nebo chlor; a X představuje vodík, fluor, chlor nebo skupinu OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=0)alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, NH(CH3)C(=0)(methylkarbamoyl) nebo N(CH3)2C(=0)-(dimethylkarbamoyl).

V US 4 692 185 (Michaely et al.) jsou popsány herbicidy, jako sloučeniny vzorce 0.1.3

kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen. ^V

V EP 550 900 (Jeschke et al.) nematocidy k aplikaci na rostliny jsou popsány herbicidy a obecného vzorce 0.1.4

(0.1.4) • · • · · · • · · • · · · I kde n představuje číslo 0 až 3; R¹ je zvolen z různých skupin, ale obvykle představuje vodík, 6-CH3 nebo 5-Cl; R² představuje alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, aryl nebo aralkylskupinu; Rl a R2 představuje halogen, CN, N02 alkyl-, halogenalkyl-, halogenalkoxy-, alkylthio-, halogenalkylthio-, alkylsulfonyl-, halogenalkylsulfonyl-, aryl-, aryloxy- nebo arylthioskupinu; a R⁴ představuje alkylskupinu.

V EP 500 989 obecného vzorce 0 (Mollner et al.) jsou popsány inhibitory ACE

kde n představuje číslo 0 až 3; R představuje skupinu OH, SH, COOH, NH₂, halogen, OR₄, SR₄, COOR₄, NHR₄ nebo N(R₄)2, kde R₄ představuje nižší alkylskupinu, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo acylskupinu; Ri představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aryl-nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu; R₂ představuje nižší alkylskupinu nebo amino-nižší alkylskupinu; a Ri a R₂ představuje halogen, N0₂, nižší alkylskupinu, halogen-nižší alkylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu nebo arylskupinu. Jako konkrétní provedení jsou zde popsány sloučeniny, jako je sloučenina vzorce 0.1.6 <~^CH3

(0.1.6) • · • · · «

Ve FR 2 140 772 (Aries) vzorce 0.1.7 jsou popsány sloučeniny obecného

kde R představuje 1 nebo 2 substítuenty zvolené ze souboru sestávajícího z nižší alkylskupiny, trihalogenmethylskupiny, alkoxyskupiny a halogenu; R¹ představuje vodík nebo alkylskupinu; a R¹¹ představuje vodík nebo alkylskupinu, které jsou údajně užitečné jako analgetika, trankvilizéry, antipyretika, protizánětlivá činidla a antirheumatika.

V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) jsou popsány naftridinové a pyridopyrazinové deriváty s protizánětlivým, imunomodulačním, analgetickým, antipyretickým, antialergickým a antidepresivním účinkem, a také meziprodukty obecného vzorce 0.1.8

X .COOR (X

N NH (0.1.8)

R¹ kde X může představovat skupinu CH, a R a R¹ představuje vždy nižší alkylskupinu.

Pokud jde o výše uvedené patenty a zveřejněné patentové přihlášky, je zřejmé, že inhibice isozymů PDE4 se týká pouze přihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky také obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou naprosto nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, ale na druhé straně vykazují podobnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.

Reprezentativní příklady patentů a zveřejněných patentových přihlášek, které takové informace obsahují, jsou uvedeny dále.

US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (vše Christensen), které mají stejné datum priority 2. dubna 1992, se týkají terapeutického činidla označovaného jako Ariflo®, což je sloučenina vzorce 0.1.9

(0.1.9)

Ariflo cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová kyselina.

Sloučenina vzorce 0.1.9 spadá do rozsahu US patentu č.

552 438, v němž je popsána třída sloučenin obecného vzorce 0.1.10

R,X₂ x₄

X' (0.1.10) kde R_x představuje skupinu -(CR₄R₅)_rR₆, kde r představuje číslo 0, R_s představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, X představuje skupinu YR₂, kde Y představuje kyslík a R₂ představuje skupinu -CH₃, X₂ představuje kyslík, X₃ představuje vodík a X₄ představuje zbytek parciálního vzorce (0.1.10.1)

^Rí (R₂)s (0.1.10.1)

kde X₃ představuje vodík, s představuje číslo 0, R₃ a R₂ představuje kyanoskupinu a Z představuje skupinu C(O)OR₁₄, kde R₁₄ představuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614 540 se od US 5 552 438, a také vzájemně, liší definicí skupiny R₃, kterou je v případě sloučeniny Ariflo® kyanoskupina. Jako přednostní solná forma sloučeniny Anflo se uvádí tris(hydroxymethyl)amoniummethanová sůl vzorce 0.1.11

Ve WO 99/18793 (Webb et al.) je popsán způsob výroby sloučeniny Ariflo® a příbuzných sloučenin. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje sloučeninu s poměrem IC₅₀ asi 0,1 nebo vyšším, pokud jde o poměr hodnoty IC₅₀ katalytické formy PDEIV, která váže rolipram s vysokoku afinitou, k hodnotě IC₅₀ formy, která váže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislém nároku zúžen na sloučeninu, o níž před 21. červnem 1993 nebylo známo, že je inhibitorem PDE4.

Ve WO 99/20625 (Eggleston) jsou popsány krystalické polymorfní formy cipamfylinu pro léčení chorob zprostředkovaných PDE4 a TNF vzorce 0.1.12

(0.1.12)

Cipamfylin

• · · · « « • · · • · · · · • ♦

Ve WO 99/20280 (Griswold et al.) je popsán způsob léčení pruritu, při němž se podává účinné množství inhibitoru PDE4, například sloučeniny vzorce 0.1.13

V US 5 922 557 (Pon) je popsána buněčná linie CHO-K1, která stabilně exprimuje vysoké hladiny cAMP specifického PDE4A enzymu o plné délce s nízkou Km, kterého se dále používá při zkoušení účinných inhibitorů enzymu PDE4 a porovnávání řádu síly jejich účinku při zvyšování cAMP v preparátu z celých buněk s jejich schopností inhibovat aktivitu fosfodiesterasy v preparátu z rozbitých buněk. Dále se zde uvádí zjištění, že inhibiční stanovení s rozpustným enzymem popsané v dosavadním stavu techniky, neodráží chování inhibitorů in vivo. V tomto dokumentu je dále popsáno zlepšené stanovení s rozpustným enzymem na celých buňkách, které odráží chování inhibitorů při působení in vivo. Dále se zde uvádí, že existují alespoň čtyři různé isoformy či podtypy PDE4 a že se ukázalo, že každý podtyp dává vznik řadě sestřihových variant, které samy o sobě mohou mít různou lokalizaci v buňce a afinitu pro inhibitory.

Vzhledem k výše uvedeným patentům a zveřejněným patentovým přihláškám je zřejmé, že v nich popsané sloučeniny vykazují stejnou biologickou aktivitu jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. Odborníkovi však bude současně jasné, že sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky se svou chemickou strukturou liší nejen navzájem, ale že se nepodobají ani novým sloučeninám podle tohoto vynálezu. Dosavadní stav techniky dále obsahuje informace o sloučeninách, které se svou chemickou strukturou nepodobají sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, a nadto nevykazují PDE4 inhibiční aktivitu podobnou aktivitě sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny podle dosavadního stavu techniky však často vykazují podobnou terapeutickou užitečnost jako sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, tj. užitečnost při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů.'Zejména to platí pro určité inhibitory enzymů a antagonisty receptorů tzv. leukotrienové dráhy, zvláště co se týče leukotrienů LTB₄ a LTD₄. Reprezentativní patenty a zveřejněné patentové přihlášky, v nichž lze nalézt další informace tohoto typu, jsou uvedeny dále.

Arachidonová kyselina je metabolizována cyklooxygenasou-1 a 5-lipoxygenasou. 5-Lipoxygenasová dráha vede k produkci leukotrienů (LT), které se svým působením na agregaci, degranulaci a chemotaxi neutrofilů, vaskulární permeabilitu, kontraktilitu hladkého svalstva a na lymfocyty podílejí na zánětlivé odpovědi. Cysteinylové leukotrieny se uplatňují zejména při patogenesi asthma. Složky leukotrienové dráhy, které představují cíle pro terapeutickou intervenci jsou znázorněny v následujícím diagramu

Enzym

Enzym

Leukotrien

Receptor

·· * ·· ····

Činidla, která jsou schopna intervenovat v kterémkoliv stupni 5-1ipoxygenasové dráhy, tedy představují terapeutickou možnost. Jako příklad takových činidel lze uvést inhibitor

5-lipoxygenasy, zileuton, terapeutické činidlo označované jako Zyflo®, které lze znázornit vzorcem 0.1.14

HO NH₂

Zyflo®, zileuton

Dalším takovým činidlem je antagonista receptorů LTD₄, zafirlukast, terapeutické činidlo nazvané Accolate®, které lze znázornit vzorcem 0.1.15

Dalším takovým antagonistou receptorů LTD₄ je montelukast, terapeutické činidlo nazvané Singulair®, které lze znázornit vzorcem 0.1.16

Singulair(R), montelukast • · • · · • · ·

Dalším typem výše uvedených terapeutických cílů je recep tor LTB₄ a jako příklad antagonisty tohoto receptoru je možno uvést BIIL-260, terapeutické činidlo, které lze znázornit vzorcem 0.1.17

BIIL-260

Dalším příkladem terapeutického činidla, které je antago nistou receptoru LTB₄, je CGS-25019c, které lze znázornit vzorcem 0.1.18

Ve výše popsaném dosavadním stavu techniky není uvedeno ani naznačeno nic, co by odborníka v tomto oboru mohlo vést k novým sloučeninám podle vynálezu nebo k předpokladu jejich PDE4 inhibiční aktivity, a výslednému zlepšení terapeutické užitečnosti a terapeutického indexu při léčení zánětlivých, respiračních a alergických chorob a stavů.

0 • 0 0

0 · • · · 0

Podstata vynálezu

4.0 Shrnutí

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které vykazují biologickou aktivitu inhibitorů isoenzymu fosfodiesterasy tzv. typu 4 (isozymu PDE4). Podle jednoho provedení jsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako neselektivní inhibitory isozymu PDE4. Podle jiného provedení nové sloučeniny podle vynálezu vykazují substrátovou specificitu, zejména vůči podtypu D isozymu PDE4. Nové sloučeniny podle vynálezu, které jsou neselektivními nebo D-selektivními inhibitory PDE4, jsou obvykle užitečné při léčení různých zánětlivých, alergických a respiračních chorob a stavů, a umožňují dosáhnout výrazného zlepšení při léčení obstrukčních respiračních chorob, zejména asthma a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).

Předmětem vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce

1.0.0

kde

-g představuje číslo 0 nebo 1;

-j představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když j představuje číslo 0, potom n musí představovat číslo 2;

• ·

k představuje číslo 0 nebo 1;

m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

n představuje číslo 1 nebo 2;

W¹ představuje skupinu -0-; -S(=0)_t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo skupinu -N(R³)-, kde R³ má dále uvedený význam;

W² představuje skupinu -O-; -S(=0)_t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; -N(R³)-, kde R³ má dále uvedený význam, nebo skupinu -CR²⁹R³⁰-;

kde

-R²⁹ a R³⁰ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF₃; - (Ci-C₃)alkylskupiny;

- (C₃-C₆) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má dále uvedený význam;

Ύ představuje skupinu =C(R¹a)-, kde R¹a má dále uvedený význam; nebo -[N=>(O)r]-, kde k představuje číslo 0 nebo 1;

kde •-R¹a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H;

-F; -Cl; -CN; -NO₂; - (Cx-Cj alkylskupiny; - (C₂-C₄) « 4 alkynylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkoxyskupiny; -OR¹⁶ a -C (=0) NR²²aR²²b;

kde

--R²²a a R²²b představuje každý nezávisle -H; -CH₃; -CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃; -CH(CH₃)CH₂CH₃; -CH₂CH(CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu nebo cyklopentylskupinu;

R^a a R^b představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF₃; - (C1-C4) alkylskupiny; -(C₃-C₇) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; a benzylskupiny; přičemž každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových a benzylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R¹⁰;

kde

-R¹⁰ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF₃; oxoskupiny (=0) ; -OR¹⁶; -N0₂, -CN; -C(=0)0R¹⁶; -O-C(=O)R¹⁶;

-C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -0-C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -NR¹⁶R¹⁷ ; -NR¹⁶C(=O)R¹⁷;

-NR¹⁶C (=0) OR¹⁷ ; -NR¹⁶S(=O)2R¹⁷ a -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷ ; přičemž fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována 0 až 3 zbytky R¹¹;

kde

--R¹¹ představuje -F; -Cl; -CF₃; -CN; -N0₂; -OH; - (C1-C3) alkoxyskupinu; - (Ο₃-Ο₃) alkylskupinu; nebo -NR¹⁶R¹⁷;

9»

---R¹⁶ a R¹⁷ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; - (C_x-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkenylskupiny; -(C₃-C₆) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; a pyridylskupiny; přičemž každá z uvedených alkylových, alkenylových cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupin je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF₃, -CN a - (Ci-C₃) alkylskupiny;

nebo

R^A a R^b jsou brány dohromady, ale jen v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0 (1.2.0) kde ,(H₂cy ;^ch2>

X*

-ras představuje každý nezávisle číslo 0 až 4, přičemž součet r+s je alespoň 1, ale nejvýše 5;

a

-X^A je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2-, -CH(R^1:l)- a C(R^U)2-, kde R¹¹ je při každém svém výskytu volen nezávisle a má výše uvedený význam; -NR¹⁵-, kde R¹⁵ má dále uvedený význam: -O-; a -S(=O)_t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2;

a spirocyklický zbytek parciálního vzorce (1.2.0) je substituován na kterémkoliv jednom či více ze svých atomů • · uhlíku, které nejsou součástí zbytku X^A, 0 až 3 substituenty R¹⁴, kde R¹⁴ má dále uvedený význam; na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má dále uvedený význam, a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku;

R^c a R^d mají stejný význam jako R^A a R^B s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle na sobě i na R^A a R^B;

R¹ a R², které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku Q², jak je definován dále, přičemž R¹ a R² představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -NO₂; - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkynylskupiny; fluorované (C].-C₃) alkylskupiny; -OR¹⁶; a -C(=O)NR²²a R²²b; kde R¹⁶, R²²a a R²²b mají výše uvedený význam;

R³ představuje -H; -(Ci-C₃) alkylskupinu; fenylskupinu;

benzyl skupinu; nebo skupinu -OR¹⁶, kde R¹⁶ má výše uvedený význam;

R⁴, R⁵ a R⁶, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku Q¹, jak je definován dále, přičemž každý z R⁴, R⁵ a R⁶ představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

-(a) -H; -F; -Cl; - (C₂-C₄) alkynyl skupiny; -R¹⁶; -OR¹⁶; -S(=O)PR¹⁶; -C(=O)R¹⁶; -C(=O)OR¹⁶; -OC(=O)R¹⁶; -CN; -NO2;

-C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -OC (=0) NR¹⁶R¹⁷; -NR²²a C (=0) NR¹⁶R¹⁷; -NR²²a C(=NR¹²)NR¹⁶R¹⁷; -NR²²a C (=NCN) NR¹⁶R¹⁷ ; -NR²²aC(=N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷;

-C (=NR²²a)NR¹⁶R¹⁷; -CH₂C (=NR²²a) NR¹⁶R¹⁷; -OC(=NR²²a)NR¹⁶R¹⁷;

-OC (=N-N0₂) NR¹⁶R¹⁷; -NR¹⁶R¹⁷; -CH₂NR¹⁶R¹⁷; -NR²²aC (=0) R¹⁶; -NR²²a • · · · · « ► · * » · · · · * · • · · • · · · ·

C(=O)OR¹⁶; =NOR¹⁶; -NR²²aS (=0) _PR¹⁷-S (=0) p NR¹⁶R¹⁷; a -CH2C (=NR²²a) NR¹⁶R¹⁷;

kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R²²a, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam;

- (b) - (Ci-C₄) alkylskupiny; a - (C1-C4) alkoxyskupiny v případě, že jeden nebo vice z R⁴, R⁵ a R⁶ představuje skupinu -OR¹⁶ uvedenou výše v odstavci (a) a R¹⁶ představuje -(C1-C4) alkylskupinu; přičemž alkylskupina a alkoxyskupina je každý nezávisle substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem zvoleným z (Ci-C₂) alkoxykarbonylskupiny; (Ci-C₂) alkylkarbonylskupiny a (Ci-C₂) alkylkarbonyloxyskupiny;

-(c) arylového nebo heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydro-furyl-; oxetanyl-; thienyl-; tetrahydrothienyl; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; isoxazolidinyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; isothiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-,· pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl, parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; IH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolinyl-; isochinolinyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a puriny1skupiny; přičemž arylový a heteroarylový zbytek je každý nezávisle substituován 0 až 2 substituenty R¹⁴;

kde

--R¹⁴ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z

-(Ci-C₄) alkylskupiny; -(C₃-C₇) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolinylskupiny; přičemž tato alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- a chinoliny1skupina je substituována 0, 1 nebo 2 substituenty -F, -Cl, -CH₃, -OR¹⁶, -NO2, -CN nebo -NR¹⁶R¹⁷; a R¹⁴ dále sestává z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR¹⁶; -N0₂; -CN; -C(=O)OR¹⁶; -O-C(=O)R¹⁶;

-C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -0-C (=0)NR¹⁶R¹⁷; -NR¹⁶R¹⁷; -NR¹⁶C(=O)R¹⁷;

-NR¹⁶C (=0) OR¹⁷ ; -NR¹⁶S (=O)2R¹⁷; nebo -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷; kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam;

a dále kde

---R¹⁵ představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -NR¹⁶R¹⁷; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; - (Ci~C4) alkyl-OR¹⁶; -C(=0)0R¹⁶; - (Ci-C2) alkyl-C (=0) OR¹⁶ ;

-C (=0)NR¹⁶R¹⁷; - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkenyl skupiny; - (CH₂) _u- (C₃-C₇) cykloalkyl skupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; fenylskupiny;

benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- nebo chinolylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R¹²; kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam; a kde

----R¹² představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO₂R^1S; -OR¹⁶; -CN; -C (=0) NR¹⁸R¹⁹;

• · • · · ·

-NR¹⁸R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) OR¹⁹; -NR¹⁸S(=O)_PR¹⁹;

-S (=0)_PNR¹⁸R¹⁹, kde p představuje číslo 1 nebo 2; - (Ci-C4) alkylskupiny a - (Ci-C4) alkoxyskupiny v případě, že R¹² má význam skupiny -OR¹⁶ uvedený výše a R¹⁶ představuje - (Ci-C4) alkylskupinu; přičemž uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;

- (Ci-C₂) alkoxykarbonyl skupiny; - (Ci-C₂) alkylkarbonylskupiny a - (Ci-C₂) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R^ie má výše uvedený význam; a kde

R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ; -H; -(Ci-C₄) alkylskupiny a fenylskupiny; přičemž alkylskupina a fenylskupina je substituována 0 až 3 substituen ty -F nebo -Cl;

- (d) R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce (1.3.1) až (1.3.15):

(1.3.1) (1.3.2) (1.3.3)

(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8)

(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13)

(1.3.14) (O)

R²³ (1.3.15) * * kde

--R²⁰ a R²¹ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH₃; -CH₂F; -CHF₂; -CF₃;

-OCH₃; a -OCF3;

--R²³ a R²⁴ představuje každý nezávisle -H; -CH₃, -OCH₃; -CH₂CH₃; -OCH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃;

-CH (CH₃) CH₂CH₃; -CH₂CH (CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;

-Q¹ představuje zbytek, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, přičemž Q¹ nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek jak je definován dále ve významu Q²; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;

přičemž zbytek ve významu Q¹ je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substituenty R⁴, R⁵ a R⁶, které mají výše uvedený význam;

-Q² představuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek tvořený nasyceným nebo nenasyceným uhlíkatým kruhovým systémem, který je 3- až 7členný monocyklický nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a • · popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;

-Z představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

-(a) souboru sestávajícího zbytků parciálního vzorce 1.1.1 až 1.1.15

A„/^r7«

O o

AA/* * N O *9

R⁹ (11.2)

Jk /R⁷A /K

N ^A (1.1.1)

O R⁹

A/i , * O H w (1.1.5)

R¹⁶ R¹⁷

N (1.1.3) (1.1.4)

O A.	0 A·,	R16 R17 X
		OH
(1-1.6)	(1.1.7)	(1.1.8)
R9 |	R9 /	R9
'NyRc o	—N R7 ox /	O
(1.1.10)	(1.1.11)	(1.1.12)

O (1.1.15)

N <// (1.1.9)

R^{9 1} ° 7 <N^|| R⁷ S ^C II o (1.1.13) (1.1.14) kde

R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam; a R^s má dále uvedený význam;

označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.1.1) až (1.1.15) ke zbývající části obecného vzorce (1.0.0);

• · * · .:.. : ·..·...· *· · q představuje čislo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, potom R⁹ alespoň v jednom případě představuje -H, a když q představuje číslo 3, potom R⁹ alespoň ve dvou případech představuje -H;

v představuje číslo 0 nebo 1;

-W³ představuje zbytek vzorce -0-; -N(R⁹)-, kde R⁹ má dále uvedený význam; nebo -0C(=0)-;

-R⁷a představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z

--(1) -H;

--(2) - (Ci-C₆) alkylskupiny; - (C₂-C₆) alkenyl skupiny a -(C₂-C₆) alkynylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam;

--(3) - (CH₂) _u-(C3-C7) cykloalkyl skupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; a (C₃-C₇) cykloalkylová část je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam;

a

--(4) fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž tato fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kdeR¹⁰ má výše uvedený význam;

-R⁷b představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze • · • · · · ·!·· : *·· ··· ·· ·

--(1) tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-;

1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-thiadiazolyl-; 1,3,4-thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;

a

--(2) indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-;

2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; 1H-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a ΙΗ-purinylskupiny;

přičemž kterýkoliv zbytek uvedený výše v odstavci (1) nebo (2) je popřípadě substituován (i) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku popřípadě substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (ii) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů dusíku, které nepředstavují místo připojení tohoto zbytku, popřípadě substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem; a (iii) na kterémkoliv svém atomu síry, který nepředstavuje místo připojení tohoto zbytku, 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku;

--R⁹ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H;

- (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₃-C₇) cykloalkyl skupiny ; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR¹⁶; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; - (Οχ-Οζ) alkyl-OR¹⁶ a - (Ci -C₂) alkyl-C(=O)OR¹⁶; kde R¹⁶ má výše uvedený význam;

- - R⁷c představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z významů R⁷A a významů R⁷B uvedených výše;

a dále kde zbytek parciálního vzorce 1.1.15

-- zahrnuje nasycený nebo nenasycený 4- až 8členný monocyklický, nebo 5- až lOčlenný anelovaný nebo otevřený bicyklický karbocyklický kruhový systém, který obsahuje dusíkový heteroatom, který je znázorněn v parciálním vzorci 1.1.15; přičemž 1 až 3 z uhlíkových atomů tohoto karbocyklického kruhového systému mohou popřípadě být individuálně nahrazeny dusíkovým heteroatomem; nebo 1 uhlíkový atom tohoto systému může být popřípadě nahrazen heteroatomem kyslíku nebo heteroatomem síry; nebo 2 uhlíkové atomy tohoto systému mohou být popřípadě individuálně nahrazeny heteroatomem dusíku a heteroatomem kyslíku nebo heteroatomem dusíku a heteroatomem síry;

přičemž • « • · ···· · · · • · · · · · • ···· · · · · • « ··· · · · · · 49 ···. ί ·· jakýkoliv zbytek parciálního vzorce 1.1.15 uvedeného výše je popřípadě substituován (1) na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (2) na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem; nebo (3) na kterémkoliv svém atomu síry 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku; a

Z je dále zvolen ze souboru sestávajícího ze

- (b) zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z -O-P(=O)(0H)₂ (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=O)OH (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=O)(OH)₂ (zbytku kyseliny fosfonové); - [P (=0) (OH)-0 (0_χ-0₄) alkyl] (alkylfosfonoskupiny) ; -P(=0) (OH) -0(Ci -C₄)alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0) (0H)NH₂ (fosforamidoskupiny); -P(=0) (OH) NH (C_x-C₄) alkyl a -P (=0) (OH) NHR²⁵ (substituované fosforamidoskupiny); -0-S(=0)20H (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=0)2 NHR²⁶ a -NHS(=O)2R²⁶ (sulfonamidoskupiny) , kde R²⁶ představuje -CH_3< -CF₃ nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C(=0)NHS(=0)₂R²⁵;

-C(=0)NHS(=0)₂NH₂; -C (=0) NHS (=0) ₂ (Ci~C₄) alkyl; -C(=0)NHS(=0) ₂NH (Cx-Cj alkyl; -C (=0) NHS (=0) ₂N [ (C₁-C₄)alkyl]₂; -S(=0)₂NHC(=0) (Ci-C₄) alkyl; -S (=0) ₂NHC (=0) NH₂; -S(=0)₂NHC(=O)NH(Ci-C₄) alkyl; -S (=O)₂NHC(=O)N[(Ci-C₄)alkyl]₂;

-S (=0) ₂NHC (=0) R²⁵; -S(=0)₂NHCN; -S(=O)₂NHC(=S)NH₂; -3(=0)₂ΝΗ0(=3)ΝΗ(0!-0₄) alkyl; -S (=0) ₂NHC (=S) N [ (Ci-C₄) alkyl] ₂; a -S (=0) ₂NHS (=0) ₂R²⁵;

kde • · ·

--R²⁵ představuje -Η; - (C_x-C₄) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo

-OR¹⁸, kde R¹⁸ má výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, u vedeného výše, kde skupina Q² zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce 1.2.1 až 1.2.32

/

(1.2.5)

// c

.zn.

(1.2.8)

(1.2.7)

N

(1.2.12)

(1.2.16)

• · · • · • · · • · · > · · · «

(1.2.21)

(1.2.22) TY (1.2.25)

//

(1.2.28)

(1.2.29)

kde * při každém svém výskytu označuje místa připojení skupiny Q² ke zbývajícím částem obecného vzorce 1.0.0.

• · · · · ·

Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, kde terminální skupina Z zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.1.1 až 1.1.3, 1.1.5, 1.1.6 a 1.1.10 až 1.1.14, kde R⁷A nebo R⁷c přednostně představuje vodík, methylskupinu, trifluormethylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu nebo cyklohexylskupinu odpovídající vzorcům 1.4.24 až 1.4.28 znázorněným dále.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 1.0.0., kde Z zahrnuje zbytky parciálního vzorce 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14. Přednostním významem R⁷B v parciálním vzorci

1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1, nebo R⁷C v parciálním

vzorci 1.1.10 až	1.1.14, je význam	členu zvoleného ze souboru
sestávajícího ze	zbytků parciálního vzorce 1.4.1	až 1.4.28
N-N R1S/	O N-N r15/	\ H N-N r15/	X) N-7 R1S/
tetrazol-5-yl	1,2,4-tnazol-3-yl	1,2,3-triazol-5-yl	imidazol-2-yl
(1.4.1)	(1.4.2)	(1.4.3)	(1.4.4)
Áú V-N \15	N-N	•Ά N-0	O-N
imidazol-4-yl	1,3,4-oxadiazolyl	1,2,4-oxadiazol-3-yl	1,2,4-oxadiazol-5-yl
(1.4.5)	(1.4.6)	(1.4.7)	(1.4.8)
V's \= N	N-N	Y° N^7	&
1,2,5-thiadiazol'2-yl	1,3,4-thiadiazolyl	oxazolyl	isoxazolyl
(14.9)	(1.4.10)	(1.4.11)	(1.4.12)
V		R15 I	R,s I
O	f' ^=Ν
thiazolyl	isothiazolyl	pyrrolyl	pyrazolyl
(1.4.13)	(1.4.14)	(1.4.15)	(1.4.16)

• « ··· · · · · · · • ······ · · · · • · · · · · ··· · · · ···

•-0	—C) N	Λ *
pyridyl	pyrazinyl	1,2,3-thiadiazol-5-yf
(1.4.17)	(1.4.18)	(1.4.19)
	Λ	AÓ
furyl	tetrahydrofuryl	thienyl
(1.4.21)	(1.4.22)	(1.4.23)
* A	* ů	* ό
cyklopropyl	cyklobutyl	cyklopentyl
(1.4.25)	(1.4.26)	(1.4.27)

I

pyrrolidinyl (1.4.20) fenyl (1.4.24)

Ό cyklohexyl (1.4.28) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; a R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem.

Předmětem vynálezu jsou dále také výše uvedené sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální skupina Z zahrnuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, přičemž R⁷B a R⁷c v těchto parciálních vzorcích 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14 představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.5.1 až 1.5.29

53a

(1.5-2)

N-R

2.3-dihydrobenzofuryl (1.5.5)

1,3-dihydroisobenzofuryl; ftalanyl

benzothienyl (1.5.9) /7-indazolyl (1.5.10)

benzothiazolyl (1.5.14) benzisoxazolyl (1.5.13)

chinolyl (1.5.17)

isochinolyl (1.5.18)

chinazolinyl (1.5.22) ftalazinyl (1.5.21) isoindolinyl

2/7-1 -benzopyranyl

(1-5.7)

R¹⁵ /

N *

N benzimidazolyl (1.5.11)

2H-1,2-benzothiazinyl (1.5.15)

1,6-naftyridinyl (1.5,19)

(1.5.23) benzo[b]furyl

chromanyl (1.5.8)

benzoxazolyl (1.5.12)

* /

N t

benzotriazolyl (1.5.16)

1,8-naftyridinyl

pyrimidinyl (1.5.24) • · « >

« · · • · * • · • a « * *

imidazo-[1,2-a]- 1,7-naf tyridinyl pyridinyl (1.5.26) (1.5.27)

/

N />N iH-purinyl (1.5.29) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; a R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální skupina Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.15, v němž počet a poloha uhlíkových atomů, jejich náhrada jedním nebo více heteroatomy a rovněž substituce jednoho nebo více těchto atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ představuje oxoskupinu (=0), jsou takové, že Z zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.7.1 až 1.7.46

1			a°
sukcinimid-l-yl	glutarimid-i-yl	pyrrolidin-2-on-1-yl	piperid-2-on-1-yl
(1-7.1)	(1.7.2)	(1.7.3)	(1.7.4)

·

4 4

I 4» ·4

i		I
/Ny° u	9 0	n'NV°	I N
pyrid-2-on-1-yl	pyrid-4-on-1-yl	pyridazin-3-on-2-yl	azetidin-2-on-1-yl
(1.7.5)	(1.7.6)	(1.7.7)	(1.7.8)

imidazolidin-2-on-1 -yl (1.7.9) pyrazol-5-on-1-yl (1.7.10)

N-N

H

N

H imidazolidin-2.4-dion1-yl (1.7.11)

piperazin-2,5-dion1-yl (1.7.12)

O

4,5-dihydro-5-oxo·

1H-tetrazol-1-y1 benzimidazolin-2-on

1-yl (1.7.13)

II

-N

1/7-chinoxalin-2on- 1-yl

W-chinazolin-2-on

1-yl

1-cykloheptimidazol2-on-l-yl

2-azabicyklo(2,2,1 ]hept-5-en-3-on-1-yl norbom-5-en-2,3dikarboximid-1-yl (1.7.19) (1.7.17) (1.7.18)

ftalimid-l-yl;

1H-isoindol -1.3(2/7)dion-1-yl (1.7.20)

\

3-azabicy lo[3.1.0]hexan —2,4-dion-3-yl (1.7.21)

2/Y-azepin-2-on-1 -yl (1.7.22) pyrazolidin-3,5-dion1-yl (1.7.23) imidazolidin-2-on-1 -yl (1.7.24) • * • · • · «

oxazolidin-2-on-1-yl (1.7.25) °Ύ°7

N-N

1,3,4-oxadiazol2(3H)-on-3-yl (1.7.26)

N-N z

thiazolidin-3-yl (1.7.27)

Ν-N z

1W-1,2,3-triazol-1-yl (1.7.28)

imidazol-1-yl (1.7.29)

pyrrolidin-1 -yl (1.7.33)

3-azabicyklo[3.2.2Jnon-3-yl (1.7.37)

O

1,3-dihydro-indol-2· on-1-yl (1.7.41) pyrazol-1-yl (1.7.30)

N=N / \ ^N^Z^N-'. tetrazol-1-yl

pyrrolo(3,4-b]pyridin5,7-d»on-6-yl (1.7.38)

pyrrolo[4,5-b]pyridin3-on-2-yl (1.7.42)

1H-1,2,4-triazol-1-yl (1.7.31)

piperidin-1-yl

piperazin-1-yl

2,3-dihydro-žso-lndol1-on-2-yl

H-pyrazolo[4,5e]pyridin-7-on-2-yl (1.7.43) azetidin-1-yl (1.7.32)

pynOloI3.4-b]pyridin 7-on-6-yl (1.7.40)

1H-pyrazolo(4,5b]pyridin-4-on-2-yl (1.7.44)

O

H-indazol-3-on-2-yl (1.7.45)

1H-benzimidazol-2on-3-yl (1.7.46) • · · • · · · • · · · • · · · · · ·

Kterýkoliv zbytek, který je členem zvoleným ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.7.1 až 1.7.46, znázorněných výše, je popřípadě substituován (1) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (2) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů dusíku substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem; nebo (3) na kterémkoliv atomu síry 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení subjektu, který trpí chorobou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4, zejména jeho podtypem D, v rámci jeho úlohy regulovat aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, jehož podstata spočívá v tom, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše. Podobně je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro použití při léčení, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Předmětem vynálezu jsou inhibitory isozymu PDE4, zejména podtypu D, zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0, uvedeného výše, která je užitečná při léčení nebo prevenci jedné nebo více chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z

- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou;

• · ···· · .···· ·· · neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriálními, fungálními, protozoálními a virovými infekcemi; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;

- chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;

- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN); CHOPN, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dusnost, které jsou s ní spojeny; CHOPN, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;

- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;

- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze či bronchitis zvolené ze souboru sestávajího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché • · · · • · ··· ··· ·*· ··· · ···· · ··· • ······ · ··· ····· ···· · ·· ··· ·· · bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;

- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;

- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;

- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;

- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;

- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg•· · ······ ·· • · · · » · · ··· · · · · · · • ······ · ··· ···· · ·· ··· ··

-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;

- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;

- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;

- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;

- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis;

fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;

- psoriasis;

• · ·

- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy; a relabující remitentní roztroušené sklerosy;

- autoimunitnich/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitni zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferač-ních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;

- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;

··· ··· · a · ··· · · · · · · ···

- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);

- septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;

- poškození jater;

- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxií;

- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;

- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivních dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu;

- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako ··· · · * · · · < · · · ···· · ·«· * ···· · · · · » · · ·♦·· · ····«·· v-'—' ···· · ····* · · · jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů,

Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;

- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, například fungální meningitis; zejména je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, například Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;

- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zejména užitečné při léčení (1) zánětlivých chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího kloubní zánět, rheumatoidní arthritis, rheumatoidní spondylitis, osteoarthritis, zánětlivou chorobu střev, ulcerosní kolitis, chronickou glomerulonefritis, dermatitis a Crohnovu chorobu; (2) repiračních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, syndrom akutní respirační tísně; chronickou zánětlivou plicní nemoc; bronchitis; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest; a silikosu; (3) infekčních chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího sepsi, septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsi, syndrom toxického šoku, horečku a myalgii vyvolanou bakteriální, virovou nebo fungální infekcí, a chřipku; (4) imunitních • · · A » * · · · « r A · · · · · · · * » « AAAA AAA A » A A ····

A A AA « · · »

AAAA A AAAAA ·· · chorob a stavů zvolených ze souboru zahrnujícího autoimunitní diabetes; systemický lupus erythematosus; reakci graft-versus-host; odmítnutí aloštěpu; roztroušenou sklerosu; psoriasis a alergickou rhinitis; a (5) jiných chorob a stavů, jako jsou choroby spojené s resorpcí kostí; reperfusní poškození; sekundární kachexie po infekci nebo malignitě; sekundární kachexie při syndromu získané liské imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) nebo syndromu souvisejícímu s AIDS (ARC), tvorba keloidů; tvorba jizvové tkáně; diabetes mellitus typu 1 a leukémie.

Následuje podrobnější popis vynálezu

5.0 Sloučeniny

Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci 1.0.0

Nej širší rozsah sloučenin podle vynálezu je popsán výše v části 4.0. Další popis těchto sloučenin se týká řady různých typů a skupin jejich provedení, a také konkrétních provedení, které je charakterizují a slouží jako příklady sloučenin obecného vzorce 1.0.0. V dalším textu jsou také popsána přednostní a výhodnější provedení těchto sloučenin, jejichž uvedení však rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuje.

• · · · » · ··· · · · · · · ··· • ······ · ··· · · · · ·

Terminální zbytek Z, jehož význam je podrobně definován výše, může být nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce 1.1.1 až 1.1.15

(1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4)

0 R X , o H W Ř7.	0 A’ * K A	X.	R16 R17 X,
A (1.1.5)	(1.1.6) R9	(1.1-7) R9 / 7	(1.18) R9 I
R16 R17 >Q	c 0	·—N R C H 0 R	xNY°Vc 0
* ' (1.1.9)	(1.1.10)	(1.1.11)	(1.1.12)
R9	„9
| O 7	R 1
/M/R7c * o II	1 / R c	Ό
o (1.1.13)	(1.1.14)	(1.1.15)

Substituenty R⁷A, R⁷B, a R⁷C a také substituenty R⁹, R¹⁶ a R¹⁷ ve výše jmenovaných parciálních vzorcích a substituenty těchto substituentů, tj . R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸ a R¹⁹, jsou definovány výše a poskytují jasné vytyčení zamýšleného rozsahu sloučenin podle vynálezu. Konkrétní provedení v rámci tohoto rozsahu zahrnuje konkrétní významy substituentů R⁷A, R⁷B, R⁷C a R⁹ a jiných, které tvoří součást obecného vzorce 1.0.0. Jako taková provedení lze uvést provedení popsaná v následujících odstavcích (i) až (vi), ale nejen je.

• · · « • *

V následujících odstavcích jsou definovány některé pojmy a výrazy, které se vyskytují v podrobnějším popisu vynálezu.

Tyto definice odborníku v tomto oboru usnadní posuzování rozsahu tohoto vynálezu.

Pod pojmy -(Ci-C₃) alkyl, -(C1-C4) alkyl a -(Ci-C₆) alkyl se rozumějí tyto alifatické skupiny jak s rozvětveným, tak přímým řetězcem. Do rozsahu výše uvedených pojmů tedy kromě konformací s přímým řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadají také skupiny s rozvětveným řetězcem, jako isopropyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, isopentyl (2-methylbutyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylpropyl a 1-ethylbutyl. Význam výše uvedených pojmů se vztahuje na tyto výrazy bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou substituovány. Do rozsahu pojmu fluorovaný (Ci-C₃) alkyl tedy spadají různé fluorované n-propylové a isopropylové alifatické skupiny.

Definice Q¹ i Q² zahrnuje nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem. Tato definice je formulována tak, aby zahrnovala za prvé uhlíkatý kruhový systém se dvěma nebo více kruhy, zejména bicyklický a tricyklický, zvláště bicyklický, jehož kruhy jsou anelované, tzn. že je přítomen alespoň jeden pár koncových atomů můstku. Tyto polycyklické kruhové systémy mohou být nasycené nebo nenasycené. Za druhé je tato definice formulována tak, aby zahrnovala uhlíkatý kruhový systém se dvěma nebo více kruhy, v němž jsou kruhy přerušené, tj. jsou navzájem spojeny • · · · • · • · · · ···· « ··· • »···*· · ··· ···· fA] * · ·· · · · · jednoduchou nebo dvojnou kovalentní vazbou a nejsou přítomny žádné koncové atomy můstku. Tyto polycyklické kruhové systémy také mohou být nasycené nebo nenasycené.

Pokud se týče situace, kdy byl zvolen uhlíkatý kruhový systém, který je přerušený, jako protiklad systému, který je anelovaný, je třeba poznamenat, že zbytek Q¹ takový přerušený uhlíkatý kruhový systém nemůže představovat. Oproti tomu je v takové situaci třeba, aby zbytek Q² byl přerušený. Dále je uvedeno, že zbytek Q² musí představovat buď uhlíkatý kruhový systém, který je přerušený, nebo omezený biarylový uhlíkatý kruhový systém. Tyto dva základní požadavky tedy byly spojeny ve výrazu přerušený nebo omezený biaryl, do jehož rozsahu tudíž spadají přerušené kruhové systémy nebo anelované polycyklické kruhové systémy definované bezprostředně výše, v nichž (1) koncové uhlíkové atomy můstku jsou spojeny vazbou, tj. že mezi těmito koncovými uhlíkovými atomy můstku nejsou žádné další atomy uhlíku a (2) heteroatomy, pokud jsou přítomny, jsou obsaženy pouze v tricyklickém nebo vyšším polycyklickém anelováném kruhovém systému.

Jako typy omezených biarylových a přerušených kruhových systémů, které mohou tvořit význam Q², ale nemohou tvořit význam Q¹, je tedy možno mj. jmenovat následující systémy, za jejichž názvy jsou v závorkách uvedena číselná označení parciálních vzorců, pod kterými jsou uváděny v tomto textu: bifenyl (1.2.1); 3-fenylpyridin (1.2.2); cyklohexylbenzen (1.2.3); [2,2']bipyridinyl (1.2.4); bicyklohexyl (1.2.5); 2-fenylthiofen (1.2.6); 2-fenylfuran (1.2.7); naftalen (1.2.8); difenylmethan (1.2.9); 4,5-difenyl-lH-imidazol (1.2.10); 3-benzylpyridin (1.2.11); 4,5-difenyloxazol (1.2.12); fluoren (1.2.13); 9H-karbazol (1.2.14); fenylether (1.2.15); lH-indol (1.2.16); chinolin (1.2.17); fenanthren (1.2.18); fenanthridin (1.2.19); [3,3']bipyridinyl (1.2.20); [4,4¹]bipyridinyl • · · · · · • · · · · >

• * · · · · · · · • · · · · ···· • · (1.2.21); 2-cyklohexylpyridin (1.2.22); bifenylen (1.2.23); 3-benzhydrylpyridin (1.2.24); 2-fenylthiazol (1.2.25); 2-fenyloxazol (1.2.26); 5-fenylpyrimidin (1.2.27); ΙΟΗ-fenothiazin (1.2.28); 2-fenylbenzooxazol (1.2.29); 2-fenylbenzothiazol (1.2.30); 2-fenyl-lH-benzoimidazol (1.2.31); a 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (1.2.32).

Například naftylový zbytek, uváděný pro další ilustraci, je omezeným biarylovým zbytkem definovaným výše, jelikož se jedná o anelovaný bicyklický systém s vazbou mezi koncovými uhlíkovými atomy můstku, který neobsahuje žádný heteroatom. Oproti tomu chinolylový zbytek, který i když je také anelovaným bicyklickým systémem s vazbou mezi koncovými uhlíkovými atomy můstku, není omezeným biarylovým zbytkem definovaným výše, jelikož také obsahuje dusíkový heteroatom, a definice omezeného biarylového zbytku vyžaduje, aby anelovaný systém, který obsahuje heteroatom, byl tricyklický nebo vyšší polycyklický. Bifenylový zbytek tedy představuje příklad přerušeného kruhového systému, který může být ve významu Q², ale nikoliv Q¹.

Pod pojmem nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je ... 7- až 12členný anelovaný nebo přerušený polycyklický se rozumí takové nasycené anelované bicyklické a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako norbornan, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1 ]oktyl, bicyklo[3,3,0]oktyl, bicyklo[3,3,1]nonyl, cyklodecyl a adamantanyl. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají mononenasycené bi- a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako norbornenyl, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl a bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl; a také takové aromatické bicyklické a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako naftylen a bifenylen. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají takové aromatické přerušené bicyklické uhlíkaté kruhové systémy, jako bifenylen.

··· ······ ·· · • · · ··· ··· ··· · · · · · · ··· • ····»· · ·<· ···· •··· · ····· ·· »

Uhlíkaté kruhové systémy, které spadají do rozsahu výše uvedeného výrazu, také zahrnují zbytky, v nichž popřípadě jeden uhlíkový může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a v případě, že je zvolen dusík, popřípadě druhý atom uhlíku tohoto systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry. Jako výsledné zbytky je možno uvést pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl- a azabicyklo[3,3,0]oktylskupinu.

V obecném vzorci 1.0.0 a jiných vzorcích a příslušných parciálních vzorcích, v nichž je jedna nebo více složek obsahujících atom dusíku označena jako [N=>(0)], tyto vzorce zahrnují případnou N-oxidovou formu těchto dusíkových atomů. V případě více než jedné N-oxidové formy, jsou tyto formy voleny navzájem nezávisle. Tyto N-oxidové formy také mohou být uvedeny jako [N=>(0)_u ], kde u představuje číslo 0 nebo 1.

(i) Jako provedení tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde Q¹ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; 00 Q^{(i) 2 * * * *} představuje bifenylskupinu, 3-fenylpyridinskupinu, cyklohexylbenzen, [2,2']bipyridinylskupinu, bicyklohexylskupinu, naftalen nebo bifenylen; 00j představuje číslo 1; 00m představuje číslo 0 nebo 1; 00n představuje číslo

1; 00Z představuje zbytek zvolený ze souboru zbytků parciálních vzorců 1.1.1 až 1.1.3, 1.1.5, 1.1.6 a 1.1.10 až 1.1.14, kde R^{7 * *}A představuje (a) -H nebo skupinu -CH₃, která je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ představuje -F; nebo skupinu -CH₃ substituovanou 0 nebo 1 substituentem R¹⁰, kde R¹⁰ představuje • · * skupinu -CN, -OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, nebo -NR¹⁶R¹⁷ nebo -NR¹⁶C (=0) R¹⁷, kde R¹⁶ a R¹⁷ představují -H nebo -CH3; (b) cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu nebo cyklohexylskupinu; nebo (c) fenylskupinu nebo benzylskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ představuje -F, -Cl, -CF₃, -CH₃, -CH₂OH, -SCH₃, -CN,

-N0₂, -OR¹⁶, nebo -NR¹⁶R¹⁷, kde R¹⁶ a R¹⁷ představuje -H, -CH3, nebo -CH2CH3; 00 R⁹ představuje -H nebo skupinu -CH3; 00 W¹ představuje skupinu -0-; 00g představuje číslo 1 a W² představuje skupinu -0- nebo -CR²⁹R³⁰-, kde R²⁹ i R³⁰ představují -H, nebo g představuje číslo 0, a W² tedy chybí; 00 Y představuje skupinu =C(R¹a)-; 00R\ představuje -H nebo -F; 00 R^A a R^B představuje každý nezávisle -H nebo -CH3; nebo R^A a R^B jsou brány dohromady za vzniku - (C3-C₇) cykloalkylového spirocyklického zbytku; 00 jeden z R^c a R^D představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; 00 R¹ a R² představuje -H, -F nebo -0CH3; 00 R³ představuje -H nebo -CH3; a 00 R⁴, R⁵ a R⁶ představují -H, přičemž však R⁵ a R⁶ nepředstavují -H současně, -F, -Cl, -0CH3, -CN; -N0₂ nebo -C(=O)R³ nebo -C(=O)OR³, kde R³ představuje skupinu -CH₃; nebo R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4, 1.3.11, 1.3.12 nebo 1.3.15.

(ii) Z provedení typu popsaného v bezprostředně předcházejícím odstavci se přednost dává provedením, kde Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1, 1.1.3, 1.1.6 nebo 1.1.10; R⁹ představuje -H; R^A i R^B představuje -H; R^c i R^D představuje -H; R³ představuje -H; R⁴ představuje -H; R⁵ představuje -H,

-F, -Cl, -CN, -OCH₃, -C(=0)CH₃ nebo -N0₂; R⁶ představuje -H, přičemž R⁵ a R⁶ oba současně nepředstavují -H, nebo dále představuje -F; nebo R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku • · · ····*· ·· « » * · ··· ··· ··· · · a · · · ··· • ······ » · · · ·«··· «··· » ·«··· ·· · zbytku parciálního vzorce (1.3.1) nebo parciálního vzorce 1.3.1 1, kde R²³ i R²⁴ chybí.

(iii) Jako další provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde Q¹ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; 00 Q² představuje bifenyl, 3-fenylpyridin, cyklohexylbenzen, [2,2]bipyridinyl, bicyklohexyl, naftalen nebo bifenylen; j představuje číslo 1; 00m představuje číslo 0 nebo 1; 00n představuje číslo 1; 00 Z představuje zbytek zvolený ze souboru zbytků parciálních vzorců 1.1.4 a 1.1.7, kde R⁷B představuje tetrazol-5-yl-, 1,2,4-triazol-3-yl-, 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-, imidazol-2-yl-, imidazol-4-yl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazol-3-yl-, 1,2,4-oxadiazol-5-yl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, sukcinimidyl-, pyrrolidonyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, 1,2,3-thiadiazolyl-,

1,3,4-thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, furyl-, tetrahydrofuryl-, thienyl-, indolyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzothienyl-, 1H-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzotriazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,6-naftyridinyl- nebo 1,8-naftyridinylskupinu, z nichž každá je nezávisle substituována 0 nebo 1 substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ představuje -CH3, -0R¹⁶, kde R¹⁶ představuje -H nebo -CH3, oxo (=0), -C(=0)0R¹⁶, kde R¹⁶ představuje -H nebo -CH3, 00 R⁹ představuje -H nebo -CH3; 00 W¹ představuje -O-; 00 g představuje číslo 1 a W² představuje -0- nebo -CR²⁹ R³⁰-, kde R²⁹ i R³⁰ představuje -H, nebo g představuje číslo 0, a W² tedy chybí; 00 Y představuje =C(R¹a)-; 00 R¹a představuje -H; nebo -F; 00 R^A a R^B představuje každý nezávisle -H nebo -CH₃; nebo R^A a R^B jsou brány dohromady za vzniku -(C3-C7) cykloalkylového spirocyklického zbytku; 00 jeden z R^c a R° představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; 00 R¹ a R² představuje -H, -F nebo -0CH₃; 00 R³ ··· * · · · · · ··· • ···»·· · ··· ····· představuje -H nebo -CH₃; a 00 R⁴, R⁵ a R⁶ představuje -H, přičemž R⁵ a R⁶ oba současně nepředstavují -H, a dále -F, -Cl, -OCH3, -CN; -NO2 nebo -C(=O)R³ nebo -C(=0)0R³, kde R³ představuje -CH3; nebo R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4, 1.3.11, 1.3.12 nebo 1.3.15.

(iv) Z provedení typu popsaného v bezprostředně předcházejícím odstavci se přednost dává provedením, kde R⁹ představuje -H; R^a i R^b představuje -H; R^c i R° představuje -H; R³ představuje -H; R⁴ představuje -H; R⁵ představuje -H, -F, -Cl, -CN, -0CH₃, -C(=O)CH₃ nebo -N0₂; R⁶ představuje -H, přičemž však R⁵ a R⁶ nepředstavují oba současně -H, nebo dále představuje -F; nebo R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1 nebo parciálního vzorce 1.3.11, kde R²³ i R²⁴ chybí.

(v) Jako další provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde Q¹ představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; 00 Q² představuje bifenyl, 3-fenylpyridin, cyklohexylbenzen, [2,2¹]bipyridinyl, bicyklohexyl, naftalen nebo bifenylen; 00j představuje číslo 1; 00m představuje číslo 0 nebo 1; 00η představuje číslo 1; 00 Z představuje zbytek parciálního vzorce (1.1.15), který zahrnuje ftalimid-l-yl-, sukcinimid-l-yl-, pyrrolid-2-on-l-yl-, glutarimid-l-yl-, piperid-2-on-l-yl-, pyrid-2-on-l-yl-, imidazolidin-2,4-dion-1-yl-, 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl-, benzimidazolin-2-οη-1-yl-, norborn-5-en-2,3-dikarboximid-l-yl-, imidazolidin-2-on-l-yl-, thiazolidin-3-yl-, 1H-1,2,3-triazol-l-yl-, 1H-1,2,4-triazol-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, tetrazol-l-ýl-, piperidin-l-yl-, piperazin-l-yl-, lH-pyrazolo[4,5-e]pyridin-7-οη-2-yl-, lH-indazol-3-on-2-yl-, lH-benzimidazol-2-on-3-yl- a pyrrolo[3,4-b]pyridin-5,7-dion-6-ylskupinu; 00 W¹ představuje • · · · • ·

-0-; 00g představuje číslo 1 a W² představuje -0- nebo

-CR²⁹R³⁰-, kde R²⁹ i R³⁰ představuje -H, nebo g představuje číslo 0, a W² tedy chybí; 00 Y představuje =C(R¹a)-, 00R¹a představuje -H; nebo -F; 00 R^A a R^B představuje každý nezávisle -H nebo -CH3; nebo R^A a R^B jsou brány dohromady za vzniku - (C3-C₇) cykloalkylového spirocyklického zbytku; 00 jeden z R^c a R^D představuje -H a druhý představuje -H nebo -CH3; 00R¹ a R² představuje -H, -F nebo -0CH3; 00R³ představuje -H nebo -CH₃; a 00 každý z R⁴, R⁵ a R⁶ představuje -H, přičemž R⁵ a R⁶ nemohou současně představovat -H, a dále představuje -F, -Cl, -0CH₃, -CN, -N0₂ nebo -C(=0)R³ nebo -C(=0)0R³, kde R³ představuje -CH₃; nebo R⁵ a R⁶ j sou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4, 1.3.11, 1.3.12 nebo (1.3.15), přičemž v parciálních vzorcích 1.3.11 a 1.3.12 R²³ i R²⁴ chybí.

(vi) Z provedení typu popsaného v bezprostředně předcházejícím odstavci se přednost dává provedením, kde R⁹ představuje -H; R^a i R^B představuje -H; R^c i R^D představuje -H; R³ představuje -H; R⁴ i R⁵ představuje -H, a R⁶ představuje -F; nebo R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1 nebo 1.3.11.

Ústředním jádrem sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je nikotinamidové jádro parciálního vzorce 1.0.1 (1.0.1) odvozené od nikotinové kyseliny. Toto ústřední jádro je dále upřesněno definováním zbytku Y jako =C(R¹a)- nebo -[N=>(O)_k]-, • · · · ··· «·» ··· • · · · · · · · · ··· • ······ · ··· ····· ·»·· · ·· ··« ·· · kde k představuje číslo 0 nebo 1, přičemž symbol =>(0) vyjadřuje, že dusíkový heteroatom je ve formě N-oxidu, když k představuje číslo 1. Heterocyklylové zbytky obsahující dusík uvedené v definici R⁷B a R⁷C, popřípadě jeden nebo více z takových zbytků obsahujících dusíkové heteroatomy může být ve formě N-oxidu. Atomy dusíku obsažené v heterocyklylových skupinách definujících R⁷B a R⁷C mohou být popřípadě ve formě N-oxidů, přičemž na existenci těchto N-oxidů se rovněž vztahují úvahy uvedené výše.

V případě, že Y představuje skupinu -[N=>(0)_k]-, jsou sloučeniny podle vynálezu pyrimidiny. Pyrimidinová skupina sloučenin podle vynálezu představuje významnou součást rozsahu vynálezu. Nicméně se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1.0.0, kde Y představuje skupinu =C(R¹a)-, kde substituent R^xa je nezávisle zvolen z ostatních substituentů, které tvoří sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.

Kromě -H je skupina R^xa ve zbytku vzorce =C(R^xa)- definována jako člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;

-CN; -NO₂; - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkoxyskupiny; -OR¹⁶; a -C(=O)NR¹² R¹²b; kde R¹²a a R¹²b představuje každý nezávisle -H; -CH₃; -CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃; -CH (CH₃) CH₂CH₃ ; -CH₂CH (CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; nebo cyklopentylskupinu.

Substituent rQ ve zbytku =C(R¹a)- přednostně představuje -H; -F; -Cl; -CH₃; -OCH₃ nebo - (C₂-C₄) alkynyl skupinu; výhodněji -F nebo -H.

5.1 Spojovací skupina (W¹) a zbytek Q¹ substituovaný substituenty R⁴, R⁵ a R⁶ • » ···· · · « • · · · · · • · · · · · « · * » • · · · · · · · ·····

Pro nikotinamidové ústřední jádro sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je charakteristická spojovací skupina vázaná v poloze C-2 pyridylového nebo pyrimidinylového kruhu, jejímž prostřednictvím je ústřední jádro připojeno ke kruhu zbytku Q¹. V přednostních provedeních Q¹ představuje fenylový kruh, který je v poloze para substituován zbytkem R⁶, v poloze meta substituován zbytkem R⁵ nebo je ve kterékoliv ze zbývajících poloh substituován zbytkem R⁴, což vede ke zbytku parciálního vzorce 1.0.3

kde W¹ představuje -O-; -S(=O)t -, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R³)-, kde R³ představuje -H; - (Ci-C3) alkylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; nebo -OR¹⁶, kde R¹⁶ má výše uvedený význam.

V jiných provedeních tohoto vynálezu W¹ představuje skupinu -S(=O)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž přednost se dává významu -S-, čímž dojde ke vzniku thioetherové spojovací skupiny. V případě, že je atom síry thioetherové spojovací skupiny oxygenovaný, vzniká sulfinylová nebo sulfonylová spojovací skupina. V ještě dalších provedeních, kde W¹ představuje skupinu -N(R³)-, vzniká spojovací aminová skupina, přednostně skupina -NH-. Atom dusíku však může být substituován, a v tomto případě se jako substituentu dává přednost skupině -CH3.

Významy substituentů R⁴, R^s a R⁶ jsou voleny ze stejných definičních souborů, ale volba je vždy nezávislá. R⁵ a R⁶ také • · · · ···· » ····· · · » mohou představovat -H, ale nikoliv současně. Pokud tedy zbytek Q¹ představuje fenylový kruh, potom tento kruh může být substituován v poloze para substituentem R⁶, v poloze meta substituentem R⁵ nebo v poloze ortho substituentem R⁴, nebo může být substituován ve všech třech polohách nebo v polohách v jakékoliv kombinaci. Větší přednost se však dává sloučenám obecného vzorce 1.0.0 s výše uvedenými substituenty v poloze para a/nebo meta, a nikoliv v poloze ortho.

Když má zbytek Q¹ přednostní význam fenylového kruhu, R⁵ a R⁶ také mohou být brány dohromady za vzniku členu zvoleného ze souboru sestávajícího ze zbytků dále uvedených parciálních vzorců. Některé z těchto významů R⁵ a R⁶ braných dohromady rovněž spoluvytváří přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0.

R⁵ a R⁶ mohou představovat -H, ale nikoliv současně; tzn. že substituent bude přítomen v jedné nebo obou polohách obsazených zbytky R⁵ a R⁶. Kromě -H mohou R⁵ a R⁶ mj . představovat -F; -Cl; -CN; -NO2; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; -C(=O)OR¹⁶ nebo -NR¹⁶R¹⁷. Přednost se dává provedení, v němž R⁵ představuje -H a R⁶ představuje -F. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu R⁵ a R⁶ rovněž mohou představovat -OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje vodík; (Ci-C4) alkylskupinu nebo (C₃-C₆) cykloalkylskupinu; přičemž tato alkyl- a cykloalkylskupina je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F a -Cl.

V jiných přednostních provedeních R¹⁶ představuje methylskupinu; difluormethylskupinu; ethylskupinu nebo cyklopentylskupinu .

Farmaceutickým chemikům bude zřejmé, že volba substituentů z výše popsaných souborů ovlivní účinek, který takové substituenty mají na fyzikálně-chemické vlastnosti celé výsledné molekuly. Stav techniky umožňuje na základě -výše ··· «·· ··· • · · · ···· · ··· • ···«·· · · » · ···· ··.· · ····· · · * popsané volby substituentú snadno a rychle syntetizovat velký počet velmi podobných sloučenin a následně výsledné molekuly zkoušet na relativní účinnost rychlými in vitro zkouškami. Kombinatorická chemická syntéza a zkušební postupy, které jsou v současné době dostupné, dokonce ještě výrazně zvýšily počet kombinací substituentú, které lze rychle hodnotit. Informace získané za použití těchto metod umožňují učinit úspěšnou prognózu o určitých preferencích ohledně různých provedení vynálezu. Taková přednostní provedení jsou podrobně popsána dále.

Jako přednostní lze dále uvést provedení, kde R⁵ i R⁶ představuje -F; kde R⁵ představuje -H a R⁶ představuje -F; a kde R⁶ představuje -H a R⁵ představuje -F; -OR¹⁶, například -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3; -CN; -COOH; -COOCH3; -CONH2; -OCOCH3; nebo NH2. Největší přednost se dává provedením, kde R⁵ představuje -H a R⁶ představuje -F; R⁵ představuje -CN a R⁶ představuje -H; a kde R⁵ představuje -N02, -CN, -OCH₃ nebo -C(=O)CH₃, a R⁶ představuje -H.

R⁵ a R⁶ také mohou být zvoleny ze souboru sestávajícího ze substituentú zahrnujících - (Ci-C₄)alkylskupinu a - (C1-C4) alkoxyskupinu, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupiny je substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 (Cj.C₂)alkoxykarbonylovým substituentem; (Ci-C₂)alkylkarbonylovým substituentem nebo (Ci-C₂)alkylkarbonyloxylovým substituentem.

5.2.0 Q¹ přestavuje fenylskupinu a R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady

V provedeních, kde zbytek Q¹ má přednostní význam fenylového kruhu, mohou substituenty R⁵ a R⁶ být brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.3.1 až 1.3.15 • · · ·

(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8)

'>N^R

(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) «Η Λ*

R Ο (1.3.14) (Ο) (1.3.15) kde R²⁰ a R²¹ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3; a R²³ a R²⁴ představuje každý nezávisle -H; -CH3; -OCH₃; -CH₂CH₃; -OCH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃;

-CH(CH₃) CH₂CH₃; -CH₂CH (CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. V parciálním vzorci 1.3.15 jsou kruhové atomy dusíku znázorněny jako -[N(=>0)]~, a tudíž zahrnují také případné N-oxidové formy těchto dusíkových atomů, které jsou voleny navzájem nezávisle. Tyto N-oxidové formy také mohou být označeny jako -N(=>O)j]-, kde j představuje číslo 0 nebo 1, jako v obecném vzorci 1.0.0. ^V

V případě, že zbytek Q¹ má přednostní význam fenylového kruhu a R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku parciálního vzorce 1.3.1, a R²⁰ i R²¹ představuje vodík, potom tento zbytek spolu s fenylskupinou, k níž je vázán, tvoří 1,3-benzo• · · · dioxolovou skupinu. Podobně se struktura parciálního vzorce 1.3.2 podílí na 1,4-benzodioxanové skupině.

Když zbytek Q¹ má přednostní význam fenylového kruhu a R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytků parciálního vzorce 1.3 9 až 1.3.13 a R²³ a R²⁴ mají výše uvedený význam, vznikají benzofurazanové, benzothiofurazanové, triazolové a jiné podobné skupiny a jejich substituované deriváty, jako jsou zbytky parciálních vzorců 2.1.1 až 2.1.20 \\ ^,^N N-O

W N-N

H

CH,

N—Z

H \

NH

S \\ ,^N N-S \ Y^CH’

N-S

H

(2.1.1)	(2.1.2)	(2.1.3)	(2.1.4)	(2.1.5)
NH N-S H	N-N Η H	<v° H,C-N-N 3 H	N-N H 'ch3	^^T^NH Ή M o
(2.1.6)	(2-1.7)	(2.1.8)	(2.1.9)	(2.1.10)
\ ,NH N-O H	An'®. M o	CH, \ N 3 h3c 0	/_Ζ\Λ>^νη h3c o	<v° H,C-N-N ch3
(2.1.11)	(2.1.12)	(2.1.13)	(2.1.14)	(2.1.15)
<^N-CH3 \ / N-S	\ ,NH N-S / h3c	Ν-Νχ	<T%-*(0)	v. / N-Nx
h3c	r H (O)	(o< CH=	/ o-ch3 (O) 3
(2.1.16)	(2.1.17)	(2.1.18)	(2.1.19)	(2.1.20)

přičemž přerušovaná čára v parciálních vzorcích 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojnou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu není připojen žádný atom kyslíku, a označuje jednoduchou vazbu, pokud k odpovídajícímu dusíkovému atomu je připojen atom kyslíku.

Odborníku v oboru přípravy organických molekul bude zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytků parciálních vzorců 2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14, se vyskytuj i v tautomerní formě, a každý z těchto zbytků parciálního vzorce 2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14 má svůj tautomerní protějšek. Tyto tautomery souvisejí se změnou polohy vodíku a jedné nebo více π-vazeb. Odborník v tomto oboru bude v případě potřeby vždy schopen snadno rozlišit či stanovit, která tautomerní forma je přítomna nebo je nej stabilnější .

Přednostní provedení tohoto vynálezu vyplývají přímo z definice R⁵ a R⁶ braných dohromady za vzniku zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.3.1, 1.3.11, 1.3.12 a

1.3.15

(1.3.1) (1.3.11) (1.3.12) 'X.

γ '·Ν-*·(Ο) ,23 (O) (1.3.15)

Dále tedy vznikají výsledné zbytky parciálních vzorců 1.0.15 až 1.0.18

(1.0.15) (1.0.16) (1.0.17) (1.0.18) • 0 • · »

0 0 0 0

0«

0000 0 0 0 0 0 0 ·0 0 kde R²³ představuje -H nebo -CH₃; a W¹ představuje -O-;

-S(=O)_t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo -N(R³)-, kde R³ má uvedený význam a přednostně představuje -H nebo -CH₃. V přednostních sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 W představuje -0-, takže benzoanelovaný bicyklický heterocyklus je k nikotinamidovému ústřednímu jádru připojen prostřednictvím etherové spojovací skupiny.

V přednostních provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R²³ i R²⁴ chybí s výjimkou sloučenin typu odpovídajícího parciálnímu vzorci 1.3.11, kde může chybět pouze jeden z R²³ a R²⁴. Je zřejmé, že když R²³ i R²⁴ chybí, a přerušované čáry tedy označují dvojné vazby, potom fenylová část výsledných benzoanelovaných bicyklických heterocyklů nemůže obsahovat všechny dvojné vazby, které jsou v těchto parciálních vzorcích zobrazeny, jelikož by to vedlo k nepřípustnému pětivaznému uhlíku ve fenylové části.

V případě, že R²³ i R²⁴ chybí, pro výsledné sloučeniny jsou charakteristické struktury odpovídající parciálním vzorcům 1.0.16 a 1.0.17 znázorněným výše. ^V

V jiných provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 substituenty R²⁰ a R²¹ na benzoanelovaných bicyklických heterocyklech odpovídajících parciálnímu vzorci 1.3.1 představují -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2 nebo -CF3. R²⁰ i R²¹ přednostně představují -H nebo -F, a v tomto případě je pro výsledné sloučeniny charakteristická struktura odpovídající parciálnímu vzorci 1.0.15 nebo její difluorovaný analog (není znázorněn). Substituenty R²³ a R²⁴ na benzoanelovaných bicyklických heterocyklech odpovídající parciálním vzorcům 1.3.9 až 1.3.13 představují každý nezávisle -H; -CH3 nebo -OCH₃; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára označuje dvojnou vazbu. V případě, že R²³ i R²⁴ chybí, ve fenylové části benzoanelovaných « · •« · 9 9 999 9 • » 9 9 · «, « • * · · ···· ·

999999 9 999 θ') · 9 9 9 9 9

Ο Z *· « · 9 99 9 9 9 bicyklických heterocyklů samozřejmě není přítomen žádný pětivazný atom uhlíku. Výsledné benzoanelované bicyklické heterocyklické struktury odpovídají výše uvedeným parciálním vzorcům

1.0.15 až 1.0.18.

5.2.1 Q¹ je odlišný od fenylskupiny

Kromě provedení, kde Q¹ představuje přednostní fenylskupinu, do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde Q¹ má význam, který je výše definován jako zbytek zahrnující nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; přičemž popřípadě jeden atom uhlíku tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry; popřípadě druhý atom uhlíku a popřípadě třetí atom uhlíku tohoto systému může být nahrazen dusíkem. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde Q¹ zahrnuje zejména člen zvolený ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-,- morfolinyl-; thiazolyl-; indolyl-; chinolyl-,isochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C₃-C₇) cykloalkylového zbytku; monocyklického -(C₅-C₇)cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C₇-Ci₀) cykloalkylového a - (C₇-Ci₀) cykloalkenylového zbytku, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.

• · · * · ···· »* « • ’ Λ · « • · · · · · • · · C » » · » • · 9 · ·

994 99 ·

5.2.2 Reprezentativní subgenerické zbytky Q¹

Dále jsou předmětem vynálezu zejména sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde konkrétně Q¹ a substituenty R⁴, R⁵ a R⁶ jsou zvoleny tak, že levostranné zakončení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá parciálním vzorcům 2.0.1 až 2.0.72 γ Y F

F F (2.0.1) (2.0.2)

(2.0.5) (2.0.6) γ Cl li /N

F ⁷ (2.0.3) (2.0.4)

(2.0.7) (2.0.8)

O

I

CF,

o—/ (2.0.11) (2.0.10)

O % (2.0.12) (2.0.9)

(2.0.13)

Λ > N-O

XX>

(2.0.14)

(2.0.19) (2.0.20) • · · ·

-o

'/ w

Ό (2.0.25)

^Ha^C O

CH,

Cl

(2.0.29)

N (2.0.33)

(2.0.37) *

A (2.0.41)

(2.0.45)

(2.0.49)

• · · · · • · • · · · ·

vV ^s s (2.0.26)

^h>^c-n^n \=J (2.0.34)

CH,

O (2.0.38)

-S (2.0.27)

NH,

ΝγΝ

CH₃ (2.0.31)

<V^CH> ^—N H (2.0.35) r ^CF3 ![ ³ N (2.0.39)

(2.0.43) ★ (2.0.47)

(2.0.51)

NH,

>N (2.0.28) N^N

h₃c ch₃ (2.0.32) (2.0.36)

(2.0.40)

(2.0.44)

Cl

(2.0.48)

(2.0.52) • · ·

(2.0.54) (2.0.55) (2.0.56) (2.0.53)

(2.0.57) _zch₃

(2.0.62)

« /CH, (2.0.59)

// k/N^CH₃

CH₃

(2.0.67)

Ν

OH (2.0.71) (2.0.64)

5.3.0 Zbytek Q²

Zbytek Q² je jedním z klíčových znaků sloučenin obecného vzorce 1.0.0 a je označován jako biarylový zbytek. Do rozsahu pojmu biaryl však nespadají pouze tradiční biarylové skupiny, jako bifenylskupina, ale také jejich anelované varianty, varianty obsahující naítylovou skupinu, varianty obsahující heteroatomy a benzhydrylové varianty. Jako biarylové skupiny, které definují zbytek Q² je tedy mj . možno uvést bifenyl ·· · .· (1.2.1); 3-fenylpyridin (1.2.2); cyklohexylbenzen (1.2.3);

[2,2']bipyridinyl (1.2.4); bicyklohexyl (1.2.5); 2-fenylthiofen (1.2.6); 2-fenylfuran (1.2.7); naftalen (1.2.8); difenylmethan (1.2.9); 4,5-difenyl-lH-imidazol (1.2.10); 3-benzylpyridin (1.2.11); 4,5-difenyloxazol (1.2.12); fluoren (1.2.13); 9H-karbazol (1.2.14); fenylether (1.2.15); lH-indol (1.2.16); chinolin (1.2.17); fenanthren (1.2.18); fenanthridin (1.2.19); [3,3']bipyridinyl (1.2.20); (4,4¹]bipyridinyl (1.2.21); 2-cyklohexylpyridin (1.2.22); bifenylen (1.2.23); 3-benzhydrylpyridin (1.2.24); 2-fenylthiazol (1.2.25); 2-fenyloxazol (1.2.26); 5-fenylpyrimidin (1.2.27); lOH-fenothiazin (1.2.28); 2-fenylbenzooxazol (1.2.29); 2-fenylbenzothiazol (1.2.30); 2-fenyl-lH-benzoimidazol (1.2.31); a 10,11-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepin (1.2.32). Čísla uvedená v závorkách za jednotlivými významy jsou číselným označením parciálních vzorů 1.2.1 až 1.2.32 těchto zbytků, které jsou uvedeny dále. Místa připojení na obou stranách biarylového zbytky byla znázorněna jako nespecifická, takže tyto parciální vzorce mohou zahrnovat varianty každého zbytku, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

(1.2.5)

(1.2.12) • v · • · • « • · · · > · « //

(1.2.13)

(1.2.22)

(1.2.23)

(1.2.27)

(1.2.30) (1.2.31) (12.32) ·

Skupiny parciálních vzorců 1.2.1 až 1.2.32, znázorněných výše, které definují zbytek Q² jsou popřípadě substituovány substituenty R¹ a R², přičemž R¹ a R² se mohou individuálně nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kterýchkoliv kruzích, které zahrnují zbytek nebo součást parciálního vzorce

1.2.1 až 1.2.32 definující Q². Každý z R¹ a R² představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -R¹²; -OR¹²; -S(=O)PR¹²; -C(=O)OR¹²; -OC(=O)R¹²; =0 (oxo) ; -CN; -N02;

-C (=0) N¹²R¹³ ; -0C (=0) NR¹⁵R¹² ; -NR¹⁴C (=0) NR¹⁵R¹² ; -NR¹⁴C (=NR¹⁴) NR^1SR¹² ; -NR¹⁴C (=NCN) NR^1SR¹² ; -NR¹⁴C (=N-N0₂) NR¹⁵R¹² ; -C (=NR¹⁴) NR^1SR¹² ;

-0C (=NR¹⁴) NR¹⁵R¹² ; -0C (=N-N02) NR¹⁵R¹² ; -NR¹⁵R¹²; -CH2NR⁵R¹²; -NR¹⁴C(=0)R¹²; -NR¹⁴C (=0) OR¹²; =N0R¹² ; -NR¹⁴S (=0) pR¹³ a -S (=0) pNR¹²R¹³ ; kde R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam.

5.3.1 Q² představuje bifenylskupinu substituovanou R¹ a R²

Levá strana sloučenin obecného vzorce 1.0.0 obsahuje nikotinamidové jádro, které je prostřednictvím etherové, thioetherové nebo sulfonylové spojovací skupiny připojeno k substituované fenylskupině; oproti tomu pravá strana sloučenin obecného vzorce 1.0.0 zahrnuje přednostní provedení, kde Q² přednostně představuje bifenylskupinu, která je substituována substituenty R¹ a R². Přednostně je na každém kruhu přítomen pouze jediný substituent R¹ nebo R², a bifenylová skupina je substituována v poloze 4 zbytkem obsahujícím substituenty R^A,

R^B a Z. Toto přednostní provedení pravé strany sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno znázornit pomocí vzorce 1.0.4.

LE^eJ (1.0.4) • · · · ··· · · · · · ♦ ··· · ···· · ···

V případě, že R¹ a/nebo R² představuje -H, potom v přednostním provedení nebude v žádné poloze připojené ke zbytkům levé strany molekuly obecného vzorce 1.0.0 přítomen žádný substituent. V jiných přednostních provedeních tyto sloučeniny podle vynálezu obsahují substituent, zejména substituent v poloze 2 jednoho nebo obou fenylových skupin bifenylového zbytku. V některých přednostních provedeních sloučenin podle vynálezu je význam R¹ a R² definován jako -H; -Cl; -F; chlorovaná a/nebo fluorovaná (C1-C3)alkylskupina; chlorovaná a/nebo fluorovaná (Cx-C3) alkoxy skupina; nebo (C2-C4) alkynyl skupina. Do rozsahu vynálezu spadají sloučeniny, kde R¹ nebo R² představuje malou lipofilní skupinu, jako -Cl nebo -F; chlorovanou a/nebo fluorovanou (Ci-C3)alkylskupinu; nebo chlorovanou a/nebo fluorovanou (Ci-C₃)alkoxyskupinu.

Jako provedení tohoto vynálezu, kde zbytek Q² je substituován R¹ a popřípadě R², je možno uvést zbytky parciálních vzorců 2.6.1 až 2.6.12

(2.6.7) (2.6.8) (2.6.9) • * • · · • · · · ·

5.3.2 Konkrétní provedení Q²

Tento vynález je také dále zaměřen zejména na sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde zbytek Q² a substituenty R¹ a R² jsou zvoleny tak, že pravostranné zakončení těchto sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá následujícím parciálním vzorcům 3.0.1 až 3.0.29

(3.0.5)

(3.0.6)

CF,

(3.0.7)

• · · · • · · · ·

(3.0.11) (3.0.12) (3.0.13)

(3.0.17) (3.0.18) (3.0.19)

(3.0.22)

• · • · « · • · · · · • · · ·

Η

Ν

(3.0.26) (3.0.25)

(3.0.27)

(3.0.28) (3.0.29)

5.4.0 Zbytek [W²]_g

Zbytek [W²]g v obecném vzorci 1.0.0 zajišťuje možnost derivátů sloučenin podle vynálezu s etherovými, thioetherovými, aminovými a uhlíkatými spojovacími skupinami. V případě, že g představuje číslo 1, W² představuje -O-; -S(=O)t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; -N(R³)-, kde R³ má uvedený význam, nebo -CR²⁹R³⁰-. V případě, že W² představuje -N(R³)-, R³ přednostně představuje -H, a vzniká jednoduchá aminová spojovací skupina. Když W² představuje -S(=0)t-, je t přednostně číslo 0, a vzniká jednoduchá thioetherová spojovací skupina. V případě, že g představuje číslo 1, je W² nejvýhodněji -O-, čímž vzniká jednoduchá etherová spojovací skupina. V případě, že g představuje číslo 1, W² také může představovat uhlíkatý zbytek -CR²⁹R³⁰-, kde každý z R²⁹ a R³⁰ je zvolen ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF3; - (Ci-C₃) alkylskupiny; - (C₃-C₆) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každý z těchto alkylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R¹⁰, přičemže R¹⁰ má význam uvedený v tomto textu.

V případě, že W² představuje -CR²⁹R³⁰-, R²⁹ i R³⁰ přednostně • · « «

.....

představuje -H, čímž vzniká jednoduchá methylenová spojovací skupina.

5.4.1 Substituenty R^A a R^B

Skupina parciálního vzorce 1.0.4, uvedeného výše, je v poloze 4 substituována zbytkem, který obsahuje substituenty Z, R^a a R^b, a odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.15

(1.1.15) kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2. Ve výhodnějších provedeních sloučenin podle vynálezu m představuje číslo 0 nebo 1. Když m představuje číslo 1, je přítomen zbytek vzorce - [R^a-C-R^b] m-, přičemž každý ze substituentů R^A a R^B představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H a (Cx-C₄) alkylskupiny. ^V

V jiných přednostních provedeních tohoto vynálezu R^A a R^B mohou být brány dohromady, avšak pouze v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0

(1.2.0) kde ras představuje každý nezávisle číslo 0 až 4, přičemž však součet r+s je alepoň 1, ale nejvýše 5; X^A představuje -CH2, -CHR¹¹ nebo -C(R¹¹)2-Í kde jsou významy R¹¹ navzájem nezávislé a R¹² má význam uvedený v tomto textu; -NR¹⁵-, kde R¹⁵ má význam uvedený v tomto textu; -O-; nebo -S(=O)_t, kde t před stavuje číslo 0, 1 nebo 2; a spirocyklický kruh je substituo• · · · · » · • · · · · ··«· » · · * • < Λ · ·«··· ván: na jednom nebo více ze svých atomů uhlíku 0 až 3 substituenty R¹⁴, na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R¹⁵, a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku. Takto jsou tedy tvořeny mj. zbytky parciálních vzorců 1.5.1 až 1.5.12

(1.5.7) (1.5.8) (1.5.9) (1.5.10) (1.5.11) (1.5.12) kde t představuje číslo 0, uvedený v tomto textu.

nebo 2;

a R¹⁵ maj í význam

Jako přednostní významy substituentu R¹⁴ lze uvést -F; -Cl; =0; -OH; -CH₃; -CH₂OH; -CH(CH₃)OH; -C(CH₃)₂OH; -OCH₃; -C(=O)OH; -C(=0)NH₂; -NH₂; -NHCH(CH₃)₂; -NHC(=O)CH₃; -NHC(=O)OCH₂CH₃; -NHS (=0) ₂CH₃; a -S(=O)₂NH₂, což vede ke zbytkům, jako jsou zbytky parciálních vzorců 3.1.1 až 3.1.34 « · • ·

X.

HO (3.1.2)

CH₃ (3.1.3) h₂n *

OH (3.1.7)

OCH, (3.1.8)

OH (3.1.6)

H₃CO OCHj

H₃C

(3.1.12) (3.1.13)

O

II

H,C N ³ O H

(3.1.16) _oX^h (3.1.20)

H,C CH (3.1.21)

H₃C

N

O ^H (3.1.24)

HO (3.1.25) (3.1.18) o

(3.1.22) ?x°

Λ—N ^Z/ H (3.1.26) (3.1.15)

s (3.1.23)

N

H (3.1.27) • k * ·

O

CH.

'3 (3.1.29)

HO (3.1.32)

HO

(3.1.33) (3.1.30)

CH₃ (3.1.34)

OH

5.4.2 Substituenty R^c a R°

Jak již bylo uvedeno, substituenty R^c a R° mají stejný význam jako R^A a R^B, s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H. Tyto substituenty jsou voleny nezávisle, a to navzájem i vzhledem k R^A a R^B. Všechna konkrétní a přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, která jsou popsána výše z hlediska substituentů R^A a R^B, jsou z převážné části také zvláštními a přednostními provedeními sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 z hlediska substituentů R^c a R^D.

5.5 Zbytek - [N(R³) ] jParametr j představuje číslo 0 nebo 1. V případě, že j představuje číslo 1, což je přednostní význam, je zbytek -N(R³)- přítomen, a sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou v podstatě nikotinamidy. Substituent dusíkového atomu R³ je před nostně zvolen ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C₃)alkylskupiny a - (Ci-C₃)alkoxyskupiny; a výhodněji představuje -H; -CH₃ • ·

.........* · · ‘ nebo -OCH3. V nejvýhodnějších provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R³ představuje -H.

Když Q¹ představuje přednostní fenylskupinu; Q² představuje přednostní bifenylskupinu, a j představuje číslo 0, což je význam, kterému se dává menší přednost než významu 1; skupina -N(R³)- chybí, a sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 ve své struktuře obsahují nikotinoylové zbytky, tj. jsou ketony. Tato ketonová struktura sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odpovídá obecnému vzorci 1.0.7

kde všechny substituenty a jejich složky, tj. Z; W¹; W²; Y; g, k, man; R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶; a R^A, R^B, R^c a R^D; mají převážně stejné konkrétní a přednostní významy, jaké jsou podrobně popsány výše v souvislosti s provedením, kdy j představuje číslo 1 a sloučeniny jsou nikotinamidy.

5.6.0 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1 až 1.1.15

Z představuje člen zvolený ze souboru zbytků, které jsou definovány parciálními vzorci 1.1.1 až 1.1.15, uvedenými výše • · • « ·

Zbytky parciálních v zorců 1.1.1 až 1.1.5, které definují skupinu Z, jsou typicky, ale nikoliv nutně, skupinami kyselin, amidů a heterocyklovými skupinami. Zbytky parciálních vzorců 1.1.6 až 1.1.9, definující skupinu Z, jsou typicky, ale nikoliv nutně, terciárními alkoholy a jejich mimetiky, zejména, ale nejen, analogickými acylovými a nitrilovými zbytky. Zbytky parciálních vzorců 1.1.10 až 1.1.15, definující skupinu Z, jsou typicky, ale nikoliv nutně, inversními amidy a jejich mimetiky. Na pravé straně sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je, jak je uvedeno výše, možno využít jiných zbytků. Tyto zbytky jsou bioisosterické, tj. umožňují za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, které je obsahují, dosáhnout inhibice PDE4, která je v podstatě ekvivalentní inhibici, které se dosahuje za použití sloučenin s jinými zbytky, zejména zbytky kyseliny, amidu, alkoholu a inversního amidu.

Z tedy představuje člen zvolený ze souboru zbytků definovaných parciálními vzorci 1.1.1 až 1.1.15, přičemž tyto zbytky obsahují substituenty R⁷A, R⁷B a R⁷C a také R⁸, R⁹, R¹⁶, a R¹⁷, a v případě parciálního vzorce 1.1.15 je zbytek tvořen heterocyklickým kruhovým systémem obsahujícím dusík. Všechny zbytky parciálních vzorců 1.1.1 až 1.1.15 jsou připojeny ke zbývající části molekuly obecného vzorce 1.0.0.

5.6.1 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.1, 1.1.2 nebo 1.1.3

Dále jsou popsána provedení vynálezu, kde skupina Z odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.1, 1.1.2 nebo 1.1.3

A (1.1.1) ,9 (1.1.2)

O

(1.1.3) • · • · · · · *

Jedním z řady přednostních významů Z je zbytek parciálního vzorce 1.1.1, kde R⁷A představuje -H, což je přednostní význam tohoto substituentu. Když v obecném vzorci 1.0.0 R⁷ představuje vodík a m představuje číslo 1, 2 nebo 3, vzniká jednoduchá skupina karboxylové kyseliny -COOH, a skupina se stává skupinou nižší alkanové kyseliny.

R¹⁰ je případným substituentem zbytků, které definují R⁷A, přičemž přítomny mohou být až tři takové substituenty. Jako význam R¹⁰ je možno uvést fenylskupinu nebo pyridylskupinu, z nichž každá je dále popřípadě substituována až třemi substituenty R¹¹, přičemž R¹¹ představuje -F, -Cl, -CN, -N0₂, -OH,

- (Οχ-C₃) alkoxyskupinu, - (Ο₃-Ο₃) alkyl skupinu, nebo -NR^1SR¹⁷. V přednostních provedeních, která zahrnují takovou substituci substituentem R¹¹, bude přítomen jeden substituent R¹¹ nebo dva substituenty R¹¹ ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CH₃,

-OCH₃, -OH, -CN a -N(CH₃)₂. Přednost se dává absenci nebo přítomnosti jednoho takového substituentu R¹¹, který, je-li přítomen, představuje -F nebo -Cl. Jako význam substituentu R¹⁰ je možno dále uvést -F, -Cl, -CF3, oxo (=0) , -OR¹⁶, -NO2, -CN, -C(=O)OR¹⁶, -O-C(=O)R¹⁶, -C (=0)NR¹⁶R¹⁷, -O-C (=0) NR^1SR¹⁷, -NR¹⁶R¹⁷,

-NR¹⁶C (=0) R¹⁷, -NR^1SC (=0) OR¹⁷, -NR^lsS (=0) 2R¹⁷ a -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷ .

Jako sub-substituenty R¹⁶ a R¹⁷ lze uvést -H; - (Ci-C4) alkylskupinu, přednostně -CH3; - (C2-C4) alkenyl skupinu; - (C3-C6)cykloalkylskupinu, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; nebo pyridylskupinu. Tyto alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové nebo pyridylové skupiny jsou dále popřípadě substituovány až 3 substituenty -F, -Cl nebo -CN. Z výše uvedených dalších významů R¹⁰ se dává přednost provedení, v němž, když je substituent R¹⁰ přítomen, představuje pyridylskupinu, která je popřípadě substituována -F, -Cl, -0CH3, -CN, -N0₂ nebo -NR¹⁶R¹⁷, kde každý z R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle -H nebo -CH₃; nebo, když je substituent

R¹⁰ přítomen, představuje -F, -Cl, -CF₃, -CN, -NO₂, -C(=O)OR¹⁶ nebo -NR¹⁶R¹⁷, kde každý R¹⁶ a R¹⁷ představuje nezávisle -H nebo

-CH₃.

100 • ······ · 9 • · · · · t · ♦ • · · · ···· · »4» • ····«· · · * · · · · · · • 4 4 · · · · · · · · · 4 4 · · 4 ·* ·

Jako tato a jiná přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 obsahující zbytky parciálního vzorce 1.1.1 založená na přednostních významech R⁷A popsaných výše lze mj.

skupiny	parciálních	vzorců 3.5.1	až 3.5.15
		O
O	0		0 II
Ach	A0-CH’	* O	u _ ‘O CH3
		h3c ch3
(3.5.1)	(3.5.2)	(3.5.3) O	(3.5.4)
	O II	.Ao	O 1

O

Cl

O

Λ.

CH, I ³ ,N.

CH,

ΑθΧ-γΟΗ,

OH

(3.5.8) o

(3.5.9) (3.5.6)

(3.5.7) o\-^CH’ ch₃ (3.5.12) (3.5.5)

ηκ.

(3.5.13)

O CF,

(3.5.14) (3.5.11)

O

A_o

A;^ch3 ^H3^C ch.

(3.5.15)

Skupina Z odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.2, v níž je atom dusíku substituován zbytkem R⁹, přičemž R⁹ představuje -H;

- (Ci-C₄) alkylskupinu; - (C₃-C₇) cykloalkylskupinu; fenylskupinu; benzyl skupinu; -C(=O)OR¹⁶; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; - (Ci-C2) alkyl-OR¹⁶; nebo -(Ci -C2) alkyl-C (=0) OR¹⁶; kde R¹⁶ představuje -H nebo

- (C1-C4) alkylskupinu. R¹⁶ přednostně představuje -H nebo -CH₃.

• · · ·

Provedení vynálezu, kde skupina Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.2 lze znázornit pomocí parciálních vzorců 4.1.1 až 4.1.5

101

H

O O aa_h ch₃ (4-1.2)

(4-1.3) (4.1.4) (4.1.5)

Provedení vynálezu, kde Z představuj znázornit pomocí parciálního vzorce 1.1.3

O

Jako tato a jiná přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, které obsahují zbytky parciálního vzorce 1.1.3, založená na významech R⁷A a R⁹ popsaných výše, je mj. možno uvést skupiny parciálního vzorce 4.5.1 až 4.5.20

O O O

NH

H

(4.5.6) (4.5.7) (4.5.8)

(4.5.9) (4.5.10) • ·

102 • « · · · · • ··«« · ··· • · ««· * * · · ·

(4.5.15) (4.5.17)

(4.5.18) (4.5.19) (4.5.20)

5.6.2 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4

K přednostním provedením vynálezu se také řadí sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální zbytek Z spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4

O

(1.1.4) kde R⁷b představuje monocyklický nebo bicyklický heterocyklyl, který je členem zvoleným ze souboru sestávajícího z tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridazin-3-onyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; pyridyl-;

• · · 4 4 4 • · 4444 4 444

4··· 4 4 * 4 44444

103

44444 44 4 pyrimidinyi-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo [b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; isochinolyl-chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyi-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyi-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny.

Parciální vzorce 1.1.3 a 1.1.4 si jsou podobné, a je třeba je pozorně rozlišovat.

N R⁹ (1.1.3)

Ν'

L fů (1-1.4)

V případě, že v představuje číslo 0, je R⁷B vázán přímo ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, takže odlišení od zbytku parciálního vzorce 1.1.3, kde je R⁷A vázán ke zbytku sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 prostřednictvím amidového můstkového seskupení vzorce -C(=O)NR⁹-, je snadné. Oproti tomu, když v představuje číslo 1, je zbytek R⁷B i zbytek R⁷a vázán ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 prostřednictvím amidového můstkového seskupení vzorce -C(=O)NR⁹-. V tomto případě je rozdíl mezi zbytky parciálních vzorců 1.1.3 a 1.1.4 dán rozdílem mezi významy zbytků R⁷B a the R⁷a. Tento rozdíl již byl podrobně popsán výše.

• » · · · · · · · · ·«· • ······ · ««· ·····

Z důvodu přehlednosti jsou v následujícím textu popsány nejprve monocyklické heterocyklylové zbytky a bicyklické heterocyklylové zbytky dohromady a poté diskutovány odděleně.

Kterýkoliv nebo kterékoliv z uhlíkových atomů fenylového, benzylového nebo heterocyklylového zbytku jsou substituovány 0 až 3 substituenty R¹⁴, kde R¹⁴ má význam a přednostní význam popsaný výše v souvislosti s parciálními vzorci 1.1.1, 1.1.2 a 1.1.3. Kterýkoliv nebo kterékoliv z atomů dusíku, které lze předpokládat pouze v případě heterocyklylových zbytků a které nepředstavují místo připojení tohoto heterocyklylového zbytku, jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty R¹⁵. Kterýkoliv atom síry, který by se mohl vyskytovat v heterocyklylovém zbytku a není místem jeho připojení, je substituován 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.

Případný substituent na dusíku heterocyklylové skupiny R¹⁵ představuje -H; -NR¹⁶R¹⁷; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶, přednostně -OCH₃;

- (Cí-CJ alkyl-OR¹⁶; -C(=O)OR¹⁶; - (Ci-C₂) alkyl-C (=0) OR¹⁶;

-C (=0)NR¹⁶R¹⁷; - (Ci-C₄) alkylskupinu, přednostně -CH₃; - (C₂-C₄)alkenyl skupinu; - (CH₂) _u- (C₃-C₇) cykloalkylskupinu, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; pyridylskupinu nebo chinolylskupinu. Uvedené alkylové, alkenylové, alkoxylové, fenylové, benzylové, pyridylové a chinolylové skupiny jsou popřípadě substituovány až 2 substituenty R¹².

Sub-substituent R¹² představuje -F; -Cl; -CO₂R¹⁸; -OR¹⁶;

-CN; -C (=0) NR¹⁸R¹⁹; -NR¹⁸R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) OR¹⁹;

-NR¹⁸S (=0)PR¹⁹; -S (=0)PNR¹⁸R¹⁹, kde p představuje číslo 1 nebo 2, přednostně 2; - (C1-C4) alkylskupinu, přednostně -CH₃; nebo

- (Ci-C₄) alkoxyskupinu, kde R¹² má význam -0R¹⁶ uvedený výše a R¹⁶ představuje - (C1-C4) alkylskupinu, a R¹² představuje skupinu -0CH₃; přičemž uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je dále • · ··· · · · · · · »·· • ···*·· · «·· ····· • · ·· ···· ···· · ·· ··· · · ·

105 popřípadě substituována až 3 substituenty -F; -Cl; -(Ci-C₂)~ alkoxykarbonyl; - (C_x -C₂) alkylkarbonyl a - (C_x-C₂) alkylkarbonyloxy. Substituenty R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z -H; -(C_x-C₂)alkylskupiny, přednostně -CH₃; a fenylskupiny; a jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty -F nebo -Cl.

V parciálních vzorcích 1.3.1 až 1.3.20, které jsou uvedeny výše a dále, nejsou znázorněny žádné substituenty R⁹, jelikož substituent R⁹ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který netvoří integrální součást připojeného heterocyklického zbytku. Substituent R⁹ je substituentem případným, protože jedním z jeho významů je -H, a v řadě provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je tento přednostní význam R⁹. Jiným přednostním významem R⁹ je -CH₃.

Je třeba také zdůraznit rozdíl mezi substituenty R⁹ a R¹⁵, které jsou oba připojeny pouze k dusíkovým atomům kteréhokoliv ze zbytků představujících význam Z. Substituent R¹⁵ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je integrální součástí jakéhokoliv heterocyklického zbytku, který lze definovat prostřednictvím substituentu R⁷B parciálního vzorce 1.1.4 a zejména s odkazem na konkrétnější heterocyklické zbytky parciálních vzorců 1.3.1 až 1.3.20, znázorněných výše a dále. Oproti tomu substituent R⁹ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je sice připojen ke kterémukoliv z heterocyklických zbytků, které jsou definovány parciálními vzorci 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.5, ale netvoří jejich integrální součást. Substituent R¹⁵ může být připojen k jednomu nebo více atomům dusíku a tyto atomy dusíku mohou být přítomny ve všech zbytcích, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4, který lze charakterizovat jako zbytek obsahující či zahrnující heterocyklický zbytek obsahující dusík.

• · • ·

Jako ilustraci přednostních subgenerických provedení tohoto vynálezu, kde skupina Z představuje zbytek, který spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.4, je možno uvést skupiny parciálních vzorců 1.4.1 až 1.4.28

106

N-N

R^,iZ tetrazol-5-yl (1-4.1)

imidazol-2-yl (1-4.5)

Ν-Ν_χ

1,3.4-oxadiazoi2-on-5-yl

N-N	N-N	N-N
r15/	r15/ xr15	r15/
1,2,4-triazol-3-yl	1,2,4-triazol-3-on-5-yl	1,2,3-triazol-5-yl
(1-4-2)	(1.4.3) R15 |	(1.4.4)
0 N V5	•Xr° R1S	N-N
imidazol-4-yl	imidazolidin-2-on-4-yl	1,3,4-oxadiazolyl
(1.4.6)	(1.4.7) R15 I	(1.4.8)
	*Yr°	- /N.
N-O	N-O	O-N
1,2,4-oxadiazol-3-yl	1,2,4-oxadiazol- 5-on-3-yl	1,2,4-oxadiazol-5-

(1.4.9) (1.4.10) (1.4.11) (1.4.12)

1,2,4-oxadiazol- oxazolyl

3-on-5-yl (1.4.13) (1.4.14) isoxazolyl pyrrolyl (1.4.15) (1.4.16) * · • · · ·

107

R15 1 -O	R15 °/£r°
pyrazolyl (1.4.17)	sojccinimidyl (1.4.18)
R,S |	R1S.
•<T°	j
2-piperidonyl (1.4.21) •O	2-pyridonyl (1.4.22) ,Ν.
pyridyl (1.4.25)	pyrimidinyl (1.4.26)

• 9

glutarimidyi pyrrolidonyl (1-4.19) (1.4.20)

O

4-pyridonyl pyridazin-3-onyl (1-4.23) (1.4.24)

pyrazinyt pyridazinyl (1-4.27) (1.4.28)

Přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska skupiny 2, která odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1 a R⁷B představuje monocyklic kou heterocyklickou skupinu, je dále možno znázornit pomocí parciálních vzorců 4.8.1 až 4.8.80, z nichž je v takových přednostních provedení zbytek Z zvolen:

ť p

N-N

H

N-N x

(4.8.1) •W

N-N

H (4.8.5)

-CF,

H₃C (4.8.2) 'Vý

N-N

H (4.8.3)

(4.8.6) ,N, ίύ

N-N H

O (4.8.7) .N

H,C

N-N / H

CH, (4.8.9) (4.8.10)

Vr

N-N

H (4.8.4)

CH,

N-N Η H (4.8.8) N,

N-N w

(4.8.11)

N-N H

O

(4.8.12)

108 • · · • · * · « t • · · · · · · » » • · · t t ····· • · · · · · ·««·· · · «

(4.8.21)

N-N

H (4.8.14)

N.

-CH,

(4.8.15) (4.8.16)

(4.8.25)

N-N

H (4.8.29)

N H (4.8.18)

O

(4.8.30)

CH, i ³

N-0

N-O (4.8.33)

(4.8.38) (4.8.37)

H

(4.8.28) ο-Λ ,^N=\ (4.8.27) •^°r°

N-N (4.8.31)

(4.8.35)

(4.8.39)

ch₃ (4.8.40)

109 • 9 · » 9 · ·

9 9 · ' • ·····♦

(4.8.41)

-Ν Ν=γ

CH,

Ν.

Ν

(4.8.43)

Η ,Νχ .Ν

(4.8.47)

Η (4.8.44)

Η ♦

(4.8.48)

(4.8.46)

Η

CF,

(4.8.54)

Η

(4.8.51)

Ν (4.8.69)

(4.8.70)

ΟΗ

(4.8.67)

Μ h₃c

(4.8.71) (4.8.52) *

0=<γ \η (4.8.56)

(4.8.64) Μ

(4.8.68)

Μ

(4.8.72)

(4.8.73) (4.8.74) (4.8.75) (4.8.76)

(4.8.78) (4.8.79) (4.8.80)

Jako přednostní provedení tohoto vynálezu, kde Z představuje zbytek parciálního vzorce (1.1.4) a v představuje číslo 0 nebo 1, lze také uvést provedení, kde zbytek R⁷B představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; 1H-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-,· ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny.

Ještě další přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska skupiny Z, kde tato skupina Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4, v představuje číslo 0 nebo 1 a R⁷b představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu, demonstrovat jako zbytky parciálních vzorců 5.0.1 až 5.0.28 • · · · • · ··· ··· ··· · ···· · · · · • ······ · · · · ····· ·· · ····· ·· «

111

2,3-dihydrobenzofuryl

benzisoxazolyl (5.0.13)

chinolyl (5.0.17)

imidazo-[1,2-a]pyridinyl (5.0.25)

(5-0.2)

1,3-dihydroisobenzofuryl; ftalanyl (5.0.6)

(5.0.10)

benzothiazolyl (5.0.14)

isochinolyl (5.0.18)

pyridopyridinyl (5.0.26)

isoindolinyl

benzo[b]furyl (5.0.4)

Λ

2H-1 -benzopyranyl (5.0.7)

/

N

/)-N benzimidazolyl (5.0.11)

2H-1,2-benzothiazinyl (5.0.15)

1,8-naftyridinyl

1/7-pyrazolo[3,4-d]· pyrimidinyl (5.0.23)

(5.0.27) chromanyl (5.0.8)

benzoxazolyl (5.0.12) *

/

benzotriazolyl (5.0.16)

ftalazinyl (5.0.20)

pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl

(5.0.28) • · • · · · ··· · · · · · · ··· • ······ · ··· ·····

112 ···* ^: ’··*···* ’··* ·’ kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0; přičemž každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴, a R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam, včetně všech jejich tautomerů a popřípadě N-oxidových forem.

5.6.3 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.5

Existují další provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde zbytek Z představuje skupinu spadající do rozsahu parciálního vzorce 1.1.5

(1.1.5) kde q představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, R⁹ alespoň v jednom případě představuje -H; a když q představuje číslo 3, R⁹ alespoň ve dvou případech představuje -H; W³ představuje -O-; -N(R⁹)- nebo -OC(=O)-, kde R⁹ má výše uvedený význam; a R⁷A má výše uvedený význam.

V přednostních provedeních sloučenin podle vynálezu, které obsahují zbytek parciálního vzorce 1.1.5, q představuje číslo 1 nebo 2, R⁹ představuje -H nebo -CH₃; W³ představuje -0-, -O(C=O)- nebo -NH-; a R⁷A představuje jeden z přednostních zbytků, které byly popsány výše.

Jako reprezentativní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde zbytek Z spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.5, lze uvést sloučeniny, které obsahují zbytky parciálních vzorců 6.0.1 až 6.0.6 • · · • · · · ·

113

(6.0.1) ch₃

(6.0.3)

nh₂ (6.0.4) (6.0.2)

Ό (6.0.5) (6.0.6)

5.6.4 Z se liší od zbytku karboxylové kyseliny

Jako provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0, lze uvést sloučeniny, kde zbytek Z je odlišný od zbytku karboxylové kyseliny, a namísto toho představuje zbytek kyseliny obsahující fosfor nebo síru nebo zbytek derivátu takové kyseliny. Z je možno volit z velkého počtu takových derivátů. Jako jejich příklady lze uvést zbytky zvolené ze souboru sestávajícího z -O-P(=O)(OH)2 (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=O)OH (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=0)(0H)₂ (zbytku kyseliny fosfonové);

- [P (=0) (OH)-0 (Ci-C₄) alkyl] (alkylf osf onoskupiny) ; -P(=O)(OH)-O (Ci-C₄) alkyl) (alkylf os finyl skupiny) ; -P (=0) (OH) NH₂ (fosforamidoskupiny) ; -P (=0) (OH) -NH (Ci-C₄) alkylskupiny a -P(=O)(OH)NHR²⁵ (substituované fosforamidoskupiny); -O-S(=O)2OH (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=O)2 NHR²⁶ a -NHS(=O)2R²⁶ (sulfonamidoskupiny) , kde R²⁶ představuje -CH₃, -CF₃ nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C(=O)NHS(=O)₂R²⁵;

-C (=0) NHS (=0) ₂NH₂ ; -C (=0) NHS (=0) ₂ (C1-C4) alkyl; -C(=O)NHS(=0)₂ΝΗ(0!-0₄) alkyl; -C(=O)NHS(=O)₂N[(C₁-C₄)alkyl]₂; -S(=0)₂NHC(=0) (Ci-C₄) alkyl; -S (=0) ₂NHC (=0) NH₂; -S(=0)₂NHC(=O)NH(C!-C₄) alkyl; -S (=0) ₂NHC (=0) N [ (C_x-C₄) alkyl] ₂ ;

-S (=0) ₂NHC (=0) R²⁵ ; -S(=0)₂NHCN; -S (=0) ₂NHC (=S) NH₂ ;

• · • · • · «

114

-S(=O)₂NHC(=S)NH(C₁-C₄)alkyl; -S (=0) ₂NHC (=S) Ν [ (Ci-C₄) -alkyl]₂; a

-S (=0) ₂NHS (=0) ₂R²⁵; kde R²⁵ představuje -H; - (Ci-C₄) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo -OR¹⁸, kde R¹⁸ má výše uvedený význam.

Ze sloučenin obecného vzorce 1.0*0, kde Z představuje zbytek kyseliny obsahující fosfor nebo síru nebo derivátu takové kyseliny, se dává přednost sloučeninám, kde Z představuje -P(=0)(OH)NHR²⁵ (substituovanou fosforamidoskupinu); -S(=O)2NHR²⁶ nebo -NHS(=O)2R²⁶ (sulfonamidoskupinu); nebo -C (=0) NHS (=0) ₂R²⁵ (acyl sul fonamidoskupinu) ; kde R²⁶ a R²⁵ má výše uvedený význam. Některá z těchto přednostních provedení lze znázornit pomocí parciálních vzorců 6.5.1 až 6.5.9

O

II —P—NH,

I ²

OH (6.5.1)

O •CH,

-SII o (6.5.4)

O

-N—S—CH, H II o

-N'

H

O

II ^CH, —p—³

I H OH (6.5.2)

O θ

-g-_N-r^CH’

H O (6.5.5)

O

It

-N—SH ||

O

-CF, (6.5.7) (6.5.8)

O

II

II

O

5.6.5 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.6 až 1.1.9

V jiných provedeních sloučenin obecného vzorce 1.0.0 terminální skupina Z představuje zbytek zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9 ··· · · · ··· • · · · β · · · · ·*· • ······ · ··· ·····

• ·

,17 ,16 ,17

OH '/ (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9) kde * označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 nebo 1.1.9 ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0; a R⁷A a R⁷B mají výše uvedený význam. R¹⁶ a R¹⁷ také mají výše uvedený význam, tzn. že každý z nich je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -H; - (Cí-CJ alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkenyl skup iny; - (C₃-C₆) cykloalkylskupiny ; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- a pyridylskupina je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF₃, -CN a - (Ci-C₃) alkylskupiny.

Další významy zbytku Z, který spadá do rozsahu parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, lze ilustrovat pomocí parciálních vzorců 3.3.1 až 3.3.15, které představují různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.8

R¹⁶ R¹⁷ *Y^CH3

H₃Coh

CH, CH, . o p CH,

V 'rr (1.1.8)

CH, (3.3.1)

H3C0H ^H3^COH (3.3.2) (3.3.3)

H3C0H

CH,

H3C0H CH, H₃Cqh CH₃

CH,

CH₃ h₃c_Oh CH

(3.3.9) (3.3.10) (3.3.6) (3.3.7) (3.3.8) • ······ ··· • ·· · · · ··· ··· · ···· · ··· • ······ · ··· ·····

116 ····· ·· · h₃c/ ³ OH \^CHF₂

CF,

OH (3.3.11) (3.3.12) (3.3.13) (3.3.14) (3.3.15)

Další významy Z, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.9, tj. zbytky, které namísto hydroxyskupiny v parciálním vzorci 1.1.8 obsahují nitrilovou skupinu -CsN. Dále jsou tedy znázorněny parciální vzorce 3.8.1 až 3.8.10, které představují různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.9

(1-1.9)

(3.8.1) (3.8.2) (3.8.3)

(3.8.6) (3.8.7) (3.8.8) ··· · · · · · · · · ·

117

Za účelem ilustrace dalších významů zbytku Z, který spadá do rozsahu parciálních vzorců 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, jsou dále znázorněny parciální vzorce 3.9.1 až 3.9.9, které představují různé významy, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.6

(1.1.6) kde R⁷A je zvolen ze souboru sestávajícího z -H; - (Ci-C₆) alkylskupiny; - (C₂-C₆) alkenyl skupiny; - (C₂-C₆) alkynyl skupiny;

substituované 0 až 3 substituenty R¹⁰. R⁷A přednostně představuje -H. R⁷a také může představovat - (Ci-C₄) alkylskupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná třemi atomy fluoru nebo jedním substituentem R¹⁰, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CF₃; -N0₂; -CN; -C (=0)NR^1SR¹⁷; a -NR¹⁶R¹⁷. R⁷a také může představovat -CH₂) _u- (C₃-C₇) cykloal kyl skupinu, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2, která je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, přičemž R¹⁰ má výše uvedený přednostní význam. R⁷A dále může představovat fenyl- nebo benzylskupinu substituovanou 0 až 3 substituenty R¹⁰, přičemž R¹⁰ má výše uvedený přednostní význam.

Přednostní provedení zbytku Z, parciálního vzorce 1.1.6, tedy lze nich vzorců 3.9.1 až 3.9.9 který spadá do rozsahu znázornit pomocí parciál-

(3.9.1) (3.9.2) (3.9.3) (3-9.4) (3.9.5)

ch₃ (3.9.6)

5.6.6 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10 až 1.1.15

Z představuje také člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 1.1.10 až 1.1.15, které jsou uvedeny výše. V případě zbytků parciálního vzorce 1.1.10 až 1.1.14 se Z skládá z terminální skupiny R⁷C, která je ke zbytku obecného vzorce 1.0.0 připojena prostřednictvím skupiny, kterou lze označit jako spojovací skupinu, která představuje zbývající část parciálních vzorců 1.1.10 až 1.1.14. R⁷C je člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z významů R⁷A a významů R⁷B definovaných výše.

Spojovací skupina v případě parciálního vzorce 1.1.10 představuje skupinu karbamoylu či reversního amidu, kterou lze vyjádřit vzorcem -N(R⁹)-C(=0)-, čteno z leva do prava. Substituent R⁹ nej častěji představuje -H, takže reversní amidovou spojovací skupinu, čteno z leva do prava, lze vyjádřit vzorcem -NHC(=O)-. Když Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10, přednostní provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 tedy mají pravostranné zakončení, které odpovídá vzorci -NHC (=0)-R⁷C.

Z také může představovat zbytek definovaný parciálním vzorcem 1.1.11. Když oba substituenty R⁹ představují -H, což je přednostní provedení, mají výsledné sloučeniny obecného vzorce

1.0.0 pravostranné zakončení, které odpovídá vzorci ··· · · · · · · • · · · ···· · · · · • ······ · · · · · · · · ·

Π9 ’’** * *··*···*

-NHC(=0)NH-R⁷c. Podobně, když je Z zvolen jako zbytek definovaný parciálním vzorcem 1.1.12 a substituent R⁹ představuje -H, potom výsledná provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 mají pravostranné zakončení, které odpovídá vzorci -NHC (=0) 0-R⁷c .

Z také může být zvolen ze zbytků parciálního vzorce 1.1.13 a 1.1.14, a v případě, že substituent R⁹ má přednostní význam -H, výsledná provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 budou mít pravostranné zakončení, které odpovídá vzorci -NHS (=0) 2-R⁷c a -NH-R⁷C. Zbytkům parciálního vzorce 1.1.13 a 1.1.14 ve významu Z se však nedává taková přednost jako zbytkům parciálního vzorce 1.1.10 a 1.1.11 a v některých případech 1.1.12.

Z konečně také může představovat zbytek definovaný parciálním vzorcem 1.1.15. V případě tohoto parciálního vzorce je dusíkový atom heterocyklu připojen přímou vazbou ke zbývající části sloučeniny obecného vzorce 1.0.0. V případě některých přednostních provedeních může být atom uhlíku takového heterocyklu obsahujícího dusík, který je v poloze a vzhledem k tomuto dusíku, karbonylový, tj. substituovaný oxoskupinou (=0). Ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 Z přednostně představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10 nebo 1.1.15.

5.6.7 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10 až 1.1.14

Provedení vynálezu, v nichž Z je definován jako zbytek parciálního vzorce 1.1.10, 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13 nebo 1.1.14 lze znázornit takto

O

(1.1.11)

(1.1.12)

N^II^R⁷

S

II o

(1.1.13) (1.1.14) « · · · ··· · · · ··· ··· · · · · · · · · · • ······ · · · · ···*· • · ·· ···· ···· · ·· ··· ·· ·

120

Jedním z řady přednostních významů Z je zbytek parciálního vzorce 1.1.10, kde R⁷C představuje - (Ci-C₄) alkyl skupinu, přednostně methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl- nebo terc-butylskupinu; cyklo(C₃-C₆)alkylskupinu, přednostně cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu, z nichž každá je připojena přímo nebo prostřednictvím methylenového můstku; fenylskupinu; benzylskupinu; nebo heterocyklus, přednostně pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl; tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzotriazolyl, chinolyl, isochinolyl, 1,6-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl nebo chinazolinyl.

R⁹ je substituent, který se vyskytuje na každém zbytku Z, který odpovídá parciálnímu vzorci 1.1.10, 1.1.11. 1.1.12,

1.1.13 a 1.1.14. R⁹ představuje -H; - (Ci~C4) alkylskupinu, přednostně methylskupinu; - (C3-C7) cykloalkyl skupinu, přednostně cyklopropylskupinu nebo cyklopentylskupinu; fenylskupinu; benzyl skupinu; pyridyl skupinu; -OR¹⁸; - (Ci~C2) alkyl-OR¹⁸; nebo - (Ci-C2) alkyl-C (=0) OR¹⁸; kde R¹⁸ představuje -H nebo - (Ci-C4) alkyl. R¹⁸ přednostně představuje -H nebo -CH₃.

R¹⁰ je případným substituentem na zbytcích, které přednostně definují R⁷C a jsou popsány výše, přičemž mohou být přítomny až tři takové substituenty. Jako význam substituentu R¹⁰ je možno uvést fenylskupinu nebo pyridylskupinu, přičemž tato fenylskupina a benzylskupina je dále popřípadě substituována až 3 substituenty R¹², přičemž R¹² představuje -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, - (Οχ-C3) alkoxyskupinu, - (Ci~C3) alkylskupinu nebo -NR¹⁶R¹⁷. V přednostních provedeních, která zahrnují takovou substituci R¹², je přítomen jeden nebo jsou přítomny dva R¹², které představují -F, -Cl, -CH3, -OCH₃, -OH, -CN nebo -N(CH₃)₂. Jako další významy substituentu R¹⁰ je možno uvést -F, -Cl,

• · · ·

121

-CF₃, oxoskupinu (=0), -OR¹⁶, -N02, -CN, -C(=O)OR¹⁶, -O-C(=O)R¹⁶ -C(=O)NR¹⁶ R¹⁷, -O-C(=O)NR¹⁶ R¹⁷, -NR¹⁶R¹⁷, -NR¹⁶C (=0) R¹⁷, -NR¹⁶C(=O)OR¹⁷, -NR¹⁶S (=0) 2R¹⁷ nebo -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷. Z výše uvedených významů substituentu R¹⁰ se dává přednost -F, -Cl, -CF3, oxoskupině (=0), -OH, -OCH₃₍ -N0₂, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂, -N(CH₃)₂ nebo -NHS (=0) ₂CH₃.

Sub-substituenty R¹⁶ a R¹⁷ představují -H; - (Ci-C₄) alkylskupinu, přednostně -CH₃; - (C₂-C₄) alkenyl skupinu; - (C₃-C₆) cyklo alkylskupinu, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu nebo pyridylskupinu. Tato alkylová, alkenylová, cykloalkylová, fenylová, benzylová a pyridylová skupina je dále popřípadě substituována až 3 substituenty -F, -Cl nebo -CN.

Jako ilustrace přednostních subgenerických provedení tohoto vynálezu, kde skupina Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10 až 1.1.14, jsou dále uvedeny cykloalkylové, fenylové, benzylové a o-toluylové zbytky, které jsou přednost ním významem R⁷C v sulfonamidových zbytcích parciálního vzorce 1.1.12 a monocyklické heterocyklické skupiny, které definují R⁷c, parciálních vzorců 7.0.1 až 7.0.39

N-N r^15/

1,2,4-triazol-3-yl (7-0.2)

N-N r^15/ tetrazol-5-yl (7.0.1)

N-N

R^,s/ R^,s

N-N ,15/

1,2,4-triazol-3-on-5-yl (7.0.3)

1,2,3-triazol-5-yi (7.0.4)

	122	• 0 · 99 ···· « · 9 9 · « » · 9 »999 • 9«99 9 9 9 · * « »»99 999» 9 ·«· ···	9 9 9 9 · «* 9 r t · 9 · » » 9 9 9 9 9 99 t
		R15 |
. ^Nx Ν— r15/	V_N V	lY N KR15	N-N
imidazol-2-yl	imidazol-4-yl	imidazolidin-2-on-4-yl	1,3,4-oxadiazolyl
(7.0.5)	(7.0.6)	(7.0.7) -15	(7.0.8)
Vr° N-N,	. Λ	R •vr°	Ύ >
R15	N-O	N-0	O-N
1,3.4-oxadiazol-	1,2,4-oxadiazol-3-yl	1,2,4-oxadiazol-	1,2,4-oxadiazol-5-yl
2-on-5-yl		5-on-3-yl
(7.0.9)	(7.0.10)	(7.0.11)	(7.0.12)
O-N V5	\ / N	N-N	N * Ř15
1,2,4-oxadiazol-	1,2,5-thiadiazol-2-yl	1,3,4-thiadiazolyl	morfolin-3-yl
3-on-5-yl (7.0.13)	(7.0.14)	(7.0.15)	(7.0.16)
Ci N * R15	O	Sí	N=^
parathiazin-3-yl	oxazolyl	isoxazolyl	thiazolyl
(7.0.17)	(7.0.18)	(7.0.19)	(7.0.20)
	R15 I	R1S |	--o
	-JŮ	.-G
isothiazolyl	pyrrolyl	pyrazolyl	pyridyl
(7.0.21)	(7.0.22)	(7.0.23)	(7.0.24)
		A N “V	s'%
pyrimidinyl	pyrazinyl	pyridazinyl	1,2,3-thiadiazol-5-yl
(7.0.25)	(7.0.26)	(7.0.27)	(7.0.28)

fenyl (7.0.29)

(7.0.30)

R1S	* A
pyrrolidinyl	cyklopropyl
(7.0.31)	(7.0.32)
ΤΊ

cyklobutyl	cyklopentyl	cyklohexyl	furyl
(7.0.33)	(7.0.34)	(7.0.35) *	(7.0.36)
	.JĎ	íV
tetrahydrofuryl	thienyl	o-toluyl
(7.0.37)	(7.0.38)	(7.0.39)

kde * označuje místo, ve kterém je každý z parciálních vzorců 7.0.1 až 7.0.39 připojen ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a přičemž každý atom uhlíku ve zbytcích parciálního vzorce 7.0.1 až 7.0.39 je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; přičemž R¹⁴ a R¹⁵ mají výše uvedený význam; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidovových forem.

V parciálních vzorcích 7.0.1 až 7.0.39, které jsou uvedeny výše, nejsou znázorněny žádné substítuenty R⁹, jelikož substituent R⁹ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který netvoří integrální součást připojeného heterocyklického zbytku. Substituent R⁹ je substituentem případným, protože jedním z jeho významů je -H, a v řadě provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 R⁹ má tento přednostní význam. Jiným přednostním významem R⁹ je -CH₃.

» · · · · ·

124

Je třeba také zdůraznit rozdíl mezi substituenty R⁹ a R¹⁵, které jsou oba připojeny pouze k dusíkovým atomům kteréhokoliv ze zbytků představujících význam Z. Substituent R¹⁵ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je integrální součástí jakéhokoliv heterocyklického zbytku, který lze definovat prostřednictvím substituentu R⁷B v parciálních vzorcích 1.1.10 až 1.1.14 a zejména s odkazem na konkrétnější heterocyklické zbytky parciálních vzorců 7.0.1 až 7.0.28 a 7.0.31. Oproti tomu substituent R⁹ je připojen pouze k dusíkovému atomu, který je sice připojen ke kterémukoliv z heterocyklických zbytků, které jsou definovány parciálními vzorci 1.1.10 až 1.1.14, ale netvoří jejich integrální součást. Substituent R¹⁵ může být připojen k jednomu nebo více atomům dusíku a tyto atomy dusíku mohou být přítomny ve všech zbytcích, které spadají do rozsahu parciálních vzorců 1.1.10 až 1.1.14, které lze charakterizovat jako zbytky obsahující či zahrnující heterocyklický zbytek obsahující dusík.

Jako přednostní provedení vynálezu, kde Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.10 až 1.1.14 je také možno uvést provedení, kde zbytek R⁷C představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; chromanyl-; benzothienyl-; 1H-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl-; benzotriazolyl-; ftalazinyl-; 1,6-naftyridinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny.

Jako další demonstraci přednostních provedení sloučenin obecného vzorce 1.0.0 z hlediska skupiny Z, kde Z představuje • · · · • · · ·

125 zbytek parciálního vzorce 1 bicyklickou heterocyklickou zbytků parciálních vzorců 7

1.10 až skupinu,

5.1 až 7.5.29

1.1.4 a R⁷c představuje je možno uvést soubor

indolinyl (7.5.2)

isoindoiinyl (7.5.3)

2/7-1-benzopyranyl (7-5.7)

benzo[fc>] furyl (7.5.4)

chrom anyl (7.5.8)

2,3-dihydrobenzofuryl (7.5.5)

benzothienyl (7.5.9)

1,3-dihydroisobenzofuryl; ftalanyl

(7.5.10)

/

N

XN benzimidazolyl (7.5.11)

O —

N benzoxazolyl (7.5.12)

N

benzothiazolyl (7.5.14)

2H-1,2-benzothiazinyl (7.5.15) /

benzisoxazolyl (7,5.13)

chinolyl (7.5.17)

isochinolyl (7.5.18)

1,6-naftyridinyl (7.5.19) benzotriazolyl (7.5.16)

ftalazinyl (7.5.21)

chinazolinyl (7.5.22)

chinoxalinyl (7.5.23)

1,8-naftyridinyl

/7-pyrazolo[3,4-c/]pyrimidinyl (7.5.24) • · · · • · · · ·

126

imidazo-[1,2-a]pyridinyl (7.5.26)

1,7-naftyridinyl (7.5.27)

(7.5.28)

(7.5.29) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; přičemž R¹⁴ a R¹⁵ mají -výše uvedený význam; a včetně všech jejich tautomerních formem a popřípadě N-oxidovových forem; ze kterého je Z v takových přednostních provedeních volen.

5.6.8 Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.15

Přednostními provedeními tohoto vynálezu jsou také slouče niny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální zbytek spadá do rozsahu parciálního vzorce 1.1.15 (1.1.15)

Pokud terminální zbytek Z odpovídá parciálnímu vzorci

1.1.15, je zřejmé, že inherentně zahrnuje heterocyklickou skupinu obsahující dusík. Kterýkoliv nebo kterékoliv z uhlíko127 vých atomů této heterocyklické skupiny jsou substituovány 0 až 3 substituenty R¹⁴. R¹⁴ je tudíž případným substiuentem na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv (celkem až třech) z atomů uhlíku zbytků, které spadají do rozsahu parciálního vzorce 1.1.15. R¹⁴ představuje - (Ci-C₄)alkylskupinu, přednostně -CH₃;

- (C₃-C₇) cykloalkylskupinu, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; pyridylskupinu nebo chinolylskupinu; přičemž tato alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl a chinolylskupina je dále popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty -F, -Cl, -CH₃, -OCH₃, -OR¹⁶, -CN nebo -NR¹⁶R¹⁷. R¹⁶ a R¹⁷ přednostně představují -H nebo -CH3. V případě, že zbytek R¹⁴ je substituován, substituentem je přednostně -F nebo -Cl. R¹⁴ dále představuje -F; -Cl; -CF3; oxoskupinu (=0); -OR¹⁶; -CN; -N0₂, -C(=0)0R¹⁶, -0-C(=0)R¹⁶,

-C (=0)NR¹⁶R¹⁷, -0-C (=0)NR¹⁶R¹⁷, -NR^1SR¹⁷, -NR¹⁶C (=0) R¹⁷, -NR¹⁶C(=0)0R¹⁷, -NR¹⁶S (=0)2R¹⁷ nebo -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷ . Kromě výše uvedených přednostních provedení substituent, pokud je přítomen, také přednostně představuje -F, -Cl, -CF₃, -0CH₃, -CN nebo -N0₂.

Kterýkoliv nebo kterékoliv z atomů dusíku obsažených v této heterocyklické skupině parciálního vzorce 1.1.15, které nepředstavují místo jejího připojení, jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty R¹⁵. Jakýkoliv atom síry, který by se mohl v této heterocyklické skupině vyskytovat, pokud nepředstavuje místo připojení této heterocyklické skupiny, je substituován 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.

Případný substituent R¹⁵ na dusíku heterocyklické skupiny představuje -H; -C(=0)0R¹⁶; -C (=0) NR¹⁶R¹⁷; - (Ci-C₄) alkylskupinu, přednostně -CH₃; - (C₂-C₄) alkenylskupinu; - (Ci-C₂) alkoxyskupinu, přednostně -0CH₃; - (C₃-C₇)cykloalkylskupinu, přednostně cyklopropylskupinu; fenylskupinu nebo benzylskupinu; přičemž tato • * · · · ·

128 alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl- a benzylskupina je popřípadě substituována až dvěma substituenty R¹¹.

Sub-substituent R¹¹ představuje -F; -Cl; -CO₂R¹⁸; -OR¹⁶;

-CN; -C (=0) NR¹⁸R¹⁹ ; -NR¹⁸R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) R¹⁹; -NR¹⁸C(=O)OR¹⁹;

-NR¹⁸S (=0) pR¹⁹; -S (=0) PNR¹⁸R¹⁹, kde p představuje číslo 1 nebo 2, přednostně 2; - (Cx-C₄) alkyl skupinu, přednostně -CH₃; nebo - (C_x-C₄) alkoxyskupinu, přičemž když R¹¹ představuje skupinu -OR¹⁶ uvedenou výše, R¹⁶ představuje - (Cx-C4) alkyl skupinu, přednostně -0CH3; a přičemž uvedené alkylové a alkoxylové skupiny jsou dále popřípadě substituovány až 3 substituenty zvolenými z -F; -Cl; - (Cx-C2) alkoxykarbonylskupiny; - (Cx-C2) alkylkarbonyl skup iny a - (Cx-C2) alkylkarbonyloxyskupiny. R¹⁸ a R¹⁹ představuje -H nebo - (Cx-C₂) alkyl skupinu, přednostně -CH₃; popřípadě substituovanou až 3 substituenty -F nebo -Cl.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, kde terminální skupina Z představuje zbytek parciálního vzorce 1.1.15, kde počet a poloha uhlíkových atomů a jejich nahrazení jedním nebo více hetereoatomy a substituce jednoho nebo více z těchto uhlíkových atomů substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ představuje oxoskupinu oxo (=0), jsou zvoleny tak, že Z představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z parciálních vzorců 1.7.1 až 1.7.46

* 1	• I	♦	* ά”
sukcinimid-1-yl	glutarimid-1-yl	pyrroiidin-2-on-1-yl	piperid-2-on-1-yl
(1.7.1)	(1.7.2)	d-7.3)	(1-7.4)

• · k · · · · <

129

t		I	♦
(J	9 o	N'V° M	I N v=°
pyrid-2-on-1-yl	pyrid-4-on-1 -yl	pyridazin-3-on-2-yl	azetidin-2-on-1-yl
(1.7.5) •	(1.7.6) «	(1.7.7)	(1-7.8) *
N—J H	HrÁ^0	I N—' H	Tx H
imidazolidin-2-on-1-yl	pyrazol-5-on-1-yl	imidazolidin-2,4-dion-	piperazin-2,5-dion-
		1-yl	1-y!
(1.7.9)	(1.7.10)	(1.7.11)	(1.7.12)

/

Ν )=0 Ν

Η Η

4,5-dihydro-5-oxo- benzimidazolin-2-on1/7-tetrazol-1-yl 1-yl (1.7.13) (1.7.14)

l-cykloheptimid- azol-2-on-1-yl	2-azabicyklo{2,2,1]hept-5-er»-3-on-1-yl
(1.7.17)	(1.7.18)
a οΛΛ I *	9»
3-azabicyklc[3,1,0]hexan -2,4-dion-3-yl	2/7-azepin-2-on-1 -yl
(1.7.21)	(1.7.22)

lH-chinoxalin-	lH-chinazolin-
2-on-l-yl	2-on-l-yl
(1.7.15)	(1.7.16)
o
~y©
0	0
norbom-5-en-2,3- dikarboximid-1-yl (1.7.19) *	ftalimid-l-yl; 1/7-isoindol -1,3(2/7)dion-1-yl (1.7.20)
I HNzN'y=ř°	9r°
y 0	\ *
pyrazolidin-3,5-d ion1-yl	imtdazolidin-2-on-1 -yl
(1.7.23)	(1.7.24)

« ·

130

<v° \__N *

oxazolidin-2-on-1 -yl (1.7.25) thiazolidin-3-yl (1.7.27)

V) _χΝ-Ν *

1,3,4-oxadiazol2(3H)-on-3-yl (1.7.26) _zN-N *

1H-1,2,3-triazol-1-yl (1.7.28)

imidazol-1-yl (1-7.29) pyrazol-1-yl (1.7.30)

1H-1,2,4-triazol-1-yl (1.7.31)

pyrrolidin-1-yl (1.7.33)

N=N / \ tetrazol-1-yl (1.7.34)

piperidin-1-yl (1.7.35) azetidin-1 -yl (1.7.32) <A.

piperazin-1-yl (1.7.36)

O

O

3-azabicyfclo [3,2,2]non-3-yl (1.7.37)

pyrrolo[3,4-b]pyridin5,7-dion-6-yl (1.7.38)

O

2,3-dihydro-iso-indol1-on-2-yl (1.7.39)

O

pyrrolo[3,4-b]pyridin 7-on-6-yl

1,3-dihydro-indol-2on-1-yl (1.7.41) pyrrolo[4,5-b]pyridin3-on-2-yl (1.7.42)

H-pyrazolo[4,5e]pyridin-7-on-2-yl (1.7.43)

H-pyrazolo[4,5b]pyridin-4-on-2-yl (1.7.44)

O

H-indazol-3-on-2-y1 (1.7.45)

1H-benzimidazol-2on-3-yl (1.7.46) • · · ·

131

Jakýkoliv zbytek, který představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího parciálních vzorců 1.7.1 až 1.7.46, znázorněných výše, je popřípadě substituován (1) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (2) na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv ze svých atomů dusíku substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem; a (3) na kterémkoliv svém atomu síry 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.

Vynález je dále ilustrován z hlediska přednostních subgenerických souborů sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde R¹⁷c a R⁹ jsou v parciálních vzorcích 1.1.10 až 1.1.15 zvoleny tak, že Z představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 8.0.1 až 8.0.139

(8.0.1) (8.0.2) (8.0.3) (8.0.4) • · • · · • · · · 4

132

(8.0.11) (8.0.9) (8.0.8)

N-N

H (8.0.14)

-CH, (8.0.15) *

\

N

H (8.0.16)

-CF, (8.0.17) .Arťs (8.0.18)

. // N(8.0.19) θ H (8.0.20)

U

O

CH, (8.0.21) (8.0.22) (8.0.23) (8.0.24) • ·

133

(8.0.25) nÁV

Η N-N Η

(8.0.27)

(8.0.29) (8.0.30)

(8.0.31)

O

(8.0.38)

(8.0.32)

O

Η O-N (8.0.39)

(8.0.44)

(8.0.47) (8.0.45)

(8.0.46)

O

(8.0.53)

N H (8.0.54)

(8.0.55)

O

(8.0.56)

Cl (8.0.65)

(8.0.58)

(8.0.63)

(8.0.60)

O O-CH,

H (8.0.64)

(8.0.67)

H (8.0.68) • · · · · « ) · * • · · ·

135

(8.0.69) (8.0.70). (8.0.71) (8.0.72)

h₃c (8.0.73)

^Nyo ~r ch₃ CH, ³

(8.0.76) ,Ν (8.0.74)

(8.0.78) (8.0.77) .Ο (8.0.75)

(8.0.80)

-Ν.

(8.0.81)

Ο (8.0.85) cf₃ (8.0.82) «

I

Ν CH₃

Ο (8.0.86)

(8.0.87) (8.0.88)

(8.0.89) (8.0.90) (8.0.91) (8.0.92) • · · · • · · ·

136

N

0=° (8.0.97)

(8.0.94)	(8.0.95) *	(8.0.96)
N—7 H	| <y° zN—7 h3cz	I O^C
(8.0.98) •	(8.0.99) ♦	(8.0.100) *
I N—7 ✓	Ti	N-N

'3^ Π (8.0.102) (8.0.103) (8.0.104) \ n

N-N /

H₃C (8.0.105)

---n \

CH,

O (8.0.109)

(8.0.114)

(8.0.115)

(8.0.116) (8.0.113)

137

(8.0.117)

(8.0.118)

(8.0.119)

(8.0.120)

Η

(8.0.125) ^Η )=Ν ^H3^C_ζ }/

Ν (8.0.126) (8.0.124)

·^κ4

II

Ο

Η Ο

II

Ο

(8.0.127)

(8.0.128)

(8.0.129) (8.0.130)

CH, I ³ Ο

(8.0.134)

(8.0.135)

(8.0.136) (8.0.133)

Ο

II

Ν—S—CI-L II ο (8.0.137)

Ο

II

S—CF,

-Ν

Η ||

Ο (8.0.138)

H₃C

Η-|-C?

(8.0.139) • * ··*· · * · • · · ···« · · · · » · · · ··«·· • * · · ·»·<

···« · «·«·· «· ·

138

Všechny zbytky, které představují člen zvolený ze souboru sestávajícího parciálních vzorců 8.0.1 až 8.0.139, znázorněných výše, jsou popřípadě substituovány (1) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (2) na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv ze svých atomů dusíku substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem a případných N-oxidových forem; nebo (3) na kterémkoliv svém atomu síry 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku.

5.7 Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce 1.0.0

V předchozím textu jsou popsány různé přednostní aspekty sloučenin obecného vzorce 1.0.0. Pro další ilustraci rozsahu a obsahu vynálezu jsou dále uvedeny konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0. Tyto sloučeniny vzorců 8.5.1 až 8.5.28 jsou však pouze ilustrativními příklady, které rozsah vynálezu neomezují.

41 - [ [ [2-[4-Fluorfenoxyl]pyridin-3- karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3 - karboxylová kyselina vzorce 8.5.1.	O N f	o	o
Φ F
Ό	['“OH
4'-[[[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]-		O JI			O
		t 1
pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]- bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.2	c	AΊ ČI		A/	jXcn
		o—

·· * 99 * » C »

9 9 9 »99999 9 « 9 9 9

9999 9 99 » to · · v

139

4« a 9

4'-[[[2-Benzo[1,3] dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3’-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.3)

O F

4¹ -[[[2-[3-Kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.4

[4 ' - ({ [2- (Benzo [2,1,3] thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.5

[4¹ -({[2 -(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.6

140 • · · ·· ···« a · · · · · • · · · · · · · • ······ · · • · · · · ···· · · · ··· [4'- ({ [2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.7

(±) -2- [4 ' - ({ [2- (Benzo [1,3] dioxol- 5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.8

(±)-2 -(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2'-fluor-4¹[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.9

(±)-2-[4'-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3'-fluorbifenyl-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.10

• « • · · · • · · • · · · «

141 (±)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2'-fluor-4'[1-(5-methyl-4H- [1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]bifenyl-4-ylmethyl }nikotinamid vzorce 8.5.11

(±)-N-[4'-(1-Karbamoylethoxy)-2’-fluorbifenyl-4-ylmethyl]-2-(3-kyanofenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.12

O

nh₂ (±) -2- [2,3 ' -Difluor-4 ’ - ({ [2- (3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.13)

2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4'-karbamoylmethyl-3-fluorbifenyl-4-ylmethyl)nikotinamid vzorce 8.5.14

• · · · • · • ·

142 [4 ' - ({[2-(3-Kyanofenoxy)-3-karbonyl] amino}methyl)-3'-fluorbifenyl4-yl]octová kyselina vzorce 8.5.15

2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{4'-[(2-Kyanobenzoylamino)methyl]-2 ' -fluorbifenyl-4-ylmethyl)-5 -fluornikotinamid vzorce 8.5.16 (3'-Fluor-4’-{[2 -(4-fluorfenoxy)nikotinamid]methyl}bifenyl-4-ylmethyl) amide pyridin-2-karboxylové kyseliny vzorce 8.5.17

2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluor-4¹ -[1-methyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.18

• · ·

143

5-Fluor-N-(3-fluor-4'-{[(5-methyl4H-[1,2,4]triazol-3-karbonyl)amino] methyl}bifenyl-4-ylmethyl)-2-(3methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.19

2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2¹ f luor-4 ' - [ (2-methoxybenzoylami.no) methyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.20

N- [4'-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-2'-fluorbifenyl-4-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.21

N-(2'-Fluor-4'-{[(3H-imidazol-4-karbonyl)amino]methyl}bifenyl-4-ylmethyl)-2-(3-nitrofenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.22

• » • ·

144 (±)-3-[4'-({[2-(3-Chlor-4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]máselná kyselina vzorce 8.5.23

O

F

2- [4'-({[2-Benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yl]-2methylpropionová kyselina vzorce

8.5.24

(±) - 2- [4 ' - ({ [2 - (Benzo [2,1,3] oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy] propionová kyselina vzorce

8.5.25

O

(±) - 2- [3 ¹ - Fluor-4 ' - ({ [2- (2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce

8.5.26

145 • · · ·

2-(3-Kyanofenoxy)-N-{2'-fluor-4¹ -[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.27

2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluor-4¹ -[(chinolin-2-ylmethyl) karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl }nikotinamid vzorce 8.5.28

5-Fluor-2-(4-fluorfenoxy)-N-[3-fluor-3'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl -4 -ylmethyl] nikotinamid vzorce 8.5.29

N- {3-Fluor-4'- [ (l-oxypyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl}-2-(3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.30

O

F

O F

• · · · • · • * · · • · · · · ·

146 (±)-N-[3-Fluor-4'-(2-hydroxy-l,2dimethylpropoxy)bifenyl-4-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.31

N-[2'-Fluor-4'-(1-hydroxy-1-methylethyl)bifenyl-4-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.32

2-(3-Chlor-4-fluorfenoxy)-N-[4'-(pyridin-2-ylmethoxy)bifenyl-4-ylmethyl]nikotinamid vzorce 8.5.33

O

F

O

Následuje podrobnější popis vynálezu.

6.0 Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.0.0

Způsob, který je vhodný pro přípravu pravé strany sloučenin obecného vzorce 1.0.0, kde Q² představuje bifenylový zbytek parciálního vzorce 1.2.1, a Z představuje karboxylový

147 zbytek parciálního vzorce 1.1.1, je znázorněn dále ve schématu

10.0.0.

Schéma syntézy 10.0.0 (i) bis (pinakolato) dibor dppfPdCI₂

ftalimid

PPh₃

DEAD

THF; teplota místnosti • · · · »

148

Levou stranu sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno připravovat po převedení meziproduktu vzorce 10.0.5 na odpovídající amin amidovou kopulací vhodně substituované fenoxy-, fenylthio- nebo fenylsulfonyl-nikotinové kyseliny s pravostranným zbytkem připraveným způsobem popsaným výše. Tyto stupně se provádějí způsobem znázorněným ve schématu 10.1.0.

Schéma syntézy 10.1.0

O R¹ R¹ = H; F

THF, H₂O, teplota místnosti' (10.0.9)

0-0 • ♦ • ·

149 ···· · ····· ·· »

Další sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0 je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce 1.0.0 připravených podle schémat syntézy 10.0.0 a 10.1.0 vhodnými reakcemi na skupině Z (když skupina Z představuje karboxyskupinu).

7.0 Farmaceutické soli a jiné formy

Výše popsané sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických tříd sloučenin, k nimž popsané sloučeniny patří. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí odvozených od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů.

Farmaceuticky vhodné solné formy sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se většinou připravují obvyklými způsoby. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje skupinu karboxylové kyseliny, lze její vhodnou sůl získat tak, že se sloučenina nechá reagovat s vhodnou bází za vzniku odpovídající adiční soli s bází. Jako příklady takových bází lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lithný; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovů, například ethoxid draselný a propoxid sodný; a různé organické báze, jako piperidin, diethanolamin a N-methylglukamin, a také soli s hliníkem.

Adiční soli některých sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami je možno připravovat tak, že se sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například za vzniku hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, hydrobromidu nebo hydrojodidu. Jako příklady dalších solí je možno uvést odpovídající soli s jinými minerálními kyselinami, jako sulfáty, nitráty, fosfáty atd., alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty a benzensulfonáty, a dále soli s jinými organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty atd.

Jako neomezující příklady adičních solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami, tedy lze uvést acetáty, adipáty, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty (besyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bromidy, butyráty, kafráty, kafrsulfonáty, kapryláty, chloridy, chlorbenzoáty, citráty, cyklopentanpropionáty,, diglukonáty, dihydrogenfosfáty, dinitrobenzoáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, galaktaráty (od kyseliny slizové), galakturonáty, glukoheptanoáty, glukonáty, glutamáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, jodidy, isethionáty, isobutyráty, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, metafosfáty, methansulfonáty, methylbenzoáty, monohydrogenfosfáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, persulfáty, fenylacetáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, fosfonáty a ftaláty.

Jako neomezující příklady solí, které sloučeniny podle vynálezu tvoří s bázemi, je možno uvést soli hlinité, amonné, vápenaté, mědi, železnaté, železité, lithné, hořečnaté, manganaté, manganičité, draselné, sodné a zinečnaté. Z výše uvedených solí se přednost dává solím amonným, solím s alkalickými kovy sodíkem a draslíkem, a solím s kovy alkalických zemin vápníkem a hořčíkem. Jako neomezující příklady solí sloučenin obecného vzorce 1.0.0 odvozených od farmaceuticky vhodných netoxických bází, lze uvést přirozené substituované aminy, cyklické aminy a bázické ionexy, například soli s argininem, betainem, kofeinem, chlorprokainem, cholinem, N,N'-dibenzyl• ·

151 .:.. : ........

ethylendiaminem (benzathinem), dicyklohexylaminem, diethanolaminem, diethylaminem, 2-diethylaminoethanolem, 2-dimethylaminoethanolem, ethanolaminem, ethylendiaminem, N-ethylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, glukaminem, glukosaminem, histidinem, hydrabaminem, isopropylaminem, lidokainem, lysinem, megluminem, N-methyl-D-glukaminem, morfolinem, piperazinem, piperidinem, polyaminovými pryskyřicemi, prokainem, puriny, theobrominem, triethanolaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tripropylaminem a tris(hydroxymethyl)methylaminem (tromethaminem) .

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují skupiny s bázic kým dusíkem, mohou být kvartemízovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, isopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, například dimethyl-, diethyladiamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylchloridem nebo fenethylbromidem. Takové soli umožňují přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné jak ve vodě, tak v oleji.

Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních solí uvést acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thiomalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli.

Adiční soli bazických sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s kyselinami se připravují tak, že se bázická sloučenina

152 obvyklým způsobem uvede do styku s odpovídající kyselinou v množství dostatečném pro vznik soli. Volnou bázi lze znovu získat tak, že se solná forma uvede do styku s bází a volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volné báze se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.

Jak již bylo naznačeno výše, sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 tvoří farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi, jako kovy nebo aminy, jako alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako přednostní kovy lze uvést sodík, draslík, hořčík a vápník, a jako přednostní aminy N,N'dibenzyl-ethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendi-amin, N-methyl-D-glukamin a prokain.

Adiční soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi se obvykle připravují tak, že se volná kyselina uvede do styku s odpovídající bází v množství, které je dostatečné pro vznik soli. Volnou kyselinu je zpětně možno získat tak, že se sůl uvede do styku s kyselinou a obvyklým způsobem se izoluje solná forma. Volné kyseliny se od svých solných forem poněkud liší některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polár-ních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu ekvivalentní.

V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy.

Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.

• · • · · · ·

153

Výraz farmaceuticky vhodná sůl lze tedy ve světle výše uvedeného textu chápat jako účinnou přísadu zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti její volné formě nebo jiné dříve použité solné formě. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady po stránce její terapeutické aktivity v organismu.

Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, což následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci.

Z hlediska bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem podávání účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podávání perorální. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointesti-nální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace účinné přísady na různé farmaceutic-ky vhodné solné formy může být • *

154 účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 připravené způsoby popsanými v tomto textu, je z reakční směsi, v níž jsou jako konečné produkty obsaženy, izolovat za použití všech způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Po izolaci je sloučeninu možno purifikovat za použití známých způsobů. Jako různé způsoby a postupy, kterých lze použít pro izolaci a purifikaci sloučenin podle vynálezu, lze uvést například destilaci, překrystalování, sloupcovou chromatografií, ionexovou chromatografií, gelovou chromatografií, afinitní chromatografií, preparátivní chromatografií na tenké vrstvě a extrakci rozpouštědlem.

7.1 Stereoisomery

Sloučenina spadající do rozsahu obecného vzorce 1.0.0 může mít takový charakter, že atomy, které ji tvoří, mohou být v prostoru uspořádány dvěma či více různými způsoby, ačkoliv jejich konektivita zůstává stejná. Tyto sloučeniny se tedy vyskytují ve formě stereoisomerů. Cis-trans isomerie je však pouze jedním typem stereoisomerie. Pokud stereoisomery představují zrcadlové obrazy, které nelze uvést do zákrytu, jedná se o enantiomery, které vykazují chiralitu, mají se k sobě jako pravá a levá ruka, jelikož ve své struktuře obsahují jeden či více asymetrických atomů uhlíku. Enantiomery jsou opticky aktivní, a tedy rozlišitelné, jelikož otáčejí rovinu polarizovaného světla ve stejné míře, ale v obráceném směru.

Pokud sloučenina obecného vzorce 1.0.0 obsahuje dva či více asymetrických atomů uhlíku, každý z nich může být ve dvou možných konfiguracích: například v případě dvou přítomných ř · ·· · · « « • « · · • ·

155 ·· · • ♦ » • · · • · · * · asymetrických uhlíků existují čtyři možné stereoisomery. Dále je tyto čtyři možné stereoisomery možno uspořádat do šesti možných párů stereoisomerů, které se budou vzájemně lišit. Aby molekuly v páru, které obsahují více než jeden asymetrický uhlík, byly enantiomery, musí mít rozdílnou konfiguraci na každém asymetrickém uhlíku. V párech, které nejsou enantiomerní, existuje jiný stereochemický vztah, označovaný jako diastereomerní. Stereoisomery, které nejsou enantiomery, se označují jako diastereoisomery, či obvykleji jako diastereomery.

Všechny tyto dobře známé aspekty stereochemie sloučenin obecného vzorce 1.0.0 tvoří součást tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu tedy spadají sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, které jsou stereoisomery, a v případě enantiomerů, jednotlivé enantiomery, racemické směsi enantiomerů a umělé, tj. vyrobené směsi, které obsahují enantiomery v poměru, který se liší od poměru enantiomerů v racemické směsi. V případě, že sloučenina obecného vzorce 1.0.0 tvoří stereoisomery, které jsou diastereomery, do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé diastereomery této sloučeniny i směsi dvou či více takových diastereomerů v jakémkoliv poměru.

Například v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1.0.0 je jediný asymetrický atom uhlíku, což vede k (-)(R) a (+)(S) enantiomerům, do rozsahu této sloučeniny spadají všechny farmaceuticky vhodné solné formy, proléčiva a metabolity těchto entit, které jsou terapeuticky účinné a užitečné při léčení nebo prevenci uvedených chorob a stavů. Pokud se sloučenina obecného vzorce 1.0.0 vyskytuje ve formě (-)(R) a (+)(S) enantiomerů, do jejího rozsahu také spadá samotný (+)(S) enantiomer nebo samotný (-)(R) enantiomer, v případě že celá nebo v podstatě celá terapeutická aktivita nebo její převážná část přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů

0« ····

9·99

156 a/nebo nežádoucí vedlejší účinky přísluší pouze jednomu z těchto enantiomerů. Pokud mezi biologickými aktivitami obou enantiomerů není v podstatě žádný rozdíl, do rozsahu sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 spadá (+)(S) enantiomer a (-)(R) enantiomer dohromady jako racemická směs nebo jako neracemická směs, která je obsahuje v jakémkoliv poměru.

Například konkrétní biologické aktivita a/nebo fyzikální a chemické vlastnosti páru nebo množiny enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existuje, může naznačit, jakých určitých poměrů použít při vytváření konečného terapeutického produktu. Například v případě páru enantiomerů je možno jich

použít v	poměrech,	jako	90 %	(R) - 10 %	(S) ,	80 %	(R) - 20 %
(S), 70	% (R) - 30	% (S)	, 60	% (R) - 40	% (S)	, 50	% (R) - 50 %
(S), 40	% (R) - 60	% (S)	, 30	% (R) - 70	% (S)	, 20	% (R) - 80 %

(S) a 10 % (R) - 90 % (S). Po vyhodnocení vlastností různých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, pokud existují, je možno přímo stanovit poměrná množství jednoho nebo více takových enantiomerů s požadovanými vlastnostmi, které bude tvořit konečný terapeutický produkt.

7.2 Isotopy

Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem nebo atomy s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které jsou dostupné na trhu a lze je za použití zavedených postupů začlenit do sloučenin obecného vzorce 1.0.0, je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, 1³C, 14c, 1⁵N, 1⁸O, 1⁷O, ³lp, ³²P, ³⁵S, 1⁸F a ³⁶C1. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny

157 € · • · • · ·

9 9

9 9 • · · · · · • · • · · · · obecného vzorce 1.0.0, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin a jejich proléčiv, které obsahují jeden nebo více z výše uvedených isotopů a/nebo jiných isotopů j iných atomů.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy jsou užitečné v řadě ohledů. Například sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. ³H isotopům, nebo ¹⁴C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Zavedením těžších isotopů, jako deuteria, tj. ²H, do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability. Vyšší metabolická stabilita se přímo odrazí v prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 značené isotopy lze obvykle připravovat způsoby znázorněnými ve schématech nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparátivních postupech, při nichž se reagenty neznačené isotopy nahradí snadno dostupnými reagenty značenými isotopy.

Do sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je také za účelem ovlivnění oxidačního metabolismu této sloučeniny primárním kinetickým isotopovým efektem možno zavádět deuterium, ²H. Primární kinetický isotopový efekt je změna rychlosti chemické reakce vyvolaná substitucí isotopového jádra, která je je dále vyvolána změnou energií základního stavu potřebných pro tvorbu kovalentní vazby po isotopové substituci. Nahrazení těžším isotopem obvykle vede ke snížení energie základního stavu pro chemickou vazbu, čímž dojde ke snížení rychlosti stupně, v němž dochází ke štěpení vazby, který limituje rychlost. Pokud ke štěpení vazby dochází v oblasti sedlového bodu podél osy • · • · · · multiproduktové reakce nebo blízko ní, distribuční poměry produktu mohou být významně změněny. Například když se deuterium naváže k atomu uhlíku na neměnitelném místě, je rychlostní poměr k_m/k_D typicky 2 až 7. Tento rychlostní poměr, úspěšně aplikovaný na oxidačně nestálé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, může dramaticky ovlivnit profil takové sloučeniny in vivo a může vést ke zlepšeným farmakokinetickým vlastnostem.

Při vývoji terapeutických činidel se odborník snaží optimalizovat farmakokinetické parametry a současně zachovat žádoucí vlastnosti in vitro. Existuje důvodné podezření, že řada sloučenin se špatným farmakokinetickým profilem trpí nestabilitou vůči oxidačnímu metabolismu. Nyní dostupné in vitro stanovení s jaterními mikrosomy poskytuje cenné informace o průběhu tohoto oxidačního metabolismu, což dále umožňuje racionální tvorbu deuteriovaných sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se stabilitou zlepšenou díky odolnosti vůči takovému oxidačnímu metabolismu. Bylo tedy dosaženo významného zlepšení farmakokinetického profilu sloučenin obecného vzorce 1.0.0, což lze kvantitativně vyjádřit pomocí zvýšení poločasu in vivo (t/2), koncentrace při maximálním terapeutickém účinku (C_max, plochy pod křivkou závislosti odpovědi na dávce (AUC) a F; a pomocí snížení clearance, dávky a nákladů na zboží.

Například sloučenina obecného vzorce 1.0.0, která má něko lik potenciálních míst pro oxidační metabolismus, například benzylové atomy vodíku a atomy vodíku v poloze a vzhledem dusíkovém atomu, se připraví jako řada analogů, v nichž jsou různé kombinace vodíkových atomů nahrazených atomy deuteria tak, že atomy deuteria nahrazují některé, většinu nebo všechny z těchto atomů vodíku. Stanovení poločasu představuje účelné a přesné stanovení míry zlepšení odolnosti vůči oxidačnímu metabolismu. Tímto způsobem se zjistí, že poločas rodičovské

159 sloučeniny se díky takovému nahrazení vodíku deuteriem může prodloužit až o 100 %.

Nahrazeni vodíku deuteriem ve sloučeninách obecného vzorce 1.0.0 se také může použít pro dosažení příznivé změny profilu metabolitů rodičovské sloučeniny, jako způsobu snižování nebo eliminace nežádoucích toxických metabolitů. Například v případě toxického metabolitů, který vzniká oxidačním štěpením vazby uhlík-vodík, C-H, se důvodně předpokládá, že deuteriovaný analog bude výrazně snižovat nebo eliminovat tvorbu nežádoucího metabolitů, dokonce i když tato konkrétní oxidace není stupněm určujícím rychlost.

Další informace o stavu techniky, pokud jde o nahrazování vodíku deuteriem lze nalézt například v publikacích Hanzlík et al., J. Org. Chem. 55, 3992 až 3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, až 40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.

8.0 Terapeutické aplikace a klinické výsledky

Další popis se týká terapeutických aplikací, které přicházejí v úvahu pro sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 a případných klinických výsledků, které s nimi souvisejí. Také je zde uveden popis různých in vitro stanovení a zkoušek na zvířecích modelech, které mohou poskytnout dostatečné údaje pro definici a doložení terapeutické užitečnosti sloučenin obecného vzorce 1.0.0.

Terapeutická užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 se vztahuje k pacientům nebo subjektům postiženým výše uvedenými chorobami nebo stavy, kteří tedy takové léčení potřebují.

160

Kladné výsledky jsou terapeutické bez ohledu na to, zda se sloučeniny podávají zvířatům nebo lidem. Pojmů zvíře a zvířata se používá čistě pro zdůraznění člověka oproti jiným příslušníkům živočišné říše. Sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno používat při léčení savců, a zejména lidí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny další dělení třídy savců (Mammalia) vzhledem k tomu, že jsou recipienty zde popsaného terapeutického léčení. Savci mají pro člověka hodnotu jako domácí mazlíčci, a jsou tedy pravděpodobnými léčenými subjekty. To se vztahuje zejména na psy a kočky. Jiní savci jsou hodnotní jako domestikovaná zvířata, a jejich léčení podle vynálezu je pravděpodobné vzhledem k negativnímu ekonomickému dopadu neléčených chorob a stavů. To se týká zejména koní, hovězího dobytka, vepřů a ovcí.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují isozym PDE4. Jejich terapeutické aplikační rozmezí je tedy široké, jak je uvedeno dále, vzhledem k základní roli, kterou rodina isozymů PDE4 hraje ve fyziologii všech savců. Enzymatickou rolí isozymů PDE4 je intracelulární hydrolýza adenosin 3',5'-monofosfátu (cAMP) v prozánětových leukocytech. cAMP je dále v organismu zodpovědný za zprostředkování účinků řady hormonů, a inhibice PDE4 následkem toho hraje významnou úlohu při různých fyziolo-gických procesech. Účinky inhibitorů PDE na různé odpovědi zánětových buněk, mezi něž kromě zvýšení cAMP patří inhibice produkce hyperoxidu, degranulace, chemotaxe a uvolňování faktoru nekrosy nádorů alfa (TNFa) u eosinofilů, neutrofilů a monocytů.

PDE4 byla poprvé identifikována v roce 1985 (Nemoz et al.

Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a brzy byly klinickým zkouškám na CNS indikace, jako deprese, podrobeny inhibitory PDE4 rolipram a denbufylin. Následně se zjistilo, že PDE4 je hlavní fosfodiesterasou v zánětových leukocytech. V • · · · · · ► · · • · · · ·

161 lidských tkáních jsou široce distribuovány čtyřy podtypy PDE4, tj. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, na základě stanovení přítomnosti jejich mRNA. PDE4D je exprimována ve tkáni ledvin, brzlíku, tenkého střeva a leukocytech v periferní krvi (PBL). Pouze slabě je exprimována v tkáni srdce, placenty, jater, slinivky, sleziny, varlat a vaječníků. PDE4A a PDE4B jsou také silně exprimovány v tkáni mozku a kosterního svalstva a pouze slabě v tkáni placenty, jater a vaječníků. PDE4C je rovněž silně exprimována v tkáni kosterního svalstva a slabě v tkáni vaječníků. PDE4C ve většině uvedených tkání obvykle není detekovatelná.

Rodina isozymů PDE4 je převládající formou fosfodiesterasy, která se nachází v typech buněk podílejících se na chronických zánětlivých chorobách, a ze všech typů buněk pocházejících z kostní dřeně fosfodiesterasu neexprimují jedině destičky. PDE4 je hlavním enzymem metabolizujícím cAMP v imunitních a zánětových buňkách a je jedním ze dvou hlavních enzymů metabolizujících cAMP v hladkém svalstvu dýchacích cest. PDE4 je výlučně přítomna v neutrofilech, eosinofilech, basofilech a monocytech, zatímco u makrofágů lze prokázat aktivitu PDE3 a PDE1 a u T lymfocytů aktivitu PDE7. Pozitivní protizánětlivé účinky inhibitorů PDE byly dříve prokázány za použití in vitro zkoušek, při nichž se zjistilo, že takové sloučeniny inhibují tvorbu hyperoxidu v lidských monocytech, eosinofilech a neutrofilech, uvolňování mediátoru v basofilech, makrofázích a neutrofilech a uvolňování TNFa v monocytech a makrofázích. Inhibitory PDE také inhibují uvolňování mediátoru zánětových buněk typu monocytů a makrofágů pocházejících z monocytů, plicních žírných buněk, T lymfocytů, B lymfo-cytů, alveolárních makrofágů a eosinofilů.

Dříve byly také pozorovány kladné protizánětlivé účinky in vivo, jako je inhibice mikrovaskulárního prosakování do plic

162 .:.. : ........

senzitizovaných morčat a snížení bronchiální hyperreaktivity a eosinofilie u makaků jávských po opakované provokaci antigenem. Také se ukázalo, že inhibitory PDE4 účinně potlačují uvolňování TNFce z mononukleární ch fagocytů.

8.1 Asthrna

Jednou z nejvýznamnějších chorob, kterou lze léčit inhibitory PDE4, zejména PDE4D, obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu, je asthma - chronická, stále častější choroba, s níž se lze setkat na celém světě, pro niž je charakteristická intermitentní reversibilní obstrukce dýchacích cest, hyperreaktivita dýchacích cest a zánět. Příčina vyvolávající asthma ještě nebyla zjištěna, ale nejobvyklejším patologickým vyjádřením astmatu je zánět dýchacích cest, který může být značný dokonce i v dýchacích cestách pacientů s mírnou formou astmatu. Zkouškami s biopsií a laváži průdušek se jasně ukázalo, že astma zahrnuje infiltraci žírných buněk, eosifofilů a T-lymfocytů do dýchacích cest pacienta. Bronchoalveolární laváž (BAL) u atopických astmatiků vykazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofágů (GM-CSF), což ukazuje na přítomnost populace T-buněk typu T pomocných buněk 2 (Th-2).

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibuji PDE4 v lidských eosinofilech, a jsou tedy užitečné při léčení atopického nebo neatopického asthma. Pod pojmem atopie se rozumí predispozice k rozvoji hypersensitivních reakcí typu I (okamžitých) na obvyklé vnější antigeny. Nejčastější klinickou manifestací je alergická rhinitis, zatímco průduškové astma, atopická dermatitida a potravinová alergie se vyskytují méně často. Pojem atopické astma je tedy považován za synonymum pojmu alergické astma, tj. asthma bronchiale, které je projevem alergie u sensitizované osoby. Pod pojmem neatopické astma se rozumí

163 • · · · • * všechny ostatní druhy astmatu, zejména esenciální či pravé astma, které je vyprovokováno řadou různých faktorů, jako jsou intenzivní námaha, dráždivě částice, psychologické stresy atd.

Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 pro léčení atopického astmatu a neatopického astmatu lze prokázat a demonstrovat zkouškami inhibice PDE, inhibice aktivace eosinofilů a modelovými zkouškami buněčné infiltrace popsanými dále.

Zánět plic u alergických makaků jávských

Tímto způsobem se hodnotí schopnost kombinace terapeutických činidel podle vynálezu inhibovat vzestup obsahu zánětových buněk v tekutině z bronchoalveolární laváže u makaků jávských indukovaný antigenem Ascaris. Při křížové zkoušce se 8 až 10 makakům jávským, kteří jsou citliví na Ascaris, podá vehikulum nebo léčivo. Ve vhodný okamžik před ošetřením se opice anestetizují (ketamin, 10 mg/kg + xylazin, 1 mg/kg, i.m.) a intubují endotracheální kanylou s manžetou. Bronchoalveolární laváž (BAL) se provádí 15 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) (jedno propláchnutí), který je dodáván za použití pediatrického bronchoskopu z optických vláken, který se zavede endotracheální kanylou do 3. až 5. generace bronchů. Tekutina se opatrně odsaje a shromáždí v injekční stříkačce. Po dokončení BAL se zvíře na 2 minuty vystaví koncentraci aerosolu Ascaris sutím, který zdvojnásobuje odpor respiračního systému stanovený při předchozích zkouškách.

Opice se vrátí do svých klecí a po 24 hodinách se provede druhá laváž (15 ml PBS, na druhé straně plic). Týden po první zkoušce se zamění kontrolní a ošetřované opice a zkouška se zopakuje. Procentní zastoupení každého typu leukocytů se stanoví následujícím postupem. Připraví se dva preparáty ze vzorku BAL od každé opice na podložních sklíčcích centrifugací 2 x 150 μΐ laváže po dobu 2 minut při 500 min'¹ v centrifuze Cytospin. Diferenciál se stanoví tak, že se preparáty se • · · · *

164 základě leukocytů obarví pomocí Diff-Quick a buňky se identifikují na standardních morfologických kritérií. Celkový počet v mililitru BAL se stanoví tak, že se 20 μΐ zředí 20 ml Isotonu a ke zředěnému vzorku se přidají 3 kapky Zapoglobinu, kterým se lyžují erythrocyty a vzorek se spočítá za použití zařízení Coulter Counter. Porovnání se provádí na základě relativního zvýšení hladiny eosinofilů, cytokinů nebo mediátorů v bronchoalveolární laváži před provokací a 24 hodin po provokaci antigenem, při aplikaci léčiva a bez aplikace léčiva.

Při výše popsané modelové zkoušce kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vykazovaly protizánětlivou aktivitu v dávkách v rozmezí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. nebo od 0,01 do 10,0 mg/kg p.o. nebo od 0,001 do 0,1 mg/kg i.t.

Jiné užitečné zkoušky na primátech jsou popsány v publikaci Turner et al., Characterization of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents, Inflammation Research 45 239-245, 1996.

Protizánětlivá účinnost

Protizánětlivou účinnost kombinací terapeutických činidel podle tohto vynálezu je možno doložit pomocí inhibice aktivace eosinofilů měřené jako produkce LTE4 stimulovaná perlami Sephadex v plné lidské krvi.

Stanovení LTE4 v plné lidské krvi za použití perel Sephadex jako stimulantu

Den před zkouškou se skleněné zkumavky silikonizují za použití Sigmacote (Sigma, kat.č. SL-2). Před odběrem krve se sloučeniny lOOOx zředí dimethylsulfoxidem. Do každé zkumavky se přidá 1 μΐ dimethylsulfoxidu nebo sloučeniny. Zkumavky ve stojánku se umístí do vodní lázně o teplotě 37°C. Krev se odebere do heparinizovaných zkumavek Vacutainer č. 6480 (143 • :: . . . ..· · · · · ·····: : : ’ ^: ’·’*:·

165 : ........

USP jednotek sodné soli heparinu, 10 ml). 10 zkumavek = 100 ml krve. Obsah zkumavek se shromáždí ve dvou 50ml kónických zkumavkách. Do každé silikonizované zkumavky obsahující dimethylsulfoxid nebo sloučeninu se přidá 1 ml plné krve.

Obsah zkumavek se promíchá vířivým pohybem a inkubuje 15 minut při 37°C. Suspenze perel Sephadex G-15 (Pharmacia, kat. č. 17-0020-01) se připraví tak, že se ve lOOml kádince smísí 3,3 g perel Sephadex G-15 s 20 ml PBS. Suspenze se míchá za použití magnetické míchací tyčinky. Po 15 minutách se 100 μΐ suspenze perel Sephadex G-15 přidá do každé zkumavky s výjimkou zkumavek Sephadex, které budou představovat základní linii pro uvolňování LTE4. Obsah zkumavek se míchá vířivým pohybem a inkubuje 90 minut při 37°C. Na konci 90minutové inkubace se přidá 20 μΐ 15% EDTA. Obsah zkumavek se promíchá vířivým pohybem a centrifuguje 5 minut pri 1000 min'¹. Odeberou se vzorky plasmy, které se uchovají za účelem další analýzy. Za použití kitu Cayman Cysteinyl-LT ELISA (kat. č. 520501) se stanoví hladiny LTE4. Relativní inhibice (%) se vypočítá podle vzorce 100 X 1 - (koncentrace LTE4 ve vzorku ošetřeném léčivem/koncentrace LTE v kontrolních vzorcích neošetřených léčivem).

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 byly při výše popsané zkoušky účinné v koncentracích od 0,0001μΜ do 20,0μΜ, přičemž přednostní provedení byly účinné při koncentracích od 0,5nM do lOOOnM.

Z výše uvedeného vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení zánětlivé nebo obstrukční choroby dýchacích cest nebo jiných stavů zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména jsou užitečné při léčení asthma bronchiale.

Vzhledem ke své protizánětlivé účinnosti, účinku na hyperreaktivitu dýchacích cest a profilu ve vztahu k inhibici

166 isoenzymu PDE, zejména jako selektivní inhibitory PDE4, jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení, zejména profylaktickém léčení, obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest. Při trvalém a pravidelném podávání po prodlouženou dobu jejich užitečnost spočívá v tom, že poskytují předběžnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikce nebo jiného symptomatického ataku souvisejícího s obstrukčními nebo zánětlivými chorobami dýchacích cest. Sloučenina obecného vzorce 1.0.0 je také užitečná při potlačování, zmírňování nebo revertování základního stavu takové choroby.

S ohledem na bronchodilatační účinnost jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné jako bronchodilatancia, například při léčení chronické nebo akutní bronchokonstrikce a při symptomatickém léčení obstrukčních a zánětlivých chorob dýchacích cest.

Do rozsahu pojmu léčení, jak se ho používá v tomto popisu a patentových nárocích v souvislosti s obstrukčními a zánětlivými chorobami dýchacích cest, tedy také spadá jak profylaktické, tak symptomatické léčení.

Ve světle tohoto popisu je zjevné, že předmětem vynálezu je také způsob léčení hyperreaktivity dýchacích cest u savců, způsob ovlivňování bronchodilatace u savců, a zejména způsob léčení obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest, zejména asthma, u savčího subjektu, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0.

Jako obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest lze pro účely tohoto vynálezu uvést zejména asthma; pneumokoniosu;

chronickou eosinofilní pneumonii; chronickou obstrukční chorobu dýchacích cest nebo plic (COAD nebo CHOPN); syndrom • · · ·

167 ··...........

dechové tísně u dospělých (ARDS); jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem, například aspirinem nebo /3-agonistou.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; jako asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými příčinami; asthma vyvolaného vnějšími faktory; a esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení alergického (atopického, bronchiálního, zprostředkovaného IgE) asthma, jakož i neatopického asthma; jako bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného mikrobiálními, zejména bakteriálními, fungálními, protozoálními nebo virovými infekcemi; a jiného nealergického asthma, jako incipientního asthma (syndromu sípavosti u dětí).

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; například aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; antrakosy či uhlokopského asthma; asbestosy či asthma montérů izolací; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací železného prachu; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy.

8.2 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení CHOPN nebo COAD, jako je chronická bronchitis, plicní emfyzém nebo s nimi spojená dyspnoe. Pro CHOPN je charakteristická nevratná progresivní obstrukce dýchacích cest. Chronická bronchitis je spojena s hyperplasií a hypertrofií žláz vyluču-

jících hlen v submukose velkých chrupavčitých dýchacích cest.

V terminálních a respiračních průdušinkách dochází k hyperplasii pohárkových buněk, infiltraci mukosy a submukosy zánětovými buňkami, otoku, fibrose, tvorbě hlenových zátek a růstu hladkého svalstva. Je známo, že malé cesty dýchací jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Emfyzém je charakteristický destrukcí alveolární stěny a ztrátou elasticity plic. Byla identifikována řada faktorů souvisejících s incidencí CHOPN. Dobře známá je souvislost mezi kouřením tabáku a CHOPN. Jako jiné rizikové faktory lze uvést expozici uhelnému prachu a různé genetické faktory. Viz Sandford et al., Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease, Eur.

Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidence CHOPN roste a představuje významnou ekonomickou zátěž pro celé populace industrializovaných států. CHOPN samotná má různorodé klinické projevy od prosté chronické bronchitidy až po invaliditu pacientů těžce postižených chronickým respiračním selháním.

Pro CHOPN je stejně jako v případě asthma charakteristický zánět, ale zánětové buňky, které se nacházejí v kapalině bronchoalveolární laváže a sputu pacientů, jsou neutrofily, a nikoliv eosinofily. U pacientů s CHOPN jsou také zjišťovány zvýšené hladiny zánětových mediátorů, jako IL-8, LTB₄ a TNF-α a infiltrace T-lymfocytů a makrofágů do bronchiálního epithelu a subepithelu. Symptomatické úlevy u pacientů s CHOPN lze dosáhnout za použití (S-agonistů a anticholinergických bronchodilatancií, ale progrese choroby zůstává nezměněna. CHOPN byla léčena teofylinem, ale bez valného úspěchu, přestože došlo ke snížení počtu neutrofilů ve sputu pacientů s CHOPN. Steroidy příslib stát se úspěšnými činidely při léčení CHOPN také nenaplnily.

Použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 při léčení CHOPN a s ní spojené obstrukční choroby dýchacích cest tedy předsta-

169 vuje v tomto oboru významný pokrok. Tento vynález se neváže na žádný konkrétní způsob působení nebo hypotézu o způsobu, jakým se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahuje požadovaných terapeutických cílů. Bylo však zjištěno, že PDE4 je převládající fosfodiesterasou v neutrofilech a makrofazích; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel series of katechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site,

Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969 až 1972, 1995; Wright et al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase, Biochem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.

Pro lepší porozumění tomuto vynálezu lze uvést hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují PDE4 v neutrofilech, což vede ke snížené chemotaxi, aktivaci, adherenci a degranulaci; Schudt et al., tamtéž; Nelson et al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587, 1997.

Lze také vyslovit hypotézu, že sloučeniny obecného vzorce

1.0.0 v neutrofilech periferní krve snižují produkci hyperoxidového aniontu zprostředkovanou PDE4 a reguluj í syntézu • «

170 leukotrienů zprostředkovanou PDE4; Wright et al., tamtéž; Schudt et al., tamtéž; Bloeman et al., tamtéž; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995,Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506, 1995; a Ottonello et al.,

Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMPelevating agents, Br. J. Heamatol. 91, 566 až 570, 1995.

Dále lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují expresi CDllb/CD18; Berends et al., Inhibition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the type IV selective PDE inhibitor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.

Také lze usoudit, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibují alveolární makrofágové PDE4, čímž snižují uvolňování chemotaktických faktorů a TNF-α, a že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 zvyšují syntézu a usnadňují uvolňování protizánětlivého cytokinů IL-10 z monocytů, kterým lze dále snížit produkci TNF-a, IL-1/3 a GM-CSF mononukleárními buňkami synoviální kapaliny, čímž se posílí celkový protizánětlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Schudt et al., PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs, Eur.

Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a Kambayashi et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the « e • · · • ·

171 regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.

Použití inhibitorů PDE4 při léčení CHOPN u humánních pacientů bylo demonstrováno při klinických zkouškách. Ukázalo se, že léčení za použití SB-207 499 vzorce 0.1.9 uvedeného výše a dále, v dávkách 15 mg podávaných dvakrát denně po dobu šesti týdnů vede ke zvýšení FEVi a forsírované vitální kapacity (FVC); Brown, W. M., SB-207499, Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39 až 47, 1999. Klinická účinnost činidla SB-207 499 byla rovněž doložena při čtyřtýdenní zkoušce, která poskytla důkaz o zlepšení FEVi a při šestitýdenní zkoušce u pacientů s CHOPN (15 mg dvakrát denně), která také poskytla důkaz o zlepšení FEVi ; Brown, tamtéž. Sloučeninu SB-207 499, která již byla popsána výše, lze znázornit vzorcem 0.1.9

SB-207 499

8.3 Bronchitis a bronchiektasie

Vzhledem ke svým rozmanitým inhibičním aktivitám popsaným výše jsou sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 užitečné při léčení bronchitidy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogenese, jako je například akutní bronchitis, která má krátkodobý, ale těžký průběh a je vyvolána expozicí chladu, dýcháním dráždivých látek nebo akutní infekcí; akutní laryngotracheální bronchitis, která je formou nedifterického křupu; arašídová • * • · 4 « · 4 · 4 • t · • 4 4 4 4 4

172

bronchitis, která je vyvolána přítomnosti jádra podzemnice v bronchu; katarální bronchitis, která je formou akutní bronchitis s hojnou exkrecí hlenohnisu; chronická bronchitis, která je dlouhodobou formou bronchitis s více nebo méně znatelnou tendencí k rekurenci po klidovém stádiu, což je způsobeno opakovanými ataky akutní bronchitis nebo chronickou celkovou chorobou, jejímiž příznaky jsou záchvaty kašle, slabá nebo hojná expektorace a sekundární změny v plicní tkáni; kruposní bronchitis, jejímiž příznaky jsou prudký kašel a záchvatovitá dyspnoe; suchá bronchitis, pro niž je charakteristická slabá sekrece hustého sputa; infekční asthmatická bronchitis, což je syndrom, pro který je u osob trpících astmatem typický rozvoj symptomů bronchospasmu po infekci dýchacího traktu; produktivní bronchitis, což je bronchitis spojená s produktivním kašlem; stafylokoková nebo streptokoková bronchitis, která je vyvolaná stafylokoky nebo streptokoky; a sklípková bronchitis, při níž se zánět rozšíří do alveol, což lze někdy vidět pod pleurou jako bělavě žluté granulace podobné zrnkům prosa.

Bronchiektasie je chronická dilatace průdušek, pro kterou je příznačný páchnoucí dech a záchvatovitý kašel s expektorací hlenohnisu. Může postihovat celou trubici, a pak je označována jako cylindrická, nebo tvoří nepravidelné vaky, a pak je označována jako vakovitá. Pokud dilatovaná průdušková trubice má terminálni bulbózní rozšíření, používá se pojmu fusiformní bronchiektasie. Pokud dilatace zasahuje i průdušinky, jedná se o kapilární bronchiektasii. V případě, že dilatace bronchu má kulovitý tvar, hovoří se o cystické bronchiektasii. 0 suchou bronchiektasii se jedná v případě, že infekce je epizodická a může být doprovázena hemoptysou, expektorací krve nebo krví zbarveného sputa. V průběhu klidového období bronchiektasie je kašel neproduktivní. Folikulární bronchiektasie je typem bronchiektasie, při níž se výrazně zvětšuje lymfoidní tkáň v ····

173 • » · • * · • 9 · · <

• ·

9« ·

9« β

9 9 postižené oblasti a vybíháním do bronchiálního lumen může způsobit závažnou deformaci a obstrukci bronchu. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů bronchiektasie popsaných výše, což je přímým následkem inhibice isozymů PDE4 jejich prostřednictvím.

Užitečnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 jako bronchodilatancií nebo bronchospasmolytických činidel při léčení průduškového astmatu, chronické bronchitidy a uvedených příbuzných chorob a poruch, lze prokázat známými zkouškami in vivo na řadě různých zvířecích modelů, jako jsou zkoušky uvedené v následujících odstavcích.

Bronchospasmolytická účinnost in vitro

Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 vyvolat relaxaci hladkého svalstva trachey morčete lze prokázat za použití následujícího zkušebního postupu. Morčata (350 až 500 g) se usmrtí pentothalem sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea se oddělí a 2 až 3cm úsek se odřízne. Trachea se přetne u každé druhé chrupavky, takže se získají kroužky o tloušťce 3 až 5 mm. Proximální a distální kroužek se odloží stranou. Jednotlivé kroužky se vertikálně nasadí na nerezové držáky, z nichž jeden je upevněn ke dnu lázně pro orgány a druhý je připojen k isometrickému snímači. Kroužky se ponoří do Krebsova roztoku (25μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran hořečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 2,5μΜ chlorid vápenatý a 11,7μΜ glukosa) při 37 C a aerují směsí kyslíku a oxidu uhličitého (95 : 5, objemově). Takto připravené kroužky se předtíží 1 g, generují spontánní tonus a po ekvilibraci (45 až 60 min) relaxují ve shodě s přídavkem spasmolytických léčiv. Za účelem stanovení spasmolytické účinnost se zkoušená sloučenina obecného vzorce 1.0.0 rozpustí ve fyziologickém • · · · • · • ·

174 .:.. :

solném roztoku a ve zvyšujících se množstvích v 5minutovém intervalu přidává do lázně pro orgány. Tak lze získat křivku závislosti účinku na kumulativní koncentraci.

Při výše popsané modelové zkoušce se za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosahovalo relaxace kroužků z trachey morčete v závislosti na koncentraci v rozmezí od 0,001 do 1,ΟμΜ.

Protizánětlivou účinnost terapeutických činidel podle vynálezu je možno demonstrovat jako inhibici produkce TNFa v plné lidské krvi stimulované lipopolysacharidem (LPS). Sloučeniny se analyzují za přítomnosti β-agonisty (1 ng/ml) a indomethacinu (ΙμΜ). Připraví se 250 ml zkouškového pufru (200mM HEPES v RPMI 1640, přefiltrovaný). Následující operace se provádějí při teplotě místnosti na laboratorním stole. Přidáním 0,4 ml indomethacinu (4mM zásobního roztoku) a 0,4 ml jS-agonisty (zásobní roztok 0,04 mg/ml) a zkouškového pufru (do konečného objemu 40 ml) do 50ml polypropylenové zkumavky se připraví IP koktejl. Ze zásobního prášku se připraví zásobní roztoky sloučenin v DMSO o 200 nebo 60mM koncentraci. Ve skleněných lahvičkách nebo mikrozkumavkách se provede série osmi ředění (vždy na poloviční koncentraci). Do 5ml polypropylenových zkumavek obsahujících se přidá 0,01 ml roztoku sloučeniny o každé koncentraci a 0,490 ml zkouškového pufru a 0,50 ml IP koktejlu (konečný objem 1,0 ml; konečná koncentrace sloučenin 100 až 0,1 μΜ). Roztok LPS se připraví tak, že se 0,08 ml LPS (zásobní roztok o koncentraci 1 mg/ml) přidá do 40 ml zkouškového pufru (konečná koncentrace 2 μg/ml).

Připraví se 2% roztok DMSO tak, že se 200 μΐ DMSO přidá k 9,8 ml zkouškového pufru. Do 2% roztoku DMSO se přidá 10 ml IP koktejlu. Tohoto koktejlu se použije v kontrolních jamkách tak, že konečná koncentrace indomethacinu je ΙμΜ a konečná koncentrace β-agonisty je 10 ng/ml. Následující operace se provádějí komoře pro tkáňové kultury. Na sterilní plotny s 96 • · ·

175

jamkami s kulatým dnem Costar č. 3790 se navzorkuje 0,0125 ml zředěného roztoku sloučeniny. Do všech jamek (kromě jamek, které slouží jako negativní kontrola) se přidá 0,0125 ml LPS. Odeberou se vzorky čerstvé lidské krve (přibližně 22 ml na 96jamkovou plotnu; obvykle čtyři zkumavky se zeleným víčkem na dárce) do sterilních heparinizovaných zkumavek a uchovávají se při 37°C. Na plotny se navzorkuje 0,225 ml celé krve. Komora se uzavře a zkumavky ve stojánku se inkubují 4 hodiny při 37°C. Plotny se poté centrifugují 10 minut při 2000 min'¹. Připraví se standardy pro ELISA. Na plotnu s plochým dnem se navzorkuje 100 μΐ séra. Poté se provede ředění 1 : 20 tak, že se odebere 15 μΐ a zředí se 285 μΐ ředidla RD6. Preparáty se zmrazí při -20°C, před analýzou nechají roztát a 200 μΐ se použije při R&D TNFa ELISA. Plotny se ošetří podle protokolu R&D Systems a poté spočítají při 450 nM za použití SoftMax Pro. Provede se analýza a interpretace za použití software Java Fitter a stanoví se hodnoty IC₅₀. Pro každou sloučeninu se generuje minimálně šest trojic bodů. Hodnoty IC₅₀ se vypočtou za použití programu pro prokládání křivek Java Fitter pod parametrem IC50 fix both.

Při výše popsané modelové zkoušce kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vyvolávaly inhibici produkce TNFa v závislosti na dávce při koncentracích od 0,001 do Ι,ΟμΜ.

8.4 Alergická rhinitis a jiné typy rhinitis; sinusitis

Alergická rhinitis se projevuje jako nosní obstrukce, svědění, vodnatý výtok z nosu, kýchání a občasná anosmie. Alergická rhinitis se dělí do dvou kategorií, na sezónní a trvalou, přičemž první se přičítá pylu nebo okolním sporám plísní, zatímco druhá se přičítá obvyklým alergenům, jako jsou roztoči v domácím prachu, zvířecí chlupy a spory plísní. Alergická rhinitis obvykle vykazuje časnou a pozdní fázi • · · · • ·

176 .:.. : ·..·...· ·..· ·’ reakce. Časná fáze je spojena s degranulací žírných buněk, zatímco pozdní fáze je charakterizována infiltrací eosinofilů, basofilů, monocytů a T-lymfocytů. Tyto buňky také uvolňují různé zánětové mediátory, které se všechny mohou podílet na zánětu v pozdní fázi.

Zvláště prevalentní formou sezónní rhinitis je senná rýma, která se projevuje akutní konjunktivitidou se slzením a svěděním, zbytněním nosní sliznice, nosním katarem, náhlými záchvaty kýchání a často také astmatickými symptomy. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou zvláště užitečné při prospěšném léčení senné rýmy.

Jako jiné typy rhinitis, při nichž lze jako terapeutických činidel použít sloučenin obecného vzorce 1.0.0, lze uvést akutní katarální rhinitis, nachlazení hlavy, při němž dochází k akutní neprůchodnosti membrány nosní sliznice, pro niž je charakteristická suchost a následná zvýšená sekrece hlenu z membrány, ztížené dýchání nosem a určitá bolest; atrofickou rhinitis, což je chronická rhinitis, při níž dochází k úbytku slizniční membrány a žláz; hnisavou rhinitis, což je chronická rhinitis doprovázená tvorbou hnisu; a vasomotorickou rhinitis, což je nealergická rhinitis, při níž dochází k přechodným změnám vaskulárního tonu a permeability se stejnými symptomy jako u alergické rhinitis, které jsou však vyvolány takovými stimuly, jako je mírné ochlazení, únava, hněv a úzkost.

Mezi alergickou rhinitis a astmatem existuje uznávaná souvislost. Alergická rhinitis astma často doprovází, a je prokázáno, že léčení alergické rhinitis zlepší asthma. Jako důkaz pro souvislost mezi těžkou rhinitis a méně závažným asthma slouží také epidemiologické údaje. Například o sloučenině D-22888, která je ve stádiu předklininického výzkumu na léčení alergické rhinitis, se zjistilo, že u vepřů provokova• · · · « · • · · · • ·

177 ných antigenem vykazuje silnou antialergickou účinnost a inhibuje rinoragii; viz Marx et al. , D-22888 a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Další experimentální sloučenina, AWD-12 281, se ukázala jako účinná při modelové zkoušce alergické rhinitis na potkanech; viz Poppe et al., Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats,

Am. J. Respir. Crit. Care Med., A95, 1999. Sloučeniny D-22888 a AWD-12 281 již byly popsány výše a lze je znázornit vzorci 0.0.28 a 0.0.34

(0.0.28)

(0.0.34)

Sinusitis je s rhinitis spřízněna po stránce anatomické blízkosti a v některých případech také sdílenou etiologií a patogenezou. Sinusitis je zánětem dutin, přičemž tento stav může být hnisavý nebo nehnisavý, akutní nebo chronický. Podle dutiny, která je zánětem postižena, se tento stav označuje jako zánět čichové dutiny, čelní dutiny, čelistní dutiny nebo klínové dutiny. Čichová dutina je typ paranasální dutiny, umístěné v čichové kosti. Čelní dutina je jednou z párových

178 • · paranasálních dutin v čelní kosti. Čelistní dutina je jednou z párových paranasálních dutin v čelistní kosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tudíž užitečné při prospěšném léčení akutní nebo chronické sinusitis, ale zejména chronické sinusitis.

8.5 Rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, bolest, horečka a dna

Arthritis je definována jako zánět kloubů, a rheumaotidní arthritis je chronickou systemickou chorobou postihující primárně klouby, která je obvykle polyartikulární a projevuje se zánětlivými změnami v synoviálních membránách a struktuře kloubů, svalovou atrofií a prořídnutím kostí. V pozdních stádiích rheumatoidní artritidy dochází k ankylose a deformitám. Rheumatoidní arthritis je invalidizující autoimunitní chorobou neznámé etiologie, která postihuje přes 1 % populace.

Pod pojmem rheumatoidní arthritis se v tomto textu rozumí všechny formy artritidy, které jsou s ní sdružené a které s ní souvisí, jelikož je lze také léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0. Do rozsahu pojmu rheumatoidní arthritis tedy spadá akutní arthritis, což je arthritis doprovázená bolestí, horečkou, rudnutím a zbytněním, vyvolaná zánětem, infekcí nebo traumatem; akutní dnavá arthritis, což je akutní arthritis související s dnou; chronická zánětlivá arthritis, což je zánět kloubu při chronických poruchách, jako rheumatoidní arthritis;degenerativní arthritis, což je osteoarthritis; infekční arthritis, což je arthritis vyvolaná bakteriemi, rickettsiemi, mykoplasmaty, viry, houbami nebo parazity; Lymeská arthritis, což je arthritis velkých kloubů spojená s Lymeskou nemocí; proliferační arthritis, což je zánět kloubů s proliferací synovia, který lze nalézt u rheumatoidní arthritis; psoriatická arthritis, což je syndrom, jímž « ·

179 : *........

se projevuje psoriasis ve spojení se zánětlivou arthritis; a vertebrální arathritis, což je zánět postihující meziobratlově ploténky.

Za destrukci kloubu jsou zodpovědné tři hlavní patologické příznaky rheumatoidní arthritis, a to zánět, abnormální buněčné a humorální reakce a hyperplasie synovie. Zvláštní buněčná patologie rheumatoidní arthritis zahrnuje přítomnost T-buněk a monocytů. T-buňky, které jsou převážně paměťovými Tbuňkami, tvoří až 50% buněk izolovaných ze synoviální tkáně pacientů trpících rheumatoidní arthritis; a z monocytů, které se nacházejí ve stejné tkáni, je 30 až 50 % buněk prezentujících antigen, což svědčí o autoimunitním charakteru této choroby. Prozánětové cytokiny, například IL-1, IL-4, IL-5,

IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, jsou hlavními látkami, které se podílejí na poškození kloubní tkáně, zánětu, hyperplasii, tvorbě panu a resorpci kosti; viz Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Arth. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To se prokázalo, například na základě skutečnosti, že monoklonální protilátky (Mabs) proti TNF-α se při klinických zkouškách ukázaly jako slibná činidla pro léčení RA; Maini et al., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení rheumatoidní arthritis, díky své schopnosti potlačovat aktivitu různých zánětových buněk, jako basofilů, eosinofilů a žírných buněk. Tyto inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 již byly popsány výše, v souvislosti s širokým rozmezím jejich protizánětlivého účinku in vitro prostřednictvím uvolňování reaktivních kyslíkatých sloučenin, prostaglandinů a zánětových cytokinů, například IL-5, IFN-gamma a

180 .:.. : *........

TNF-alfa. Dále viz Cohan et al., In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633, J.

Pharm. Exp. Ther. 278, 1356 až 1361, 1996 a Barnette et al., SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou účinné při léčení rheumatoidní arthritis také díky své prokázané účinnosti při inhibování proliferace T-buněk zprostředkované řadou různých činitelů, jako jsou antigeny, jako roztoči domácího prachu; viz Barnette et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 usnadňovat uvolňování cytokinu IL-10 z monocytů, umožňující dále snížení tvorby TNF-o;, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a GM-CSF mononukleárními buňkami synoviální tekutiny, dále obohacuje celkový protizánštlivý profil inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0; Kambayashi et al., tamtéž. Schopnost sloučenin obecného vzorce 1.0.0 inhibovat uvolňování TNF-α ze stimulovaných monocytů může být srovnána s výsledky zkoušení na se zvířecích modelech zánětu, jimiž lze prokázat, že protizánětlivé účinky odpovídají potlačení akumulace TNF-o;. Jeden z takových zvířecích modelů zahrnuje inhibici uvolňování TNF-o; indukovaného LPS u myší perorálním podáváním inhibitoru PDE4; Cheng et al., The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80 633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-o; production in mice: effect of adrenalectorny, J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621 až 226, 1997. Další takový model zahrnuje inhibici otoku tlapky potkana indukovaného karagenanem perorálním podáváním rolipramu; Singh et al., Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases, Inflamm. Res. 46 (supi. 2), S153 až S154, 1997.

« · • ·

181

Jako dna se označují poruchy metabolismu purinů, přičemž plně rozvinutá dna se manifestuje různými kombinacemi hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akutní zánětlivou artritidou, kterou vyvolávají krystaly monohydrátu monosodné soli kyseliny močové, tofy, ložiskovými usazeninami těchto krystalů v okolí kloubů končetin, které mohou vést k destrukci kloubů a závažnému postižení, a urolithiasou kyseliny močové. Rheumatická dna je jiné označení pro rheumatoidní arthritis. Tofosní dna, při níž dochází ke tvorbě tofů či křídovitých usazenin sodné soli kyseliny močové. Některá terapeutická činidla jsou užitečná při léčení jak dny, tak i přidruženého zánětu, jako například fenylbutazon a kolchicin, zatímco jiná vykazují pouze urikosurické vlastnosti, například sulfinpyrazon a benzbromaron.

Horečka či pyrexie může být vyvolána celou řadou různých faktorů, ale v souvislosti s tímto vynálezem se pod tímto pojmem rozumí horečka, která se manifestuje u faryngokonjunktiviální horečky nebo rheumatické horečky a horečka manifestující během zánětu. Zánět je doprovázen bolestí, zejména v kloubech a pojivové tkáni u osob trpících rheumatoidní arthritis a dnou.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení dny a horečky a bolesti spojené se zánětem.

Za účelem prokázání korelace mezi in vivo modulací TNF-a inhibitory PDE4 a jejich užitečností při léčení rheumatoidní arthritis také bylo použito zvířecích modelů rheumatoidní arthritis. Také byla prokázána účinnost rolipramu na zvířecích modelech akutního zánětu, jako modelu adjuvantní arthritis u myší; Sekut et al., Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation, Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126 až 132, 1995.

• · · ·

182 .· ··;· ' : : : * : : ··:· ···· w ·· · · · · · ·

Prokázala se schopnost rolipramu snižovat závažnost choroby při modelové zkoušce arthritis indukované kolagenem II (CIA) po subkutánním nebo injekčním podání; Nyman et al., Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram, Olin. Exp. Immunol.

108, 415 až 419, 1997. Při této zkoušce se za použití rolipramu v dávkovacím režimu 2 mg/kg dvakrát za den po dobu pěti dní před nástupem arthritis dosáhlo výrazného opoždění projevu arthritických symptomů. Po ukončení léčení se u zkušebních zvířat vyvinula arthritis, která dosáhla stejného maximálního bodového ohodnocení arthritis jako u kontrolní skupiny. Při stejné zkoušce byl rolipram také podáván v dávce 3 mg/kg dvakrát za den v době, kdy již arthritis byla zjevná. Toto léčení drasticky změnilo vývoj onemocnění progrese závažnosti choroby se zastavila, a po ukončení léčení bodové ohodnocení arthritis dokonce nedosáhlo úrovně pozorované u neléčených zvířat. Výzkumníci také byli schopni prokázat silnou negativní regulaci exprese mRNA TNF-α a IFN7 v regionálních lymfatických uzlinách, což svědčí o tom, že hlavní účinek rolipramu se uplatňuje v efektorové fázi zánětlivého procesu; Nyman et al., tamtéž.

Inhibice produkce TNF-α lidskými monocyty in vitro

Inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 na produkci TNF-a lidskými monocyty lze stanovit za použití protokolu popsaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Hanna). V těchto dokumentech jsou také popsány dva modely endotoxického šoku, které lze použít při stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce 1.0.0 in vivo. Protokoly, kterých se používá při těchto modelových zkouškách jsou podrobné, a zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní výsledek spočívající ve snížení sérových hladin TNF-α indukovaných injekcí endotoxinu.

183

Ukázalo se, že selektivní inhibitory PDE4, jako RP73401, jsou schopny výrazně zmírnit chorobu, zejména destrukci kloubu, synovitidu a fibrosu při modelových zkouškách na zvířatech, jako jsou zkoušky s arthritis indukovanou buněčnými stěnami streptokoků (SCW); Souness et al., Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.

Z hlediska léčení rheumatoidní arthritis je zvláště zajímavé zjištění, že inhibitory PDE4 pozitivně účinkují v místě působení této choroby. Například se ukázalo, že látka RP73401 snižuje expresi mRNA TNF-α na rozhraní panus/chrupavka v kloubech tlapky myší ošetřených kolagenem II. V publikaci Souness et al., viz výše, je také popsána klinická studie rheumatoidní arthritis (dvojitě slepá, kontrolovaná placebem, fáze II) na 35 pacientech s rheumatoidní arthritis, kterým bylo podáváno 400 pg sloučeniny třikrát za den. Sloučeniny byly schopny indukovat pozitivní trend směřující ke klinickému zlepšení spojenému se snížením hladin C-reaktivního proteinu a IL-6; Chikanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supi. I, 186, 1997.

Stanovení zvýšené akumulace cAMP v intaktních tkáních za použití buněk U-937 Další zkouškou, která je vhodná pro demonstraci PDE4 inhibiční aktivity sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, je zkouška využívající buněk U-937 z buněčné linie lidských monocytů, o níž se ukázalo, že obsahuje velké množství PDE4. Za účelem stanovení PDE4 inhibiční aktivity v intaktních buňkách se nediferencované buňky U-937 v hustotě asi 10⁵ buněk na reakční zkumavku 1 minutu inkubují s různými koncentracemi zkoušené sloučeniny v rozmezí od 0,01 do lOOOpM, a dalších 4 minuty s ΙμΜ prostaglandinem E2. Pět minut po • · · · ··· · ···· · ··· • ···· » · · . · · · ····

184 .:.. : ·..· :

zahájení reakce se buňky lysují přídavkem 17,5% kyseliny chloristé. Vzniklá směs se poté zneutralizuje přídavkem IM uhličitanu draselného. Obsah cAMP v reakční zkumavce se měří za použití radioimunostanovení. Podrobný popis této zkoušky je uveden v publikaci Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.

8.6 Poruchy související s eosinofily

Schopnost inhibitorů PDE4 obecného vzorce 1.0.0 inhibovat aktivaci eosinofilů byla popsána výše jako součást jejich celkové protizánětlivé účinnosti. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při terapeutickém léčení poruch souvisejících s eosinofily. Jako příklady takových poruch lze uvést eosinofilii, což je tvorba a akumulace abnormálně vysokého počtu eosinofilů v krvi. Název této poruchy je odvozen od eosinu, červeného barvicího činidla obsahujícího bromový derivát fluoresceinu, které snadno barví eosinofilní leukocyty v krvi pacientů, které tak lze snadno identifikovat.

Jako konkrétní příklad eosinofilní poruchy, kterou lze léčit podle tohoto vynálezu, je možno uvést pulmonární infiltrační eosinofilii, pro niž je charakteristická infiltrace plicního parenchymu eosinofily. Touto poruchou je zejména Lofflerův syndrom, stav, při němž dochází k přechodným infiltracím plic doprovázeným kašlem, horečkou, dyspnoí a eosinofilii.

Jako jiné eosinofilní poruchy lze uvést chronickou eosino filní pneumonii, což je chronická intersticiální choroba plic projevující se kašlem, dyspnoí, malátností, horečkou, nočním pocením, úbytkem hmotnosti a nesegmentovánými nemigrujícími infiltráty na periferii plic patrnými na snímku hrudi; tropickou plicní eosinofilii, což je subakutní nebo chronická forma okultní filariázy, na níž se obvykle podílí Brugia • ·

185 .:.. : .· · malayi, Wuchereria bankrofti nebo filarie infikující zvířata, která se vyskytuje v tropech a projevuje se epizodický nočním sípotem a kašlem, nárazově zvýšená eosinofilie a difusní retikulonodulární infiltrace plic; bronchopneumonická aspergilosa, což je průdušková a plicní infekce houbou Aspergillus, která vede k chorobnému stavu vyznačujícímu se zánětlivými granulomatosními lézemi v nosních dutinách a plicích, ale také na kůži, v uších, orbitě a někdy i kostech a mozkomíšních plenách, vyúsťující v aspergilom, nejobvyklejší typ kulovitého útvaru vytvořeného kolonizací bronchu nebo plicní dutiny houbou Aspergillus.

Pod pojmem granulomatosní se rozumí obsahující granulomy, přičemž pod pojmem granulom se rozumí jakákoliv malá nodulární ohraničená agregace mononukleárních zánětových buněk nebo takové nahromadění modifikovaných makrofágů podobající se epitheliálním buňkám, obvykle obklopené lemem lymfocytů, s fibrosou okolo leze. Některé granulomy obsahují eosinofily. Tvorba granulomů představuje chronickou zánětlivou odpověd iniciovanou různými infekčními a neinfekčními agens. Řadu takových granulomatosních stavů lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce (1.0.0), například alergickou granulomatosní angiitis, také označovanou jako Churg-Straussův syndrom, která je formou systémické nekrotizující vaskulitidy s prominujícím poškozením plic, obvykle se manifestující eosinofilií, granulomatosními reakcemi a často závažným asthma. Podobnou poruchou je polyarteritis nodosa (PAN), při níž dochází ke tvorbě mnohačetných zánětlivých a destruktivních arteriálních lézí, která je formou systémické nekrotizující vaskulitidy postihující malé a střední tepny, s příznaky a symptomy způsobenými infarktem a zjizvením postiženého orgánového systému, zejména plic. Jinými poruchami souvisejícími s eosinofily, které lze léčit podle vynálezu, jsou poruchy postihující dýchací cesty vyvolané či způsobené reakcí na terapeutické • · · ·

186 ···· * ·· ··· ·· · činidlo, které nesouvisí s žádnou sloučeninou obecného vzorce

1.0.0.

8.7 Atopická dermatitis, kopřivka, konjunktivitis a uveitis

Atopická dermatitis je chronickou zánětlivou poruchou kůže u jedinců, u nichž je na základě dědičné predispozice snížen práh pro pruritus, která je často doprovázena alergickou rhinitis, sennou rýmou a astmatem, a většinou doprovázena extrémním svěděním. Atopická dermatitis je také označována jako alergická dermatitis nebo jako alergický nebo atopický ekzém.

Atopická dermatisis (AD) je nej častější chronickou zánětlivou chorobou kůže u malých dětí, která během dětství postihuje 10 až 15 % populace. Atopická dermatitis je často spojena s astmatem a alergiemi, a stala se tak známou jako složka tzv. atopické triády, jelikož se často vyskytuje u jedinců s astmatem a/nebo alergickou rinitidou. Viz Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G.

Landes Co., Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitní dysfunkci související s atopickou dermatitis tedy lze léčit za použití terapeutických činidel, které jsou inhibitory PDE4 . Například se uvádí, že rolipram, Ro-201724, a denbufilin v závislosti na koncentraci dosahují inhibice proliferace mononukleárních buněk lidské periferní krve (HPBM) od normálních pacientů i od subjektů s atopickou dermatitis. Viz Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a 0'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. V rámci těchto studií se také zjistilo, že proliferační odpověď HPBM pacientů s atopickou dermatitis je citlivější na inhibici PDE4 než proliferace pozorovaná u HPBM normálních subjektů.

187 .:.. : ·..· :

T-Buňky vylučující cytokin typu Th2 exprimující antigen spřažený s kutánními lymfocyty hrají při této chorobě ústřední úlohu při indukci místních IgE odpovědí a vcestování eosinofilů. Chronický zánět je u atopické dermatitis považován za následek působení několika vzájemně závislých faktorů, jako je opakovaná nebo trvalá expozice alergenu, která může vést k přírůstku buněk Th2. V krvi pacientů s atopickou dermatitis byla prokázána zvýšená četnost alergenově specifických T-buněk produkujících zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; viz Leung Dym et al., Allergic and immunological skin disorder, JAMA 278 (22), 1914 až 1923, 1997. To je významné, jelikož IL-4 a IL-3 indukují expresi molekuly-1 vaskulární adheze (VCAM-1), adhesní molekuly podílející se na migraci mononukleárních buněk a eosinofilů do míst zánětu tkáně. IL-5 je klíčovým mediátorem aktivace eosinofilů, což je obvyklý znak atopické choroby.

Zvýšená koncentrace cAMP v lymfocytech a basofilech byla dlouhou dobu dávána do souvislosti se sníženým uvolňováním mediátoru z těchto buněk. Později se zjistilo, že působení histaminu na receptorech H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkci IL-4 u myších buněk Th2. Lze se tedy domnívat, že u atopických chorob, jako je atopická dermatitis, jsou porušeny (6-adrenergické odpovědi nebo je zvýšena aktivita PDE4 při zánětové odpovědi leukocytů. Oslabená cAMP odpověď může být následkem zvýšené aktivity PDE4, která může mít genetický základ nebo může být získaná.

Při zkouškách, při nichž byly porovnávány různé typy buněk od atopických pacientů s buňkami zdravých dobrovolníků, se zjistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE u atopických buněk koreluje s abnormálním fungováním zánětových a imunitních buněk u atopické dermatitis, a dále, že enzym PDE4 z atopických leukocytů je citlivější na inhibitory PDE4 než PDE4 z normál• · · · nich leukocytů, a to až čtrnáctinásobně; viz Chán a Hanifin, Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenou citlivost na léčení inhibitory PDE4 lze také pozorovat při inhibici proliferace mononukleárních buněk z periferní krve atopických dárců. Například se zjistilo, že rolipram je účinnější při inhibici proliferace PBMC stimulované PHA při atopické dermatitis než při inhibici normální proliferace PBMC stimulované PHA (IC5Q = 280nM oproti IC₅₀ = 2600nM).

Dále se zjistilo, že při snižování eosinofilie kůže morčat zprostředkované různými činidly, jako PAF, arachidonovou kyselinou, plasmou aktivovanou zymosanem a proteinem kutánní anafylaxe, je účinná strukturně různorodá řada selektivních inhibitorů PDE4; viz Beasley et al., Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Takové údaje svědčí o užitečnosti inhibitorů PDE4 při léčení chorob kůže vyvolaných eosinofily. Toto léčení se provádí topickým podáváním. Například se zjistilo, že atizoram, podávaný topicky oboustranně po dobu 8 dnů 20 pacientům při klinické zkoušce, efektivně inhiboval všechny sledované parametry zánětu, přičemž došlo ke kvalitativnímu i kvantitativnímu zlepšení bez nežádoucích účinků; viz Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J.

Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení atopické dermatitis, jak je uvedeno výše. Související oblastí terapeutické aplikace, kde se také dosahuje dobrých výsledků za použití sloučenin obecného vzorce

1.0.0, je léčení kopřivky. Kopřivka je vaskulární reakcí, • · ·

189 obvykle přechodnou, ve svrchní dermis, představující místní otok vyvolaný dilatací a zvýšením permeability kapilár, která se projevuje tvorbou pupínků či vyrážkou. Tuto reakci může indukovat řada stimulů, a lze ji klasifikovat na základě vyvolávajících faktorů jako: zprostředkovanou imunitně, zprostředkovanou komplementem, na které se mohou podílet imunologické nebo neimunologické mechanismy, indukovanou urtikariogenními látkami, indukovanou fyzikálními činidly, indukovanou stresem nebo idiopatickou. Tento stav lze také v závislosti na době trvání ataku označit za akutní nebo chronický. Angioedém je stejnou reakcí, k níž však dochází v hluboké dermis nebo subkutánní nebo submukosální tkáni.

Nejobvyklejšími typy urtikárie, které lze léčit sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, je cholinergická urtikárie, pro niž jsou charakteristické příznačné tečkovité pupínky lemované oblastmi erythému, která je přisuzována neimunitní hypersenzitivní reakci, při níž acetylcholin uvolněný ze zakončení parasympatických nebo motorických nervů indukuje uvolňování mediátorů z žírných buněk, a je vyvolaná stavy námahy, stresu nebo zvýšenou okolní teplotou; chladová urtikárie je kopřivka vyvolaná chladným vzduchem, vodou nebo chladnými předměty, vyskytující se ve dvou formách, jako autosomálně dominantní forma spojená s horečkami athralgiemi a leukocytosou, erythematosními pálícími papulami a makulami; a jako obvyklejší získaná forma, která je většinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktní urtikárie, což je lokalizovaná nebo generalizovaná přechodná reakce projevující se urtikou a ruborem, vyvolaná expozicí rychle vstřebatelným urtikariogenním činidlům; angioedém; a papulosní urtikárie, což je persistující kožní vyrážka, která je projevem hypersenzitivní reakce na štípnutí hmyzem.

9 9· • 9 9 9

190

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů urtikárie popsaných výše. Podobnou oblastí, v níž lze za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0 dosáhnout pozitivních výsledků, jsou různé oftalmické aplikace, zejména léčení konjuktivitis a uveitis.

Spojivka je jemnou membránou, která lemuje oční víčka a pokrývá exponovaný povrch skiéry. Konjunktivitis je zánětem spojivky, který se obvykle projevuje překrvením a výtokem.

Nej obvyklejšími typy konjunktivitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou aktinická konjunktivitis vyvolaná ultrafialovým světlem; akutní katarální konjunktivitis, což je akutní infekční konjunktivitis související s nachlazením nebo katarem, projevující se výraznou hyperemií, otokem, ztrátou průhlednosti a mukosní nebo mukopurulentní sekrecí; akutní infekční konjunktivitis, což je mukopurulentní epidemická konjunktivitis vyvolaná Haemophilus aegyptius, která má stejné symptomy jako akutní katarální konjunktivitis a je také označována jako růžové oko; alergická konjunktivitis, která je součástí senné rýmy; atopická konjunktivitis, což je alergická konjunktivitis bezprostředního typu vyvolaná alergeny ze vzduchu, například pyly, prachem, sporami a zvířecími chlupy; chronická katarální konjunktivitis, což je mírná chronická konjunktivitis se slabou hyperemií a mukosní sekrecí; hnisavá konjunktivitis, což je akutní konjunktivitis vyvolaná bakteriemi nebo viry, zejména gonokoky, meningokoky, pneumokoky a streptokoky, projevující se závažným zánětem spojivky a hojnou sekrecí hnisu; jarní konjuntivitis, což je oboustranná konjunktivitis se sezónním výskytem, s neznámou příčinou, postihující děti, zejména chlapce, charakteristická zploštělými papulami a hustým gelovitým exsudátem. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů konjunktivitis popsaných výše. Podobnou oblastí terapeutické • · · · • * · » · ♦ · 4 · • · « · ···· * · · · • ···· · · · ··· ··♦«· • · · · ····

191 ·»·· · ·· ··· ·· · aplikace, kde lze za použití sloučnenin obecného vzorce 1.0.0 také dosáhnou pozitivních výsledků, je léčení uveitis.

Uvea, živnatka, je cévnatý střední obal oka zahrnující iris (duhovku), řasnaté těleso a choroideu (cévnatku). Uveitis je zánětem všech částí živnatky a obvykle postihuje i ostatní obaly oka, tj. bělimu, sítnici i rohovku. Nejobvyklejšími typy uveitis, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce 1.0.0, jsou přední uveitis, která postihuje struktury duhovky a řasnatého tělesa, jako je iritis, cyklitis a iridocyklitis; granulomatosní uveitis postihující kteroukoliv část uveálního traktu, ale zejména část zadní, charakterizovaná nodulárními ložisky epithelioidních buněk a obrovských buněk obklopenými lymfocyty; negranulomatosní uveitis, což je zánět přední části uveálního traktu, tj. duhovky a řasnatého tělesa; fakoantigenní uveitis, což je jedna z uveitid indukovaných čočkou, přední uveitis podobná sympatické oftalmii, pozorované týdny nebo dokonce měsíce po extrakapsulární operaci čoček nebo jiném traumatu obalu; a zadní uveitis, což je uveitis postihující zadní část oka, zahrnující choroiditis a chorioretinitis. Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při prospěšném léčení různých typů uveitis popsaných výše.

8.8. Psoriasis

Psoriasis je obvykou chronickou skvamosní dermatosou s polygenní dědičností a fluktuujícím průběhem, pro kterou jsou charakteristické mikroabscesy a spongiformní pustuly a erythematosní, suché a olupující se skvrny různé velikosti. Psoriasis je častou chorobou kůže, která postihuje přibližně 2 % populace a v USA ročně 1,5 milionu pacientů žádá praktické lékaře o radu jak ji léčit. Psoriasis je obvykle rekurentní a v některých případech silně invalidizující. Etiologie psoria• * * * · · • · • t · » · * · · · · * · « ··««»' · · · * ·♦··· • · » · ·«··

192 ···· · ........

sis není známá, ale zdá se, že se jedná o autoimunitní chorobu s genetickou predispozicí.

Psoriasis zahrnuje hojnou infiltraci T-buněk do postižených oblastí kůže, CD4+ lymfocytů do dermis a CD8+ lymfocytů do epidermis. Tyto lymfocyty vylučují IL-2, IFN-gamma a TNF-alfa, které mění proliferaci a diferenciaci keratinocytů. U 5 až 10 % psoriatických pacientů se vyvine psoriatická arthritis, jejíž symptomy jsou velmi podobné symptomům rheumatoidní arthritis. Široké spektrum protizánětlivé účinnosti, kterou vykazují inhibitory PDE4, tyto inhibitory kvalifikuje pro použití při léčení psoriasis.

Ošetření epidermálních bazálních buněk v primární kultuře inhibitorem PDE4, Ro 20-1724, vedlo ke trojnásobnému zvýšení koncentrací cAMP. Také se ukázalo, že ošetření řezů zrohovatělé psoriatické epidermis látkou Ro 20-1724 vede k velkému zvýšení koncentrací cAMP oproti kontrole. Konkrétně bylo pozorováno 1395% zvýšení koncentrace cAMP ve zrohovatělé psoriatické epidermis. Rovněž se ukázalo, že inhibitory PDE4 inhibují zánětlivou odpověď řady mediátorů při topickém nebo systemickém podávání. Například rolipram u myší inhiboval zánět ucha indukovaný krotonovým olejem při tak nízkých topických dávkách, jako 0,03 mg/ucho.

Selektivní inhibitor PDE4, Ro 20-1724, byl rovněž zkoumán při dvojitě slepé zkoušce porovnávající jeho účinnost s vehikulem, při níž zlepšoval psoriatické leze bez nežádoucích systemických nebo kutánních účinků.

8.9 Roztroušená sklerosa a jiné zánětlivé autoimunitní choroby

Sklerosa znamená induraci či ztvrdnutí, zejména induraci zánětlivého původu, induraci vyvolanou zvýšenou tvorbu pojivo• v ··fr· • · · · · · · » · β·· fr ·····« · · · ► ·*··· · · ·····«

193 ···· · ·· ··· ·· · vé tkáně a induraci při chorobách intersticiální materie.

Pojmu sklerosa se používá především pro ztvrdnutí nervového systému vlivem ukládání pojivové tkáně nebo jako označení pro kornatění cév. Roztroušená sklerosa (MS) je chorobou, při níž se v bílé tkáni centrálního nervového systému tvoří demyelinizovaná ložiska různých velikostí, které se někdy rozšiřují do šedé hmoty, vedoucí ke slabosti, snížené koordinaci, parestéziím, poruchám řeči a poruchám vidění. Roztroušená sklerosa je chorobou o neznámé etiologii s prolongovaným průběhem zahrnujícím řadu remisí a relapsů.

Roztroušená sklerosa je autoimunitní chorobou, při níž kromě chronického zánětu a demyelinizace dochází také ke gliose, ložiskovému zmnožení gliové tkáně. Jako závažné podtyty této choroby lze uvést primární progresivní roztroušenou sklerosu a relabující remitující roztroušenou sklerosu. Tyto subtypy je možno navzájem odlišit na základě jejich průběhu, typu zánětu a magnetického resonančního zobrazování (MRI). Základní mechanismus choroby se také v průběhu choroby může změnit tak, že proces založený na zánětu později přejde v proces zahrnující demyelinizaci a poškození axonů; Viz Weilbach a Gold, Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?, CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.

Zánětlivé léze jsou při roztroušené sklerose lokalizovány na bílou tkáň, převážně na celou bílou tkáň centrálního nervového systému, ačkoliv charakteristickým znakem této choroby jsou sklerotické demyelinizační plaky. Rozvoj demyelinizace je vyvolán nekrosou oligodendrocytů a demyelinizace je spojena s infiltrátem složeným převážně z T-buněk a makrofágů, které spolu s lokálními buňkami, jako astrocyty, mikrogliemi a buňkami endothelu mozkové mikrovaskulatury, exprimuji hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy II. Tyto buňky se tedy ·· ···· • v · ··· · 9 . ·»4Λ • · · · · · · · · · - · • ·»·· · · * · · · · ·«·«

194 ···· · ·· ··· ·*· * podílejí na prezentaci antigenu a zánětlivé odpovědi; v mozkové tkáni pacientů s roztroušenou sklerosou byla identifikována řada prozánětových cytokinů, jako TNF-a, TNF-β, IL-6 a IFN-gamma, jejichž přítomnost je obvykle spojena s aktivními lézemi. V centru pozornosti se ocitl zejména TNF-α, jelikož in vitro vyvolává poškození myelinu a oligodendrocytů, u astrocytů indukuje expresi molekul povrchové adhese a je a dáván do souvislosti s porušením hematoencefalické bariéry.

Role TNF-α při roztroušené sklerose byla demonstrována na zvířecích modelech: například při experimentální alergické encefalomyelitis (EAE) se ukázalo, že podávání anti-TNF protilátek nebo receptorů rozpustného TNF poskytuje ochranný účinek; viz Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Také byla zaznamenána přímá korelace mezi hladinou mRNA TNF-α a progresí EAE; viz Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Dalším důkazem svědčícím o tom, že TNF-α je mediátorem roztroušené sklerosy, je zvýšená koncentrace TNF-a v cerebrospinálním likvoru pacientů s roztroušenou sklerosou v průběhu choroby. Dále, centrální nervový systém transgenních myší nadexprimujících TNF-α rovněž vykazuje znaky spontánní demyelinizace, zatímco vyřazení TNF-α u transgenních myší poskytuje ochranný účinek; viz Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous systém-specific expression of tumor necrosis factor alpha, Proč. Nati. Sci. USA 92, 11294 až 11298, 1995; a Liu et al., TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Nátuře Med. 4, 78 až 83, 1998.

• · · · · • · · · • · · · • ·

Jelikož inhibitory PDE4 také snižují TNF-α, jsou užitečné při léčení roztroušené sklerosy vzhledem ke klíčové roli, kterou TNF-α hraje při jejím zprostředkování. Například při modelové zkoušce experimentální alergické encefalomyelitis na kosmanech se ukázalo, že rolipram potlačuje klinické příznaky a odstraňuje abormality v MRI obrazu. Při jiné zkoušce účinnosti rolipramu na chronickou relabující experimentální alergickou encefalomyelitidu u SJL myší se ukázalo, že rolipram zmírňuje klinické příznaky a patologické změny. Viz Genain et al., Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by cAMP-specific phosphodiesterase, Proč. Natr. Acad. Sci. USA, 92, 3602 až 3605, 1995; a Sommer et al., Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.

Kromě toho, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 inhibuji aktivitu PDE4 a produkci TNF-α, působí také jako imunosupresivní činidla, a jsou tedy zvláště užitečné při léčení autoimunitních chorob, u nichž zánět tvoří součást choroby, podílí se na její etiologii nebo se autoimunitní choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také protizánětlivými činidly, která jsou užitečná při léčení zánětlivých chorob, u nichž autoimunitní reakce tvoří součást choroby, podílí na na její etiologii nebo se zánětlivé choroby účastní jinak. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení roztroušené sklerosy podrobně diskutované výše.

Jako neomezující příklady autoimunitních/zánětlivých chorob, které lze léčit za použití terapeutických činidel zahrnujících sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, lze uvést autoimunitní hematologické poruchy, jako hemolytickou anémii, • · · · • · ··· · · · · · · ··· • ······ · ··· ····· « · ·· · & · ·

196 ..... .....

aplastickou anémii, prostou anémii z nedostatku erythrocytů a idiopatickou trombocytopenickou purpuru; systemický lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermu; Wegnerovu granulomatosu; dermatomyositis; chronickou aktivní hepatitis; myasthenii gravis; Stevens-Johnsonovův syndrom; idiopatickou sprue; autoimunitní zánětlivou chorobu střev, jako ulcerosní kolitis a Crohnovu chorobu; endokrinní oftalmopatii; Graveho chorobu; sarkoidosu; alveolitis; chronickou hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosu; juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca a epidemickou keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosu či intersticiální plicní fibrosu; idiopatickou plicní fibrosu; cystickou fibrosu; psoriatickou arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázenou nefrotickým syndromem, jako akutní glomerulonefritis, idiopatický nefrotický syndrom a nefropatii s minimálními změnami; zánětlivé/hyperproliferační choroby kůže, jako psoriasis a atopickou dermatitis, které jsou podrobněji diskutovány výše, kontaktní dermatitis, alergickou kontaktní dermatitis, benigní familiární pemfigus; pemfigus erythematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.

Dále je sloučenin obecného vzorce 1.0.0 možno použít jako imunosupresivních činidel při prevenci odmítnutí alloštěpu po transplantaci orgánů, přičemž takovým orgánem je typicky tkáň kostní dřeně, střeva, srdce, ledvin, jater, plic, slinivky, kůže a rohovky.

8.10 Zánětlivá choroba střev

Ulcerosní kolitis (UC) je chronickou rekurentní ulcerací tlustého střeva, převážně mukosy a submukosy, o neznámé etiologii, která se klinicky manifestuje svíravou abdominální ··· ······ ·«· ··· · · · ··· ··· · · · · · · · · · • ······ · ··· ·····

197 *··· ’ *·.·...· :

bolestí, krvácením z konečníku, ztrátou krve a exkresí hnisu a hlenu s malými částečkami stolice. Příbuznou střevní chorobou je kolagenosní kolitis, což je typ kolitis o neznámé etiologii, při níž dochází k ukládání kolagenní hmoty pod střevní výstelkou, projevující se svíravými bolestmi břicha a výrazným snížením absorpce kapalin a elektrolytů, které vede k vodnatým průjmům; polyposní kolitis, což je ulcerosní kolitis spojená s tvorbou pseudopolypů, tj. edematosních zanícených ostrůvků mukosy mezi plochami ulcerace; a transmurální kolitis, při níž zánět postihuje střevní stěnu v plné tloušťce, a nikoliv jen mukosu a submukosu, a dochází ke tvorbě nekaseifikujících granulomů, která se klinicky podobá ulcerosní kolitis, avšak vředy jsou často podélné nebo hluboké, přičemž choroba je segmentární a její častou komplikací je tvorba striktur a píštělů, zejména v perineu.

Crohnova choroba je chronická gralumatosní zánětlivá choroba o neznámé etiologii, která postihuje kteroukoliv část gastrointestinálního traktu, ale obvykle je lokalizována na terminálním ileu, na jehož stěně se tvoří jizvy a ztluštěniny, často vedoucí k obstrukci, a píštěle a abscesy. Rekurence této choroby po vyléčení je vysoká. Ulcerosní kolitis, Crohnova choroba a příbuzné choroby diskutované výše se souhrnně označují jako zánětlivé choroby střev (IBD). Tyto choroby jsou chronické, spontánně relabující, neznámé etiologie, které jsou zprostředkovány imunologicky a jejich patogeneza byla stanovena za použití modelových zkoušek na zvířatech a moderních imunologických postupů. Viz Bickston a Caminelli, Recent developments in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6 až 10, 1998 a Murthy et al., Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatímco incidence ulcerosní kolitis je relativně stabilní, incidence Crohnovy choroby výrazně roste.

198 • 4 4 • · · 4 ·

4 4· ·

Zánětlivá choroba střev se v současné době léčí podáváním 5-aminosalicylové kyseliny, kortikosteroidů a imunomodulačních činidel, jako azathioprinu, 6-merkaptopurinu a metotrexatu. Tato činidla mají nej různější nežádoucí účinky a samotnou chorobu nemodifikují. Stále tedy existuje potřeba vyvinout účinnější terapeutická činidla. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou schopny léčit zánětlivou chorobu střev díky své schopnosti inhibovat produkci TNF-α, jelikož TNF-α vyvolává aktivaci a proliferaci imunitních buněk a uvolňování mediátorů při zánětlivé chorobě střev. Viz Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflammatory bowel disease, Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151 až 164, 1996. TNF-α byl také detekován ve stolici a intestinální mukose pacientů trpících zánětlivou chorobou střev. Úvodní klinické zkoušky s TNF monoklonální protilátkou při Crohnově chorobě jsou velmi slibné.

Jak již bylo uvedeno výše, selektivní inhibitory PDE4 výrazně ovlivňují uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nej různějšími mediátory jak in vitro, tak in vivo. Ukázalo se, že selektivní inhibitor PDE4, arofylin, vykazuje pozitivní účinky při modelové studii kolitis na potkanech. Jiný selektivní inhibitor PDE4,

LAS31025, při zkouškách na potkanech s kolitis indukovanou dextransulfátem, vykázal pozitivní účinky srovnatelné s prednisolonem. Obě sloučeniny zmírňovaly krvácení a příznaky zánětu. Viz Puig et al., Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfáte sodium induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, 1998.

Jiní pracovníci pro doložení schopnosti selektivních inhibitorů PDE4 poskytovat gastrointestinální ochranu použili jiných modelů. Například se ukázalo, že extravasaci erythrocytů indukovanou lipopolysacharidy u potkanů a intestinální hypoperfusi u psů lze zmírnit za použití selektivních inhibitorů ··· ··· · * · ··· v ···· · ·· • ······ · ··· ····· « · ·· · · * ·

199 ..... .....

PDE4, rolipramu a denbufylinu. Viz Cardelus et al., Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors, Eur. J. Pharmacol. 299, 153 až 159, 1996, a Cardelus et al., Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia, Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supi. A) 142, 1995.

8.11 Septický šok, selhání ledvin, kachexie a infekce

Septický šok je šok související s převládající infekcí, nej častěji infekcí gram-negativními bakteriemi, i když může být vyvolán i jinými bakteriemi, viry, houbami a prvoky. Je považován za následek působení endotoxinů nebo jiných produktů infekčního agens na vaskulární systém, vyvolávající sekvestraci velkých objemů krve v kapilárách a žilách. Na šoku se také podílí aktivace komplementu a kininového systému a uvolňování histaminu, cytokinů, prostaglandinů a jiných mediátorů.

Při modelové zkoušce renálního selhání u potkanů indukovaného endotoxinem se ukázalo, že selektivní inhibitor PDE4, Ro-201 724, podávaný následně v dávce 10 gg/kg/min, výrazně snižuje vylučování cAMP v moči, nárůst renální vaskulární resitence indukovaný endotoxinem, renální prokrvení a rychlost glomerulární filtrace. Také bylo zjištěno, že Ro-201 724 zvyšuje podíl přeživších u potkanů, kterým byl podán endotoxin. Viz Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. U pacientů trpících septickým šokem také bylo studováno působení pentoxifylinu. V rámci této zkoušky bylo vybráno 24 jednotlivců splňujících kritéria septického šoku, z nichž 12 byl po dobu 24 hodin podáván pentoxifylin (1 mg/kg/h) a zbývajících 12 tvořilo kontrolní skupinu. Po 24 hodinách bylo ·· ···· «· · « « · · · · • ··»· · · · * • v ··· ·····

200 ··«· ♦ *··’ ···* *’·* zjištěno, že u skupiny ošetřené léčivem došlo ke značnému snížení hladiny TNF-α a zvýšení hladiny IL-6.

Při jiné zkoušce se zjistilo, že předběžné podání pentoxifylinu v dávkách 5 až 50 mg/kg i.p. 3x, nebo selektivních inhibitorů PDE4, rolipramu, v dávkách 10 až 30 mg/kg i.p. 3x, a debufylinu, v dávkách 0,1 až 3 mg/kg i.p. 3x, u potkanů snižuje extravasasi střevních erythrocytů indukovanou lipopolysacharidem, a že denbufylin je stokrát účinnější než pentoxifylin při inhibici poklesu prokrvení mesenteria indukovaného lipopolysacharidem, aniž by ovlivňoval renální prokrvení nebo srdeční index. Viz Cardelus et al., tamtéž,

Eur. J. Pharmacol.

Selhání ledvin je neschopnost ledvin vylučovat metabolity při normálních plasmatických hladinách za podmínek normální zátěže, nebo neschopnost zadržet elektrolyty při jejich normálním příjmu. V akutní formě je projevuje urémií a obvykle oligourií nebo anurií spojenou s hyperkalémií a plicním edémem. Na základě výše popsaných aktivit selektivních inhibitorů PDE4 se prokázalo, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního. Viz Begany et al., Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37 až 41, 1996 a také WO 98/00135 (majitel Universita Pittsburgh). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení selhání ledvin, zejména akutního.

Kachexie je hlubokým a markantním stavem poruchy tělesného stavu. Projevuje se špatným zdravotním stavem a malnutricí.

Může být konečným následkem řady kauzativních faktorů, například infekce vyvolanou kteréhokoliv z řady různých jednobuněčných organismů nebo mikroorganismů, jako jsou bakterie, viry, • · · • · · · • · *

201 • Β plísně a prvoci. Jako reprezentativní příklad lze uvést malarickou kachexii, která má řadu příznaků chronické povahy a je vyvolána předchozími ataky těžné malárie. Jejími hlavními příznaky jsou anémie, sinalá pokožka, žlutá bělima, splenomegalie a hepatomegalie. Jinou příčinou kachexie je ztráta nebo porucha humorálních nebo jiných organických funkcí; například hypofyzální kachexie má řadu symptomů vyvolaných úplným výpadkem funkce podvěsku mozkového, jako je atrofie, ztráta sexuální funkce, atrofie cílových žláz podvězku mozkového, bradykardie, hypotermie, apatie a koma. Uremická kachexie je spojena s jinými systemickými symptomy pokročilého selhání ledvin. Kardiální kachexie je chřadnutí vyvolané srdeční chorobou. Nadledvinková kachexie, či Addisonova choroba, je poruchou projevující se hypotenzí, ztrátou hmotnosti, anorexií a slabostí, která je vyvolána deficitem adrenokortikálních hormonů. Dochází k ní při destrukci kůry nadledvinek, která je indukována tuberkulosou nebo na autoimunitním základě, a vede k nedostatku aldosteronu a kortisolu.

Ke kachexii také mohou vést chorobné stavy různých typů. Kachexie při rakovině je stavem slabosti a chřadnutí, k němuž dochází v případě zhoubných nádorů. Kachexie také může být následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), a projevuje se symptomy, které se obvykle označují jako syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou užitečné při léčení různých kachektických stavů popsaných výše na základě své schopnosti negativně regulovat nebo inhibovat uvolňování TNF-α. Selektivní inhibitory PDE4 podle vynálezu vykazují zvláště silný inhibiční účinek na uvolňování TNF-α z mononukleárních buněk periferní krve po jejich stimulaci nej různějšími mediátory. Uvolňování TNF-α se účastní, či hraje zprostředkující úlohu u • · · ·

202 chorob nebo stavů, na jejichž etiologii se podílí morbidní, tj. nezdravé, nadměrné nebo neregulované uvolňování TNF-a.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení infekcí, zejména virových infekcí, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α nebo jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele takovým způsobem, že dochází k porušení jejich replikace nebo jiných vitálních funkcí. Jako příklady takových virů lze uvést HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovirus, CMV; chřipkové viry; adenoviry; a herpes viry, zejména Herpes zoster a Herpes simplex.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení fungálních infekcí vyvolaných kvasinkami nebo plísněmi, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α nebo vyvolávají produkci TNF-α u svého hostitele. Jednou z chorob, kterou lze léčit tímto způsobem, je fungální meningitis. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou také užitečné při kombinovaném léčení, tj. jsou-li podávány spolu s jinými léčivy zvolenými za účelem léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí. Jako neomezující příklady takových léčiv je možno uvést polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, například klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, například flukonazol a itranazol; a afmotericiny, jako Amfotericin B a liposomální Amfotericin B. Za společné podáváni se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a zvolenými léčivy pro léčení systemických kvasinkových a fungálních infekcí považuje (a) současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou společně v jedné dávkovači formě; (b) v podstatě současné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou v oddělených dávkovačích formách a (c) následné podávání takových sloučenin a léčiv, které jsou formulovány nezávisle a jsou podávány • · · · • · • · · «

203 • » posloupně, přičemž mezi podáním jedné a další složky kombinace je určitý významný časový interval.

8.12 Poškození jater

Kromě výše popsaných škodlivých účinků TNF-α také vyvolává selhání jater u lidí, fenomén, který byl prokázán u řady zvířecích modelů. Například při akutním modelu selhání jater zprostředkovaném T-buňkami rolipram, podaný v dávkách 0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minut před provokací konkavalinem A nebo stafylokokovým enterotoxinem B, výrazně snižuje hladinu TNF-a a INF-gamma v plasmě a současně značně zvyšuje hladiny IL-10. viz Ganther et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997.

Při stejné zkoušce rolipram potlačuje uvolňování IL-4 indukované konkavalinem A. Při této zkoušce také byla sledována plasmatická aktivita jaterních specifických enzymů, ALT, AST a SDH, jelikož jakékoliv zvýšení jejich hladiny svědčí o masivní destrukci jaterních buněk. Zjistilo se, že u naivních myší provokovaných konkavalinem A nebo senzitizovaných galaktosaminem, kterým byl podán galaktosamin/stafylokokový enterotoxin B, po předběžném ošetření rolipramem v dávkách 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochází k inhibici aktivity výše uvedených enzymů v závislosti na dávce. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení T-buněčných poruch, jako je selhání jater.

8.13 Plicní hypertenze

Je známo, že aktivita fosfodiesteras, jejímž prostřednictvím dochází k hydrolýze vasodilatačních druhých poslů cAMP a cGMP, je možno zvýšit plicní hypertenzi indukovanou hypoxií (HPH). Hypoxie je snížení dodávky kyslíku do tkání pod fyziologickou hladinu přes odpovídající prokrvení tkání. Výsledná plicní hypertenze je charakterizována zvýšeným tlakem, tj.

204 • · systolickým tlakem nad 4000 Pa a diastolickým tlakem nad 1600 Pa, v plícnici. Při modelové zkoušce za použití izolovaných kroužků plícnice normálních potkanů a potkanů s plicní hypertenzí indukovanou hypoxií se zjistilo, že selektivní inhibitor PDE4, rolipram, potencuje relaxační účinky isoproterenolu a forskolinu. Stejný účinek byl pozorován u milrinonu, což je selektivní inhibitor PDE3. V tomto případě došlo k inhibici jak PDE3, tak i PDE4, a tím významnému zlepšení relaxace plícnice u plicní hypertenze indukované hypoxií. Viz Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení plicní hypertenze, zejména plicní hypertenze indukované hypoxií.

8.14 Choroby spojené se ztrátou kostní hmoty

Choroba spojená se ztrátou kostní hmoty je nej častěji uváděna jako osteoporosa, což je stav projevující se nízkou kostní hmotou a poruchou mikroarchitektury kosti, který při minimálním traumatu vede ke zlomeninám. Sekundární osteoporosa je vyvolaná systemickým onemocněním nebo léčivy, jako glukokortikoidy. Uvádí se, že na primární osteoporosu je třeba pohlížet jako na soubor dvou stavů: osteoporosa typu I je úbytek trabekulární kosti vyvolaný nedostatkem estrogenů v menopauze a osteoporosa typu II je úbytek kortikální a trabekulární kosti vyvolaný dlouhodobou nevýkonnou přestavbou, nevhodnou stravou a aktivací parathyroidní osy související s věkem. Jako primární regulátory kostní hmoty u dospělých lze uvést fyzickou aktivitu, reprodukční endokrinní stav a přívod vápníku, přičemž pro optimální stabilitu kosti je třeba dostatečné úrovně ve všech těchto oblastech.

Prokázalo se, že selektivní inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení chorob spojených se ztrátou kostní hmoty, zejména osteoporosy. Účinek denbufylinu na ztrátu kostní hmoty u • ·

205 potkanů s kareinosarkomem Walker 256/S a na tvorbu mineralizovaných nodulů a tvorbu buněk typu osteoklastů v kultivačních systémech kostní dřeně. Zjistilo se, že sériové podávání denbufylinu inhibuje pokles minerální hustoty femorálních kostí potkanů nesoucích Walker 256/S a obnovuje kostní hmotu a počet osteoklastů vztažený na povrch trabekulární kosti v metafýze femuru. Také se zjistilo, že podávání denbufylinu vede ke zvýšení počtu mineralizovaných nodulů a snížení počtu buněk typu osteoklastů in vitro v kultivačním systému kostní dřeně. Tyto pozitivní výsledky jsou specifické pro inhibici PDE4 a jsou napodobovány dibutyryl cAMP, což ukazuje, že isozym PDE4 prostřednictvím cAMP hraje důležitou roli v obratu kosti. Viz Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. Pharmacol. 79, 477 až 483, 199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektivní inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení chorob zahrnujících ztrátu kosti, zejména osteoporosy.

8.15 Poruchy CNS

Selektivní inhibitor PDE4 rolipram byl původně vyvíjen jako antidepresivum, a klinické zkoušky pro tuto indikaci stále probíhají. Dále se zjistilo, že selektivní inhibitory PDE4 mají pozitivní účinky na jiné poruchy centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci.

7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učení a paměti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až « · · • · · · · ·

206

281, 1997, Imanishi et al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents, Eur. J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95, 15020 až 15025, 1998).

Uvádí se také použití inhibitorů PDE4 pro léčení tardivní dyskinese a závislosti na drogách, viz WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v obou případech Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zjistilo se, že isozym PDE4 hraje hlavní úlohu při řízení syntézy dopaminu v neuronech středního mozku, a že inhibitory PDE4 jsou tedy užitečné při léčení poruch a chorob, které souvisejí s dopaminem nebo jsou dopaminem zprostředkovány v neuronech středního mozku nebo jejich okolí; Yamashita et al., Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.

Inhibitory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 jsou dále užitečné při léčení arteriosklerotické demence a subkortikální demence. Arteriosklerotická demence, také označovaná jako vaskulární demence a multiinfarktová demence, je demencí, jejíž průběh se postupně zhoršuje řadou malých infarktů, s nepravidelným rozložením neurologických deficitů vyvolaných cerebrovaskulární chorobou. Subkortikální demence je vyvolána lézemi postihujícími podkoří mozku a projevuje se ztrátou paměti, zpomalením zpracování informací nebo duševních reakcí. Do tohoto výčtu také spadají demence doprovázející Huntingtonovu choreu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie thalamu.

8.16 Jiné terapeutické aplikace

.... · ·· ···

207

Ukázalo se, že inhibitory PDE4 jsou užitečné při léčení ischemického reperfusního poškození (Block et al., Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following globál ischemia in rats, NeuroReport 8, 3829 až 3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); při léčení autoimunitní diabetes (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice, Diabetes 47, 570 až 575, 1998; retinální autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophthalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199), chronické lymfocytové leukémie (Kim a Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcí HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Virol. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erythematosus (JP 10067682, 1998, Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorob ledvin a močovodů (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálních a gastrointestinálních poruch (WO 94/06423, Schering AG) a chorob prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief).

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 jsou tedy užitečné při léčení kteréhokoliv jednoho nebo většího počtu chorob, poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z

208

- asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriální, fungální, protozoální nebo virovou infekcí; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;

- chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;

- obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN); CHOPN, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dušnost, které jsou s ní spojeny; CHOPN, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;

- pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či • · · - - — • * · · ♦ · ··« · ···· • ······ · · · ►·· · ·· ··· asthmatu z bavlněného

209 choroby brusičů kamene; bysinosy či prachu a mastkové pneumokoniosy;

- bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchitis zvolené ze souboru sestávajího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;

- bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;

- sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;

- rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferační arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;

- dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;

• * · · • - « · ···· · * · • ······ · ··· ··»♦·· • · · · · ····· ·· ·

210

- chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;

- atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;

- kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami; kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;

- konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis;

- uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis;

211 iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;

- psoriasis;

- roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy; a relabující remitentní roztroušené sklerosy;

- autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy; dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem,· akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního • 1» • · ·· ··« · · · ·· · · ' · • ···· · · · · · · · ···· • · ·· β··· ···· · ♦···· · · ·

212 familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;

- prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;

- zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);

- septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;

- poškození jater;

- plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxií;

- chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;

- poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivní dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofií thalamu;

• ·

213

- infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů,

Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;

- kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, je-li podávána spolu s j inými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, flukonazol a itranazol; a afmotericiny, Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;

- ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.

9.0 Kombinace s jinými léčivy a terapiemi

Tento vynález předpokládá provedení, podle nichž je sloučenina obecného vzorce 1.0.0 jediným terapeutickým činidlem, kterého se používá při způsobech léčení popsaných v tomto textu, a to činidlem samotným nebo obvykleji činidlem podávaným spolu s farmaceuticky vhodným nosičem za účelem získání dávkovači formy vhodné pro podávání pacientovi. Do rozsahu vynálezu však také spadají provedení, podle nichž se slouče• · · ······ · * · • · · · · ¹ ··· « · « » · · · · · Λ « 1 • ··»«·· · ··· · » * · ·

2Η ·^:·* ^: ’··’···* ^; nina obecného vzorce 1.0.0 podává spolu s alespoň jedním přídavným terapeutickým činidlem, přičemž důvodem pro toto společné podávání je dosažení nějakého zvláště žádoucího terapeutického konečného výsledku. Takovým druhým a dalším terapeutickým činidlem také může být jedna nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 nebo jeden nebo více inhibitorů PDE4 známých z dosavadního stavu techniky a podrobně popsaných v tomto textu. Obvykle je však druhé a další terapeutické činidlo zvoleno z jiné třídy terapeutických činidel. Tyto výběry jsou podrobněji popsány dále.

Pod pojmem společné podávání či spolupodávání či v kombinaci s se v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 a jedním nebo více jinými terapeutickými činidly rozumí (a) současné podávání takové kombinace sloučeniny nebo sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která tyto složky pacientovi uvolňuje v podstatě ve stejnou dobu; (b) v podstatě současné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají v podstatě ve stejnou dobu a po podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě ve stejnou dobu; (c) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou nezávisle zpracovány v oddělených dávkovačích formách, které se pacientovi podají postupně jedna po druhé či další tak, že mezi podáním jedné formy a druhé či další formy uplyne významný časový interval a po takovém podání dojde k uvolnění těchto složek v podstatě v různou dobu; a (d) postupné podávání takové kombinace sloučeniny či sloučenin a terapeutického * « • ♦ ♦ ·

215 činidla nebo činidel pacientovi, který takové léčení potřebuje, přičemž složky této kombinace jsou zpracovány do jedné dávkovači formy, která po podání pacientovi tyto složky řízené uvolňuje tak, že dochází k jejich současnému uvolnění nebo se nejprve uvolní složka první a poté další, nebo se uvolňování jednotlivých složek překrývá.

9.1 Kombinace s inhibitory biosyntézy leukotrienů: inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonisty proteinu aktivujícího 5-1ipoxygenasu

Použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 v kombinaci s inhibitory biosyntézy leukotrienů, tj. inhibitory 5-lipoxygenasy a/nebo antagonisty proteinu aktivujícího 5-1ipoxygenasu, představuje další provedení tohoto vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, 5-lipoxygenasa tvoří jednu ze dvou skupin enzymů, které metabolizují arachidonovou kyselinu. Druhou skupinou jsou cyklooxygenasy, COX-1 a COX-2. Protein aktivující 5-lipoxygenasu je 18kDa protein vázaný k membráně, vázající arachidonát, který stimuluje konverzi celulární arachidonové kyseliny 5-lipoxygenasou. Arachidonová kyselina je převáděna na 5-hydroxyperoxyeikosatetraenovou kyselinu (5-HPETE), a tato dráha nakonec vede k produkci zánětových leukotrienů. Blokování proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu nebo samotného enzymu, 5-lipoxygenasy, tedy představuje žádoucí cíl pro interferenci s touto drahou. Jedním takovým inhibitorem 5-lipoxygenasy je zileuton vzorce 0.1.14, uvedeného výše a dále. Z tříd inhibitorů syntézy leukotrienů, které jsou užitečné při tvorbě terapeutických kombinací se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0, lze uvést (a) redox-aktivní činidla, jako jsou N-hydroxymočoviny;

N-alkylhydroxamové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurany;

hydroxylaminy; a katecholy; viz Ford-Hutchinson et al., ·· ···· ·· · • .♦ · 9 9' 9 9« » 9 99 999 9 * « · • »··<* · · · · · · » »··· • · · · ···*

216 ............

5-Lipoxygenase, Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994, Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone, J. Biol.

Chem. 268, 6288 až 6292, 1993, Bjórnstedt et al., Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yield selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, 8511 až 8516, 1996 a Steward et al., Structure-activity relationship of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, 1955 až 1968, 1997;

(b) alkylační činidla a sloučeniny, které reagují se skupinou SH, o nichž se zjistilo, že inhibují syntézu leukotrinů in vitro; viz Larsson et al., Effects of l-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharmacol. 55, 863 až 871, 1998 a (c) kompetitivní inhibitory 5-lipoxygenasy, založené na struktuře thiopyranoindolu a methoxyalkylthiazolu, které mohou působit jako neredox inhibitory 5-lipoxygenasy; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž a Hamel et al., Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.

Zjištění, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenasu, vedlo k vývoji klinicky užitečných inhibitorů 5-lipoxygenasy, jako jsou deriváty N-hydroxymočoviny, zileuton vzorce 0.1.14 a ABT-761 vzorce 5.2.1 • ·

9 9 9

9 9 9 ·

9 ·

• · ·

Zileuton ABT-761 (0.1.14) (5.2.1)

Další N-hydroxymočovinovou (Abbott-76745) vzorce 5.2.2 sloučeninou je fenleuton

Fenleuton

Zileuton je kryt US patentem 4 873 259 (Summers et al.) majitele Abbott Laboratories, v němž jsou popsány inhibitory lipoxygenasy obsahující indol, benzofuran a benzothiofen, které lze znázornit obecným vzorcem 5.2.3 z

kde

Rl představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3, kde

R2 a R3 představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu; nebo skupinu NR4, kde R4 představuje • · · · vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aroylskupinu nebo alkylsulfonylskupinu;

A představuje alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkenylen se 2 až 6 atomy uhlíku;

n představuje číslo 1 až 5;

Y představuje vodík; halogen; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanou halogenem; alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; alkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; thioalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; nebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylalkenylskupiny se 2 až 12 atomy uhlíku; arylalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; arylthioalkoxyskupiny s 1 až 12 atomy uhlíku; kde substituentem je halogen; NO2; CN; nebo alkylskupina, alkoxyskupina nebo alkylskupina substituovaná halogenem vždy s 1 až 12 atomy uhlíku;

Z představuje kyslík nebo síru; a

M představuje vodík; farmaceuticky vhodný kation; aroylskupinu nebo alkanoylskupinu.

Podobné sloučeniny jsou popsány v US 4 769 387 (Summers et al.); US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a

Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers et • · • · 9 99 9

219 .· • · · al.) a US 5 250 565 (Brooks and Summers), které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Kombinace zileutonu nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představuje další provedení tohoto vynálezu.

Fenleuton je popsán v US 5 432 194, US 5 446 062,

US 5 484 786, US 5 559 144, US 5 616 596, US 5 668 146,

US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111,

US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795,

US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399 699,

US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Další popis takových N-hydroxymočovin a příbuzných inhibitorů 5-lipoxygenasy a syntézy zánětových leukotrienů lze nalézt ve WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 a WO 98/14429.

Topoxalin je duálním inhibitorem COX/5-LO s krátkovou aktivitou in vivo, která vedla k vývoji dvou řad hybridních sloučenin, H-hydroxymočovin obecného vzorce 5.2.4 a hydroxamových kyselin obecného vzorce 5.2.5

R

OH ,5 (5.2.4) (5.2.5) kde

R¹ až R⁴ představuje vždy vodík; chlor; ethylskupinu,· isopropylskupinu; nebo n-propylskupinu; nebo

R³ a R⁴ dohromady představují skupinu (012)5 nebo (CH₂)₂0(CH₂)₂; a

R⁵ představuje methylskupinu; ethylskupinu; isopropylskupinu; methoxyskupinu; trifluormethylskupinu; chlormethylskupinu; ethylpropionátovou skupinu; fenylskupinu; 2-furylskupinu; 3-pyridylskupinu nebo 4-pyridylskupinu.

Viz Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cykloocygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.

Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je sloučenina Abbott-79175 vzorce 5.2.6

Abbott-79175 má delší dobu účinku než zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.

Další N-hydroxymočovinovou sloučeninou je Abbott-85761 vzorce 5.2.7 • « • · • · «

22J:..

Abbott-85761 je do plic dodáván ve formě aerosolu homogenní, fyzikálně stabilní a téměř monodispergované formulace; Gupta et al., Pulmonary delivery of 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218, 1997.

Kombinace fenleutonu, sloučeniny Abbott-79175, Abbott85761 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše nebo tepoxalinu se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují další provedení vynálezu.

Od té doby, kdy byla objasněna biosyntetická dráha 5-LO, probíhá diskuse, zda je výhodnější inhibovat enzym 5-lipoxygenasu nebo antagonizovat receptory leukotrienů, které obsahují nebo neobsahují peptidovou složku. Inhibitory 5-lipoxygenasy jsou považovány za lepší než antagonisty receptorů leukotrienů, jelikož blokují aktivitu celého spektra produktů 5-LO, zatímco působení LT-antagonistů je užší. Nicméně do provedení tohoto vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce 1.0.0 s LT-antagonisty i inhibitory 5-LO. V kombinacích se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 lze použít také inhibitorů 5-lipoxygenasy, jejichž chemická struktura je odlišná od chemické struktury derivátů N-hydroxymočoviny a hydroxamových kyselin tvořících dvě výše popsané třídy. Tyto kombinace tvoří další provedení tohoto vynálezu. Jako příklad takové odlišné * * · * • · · · <

222· třídy lze uvést N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidy obecného vzorce 5.2.8

RX

NHSO₂R· (5.2.8) kde

X představuje kyslík nebo síru;

R' představuje methyl-, isopropyl-, η-butyl-, n-oktylnebo fenylskupinu; a

R představuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydro-1-naftyl-, 1- nebo 2-naftylnebo fenylskupinu mono- nebo disubstituovanou chlorem, fluorem, bromem, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 nebo isopropylskupinou. Ze sloučenin obecného vzorce 5.2.8 se dává přednost sloučenině vzorce 5.2.9

F (5.2.9) nhso₂-ch₃

Další popis těchto sloučenin lze nalézt v publikaci Beers et al., N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.

Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří 2,6diterc-butylfenolhydrazony popsané v publikaci Cuadro et al.,

Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medici-

223 • 4 4 4» 4 · · • «4 4 4444 4 · · · • 4 4 4 4 4 W 4 444 4 · 4 4 «444 4 »4444 44 · nal Chemistry 6, 173 až 180, 1998. Sloučeniny tohoto typu lze znázornit obecným vzorcem 5.2.10

kde Het představuje benzoxazol-2-yl-, benzothiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidin-2-yl, 4-fenylpyrimidin-2-yl, 4,6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4-methylpyrimidin-2-yl-, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-, 4-butylpyrimidin-2-yl- nebo 4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-ylskupinu.

Kombinace N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8 nebo 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10 nebo kteréhokoliv z jejich derivátů popsaných výše se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.

Další zvláštní třídou inhibitorů 5-lipoxygenasy jsou methoxytetrahydropyrany, jako je sloučenina Zeneca ZD-2138. ZD-2138 odpovídá vzorci 5.2.11

ZD-2138 je vysoce selektivní a při perorálním podávání velmi účinný u řady druhů. Jeho vlastnosti při perorálním podávání byly hodnoceny při léčení asthma a rheumatoidní arthritis.

• · • · • ·

224 * · · · ···· · * »······ · ··· ·

Další podrobnosti o ZD-2138 a jeho derivátech jsou uvedeny v publikacích Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600, 1993 a Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.

Další zvláštní třídu inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří sloučeniny, k nimž náleží sloučenina SmithKline Beecham SB210661. SB-210661 odpovídá vzorci 5.2.12

Další dvě zvláštní a příbuzné třídy inhibitorů 5-lipoxygenasy tvoří řady pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin a řady 2-kyanochinolinových sloučenin vyvinutých firmou Merck Frosst. Jako příklady těchto dvou tříd inhibitorů 5-lipoxygenasy lze uvést sloučeninu L-739 010 vzorce 5.2.13 a L-746 530 vzorce 5.2.14

L-746,530 (5.2.14)

L-739,010 (5.2.13)

Podrobnosti týkající se sloučenin L-739 010 a L-746 530 jsou uvedeny v publikaci Dubé et al., Quinolines as potent 5lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of ♦ ·

L-746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/03309 (Friesen et al.).

Třída methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; nebo vedoucí sloučenina SB-2100661 vzorce 5.2.12 a třída k níž tato sloučenina náleží; nebo řad pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010, nebo řad 2-kyanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; nebo kteréhokoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.

Kromě enzymu 5-lipoxygenasy významnou úlohu při biosyntéze leukotrienů hraje další endogenní činidlo, protein aktivující 5-lipoxygenasu (FLAP). Jeho role je v porovnání s přímou úlohou enzymu 5-lipoxygenasy nepřímá. Antagonistů aktivačního proteinu 5-lipoxygenasy se nicméně používá za účelem inhibice buněčné syntézy leukotrienů. Jejich kombinace se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tedy také tvoří provedení tohoto vynálezu.

Sloučeniny, které se vážou k proteinu aktivujícímu 5-lipoxygenasu, a tím blokují utilizaci endogenní pohotovosti arachidonové kyseliny, byly odvozeny od struktur indolu a chinolinu; viz Ford-Hutchinson et al., tamtéž; Rouzer et al., MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., {(R)-2-quinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY xl005), a potent leukotrienne synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868 až 872, 1994.

• « • «

226 ··· «·· ··· ··· · · · · · · ·«· • ······ · ·*· ···· «··· · · · · · · ·· ·

Sloučenina ΜΚ-591, vzorci 5.2.15 nazvaná chiflipon sodný, odpovídá

(5.2.15)

Výše uvedené indolové a chinolinové třídy sloučenin a konkrétní sloučeniny ΜΚ-591, MK-886 a BAY x 1005, které k nim náleží, nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 tvoří provedení tohoto vynálezu.

9.2 Kombinace s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4

Jedné nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 je možno použít v kombinaci s antagonisty receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Z hlediska zprostředkování zánětlivé odpovědi, mají z těchto leukotrienů největší význam LTB4 a LTD4. V následujících odstavcích jsou popsány antagonisty receptorů těchto leukotrienů.

4-Brom-2,7-diemethoxy-3H-fenothiazin-3-ony, jako L651 392, jsou silnými antagonisty receptoru LTB4. Jsou popsány v US patentu 4 939 145 (Guindon et al.) a US4 845 083 (Lau et al.). Sloučeninu L-651 392 lze znázornit vzorcem 5.2.16

227

Br .0 (5.2.16) 'CH,

CH,

L-651 392

Třída amidinových sloučenin, jako je CGS-25019C, je popsána v US patentech 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160 (Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh). Typickým představitelem těchto antagonistů receptoru LTB4 je sloučenina CGS-25019c vzorce 5.2.17

Ontazolast, sloučenina, která patří do třídy benzoxaolaminů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, je popsána v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) odpovídá vzorci 5.2.18

Stejná skupina pracovníků také vyvinula třídu benzenkarboximidamidů, které jsou antagonisty receptoru LTB4, popsaných ve WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 • · · ·

228 • 4b · 0 · · · 0 ··· • ······ · · · · «··· • · 9 » » * · · ·«·· · · 4 · 0 · · « (Anderskewitz et al.), jejímž typickým představitelem je sloučenina BUL 284/260 vzorce 5.2.19

^NH₂ (5.2.19) NH

Zafirlukast je antagonistou receptorů LTC₄, LTD₄ a LTE₄, který je na trhu pod názvem Accolate(^R). Patří do třídy heterocyklických amidových derivátů popsaných v US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US 5 294 636 (Edwards a Sherwood), US 5 482 963, US 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.). Zafirlukast odpovídá vzorci 5.2.20

(5.2.20)

Ablukast je antagonista receptorů

LTD₄, j inak označovaný jako Ro 23-3544/001, vzorce 5.2.21

Ablukast

229 • · « ·

Montelukast je angatonista receptorů LTD4, na trhu pod názvem Singulair®, který je popsán v US 5 565 473. Montelukast odpovídá vzorci 5.2.22

Cl

Montelukast

0‘ Na⁺ (5.2.22)

Jako jiné antagonisty receptorů LTD4 lze uvést pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.

Výše uvedená třída fenothiazin-3-onovych sloučenin, k nimž se řadí L-651 392; třída amidinových sloučenin, k nimž se řadí CGS-25019c; třída benzoxaolaminů, do níž náleží Ontazolast; třída benzenkarboximidamidů, jejímž typickým představitelem je BUL 284/260; heterocyklické amidové deriváty, jako je Zafirlukast, Ablukast a Montelukast a třídy, do nichž tyto sloučeniny náleží; nebo kterýkoliv z výše popsaných derivátů kterékoliv z výše uvedených tříd, v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce 1.0.0 představují provedení tohoto vynálezu.

9.3 Kombinace s jinými terapeutickými činidly

Jednu nebo více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 lze použít spolu s jinými terapeutickými i neterapeutickými činidly za vzniku kombinací, které tvoří další provedení tohoto vynálezu a jsou užitečné pži léčení řady různých chorob, poruch a stavů popsaných v tomto textu. Tato provedení zahrnují jednu nebo ·«· · · · ·» * · * · « ····»· · »·« ···«·

230 ’ ’··*···’ ··’ ·* více sloučenin obecného vzorce 1.0.0 spolu s jedním nebo více činidly zvolenými ze souboru sestávajícího z

a) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D;

b) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);

c) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);

d) antagonistů leukotrienů (LTRA), jako antagonistů LTB4,

LTC4, LTD4 a LTE4;

e) antihistaminových antagonistů receptoru Hj, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;

f) gastroprotektivních antagonistů receptoru H2;

g) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů a 012adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topieky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxametazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;

h) agonistů a^a 0:2-adrenocep torů v kombinaci s inhibitory 5lipoxygenasy (5-LO);

i) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepinu; a telenzepinu;

• «

231

j) agonistů (S^a /32-adrenoceptorů, jako metaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;

k) teofylinu a aminofylinu;

l) kromoglykanu sodného;

m) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3);

n) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu; a NSAID působících na oxid dusnatý;

o) mimetik inzulín-like růstového faktoru typu I (IGF-1);

p) ciklesonidu;

q) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemiekými vedlejšími účinky, jako prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;

r) inhibitorů tryptasy;

s) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);

t) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětlivým entitám;

u) IPL 576;

« · · · ··* ··» · · · • 4« 9 9 9 9 9 9 ♦ · · • ····«· · 9 9 9 ····

v) činidel účinkujících proti faktoru nekrosy nádorů (TNF-α), jako etanerceptu, infliximabu a D2E7;

w) DMARD, jako leflunomidu;

x) TCR peptidů;

y) inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE);

z) inhibitorů IMPDH;

aa) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4;

bb) kathepsinů;

cc) inhibitorů MAP kinasy;

dd) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;

ee) antagonistů receptorů kininu-B^ a kininu-B2;

ff) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;

gg) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;

hh) antiuratik, například kolchicinu;

ii) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu;

jj) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;

« · · · • · * ··· · · · • · » « · · · · · ··· « «····· · ··· · ♦ · · kk) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu;

11) sekretagogů růstového hormonu;

mm) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP13), stromelysinu-1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-10) a stromelysinu-3 (MMP-11);

nn) transformačního růstového faktoru (TGF/3) ;

oo) růstového faktoru pocházejícího destiček (PDGF);

pp) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);

qq) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);

rr) kapsaicinového krému;

ss) antiemetik, jako antagonistů receptorů tachykininu NK-1 a D-4418 a antidepresiv.

10.0 Farmaceutické kompozice a formulace

V následujícím textu jsou popsány způsoby, jimiž se sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 popřípadě spolu s jinými terapeutickými nebo neterapeutickými činidly, kombinují s převážně obvyklými farmaceuticky vhodnými nosiči za vzniku dávkovačích forem, které se hodí pro různé způsoby podávání • · · * » * · · · »

234 jakémukoliv danému pacientu a které jsou vhodné z hlediska choroby, poruchy nebo stavu, kvůli níž je jakýkoliv daný pacient léčen.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 se přednostně podáváj i jako perorální nebo aerosolové formulace, které se připravují a dodávají obvyklými způsoby. Příprava takových formulací a způsoby jejich podávání pacientům, kteří takové léčení potřebují, jsou diskutovány dále.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.

Množství účinné přísady, které lze smísit s nosičovou látkou za vzniku jediné dávkovači formy bude kolísat v závislosti na léčeném hostiteli a zvoleném způsobu podávání. V případě konkrétního pacienta však specifická dávka a léčebný režim budou záviset na různých faktorech, jako je účinnost dané použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv, úvaha ošetřujícího lékaře a závažnost léčené choroby. Množství účinné přísady může také popřípadě záviset na terapeutickém nebo profylaktickém činidlu, které se s touto účinnou přísadou spolupodává.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě • · · · • «

235 známých způsobů. Účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 se také často používá ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve používané solné formě této účinné přísady. Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost účinné přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti účinné přísady po stránce její terapeutické aktivity v organismu.

Mezi farmakokinetické vlastnosti účinné přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je způsob podávání farmaceutické kompozice důletitý a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost účinné přísady obvykle závisí na povaze konkrétní použité solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce účinné přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, dále zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace aktivní přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího « · · ·

236 počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.

Z výše uvedených farmaceuticky vhodných solí, lze jako neomezující příklady přednostních solí uvést acetáty, benzensulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, thoimalátové, toluensulfonátové a tromethaminové soli.

V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou tvořit farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu také spadají několikanásobné solné formy.

Jako neomezující příklady takových několikanásobných solných forem je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jednu nebo větší počet z výše popsaných inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou rovněž popsány výše, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem v souladu s vlastnostmi a předpokládanou funkčností takových nosičů, které jsou v tomto oboru dobře známy.

Pod pojmem nosič, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přijatelná ředidla, excipienty, adjuvanty vehikula, solubilizační činidla, modifikátory viskozity a konzervační a jiná činidla známá odborníkům v tomto oboru, která výsledné farmaceutické kompozici poskytují žádoucí vlastnosti. Dále je uveden stručný přehled farmaceuticky vhodných nosičů, kterých lze používat ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, po • · · ·· ···· «· · *·· ··' ··· • · · · · · · · · * * · • ····*· · ··« ····

237 ..........

němž následuje podrobnější popis různých typů přísad. Jako neomezující příklady nosičů, jichž lze používat ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu, je možno uvést iontoměničové kompozice; aluminu; stearan hlinitý; lecithin; sérové proteiny, například lidský sérový albumin; fosfáty; glycin; kyselinu sorbovou; sorban draselný; směsi parciálních glyceridů nasycených kyselin rostlinných tuků; hydrogenované palmové oleje; vodu; soli nebo elektrolyty, například prolaminsulfát, hydrogenfosforečnan dvoj sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; křemičitan draselný; polyvinylpyrrolidon; látky na bázi celulosy, například sodnou sůl karboxymethylcelulosy; polyethylenglykol; polyakryláty; vosky; blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu; a vinní tuk.

Nosiče, kterých se používá ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, zahrnují různé třídy a druhy přídavných látek, které jsou zvoleny ze souboru v podstatě sestávajícího z látek uvedených v následujících odstavcích.

Za účelem dosažení požadovaného nebo předem stanoveného pH se přidávají okyselovací nebo alkalizační činidla. Jako příklady okyselovacích činidel lze uvést kyselinu octovou, ledovou kyselinu octovou, kyselinu jablečnou a kyselinu propionovou. Lze také použít silnějších kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné a kyseliny sírové, ale dává se jim menší přednost. Jako příklady alkalizačních činidel lze uvést edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Také lze použít alkalizačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako diethanolaminu a trolaminu.

Aerosolových hnacích plynů je třeba použít v případě, že se farmaceutická kompozice má podávat ve formě aerosolu pod

238 značným tlakem. Jako příklady takových hnacích plynů lze uvést vhodné fluorchlorované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan a trdíchlormonof luormethan; dusík nebo těkavé uhlovodíky, jako buten, propan, isobutan a jejich směsi.

Jako antimikrobiální činidla lze uvést antibakteriální, antifungální a antiprotozoádní činidla, která se přidávají do farmaceutických kompozic prc podávání na oblasti kůže, u nichž je pravděpodobné, že budou trpět škodlivými podmínkami nebo trvalou abrazí nebo poškrabáním, které kůži exponují bakteriálním, fungálním nebo protozoálním infekcím. Antimikrobiálními činidly jsou například benzylalkohol, chlorbutanol, fenylethylalkohol, octan fenylrtuúnatý, sorban draselný a kyselina sorbová, a antifungálními činidly jsou například kyselina benzoová, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben a benzoan sodný.

Antimikrobiální konzervační činidla se do farmaceutických kompozic přidávají za účelem jejich ochrany před potenciálně škodlivými mikroorganismy, které obvykle napadají vodnou fázi, ale v některých případech se mohou množit i v olejové fázi kompozice. Je tedy žádoucí, aby konzervační činidla byla rozpustná jak ve vodě, tak i v tucích. Jako vhodná antimikrobiální konzervační činidla lze například uvést alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, propionátové soli, fenoxyethanol, sodnou sůl methylparabenu, sodnou sůl propylparabenu, dehydroacetát sodný, benzalkoniumchlorid, benzethioniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvarterní amoniové sloučeniny a kationtové polymery, imidazolidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu a ethylendiamintetraacetát troj sodný (EDTA) . Konzervační činidla se přednostně používají v množstvích od asi 0,1 do asi 2,0 %, vztaženo na hmotnost celé kompozice.

« ·

239

Antioxidanty se přidávají za účelem ochrany všech složek farmaceutické kompozice před poškozením nebo degradací oxidačními činidly, která jsou přítomna v kompozici samotné, nebo v aplikačním prostředí, přičemž takovými antioxidanty jsou například anoxomer, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, disiřičitan draselný, propyloktyl a dodecylgallát, disiřičitan sodný, oxid siřičitý a tokoferoly.

Pufrovacích činidel se používá pro udržení nastaveného požadovaného pH kompozice, proti působení vnějších činidel a posunutí rovnováhy složek kompozice. Pufrovací činidla lze volit z činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Jako jejich příklady lze uvést octan vápenatý, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a kyselinu vinnou.

Chelatačních činidel se používá pro udržení iontové síly farmaceutické kompozice, vazbu k destruktivním sloučeninám a kovům a jejich účinné odstraňování. Jako jejich příklady lze uvést edetát dvoj draselný, edetát dvoj sodný a kyselinu edetovou.

K farmaceutickým kompozicím podle vynálezu, které se mají podávat topicky, se přidávají dermatologicky aktivní činidla, například činidla s hojivým účinkem na rány, jako jsou deriváty peptidů, kvasinky, panthenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklin hydrochlorid, lamin a kinetin, retinoidy pro léčení rakoviny kůže, například retinol, tretinoin, isotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, mírná antibakteriální činidla pro léčení infekcí kůže, například resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erythromycin-benzoylperoxid, erythromycin a klindamycin, antifungální činidla pro léčení tinea corporis, tinea pedis, kandidosy a tinea versicolor, • · · · 0 0

240 například griseofulvin, azoly, jako mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol a allylaminy, jako naftifin a terfinafin, antivirová činidla pro léčení kutánních projevů herpes simplex a herpes zoster a planných neštovic, například acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihistaminika pro léčení pruritu a atopické a kontaktní dermatitis, například difenhydramin, terfenadin, astemizol, loratadin, cetirizin, akrivastin a temelastin, topická anestetika pro zmírnění bolesti, podráždění a svědění, například benzokain, lidokain, dibukain a pramoxin hydrochlorid, topická analgetika pro zmírnění bolesti a zánětu, například methylsalycilát, kafr, mentol a resorcinol; topická antiseptika pro zabránění infekcím, například benzalkoniumchlorid a povidon-jod; a vitaminy a jejich deriváty, jako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.

Je možno použít dispergačních a suspenzních činidel, která usnadňují přípravu stabilních formulací. Jako jejich příklady lze uvést poligenan, povidon a oxid křemičitý.

Změkčovadla jsou činidla, přednostně neolejová a vodorozpustná, která změkčují a uklidňuji kůži, zejména vysušenou následkem nadměrné ztráty vody. Taková činidla lze použít ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, které jsou určeny pro topickou aplikaci. Jako jejich příklady je možno uvést uhlovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, methyla jiné alkylestery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné kyseliny s 10 až 20 atomy uhlíku, alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku, lanolin a jeho deriváty, estery polyfunkčních alkoholů jako je polyethylenglykol (o relativní molekulové hmotnosti 200 až 600) , polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, voskovité estery, fosfolipidy a steroly. Kompozice podle vynálezu dále mohou obsahovat emulgátory, kterých se používá pro přípravu emulzí • * typu olej ve vodě; excipienty, například laurokapram a monomethylether polyethylenglykolu; zvlhčovadla, například sorbitol, glycerol a kyselinu hyaluronovou; mastové základy, například vaselinu, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer; látky usnadňující penetraci, například dimethylisosorbid, diethylglykol monoethylether, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, jako je benzoát draselný a thimerosal; sekvestrační činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla, například aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, minerální olej, arašídový olej, kyseliny fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykol diacetát, sesamový olej a purifikovanou vodu; stabilizátory, například sacharát vápenatý a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyrium chlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo polyethylenglykol monododecylether.

Emulgačních činidel, jako jsou emulgační a zahuštovací činidla, se používá pro přípravu emulzí typu olej ve vodě, které mohou tvořit základ farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako příklady takových emulgačních činidel lze uvést neiontové emulgátory, jako alifatické alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku a tyto alkoholy kondenzované s 2 až 20 mol ethylenoxidu nebo propylenoxidu, alkylfenoly se 6 až 12 atomy uhlíku v alkylové části kondenzované se 2 až 20 mol ethylenoxidu, mono- a diestery ethylenglykolu a mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, monoglyceridy mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, diethylenglykol, polyethylenglykoly o molekulové • ·

242 ...........

hmotnosti 200 až 6000, propylenglykoly o molekulové hmotnosti 200 až 3000, a zejména sorbitol, sorbitan, polyoxyethylensorbitol, polyoxyethylensorbitan, hydrofilní voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, alkoholy lanolinu, cholesterol, monoa diglyceridy, glycerylmonostearát, polyethylenglykolmonostearát, směsné mono- a diestery kyseliny stearové a ethylenglykolu a polyoxyethylenglykolu, propylenglykolmonostearát a hydroxypropylcelulosu. Lze také použít emulgačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny, jako jsou aniontové emulgační činidla, jako mýdla mastných kyselin, například sodná, draselná nebo triethanolaminová mýdla mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku; amonium- nebo substituované amoniumalkylsulfáty s 10 až 30 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonáty s 10 až 30 atomy uhlíku a alkylethoxyethersulfonáty. Jako jiná vhodná emulgační činidla je možno uvést ricinový olej, hydrogenovaný ricinový olej, lecithin, a polymery 2-propenové kyseliny spolu s polymery akrylové kyseliny, v obou případech zesíťované allylethery sacharosy a/nebo penterythritolem, s různou viskozitou, které tvoří produkty označované jako karbomer 910, 934, 934P, 940, 941 a 1342. Použít lze také kationtových emulgátorů obsahujících aktivní aminoskupiny, jako emulgátorů na bázi kvarterní ch amoniových sloučenin, morfoliniových sloučenin a pyridiniových sloučenin, a podobně také amfoterních emulgátorů s aktivními aminoskupinami, jako kokobetainů, lauryldimethylaminoxidu a kokoylimidazolinu. Jako užitečné emulgátory a zahušúovací činidla lze také uvést cetylalkohol a stearan sodný, a přídavné látky, jako kyselinu olejovou, kyselinu stearovou a stearylalkohol.

Jako excipienty lze například uvést laurokapram a polyethylenglykol monomethylether.

243 • · • ·

Pokud farmaceutická kompozice podle vynálezu má být aplikována topicky, je možno použít látek usnadňujících penetraci, například dimethylisosorbidu, diethylglykol monoethyletheru, l-dodecylazacykloheptan-2-onu a dimethylsulfoxidu (DMSO). Takové kompozice budou obvykle obsahovat masúové základy, jako je například vaselina, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer, což je blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, které mohou sloužit také jako povrchově aktivní látky nebo emulgační činidla.

Konzervačních činidel se používá pro ochranu farmaceutických kompozic podle vynálezu před degradačním působením mikroorganismů. Jako příklady takových látek lze uvést benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinidiumchlorid, monothioglycerol, fenol, fenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylmočovinu, dehydroacetát sodný, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, zejména polymerní, jako polixetoniumchlorid; benzoan draselný, formaldehydsulfoxylát sodný a thimerosal.

Sekvestračních činidel se používá pro zlepšení stability farmaceutických kompozic podle vynálezu. Jako jejich příklady lze uvést cyklodextriny, což jsou látky z rodiny přírodních cyklických oligosacharidů, které jsou s různými látkami schopny tvořit inkluzní komplexy a mají různě velké kruhy. Cyklodextriny se 6, 7 nebo 8 glukosovými zbytky v kruhu se obvykle označují jako alfa-cyklodextriny, beta-cyklodextriny a gamma-cyklodextriny. Jako vhodné cyklodextriny lze uvést alfacyklodextrin, beta-cyklodextrin, gamma-cyklodextrin, delta-cyklodextrin a kationizované cyklodextriny.

Jako rozpouštědla, kterých se může použít při výrobě farmaceutických kompozice podle vynálezu, lze například uvést •· < 999999 ·· · • · · · · · · · · * * · · · · · · · » * » * 99 99 9 9 · · » « » 999

244 ·*··· ^: *..· :

aceton, alkohol, amylen hydrát, butanol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, ethylacetát, glycerol, hexylenglykol, isopropylalkohol, isostearylalkohol, methanol, methylenchlorid, minerální olej, arašídový olej, kyselinu fosforečnou, polyethylenglykol, polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykol diacetát, sesamový olej a purifikovanou vodu.

Jako vhodné stabilizátory, lze uvést například sacharát vápenatý a thymol.

Zahušúovacích činidel se obvykle používá ve formulacích určených pro topické podávání, u nichž je třeba dosáhnout požadované viskosity a zpracovatelských vlastností. Jako jejich příklady lze uvést cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafin, syntetický parafin, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk, bílý vosk a žlutý vosk.

Farmaceutickým kompozicím podle vynálezu lze často dodat požadované vlastnosti za použití cukrů, které také mohou zlepšit dosažené výsledky. Jako příklady cukrů lze uvést monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, jako glukosu, xylosu, fruktosu, reosu, ribosu, pentosu, arabinosu, allosu, tallosu, altrosu, mannosu, galaktosu, laktosu, sacharosu, erythrosu, glyceraldehyd a jakékoliv jejich směsi.

Pro zlepšení stability vícesložkových farmaceutických kompozic podle vynálezu, pro posílení jejich stávajících nebo získaní nových vlastností se používá povrchově aktivních látek. Povrchově aktivních látek se používá jako smáčedel, odpěňovadel, pro snížení povrchového napětí vody, nebo jako emulgátorů, dispersních činidel a penetračních činidel. Jako jejich příklady je možno uvést lapyriumchlorid; laureth 4, tj. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) nebo póly• « • · · · * · ··· · ···· « * ······ fr · fr >

• · · · · ·

245 ............

ethylenglykol monododecylether; laureth 9, tj. směs polyethylenglykol monododecyletherů obsahujících v průměru 9 ethylenoxidových skupin na molekulu; monoethanolamin; nonoxynol 4, 9 a 10, tj. polyethylenglykol mono(p-nonylfenyl)ether; nonoxynol 15, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxypentadeka(oxyethylen); nonoxynol 30, tj. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriakonta(oxyethylen); poloxalen, tj. neiontový polymer typu polyethylenpolypropylenglykolu o molekulové hmotnosti asi 3000; poloxamer, uvedený výše v souvislosti s masťovými základy; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, tj. póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 10 oleyl ether, tj. póly(oxy-1,2-ethandiyl), alfa-[(7)-9-oktadecenyl-omega-hydroxy-; polysorbate 40, tj. sorbitan, monohexadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 60, tj. sorbitan, monooktadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 65, tj. sorbitan, trioktadekanoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl ); polysorbate 80, tj. sorbitan, mono-9-monodecenoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbate 85, tj. sorbitan, tri-9-oktadecenoát, póly(oxy-1,2-ethandiyl); laurylsulfát sodný; sorbitanmonolaurát; sorbitan monooleát; sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát; sorbitan seskvioleát; sorbitan trioleát a sorbitan tristearát.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze připravovat za použití velmi přímých způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Pokud tyto kompozice jsou ve formě prostých vodných roztoků a/nebo roztoků v jiných rozpouštědlech, různé složky celkové kompozice se vzájemně uvádějí do styku v jakémkoliv praktickém pořadí, což je do značné míry dáno účelností. Složky se sníženou rozpustností ve vodě, které se však dostatečně rozpouštějí v jednom korozpouštědle mísitelném s vodou, je možno všechny rozpustit v tomto korozpouštědle a výsledný korozpouštědlový roztok poté přidat k vodné části nosiče, čímž se dosáhne jejich rozpuštění ve vodě. Pro • · «

4 · rf 4 4 44 4 • · » 4 * · • · · · 4 4·· « • ·····« · · 4 · * » · · 4«

246 ‘ ·* ··· usnadnění tohoto dispergačního/rozpouštěcího postupu je možno použít povrchově aktivních látek.

Pokud tyto kompozice mají mít formu emulze, její složky se uvádějí do styku za použití následujících postupů. Spojitá vodná fáze se nejprve zahřeje na teplotu od asi 60 do asi 95°C, přednostně od asi 70 do asi 85°C, zvolenou v závislosti na fyzikálních a chemických vlastnostech složek, které dotvářejí emulzi typu olej ve vodě. Poté, co spojitá vodná fáze dosáhne zvolené teploty, se složky, které se mají v této fázi přidat, smísí s vodou a dispergují za velmi rychlého míchání. Poté se teplota vody upraví přibližně na výchozí úroveň, a za mírného míchání se přidají složky kompozice (druhá fáze). V míchání se pokračuje po dobu asi 5 až asi 60 minut, přednostně asi 10 až asi 30 minut, v závislosti na složkách přidaných v prvních dvou fázích. Poté se kompozice pasivně nebo aktivně ochladí na asi 20 až asi 55°C a přidají se všechny složky ve zbývajících fázích. Poté se přidá voda v množství, které je dostatečné pro dosažení její předem stanovené koncentrace v celé kompozici.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou mít formu sterilních injekčních přípravků, například sterilních vodných nebo olejových injekčních suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a suspenzních činidel. Sterilním injekčním přípravkem také může být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální podávání, například ve formě roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná vehikula a rozpouštědla, kterých lze použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědel nebo suspenzních médií používá sterilních stálých olejů. K tomuto účelu se používá jakýchkoliv stabilizovaných ·· · • »·»· · · · · · · »»·.« * · · · ··»«

247 *”* ‘ ........

olejů, včetně syntetických mononebo diglyceridů. Při výrobě injekčních přípravků jsou užitečné mastné kyseliny, jako kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako přírodní farmaceuticky vhodné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v polyoxyethylovaných verzích. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkoholická ředidla nebo dispergační činidla s dlouhým řetězcem, jako je Rh, HCIX nebo podobný alkohol.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možno podávat perorálně v jakékoliv dávkovači formě, která je vhodná pro perorální podávání. Jako neomezující příklady takových forem je možno uvést tobolky, tablety, vodné suspenze nebo roztoky.

V případě perorálních tablet lze jako příklady obvyklých ředidel uvést laktosu a kukuřičný škrob. Obvykle se také přidávají lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro použití v tobolkách je možno uvést laktosu a sušený kukuřičný škrob. Pokud jsou pro perorální použití potřebné vodné suspenze, účinná přísada se smísí s emulgačními a suspenzními činidly. V případě potřeby lze také přidat určitá sladidla, aromatizační nebo barvicí činidla. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě rektálních čípků. Čípky je možno připravit tak, že se činidlo smísí s vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti tuhý, ale při teplotě v rektu kapalný, takže v něm taje, přičemž se uvolňuje léčivo. Jako příklady takových excipientů lze uvést kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno podávat topicky, zejména pokud cíl léčení zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou snadno dostupné pro topickou aplikaci, jako je tomu v případě chorob očí, kůže nebo dolního intestinálního traktu. Topické přípravky pro všechny tyto oblasti nebo orgány se připravují snadno.

Topické podávání do dolní části intestinálního traktu se může provádět za použití rektálních čípků, jak je to uvedeno výše nebo vhodných střevních nálevů. Lze rovněž použít topicky účinných transdermálních náplastí.

Farmaceutické kompozice pro topické podávání mohou být zpracovány do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady nosičů pro topické podávání sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést minerální oleje, tekutou vaselinu, bílou vaselinu, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylenovou sloučeninu, emulgační vosk a vodu. Farmaceutické kompozice také mohou být zpracovány do formy vhodných lotionů nebo krémů, které obsahují účinnou složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo větším počtu nosičů. Jako neomezující příklady vhodných nosičů je možno uvést minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.

Do rozsahu farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu spadají kompozice obsahující terapeutické účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, popsanou výše v dávkovači formě vhodné pro systemické podávání. Tyto farmaceutické kompozice obsahují účinnou přísadu v kapalné formě vhodné pro podávání prostřednictvím (1) injekcí nebo infusí, a to intraarteriálních, intra- nebo transdermálních, subkutánních, intramuskulárních, intraspinálních, intracékálních nebo intravenosních, přičemž účinná • · přísada je (a) obsaženo v roztoku jako solut; (b) obsažena v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové emulze obsahují vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzní činidla; (2) injekcí nebo infusi do vhodných tělesných tkání nebo dutin ve formě depotu, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování pro systemickou distribuci; a dále pro (3) podávání farmaceutické kompozice ve vhodné pevné formě instilací, inhalací nebo insuflací do vhodných tělesných tkání nebo dutin, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která umožňuje její odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování; (b) obsažena v částicové kompozici určené pro inhalaci do plic; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny, přičemž tato kompozice umožňuje odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady; (4) pozření takové farmaceutické kompozice v pevné nebo kapalné formě vhodné pro perorální dodávku účinné přísady, přičemž tato účinná přísada je obsažena v pevné dávkovači formě nebo (b) v kapalné dávkovači formě.

Jako zvláštní dávkovači formy výše uvedených farmaceutických kompozic lze uvést (1) čípky, jako speciální typ implantátu, které obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití; (2) pevné perorální dávkovači formy zvolené ze souboru sestávajícího ze (a) perorálních tablet, tobolek, oválných potahovaných tablet, pastilek a multičástic s • · · • · · • · · • · · · · • · · ·

250 odloženým uvolňováním; (b) tablet a tobolek potahovaných enterickými povlaky, které zabraňují uvolňování a absorpci v žaludku, a usnadňují dodávku léčiva do vzdálenějších míst; (c) perorální tablety, tobolky a mikročástice s prodlouženým uvolňováním, které umožňují systemickou dodávku účinné přísady řízeným způsobem až 24 hodin; (d) tablety s rychlým rozpouštěním; (e) zapouzdřené roztoky; (f) ústní pasty; (g) granulární formy, které jsou popřípadě začleněny do potravy léčeného pacienta; a (h) kapalné perorální dávkovači formy zvolené ze souboru sestávajícího z roztoků, suspenzí, emulzí, inversních emulzí, elixírů, extraktů, tinktur a koncentrátů.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají farmaceutické kompozice, kde terapeuticky účinné množství účinné přísady zahrnující sloučeninu podle vynálezu potřebné pro léčení nebo prevenci chorob, poruch a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, popsanou výše, je ve formě vhodné pro místní podávání léčenému pacientu, přičemž farmaceutická kompozice obsahuje tuto účinnou přísadu ve vhodné kapalné formě pro místní dodávku prostřednictvím (1) injekcí nebo infusí na místo, a to intraarteriálních, intraartikulárních, intrachondriálních, intrakostálních, intracystických, intra- nebo transdermálních, intrafasikulárních, intraligamentosních, intramedulárních, intramuskulárních, intranasálních, intraneurálních, intraokulárních (tzn. oftalmické podávání), intraosteálních, intrapelvických, intraperikardiálních, intraspinálních, intrasternálních, intrasynoviálních, intratarsálních nebo intracékálních; přičemž tato kompozice obsahuje složky, které umožňují odložené uvolňování, řízené uvolňování a/nebo prodloužené uvolňování účinné přísady na takové místo, a přičemž účinná přísada je (a) obsažena v roztoku jako solut; (b) obsažena v nespojité fázi emulze nebo v nespojité fázi inversní emulze, která se po injekci nebo infusi invertuje, přičemž takové

251 emulze obsahují vhodné emulgátory; nebo (c) obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo mikročásticové formě, přičemž taková emulze obsahuje vhodná suspenzní činidla; (2) injekcí nebo infusí ve formě depotů dodávajících účinnou přísadu na místo, přičemž tato kompozice poskytuje zásobu účinné složky a umožňuje její následné odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování na dané místo a obsahuje složky, které zajišťují převážně místní účinnost účinné přísady a nízkou systemickou účinnost; nebo ve vhodné pevné formě pro podávání tohoto inhibitoru prostřednictvím (3) instilací, inhalací nebo insuflací do místa, přičemž účinná přísada je (a) obsažena v pevné implantační kompozici, která se umístí na dané místo a popřípadě umožňuje odložené, dlouhodobé a/nebo řízené uvolňování účinné přísady v místě;

(b) v částicové kompozici určené pro inhalaci do místa zahrnujícího plíce; nebo (c) obsažena v částicové kompozici, která je určena pro vehnání do vhodného místa, přičemž tato kompozice obsahuje složky, které zajišťují převážně místní působení účinné přísady a malé systemické působení a popřípadě umožňují odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady na dané místo. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být připravovány ve formě mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, nebo přednostně, ve formě roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě za přítomnosti konzervačního činidla, jako je benzylalkoniumchlorid. Farmaceutické kompozice pro oční podávání mohou být také zpracovány do podoby mastí, jako je například vaselinová mast.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je rovněž možno podávat ve formě nosního spreje nebo inhalací za použití rozprašovače, inhalátoru pro suché prášky nebo dávkovacího inhalátoru. Takové kompozice se připravují postupy dobře známými v oboru farmacie a mohou mít podobu roztoků v solném • · • · · ·

252 roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních činidel, posilovačů absorpce zvyšujících biologickou dostupnost, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných obvyklých solubilizačních nebo disperzních činidel.

Jak již bylo uvedeno výše, účinné přísady obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu je možno podávat léčenému pacientu systemicky jako farmaceutické kompozice v kapalné formě vhodné pro injekční nebo infusní podávání. V těle pacienta existuje řada míst a orgánových systémů, které umožňují formulovat farmaceutické kompozice, které po injekčním nebo infusním podání proniknou do celého těla a celého orgánového systému léčeného pacienta. Injekce je jednorázová dávka farmaceutické kompozice se vpravuje, obvykle za použití injekční stříkačky, do dané tkáně. Většina obvyklých typů injekcí je intramuskulárních, intravenosních a subkutánních. Oproti tomu infuze je postupné uvádění farmaceutické kompozice do dané tkáně. Infuse jsou většinou intravenosní. Jako jiné typy injekcí lze uvést injekce intraarteriální, intra- nebo transdermální (včetně subkutánních) nebo intraspinální, zejména intracékální. V těchto kapalných farmaceutických kompozicích může být účinná přísada obsažena v roztoku jako solut. To je nej obvyklejší a vysoce přednostní typ kompozice, ale vyžaduje, aby účinná přísada byla ve formě soli, která je přiměřeně dobře rozpustná ve vodě. Zdaleka nejvýhodnějším rozpouštědlem pro takové kompozice je voda (nebo solný roztok). Příležitostně je možno použít také přesycených roztoků, ale problémy s jejich stabilitou je činí nepraktické pro každodenní použití.

Pokud není možné získat formu některé sloučeniny obecného vzorce 1.0.0, která by byla v dostatečné míře rozpustná ve vodě, jak se to občas stává, přicházejí v úvahu emulze. Odborník v tomto oboru bude schopen takovou emulzi připravit v rámci odborné rutiny. Emulze jsou disperze malých globulí, • · • · · • :: . : ::-./:

.· · :· · : : · :

..... ·· ···

253 nespojité Či vnitřní fáze, ve druhé kapalině, spojité či vnější fázi, s níž jsou nemísitelné. Tyto dvě kapaliny se ve stavu emulze udržují za použití farmaceuticky vhodných emulgátorů. Pokud je tedy účinnou přísadou olej nerozpustný ve vodě, podává se ve formě emulze, v níž tvoří nespojitou fázi. Emulze lze také použít v případě, že je účinná přísada neroz-rozpustná ve vodě, ale je možno ji rozpustit v rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou. Ačkoliv je účinnou přísadu nej častěji možno použít jako nespojité či vnitřní fáze emulzí, které jsou označovány jako emulze typu olej ve vodě, lze ji také použít jako nespojité či vnitřní fáze inversní emulze, která je označována jako emulze typu voda v oleji. V tomto případě je účinná přísada rozpustná ve vodě, a lze ji tedy podávat ve formě prostého vodného roztoku. Inverzní emulze však po injekčním nebo infusním podání do vodného prostředí, jako je krev, invertují a oproti vodným roztokům poskytují výhodu rychlého a efektivního dispergování účinné přísady v tomto vodném prostředí. Inverzní emulze se připravují za použití odpovídajících farmaceuticky vhodných emulgačních činidel, která jsou odborníkům v tomto oboru dobře známa. Pokud je účinná přísada omezeně rozpustná ve vodě, lze ji podávat ve formě suspenze pevné látky v koloidní nebo mikročásticové formě. Tyto suspenze se připravují za použití odpovídajících vhodných suspenzních činidel. Suspendované látky obsahující účinnou přísadu lze také formulovat na kompozice s odloženým, prodlouženým a/nebo řízeným uvolňováním.

Ačkoliv se systemické podávání nej častěji provádí prostřednictvím injekcí nebo infusí kapaliny, existuje řada situací, kdy bude výhodné nebo dokonce nezbytné dodat účinnou přísadu ve formě pevné látky. Pevné látky se systemicky podávají instilací, inhalací nebo insuflací farmaceutické kompozice ve vhodné pevné formě obsahující účinnou přísadu.

> · · · * · · · , · · ····· • · · · • · ♦

Instilace účinné přísady může vyžadovat zavedení pevné implantační kompozice do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny. Implantát může obsahovat matrici z biokompatibilních a bioerodovatelných látek, v níž jsou dispergovány částice pevné účinné přísady, nebo v níž jsou zachyceny globule nebo cely kapalné účinné přísady. Je žádoucí, aby matrice byla v těle odbourána a zcela absorbována. Matricové kompozice se také přednostně volí z důvodu řízeného, prodlouženého a/nebo odloženého uvolňování účinné přísady po prodlouženou dobu, dokonce po dobu několika měsíců.

Pojmem implantát se často označuje pevná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, zatímco pod pojmem depot se obvykle rozumí kapalná farmaceutická kompozice obsahující účinnou přísadu, která je uložena ve vhodné tělesné tkáni nebo dutině za vzniku rezervoáru či poolu, který pomalu migruje do okolních tkání a orgánů a nakonec dosáhne systemické distribuce. Tyto rozdíly však často nejsou respektovány, a tak se předpokládá, že do rozsahu vynálezu spadají i kapalné implantáty a pevné depotní formy a dokonce směsné formy takových pevných a kapalných forem. Čípky je možno považovat za typ implantátu, jelikož obsahují základy, které jsou při teplotě místnosti tuhé, ale při tělesné teplotě tají a pomalu uvolňují účinnou přísadu, kterou jsou napuštěny, do okolní tkáně, jíž je absorbována a transportována k účinnému systemickému využití.

Systemické podávání lze také provádět inhalací nebo insuflací prášku, tj. částicové kompozice obsahující účinnou přísadu. Například účinnou přísadu ve formě prášku je možno inhalovat do plic za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Účinná přísada ve formě částicové formulace se také může podávat insuflací, tj. vehnáním nebo jiným dispergováním do vhodné tělesné tkáně nebo

255 dutiny, a to jednoduchým rozprášením nebo za použití obvyklých zařízení vytvářejících aerosoly částicových formulací. Tyto částicové kompozice také mohou být formulovány tak, aby umožňovaly odložené, prodloužené a/nebo řízené uvolňování účinné přísady v souladu s dobře známými principy a materiály.

Jako jiné prostředky pro systemické podávání účinných přísad podle vynálezu v kapalné nebo pevné formě je možno uvést transdermální, intranasální a oftalmické způsoby.

Zejména je možno připravovat transdermální náplasti, které se aplikují na kůži léčeného pacienta a poté účinná přísada v důsledku své formulované rozpustnosti migruje přes epidermis do dermálních vrstev pacientovy kůže, kde se stává částí jeho celkového oběhu, čímž se nakonec dosáhne její systemické distribuce po požadovanou prodlouženou dobu. Do rozsahu vynálezu také spadají implantáty, které se umisúují pod epidermální vrstvu kůže, tj. mezi epidermis a dermis kůže léčeného pacienta. Takové implantáty se formulují v souladu s dobře známými principy a materiály, kterých se v tomto oboru ubvykle používá, a lze je připravovat tak, aby umožňovaly řízené, prodloužené a/nebo odložené uvolňování účinné přísady do systemického oběhu pacienta. Tyto subepidermální (subkutikulární) implantáty lze aplikovat stejně snadno jako transdermální náplasti, a dosáhne se i stejné efektivnosti dodávky léčiva, avšak bez omezení daných možností degradace, poškození nebo nechtěného odstranění v důsledku expozice na horní vrstvě pacientovy kůže.

Pod pojmem podávání se rozumí poskytování farmaceutické kompozice pacientovi, který takové léčení potřebuje, jakýmkoliv z výše popsaných způsobů, přičemž účinná přísada je sloučeninou obecného vzorce 1.0.0 nebo jejím proléčivem, derivátem nebo metabolitem, užitečným při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s

256

modulací aktivity PDE4, zejména PDE4D, u takového pacienta. Do rozsahu vynálezu tedy spadají všechny sloučeniny, které jsou po podání pacientovi schopny přímo nebo nepřímo poskytnout sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Takové sloučeniny jsou označovány jako proléčiva. Pro přípravu takových proléčivových forem sloučenin obecného vzorce 1.0.0 existuje řada dobře zavedených způsobů.

Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle tohoto vynálezu, které jsou účinné při léčení choroby, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s modulací PDE4, zejména PDE4D, bude záviset na řadě faktorů, jako je povaha ligandu atd., velikost pacienta, léčebný cíl, povaha léčené choroby, konkrétně použitá farmaceutická kompozice a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.

Například v případě perorálních dávkovačích forem, jako tablet nebo tobolek, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 1,0 Mg do asi 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 5,0 Mg do asi 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 10,0 Mg do asi 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 20,0 Mg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Pokud se dávkovači forma podává topicky do průdušek a plic, například pomocí inhalátoru pro prášky nebo pomocí rozmlžovače, bude vhodná úroveň dávky sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu ležet v rozmezí od asi 0,001 Mg do asi 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,5 Mg do asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 Mg do asi 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodně ji od asi 2,0 Mg do asi 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro účinnou přísadu.

• · « ·

257

Vhodná úroveň dávkování sloučenin obecného vzorce 1.0.0 podle vynálezu za použití reprezentativní tělesné hmotnosti 10 kg a 100 kg, která slouží pro ilustraci rozmezí denního dávkování při topickém podávání popsaného výše, bude ležet v rozmezí asi 1,0 až 10,0 Mg a 500,0 až 5000,0 mg za den, přednostně asi 5,0 až 50,0 Mg a 5,0 až 50,0 mg za den, výhodněji asi 100,0 až 1000,0 M9 a 10,0 až 100,0 mg za den, a nejvýhodněji asi 200,0 až 2000,0 M9 a asi 5,0 až 50,0 mg za den aktivní složky zahrnující sloučeninu obecného vzorce 1.0.0. Tato množstevní rozmezí dávek představují celkové množství účinné složky podané paci podaných během dne závisí na farma tických faktorech, jako je poločas odráží rychlost jejího katabolismu sntu za den. Počet dávek cologických a farmakokineaktivní přísady, který a clearance, jakož i vní přísady v plasmě nebo minimální a optimální hladinu akti jiných tělesných tekutinách pacienta, která je potřebná pro účinnou terapii.

Při rozhodování o počtu dávek podávaných za den je třeba brát v a množství účinné přísady úvahu řadu dalších faktorů.

Takovým faktorem jev neposlední řadě individuální odpověd lad aktivní složky používá sthma inhalací aerosolu do až čtyři dávky, které léčeného pacienta. Pokud se napřík pro topické léčení nebo prevenci εε plic, budou se denně podávat jedné vznikají činností odměrného zařízení, tedy obláčků inhalátoru, přičemž každá dávka bude obsahovat od asi 50,0 Mg do asi 10,0 mg účinné přísady.

258

Příklady provedení vynálezu

11.0 Preparativní postupy a pracovní příklady

Vynález je blíže objasněn v následujících preparativních postupech a příkladech provedení. Tyto postupy a příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V dále uvedených preparativních postupech jsou popsány způsoby výroby meziproduktů, kterých se používá při výrobě konkrétních sloučenin obecného vzorce 1.0.0. V navazujících příkladech jsou popsány způsoby výroby konkrétních sloučenin obecného vzorce 1.0.0, na jejichž základě odborník v tomto oboru bude tyto sloučeniny schopen snadno připravit. Odborníku v tomto oboru však bude zřejmé, že pro jejich výrobu jsou dostupné i jiné varianty.

V následujících preparativních postupech jsou připravené sloučeniny charakterizovány hmotnostní spektrální analýzou GCMS, AMPI, APCI nebo termosprejovými metodami. Všechna spektra ¹H NMR byla stanovena na zařízení pracujícím při 400 MHz.

Preparativní postup 1

Methylester 4'-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.1

(9.0.1)

259

Směs 2,0 g (9,3 mmol) methyl-3-brombenzoátu, 1,5 g (10,2 mmol) 4-formylbenzenboronové kyseliny a 537 mg (0,47 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia ve 14 ml (27,9 mmol) 2M uhličitanu sodného a 15 ml dimethoxyethanu se 4 hodiny zahřívá na 80°C. Výsledná směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a poté promyjí postupně 1M hydroxidem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji. Olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Získá se 1,6 g methylesteru 4-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě oleje.

MS (m/z) : 240 (M⁺, 100) .

Preparativní postup 2

Methylester 3¹-fluor-4'-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.2

Směs 2,0 g (9,85 mmol) 4-brom-2-fluorbenzaldehydu, 2,8 g (10,8 mmol) bis(pinakolato)diboru, 2,9 g (29,6 mmol) octanu draselného a 216 mg (0,3 mmol) bis(difenylfosfino)ferrocenpalladiumdichloridu se 4 hodiny zahřívá na 80°C. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní 4,2 g (19,7 mmol) methyl-3-brombenzoátu a 216 mg (0,3 mmol) bis(difenylfosfino)ferrocenpalladiumdichloridu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 80°C a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí postupně 1M hydro260 xidem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g methylesteru 3'-fluor-4'-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě olej e.

MS (m/z): 258 (M⁺, 100).

Preparativní postup 3

Methylester 4¹-hydroxymethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.3

K míchané směsi 1,56 g (6,5 mmol) methylesteru 4-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve 30 ml methanolu se při 0°C přidá 307 mg (8,1 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a poté rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Výsledná směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Získá se 1,5 g methylesteru 4¹-hydroxymethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě oleje.

261 ^-NMR (CDC1₃) δ 8,3 (dd, 1H, J=2, 3 Hz) , 8,0 (ddd, 1H, J=l, 3 8 Hz) 7,8 (m, 1H), 7,6 (ddd, 2H, J=2, 4, 8 Hz), 7,5 (m, 3H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 3,9 (s, 3H).

Preparativní postup 4

Methylester 3'-fluor-4¹-hydroxymethylbifenyl- 3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.4

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 3'-fluor-4'-formylbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 3.

Preparativní postup 5

Methylester 4'-[1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.5

O

CH, (9.0.5)

K míchané směsi 1,4 g (5,8 mmol) methylesteru 4'-hydroxy methylbifenyl-3-karboxylové kyseliny, 1,0 g (6,9 mmol) ftalimidu a 1,8 g (6,9 mmol) trifenylfosfinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá 1,2 ml (7,5 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje » · · .:.. : ........

262 ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí postupně 1M hydroxidem sodným, 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 3,0 g methylesteru 4'-[1,3-dioxo-1,3 -dihydroisoindol-2-ylmethyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky.

MS (m/z) : 371 (M⁺, 100) .

Preparativní postup 6

Methylester 4'-[1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl]-3' -fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.6

(9.0.6)

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 3'-fluor-4'-hydroxymethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 5. MS (m/z): 389 (M⁺, 100).

Preparativní postup 7

Methylester 4'-aminomethyl-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.7

O (9.0.7 • ·

263

K míchané směsi 832 mg (2,14 mmol) methylesteru 4'- [1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl]-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve 20 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě okolí přidá 0,2 ml (6,42 mmol) hydrátu hydrazinu. Reakční směs se 18 hodin míchá a vzniklá sraženina se odfiltruje. Objem filtrátu se zmenší za sníženého tlaku a zkoncentrovaný filtrát se nalije do 0,5M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se promyje diethyletherem. Vodný extrakt se 6M hydroxidem sodný zalkalizuje na pH 10 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 400 mg methylesteru 4'-aminomethyl-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě oleje.

MS (m/z): 258 (M⁺, 100).

Preparativní postup 8

Methylester 4¹-aminomethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.8

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 4'-[1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7.

MS (m/z): 241 (M⁺, 60), 240(100).

• 9 >

264

Preparativní postup 9 • 9

Methylester 4'-[[[2-[4-fluorfenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.9

CH.

(9.0.9)

K míchanému roztoku 290 mg (1,24 mmol) 2-[4-fluorfenoxy]nikotinové kyseliny, 300 mg (1,24 mmol) methylesteru 4'-aminomethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny a 184 mg (1,36 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 285 mg (1,49 mmol) hydrochloridu 1-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyji postupně 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 310 mg methylesteru 4'- [ [ [2-[4-fluorfenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě oleje.

¹H-NMR(CDCI3) : δ 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (m, 3H) , 8,0 (ddd, 1H, J=l, 3, 8 Hz), 7,7 (dd, 1H, J=l, 3, 8 Hz), 7,6 (dd,

2H, J=2, 6 Hz), 7,4 (m, 3H), 7,2(m, 1H), 7,1 (d, 4H, J=7 Hz),

3,9 (s, 3H).

• · • ·

265

Preparativní postup 10

Methylester 4'-[[[2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.10

O ch₃ (9.0.10)

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[benzo[1,3] dioxol-5-yloxy]nikotinové kyselniy a methylesteru 4'-aminomethylbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 9.

MS (m/z) : 483 (M⁺, 100) .

Preparativní postup 11

Methylester 4'-[[[2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbo nyl]amino]methyl]-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.11

V θ o(9.0.11 ··· ······ ··· ··* ··· ··· · · · · · · · · · • ······ · ··· ····· • · · · ···· ···· · ····· ·· ·

266

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]nikotinové kyseliny a methylesteru 4'-aminomethyl-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 9.

MS (m/z): 501 (M⁺, 100).

Preparativní postup 12

Methylester 4'-[[[2-[3-kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny vzorce 9.0.12

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[3-kyanofenoxy]nikotinové kyseliny a methylesteru 4'-aminomethyl-3'-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 9.

MS (rn/ζ) : 482 (M⁺) , 100) .

Příklad 1

4'-[[[2-[4-Fluorfenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyselina vzorce 8.5.1

F • · · ·

267 • · · ····· » · · ·

Směs 300 mg (0,66 mmol) methylesteru 4 ' - [ [ [2-[4-f luorfenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny a 1,6 ml 1M hydroxidu sodného v 10 ml terc-butanolu a 3 ml vody se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do vody. Vodná směs se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Olej ovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla, čímž se získá pěna. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanů se získá 151 mg 4¹ -[[[2-[4-fluorfenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 184 až 186°C.

Analýza pro C₂6Hi₉N2O₄F: vypočteno: C, 70,58; H, 4,33; N, 6,33; nalezeno: C, 70,06; H, 4,25; N, 6,25.

Příklad 2

4'-[[[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyselina vzorce 8.5.2

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru

4'-[[[2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1. Teplota tání: 175 až 177°C. Analýza • · « • « » · • · · · · <

• · • · · · <

• · • · · · ·

268 pro C27H20N2O6: vypočteno: C, 69,23; H, 4,30; N, 5,98; nalezeno: C, 69,60; H, 4,59; N, 5,99.

Příklad 3

4'-[[[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3'-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.3

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z methylesteru 4’-[[[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3¹-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1. Teplota tání 190 až 192°C.

Analýza pro C27H19N2O6F: C, 66,67; H, 3,94; N, 5,76; nalezeno: C, 66,68; H, 4,02; N, 5,95.

Příklad 4

4'-[[[2-[3-Kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3'-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.4

CN « · · • ·

269

Směs 336 mg (0,7 mmol) methylesteru 4'-[[[2-[3-kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3'-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny a 0,8 ml (0,8 mmol) l,0M hydroxidu lithného ve 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody se 18 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se 1M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spoj i, promyj i postupně vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 20 jako elučního činidla. Pevný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 280 mg 4'-[[[2-[3-kyanofenoxy] pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3'-fluorbifenyl-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 200 až 202°C.

Analýza pro C27H18N3O4F: vypočteno: C, 69,38; H, 3,88; N, 8,99; nalezeno: C, 68,44; H, 3,97; N, 8,91.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ « · · · · · •· · · ···· • ······ · ···· · *· · · *

   NÁROKY

   Sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 kde

   -g představuje číslo 0 nebo 1;

   -j představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když j představuje číslo 0, potom n musí představovat číslo 2;

   -k představuje číslo 0 nebo 1;

   -m představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   -n představuje číslo 1 nebo 2;

   -W¹ představuje skupinu -O-; -S(=O)_t-, kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo skupinu -N(R³)-, kde R³ má dále uvedený význam;

   -W² představuje skupinu -0-; -S(=0)_t-, kde t představuje číslo

   0, 1 nebo 2; -N(R³)-, kde R³ má dále uvedený význam, nebo skupinu -CR²⁹R³⁰-;

   » · · * f

   271 kde

   -R²⁹ a R³⁰ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF₃; - (C_x-C₃) alkylskupiny;

   -(C₃-C₆) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má dále uvedený význam;

   Y představuje skupinu =C(R¹a)-, kde R¹a má dále uvedený význam; nebo -[N=>(O)k]-, kde k představuje číslo 0 nebo 1;

   kde

   -R¹a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -N0₂; - (C_x-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkylskupiny; fluorované (C_x-C₃) alkoxyskupiny; -OR¹⁶ a -C (=0) NR²²aR²²b;

   kde — R²²a a R²²b představuje každý nezávisle -H; -CH₃; -CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃; -CH(CH₃)CH₂CH₃;

   -CH₂CH (CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; cyklopropyl skupinu; cyklobutylskupinu nebo cyklopentylskupinu;

   •R^A a R^b představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -CF₃; - (C_x-C₄) alkylskupiny; - (C₃-C₇) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; a benzylskupiny; přičemž každý z cykloalkylových, fenylových a benzylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R¹⁰;

   « · · · · · » • * « ··· · « t • · · · ··«· · ··· • »····* · «<· ·····

   272 kde ···· * ·· 9 9 9

   -R¹⁰ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF₃; oxoskupiny (=0); -OR¹⁶; -N0₂, -CN; -C(=0)0R¹⁶; -O-C(=O)R¹⁵;

   -C (=0) NR¹⁶R¹⁷; -0-C (=0) NR^1SR¹⁷; -NR^1SR¹⁷; -NR¹⁶C (=0) R¹⁷;

   -NR^1SC (=0) OR¹⁷; -NR¹⁶S (=0) 2R¹⁷ a -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷; přičemž fenylskupina nebo pyridylskupina je substituována O až 3 zbytky R¹¹;

   kde

   --R¹¹ představuje -F; -Cl; -CF₃; -CN; -N0₂; -OH; - (Ci-C₃) alkoxyskupinu; - (Ci-C₃) alkylskupinu; nebo -NR^1SR¹⁷;

   a

   ---R¹⁶ a R¹⁷ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -Η; - (C_x-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkenylskupiny; - (C₃-C₆) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; přičemž každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupin je substituována 0 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z -F, -Cl, -CF₃, -CN a - (Ci-C₃) alkylskupiny;

   nebo

   R^a a R^b jsou brány dohromady, avšak pouze v případě, že m představuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zbytku vzorce 1.2.0 (1.2.0) r(H₂C). >CH_2)! • · • · « ► · · · · • · ·

   273 kde

   -ras představuje každý nezávisle číslo 0 až 4, přičemž součet r+s je alespoň 1, ale nejvýše 5;

   a

   -X^A je zvolen ze souboru sestávajícího z -CH2-, -CHÍR¹¹)- a C(R¹¹)2-, kde R¹¹ je při každém svém výskytu volen nezávisle a má výše uvedený význam; -NR¹⁵-, kde R¹⁵ má dále uvedený význam: -0-; a -S(=0)_t-_ř kde t představuje číslo 0, 1 nebo 2;

   a spirocyklický zbytek parciálního vzorce (1.2.0) je substituován: na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku, které nejsou součástí zbytku X^A, 0 až 3 substituenty R¹⁴, kde R¹⁴ má dále uvedený význam; na svém atomu dusíku 0 nebo 1 substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má dále uvedený význam; a na svém atomu síry 0 nebo 2 atomy kyslíku;

   R^c a R° mají stejný význam jako R^A a R^B s tím rozdílem, že jeden z nich musí představovat -H, a jsou voleny nezávisle na sobě i na R^A a R^B;

   R¹ a R², které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku Q², jak je definován dále, přičemž R¹ a R² představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CN; -NO₂; - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkynylskupiny; fluorované (Ci-C₃) alkylskupiny; -OR¹⁶; a • · ··· · ···· · · * · • ·«···· · ·«· ····· • · · · ···» ···· · · · ··· · · ·

   274

   -C (=0) NR²²aR²²b; kde R¹⁶, R²²a a R²²b mají výše uvedený význam;

   R³ představuje -H; - (C1-C3) alkylskupinu; fenylskupinu;

   benzylskupinu; nebo skupinu -OR¹⁶, kde R^1S má výše uvedený význam;

   R⁴, R^s a R⁶, které se mohou jednotlivě nebo společně vyskytovat na kterémkoliv kruhu nebo kruzích zahrnujících význam zbytku Q¹, jak je definován dále, přičemž každý z R⁴, R⁵ a R⁶ představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

   -(a) -H; -F; -Cl; - (C₂-C₄) alkynyl skupiny; -R¹⁶; -OR¹⁶; -S(=O)pR¹⁶; -C(=0)R¹⁶; -C(=O)OR¹⁶; -OC(=O)R¹⁶; -CN; -N02;

   -C (=O)NR¹⁶R¹⁷; -0C (=O)NR¹⁶R¹⁷; -NR²²aC (=0) NR¹⁶R¹⁷ ;

   -NR²²aC (=NR¹²) NR^1SR¹⁷ ; -NR²²aC (=NCN) NR^1SR¹⁷ ;

   -NR²²aC (=N-N0₂) NR¹⁶R¹⁷ ; -C (=NR²²a) NR¹⁶R¹⁷ ; -CH₂C(=NR²²a)NR¹⁶R¹⁷; -0C (=NR²²a) NR^1SR¹⁷ ; -0C (=N-N02) NR¹⁶R¹⁷ ; -NR¹⁶R¹⁷; -CH2NR¹⁶R¹⁷; -NR²²aC (=0) R¹⁶; -NR²²aC (=0) OR¹⁶ ; =N0R¹⁶; -NR²²aS (=0) _pR¹⁷ -S (=O)PNR¹⁶R¹⁷ a -CH2C (=NR²²a)NR¹⁶R¹⁷;

   kde

   -p představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R²²a, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam;

   - (b) - (Ci-C₄) alkylskupiny a - (Ci-C₄) alkoxyskupiny v případě, že jeden nebo více z R⁴, R⁵ a R⁶ představuje skupinu -OR¹⁶ uvedenou výše v odstavci (a) a R¹⁶ představuje -(Ci-C₄) alkylskupinu; přičemž alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl; nebo 0 nebo 1 substituentem zvoleným z (C_x-C₂) • *

   275 • · · « ···· · ··· • ······ · · · · · · · · 4 ···· · · · 4 · · ·· · alkoxykarbonylskupiny; (Ci-C₂) alkylkarbonylskupiny a (Ci -C₂) alkylkarbonyloxyskupiny;

   -(c) arylového nebo heterocyklylového zbytku zvolené ho ze souboru sestávajícího z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; oxetanyl-; thienyl-; tetrahydrothienylpyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; isoxazolidinyl-; thiazoíyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; isothiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyi-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl, parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazoíyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a purinylskupi ny; přičemž každý z těchto arylových a heteroarylových zbytků je nezávisle substituován 0 až 2 substituenty R¹⁴;

   kde

   R¹⁴ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z

   - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₃-C₇) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž tato alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- a chinolylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 substituenty -F, -Cl, -CH₃, -OR¹⁶, -N02, -CN nebo -NR¹⁶R¹⁷; a soubor R¹⁴ dále sestává z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0) -OR¹⁶; -N0₂; -CN; -C(=O)OR¹⁶; -O-C(=O)R¹⁶; -C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -0-C (=0) NR¹⁶R¹⁷ ; -NR¹⁶R¹⁷; -NR¹⁶C (=0) R¹⁷ ; -NR^1SC (=0) OR¹⁷ ;

   «·· ·····» ·* · ··« ··· ··· • · ♦ · · · · · · ··· • «····· · ·«· · ·· · · • · · · · · · ·

   276 .............

   -NR¹⁶S (=0) 2R¹⁷ a -S (=0) 2NR¹⁶R¹⁷; kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam;

   a dále kde

   R¹⁵ představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -NR^1SR¹⁷; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; - (Ci-C4) alkyl-OR¹⁶; -C(=O)OR¹⁶; - (Οχ-Ο2) alkyl-C(=O)OR¹⁶;

   -C (=O)NR¹⁶R¹⁷; - (Ci-C₄) alkylskupiny; - (C₂-C₄) alkenyl skupiny; - (CH₂)_u-(C₃-C₇) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; fenylskupiny;

   benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; přičemž alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- a chinolylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R¹²; a R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam; a kde

   -R¹² představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO₂R¹⁸; -OR¹⁶; -CN; -C (=0) NR¹⁸R¹⁹ ;

   -NR¹⁸R¹⁹; -NR¹⁸C (=0) R¹⁹ ; -NR¹⁸C (=0) OR¹⁹; -NR¹⁸S(=O)_pR¹⁹;

   -S (=0) _PNR^1SR¹⁹, kde p představuje číslo 1 nebo 2; - (Ci-C4) alkylskupiny a - (Ci-C4) alkoxyskupiny v případě, že R¹² má význam skupiny -OR¹⁶ uvedený výše a R¹⁶ představuje - (Ci-C4) alkylskupinu; přičemž uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl;

   - (Ci-C₂) alkoxykarbonylskupiny; - (Ci-C₂) alkylkarbonylskupiny a - (Ci-C₂) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R¹⁶ má výše uvedený význam; a kde • Λ • · · · ·*« · · » · · · ··· * *····· · ♦ « * ····· • * ·· · · » · «··· · ····· · * *

   277

   -----R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z

   -H; -(C1-C4) alkylskupiny a fenylskupiny; přičemž alkylskupina a fenylskupina je substituována 0 až 3 substituenty -F nebo -Cl;

   nebo v případě, že Q¹ představuje fenylskupinu

   - (d) R⁵ a R⁶ jsou brány dohromady za vzniku zbytku, kterým je člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce (1 .3.1) až (1.3.15):

   (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) kde

   --R²⁰ a R²¹ představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z -H; -F; -Cl; -CH₃; -CH₂F; -CHF₂; -CF₃;

   -OCH3; a -OCF₃;

   • « • · · · • * « · ···· · · Μ » ♦ ······ · · « · ·«···

   I» · · · · · · · ···· * « · ··· ·· ·

   278

   -R²³ a R²⁴ představuje každý nezávisle -H; -CH₃, -OCH₃; -CH₂CH₃; -OCH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(CH₃)₂; -CH₂CH₂CH₂CH₃;

   -CH (CH₃) CH₂CH₃; -CH₂CH (CH₃) ₂; -C(CH₃)₃; nebo chybí, a v tomto případě přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;

   Q¹ představuje zbytek, který zahrnuje nasycený nebo nenasycený uhlíkatý kruhový systém, který je 3- až 7členný monocyklický, nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, přičemž Q¹ nepředstavuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek, jak je definován dále ve významu Q²; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého kruhového systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;

   přičemž tento zbytek ve významu Q¹ je substituován na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých kruhů substítuenty R⁴, R⁵ a R⁶, které mají výše uvedený význam;

   Q² představuje přerušený nebo omezený biarylový zbytek tvořený nasyceným nebo nenasyceným uhlíkatým kruhovým systémem, který je 3- až 7členný monocyklický nebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; přičemž popřípadě jeden uhlíkový atom tohoto uhlíkatého systému může být nahrazen heteroatomem zvoleným z dusíku, kyslíku a síry, a popřípadě druhý a dále popřípadě třetí uhlíkový atom tohoto systému může být nahrazen dusíkem;

   Z představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

   279

   - (a) souboru 1.1.1 až 1.1 sestávajícího ze 15 zbytků parciálního vzorce

   Á^x Λ Λ X * N 0 i X. X * N R⁹ I g R (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) 0 R⁹ A O A·. 0 A. (1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) R¹⁶ R¹⁷ R⁹ c O R⁹ *-N R⁷c aa 0 R⁹ (1.1.9) (1.1.10) (1.1.11) R^{9 1 0} 7 /N^H/R⁷c II o R⁹ I X^N^R^{7 R} C X (1.1.13) (1.1.14) (1.1.15)

   O (1.1-4) (1.1.8)

   R⁹

   I

   O (1.1.12) kde

   R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam; a R⁹ má dále uvedený význam;

   * označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.1.1) až (1.1.15) ke zbývající části obecného vzorce (1.0.0);

   --q představuje číslo 1, 2 nebo 3, přičemž když q představuje číslo 2, potom R⁹ alespoň v jednom případě « · • · • ·

   280 představuje -H, a když q představuje číslo 3, potom R⁹ alespoň ve dvou případech představuje -H;

   v představuje číslo 0 nebo 1;

   -W³ představuje zbytek vzorce -O-; -N(R⁹)-, kde R⁹ má dále uvedený význam; nebo -OC(=O)-;

   R⁷a představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

   --(1) -H;

   --(2) - (Ci-C₆) alkylskupiny; - (C₂-C₆) alkenyl skupiny a -(C₂-C_e) alkynylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam;

   --(3) - (CH₂) _u- (C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u představuje číslo 0, 1 nebo 2; a (C₃-C₇) cykloalkylová část je substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam;

   a

   --(4) fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž tato fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R¹⁰, kde R¹⁰ má výše uvedený význam;

   -R⁷b představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze

   --(1) tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imi• *

   281 dazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-;

   1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-thiadiazolyl-; 1,3,4-thiadiazolyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;

   a

   --(2) indolyl-; indolinyl-; isoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroisobenzofuryl-; 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzothiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; isochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny;

   přičemž kterýkoliv zbytek uvedený výše v odstavci (1) nebo (2) je popřípadě substituován (i) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku popřípadě substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (ii) na kterémkoliv nebo kterýchkoliv ze svých atomů dusíku, které nepředstavují místo připojení tohoto zbytku, popřípadě substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem; a (iii) na kterémkoliv svém atomu síry, který nepředstavuje místo připojení tohoto zbytku,

   0, 1 nebo 2 atomy kyslíku;

   • · • · · · · ··* • ♦ · · ···· · · » · * ······ · ««· ····· • · · · · «···· · · ·

   282

   --R⁹ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -H;

   - (C1-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR¹⁶; -C(=O)R¹⁶; -OR¹⁶; - (Ci-C2) alkyl-OR¹⁶ a - (Cx-C₂) alkyl-C(=O)OR¹⁶; kde R¹⁶ má výše uvedený význam;

   - - R⁷c představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z významů R⁷A a významů R⁷B uvedených výše;

   a přičemž dále zbytek parciálního vzorce 1.1.15 (1.1.15)

   -- zahrnuje nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruhový systém, který je 4- až 8členný monocyklický, nebo 5- až lOčlenný anelovaný nebo otevřený bicyklický a který obsahuje dusíkový heteroatom názorněný v parciálním vzorci 1.1.15; přičemž 1 až 3 z uhlíkových atomů tohoto karbocyklického kruhového systému mohou popřípadě být individuálně nahrazeny dusíkovým heteroatomem; nebo 1 uhlíkový atom tohoto systému může být popřípadě nahrazen heteroatomem kyslíku nebo heteroatomem síry; nebo 2 uhlíkové atomy tohoto systému mohou být popřípadě individuálně nahrazeny heteroatomem dusíku a heteroatomem kyslíku nebo heteroatomem dusíku a heteroatomem síry;

   přičemž jakýkoliv zbytek parciálního vzorce 1.1.15 uvedeného výše je popřípadě substituován (1) na kterémkoliv nebo na ··· · · · · · · · · · • ···· · · · · · « · ····

   283 **” * ’··’···’ ’··* ·* kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁴, kde R¹⁴ má výše uvedený význam; (2) na kterémkoliv nebo na kterýchkoliv ze svých atomů uhlíku substituentem R¹⁵, kde R¹⁵ má výše uvedený význam, včetně všech jeho tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem; nebo (3) na kterémkoliv svém atomu síry 0, 1 nebo 2 atomy kyslíku; a

   Z je dále zvolen ze souboru sestávajícího ze

   - (b) zbytku zahrnujícího člen zvolený ze souboru sestávajícího z -O-P(=O)(0H)₂ (zbytku kyseliny fosforečné); -PH(=O)OH (zbytku kyseliny fosfinové); -P(=O)(OH)₂ (zbytku kyseliny fosfonové); - [P(=0) (OH)-0(Ci-C₄)alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P(=0)(OH)-0(C_x -C₄)alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(0H)NH₂ (fosforamidoskupiny); -P(=O)(0H)NH (Ci-C₄) alkyl skupiny a -P (=0) (OH) NHR²⁵ (substituované fosforamidoskupiny); -O-S(=O)2OH (zbytku kyseliny sírové); -S(=O)2OH (zbytku sulfonové kyseliny); -S(=O)2NHR²⁶ a -NHS(=O)2R²⁶ (sulfonamidoskupiny) , kde R²⁶ představuje -CH₃, -CF₃ nebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolené ze souboru sestávajícího z -C(=O)NHS(=O)₂R²⁵;

   -C (=0) NHS (=0) ₂NH₂ ; -C (=0) NHS (=0) ₂ (C1-C4) alkyl; -C(=0)NHS(=0) ₂NH (Cí-C₄) alkyl; -C (=0) NHS (=0) ₂N [ (C^CJ alkyl] ₂ ;

   -S (=0)₂NHC(=0) (Cl-C₄) alkyl Skupiny; -S (=0) ₂NHC (=0) NH₂;

   -S (=0)₂NHC- (=O)NH(Ci-C₄) alkylskupiny; -S (=0) ₂NHC (=0) N[ (Ci-C₄) alkyl] ₂; -S (=0) ₂NHC (=0) R²⁵; -S(=0)₂NHCN;

   -S (=0) ₂NHC (=S) NH₂; -S (=0) ₂NHC (=S) NH (Ci-C₄) alkylskupiny; -S(=O)₂NHC(=S)N[(Ci-C₄) -alkyl] ₂; a -S (=0) ₂NHS (=0) ₂R²⁵;

   kde

   --R²⁵ představuje -H; - (Ci-C₄) alkylskupinu; fenylskupinu; nebo

   -OR¹⁸, kde R¹⁸ má výše uvedený význam;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   284 • 444 ·
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde Q² zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.2.1 až 1.2.32 (1-2.5) (1-2.8) (1.2.13) • · • · · · · · • · · · • · « • · · · · ·

   285 (1.2.25) (1.2.31) (1,2.30)
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, kde Z zahrnuje zbytky parciálního vzorce 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, přičemž R⁷B v kde * označuje dvě místa připojení skupiny Q² ke zbývajícím částem obecného vzorce 1.0.0.

   • · • » • · ·

   286 parciálním vzorci 1.1.4, kde v představuje číslo 0 nebo 1, nebo R⁷c v parciálním vzorci 1.1.10 až 1.1.14, představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.4.1 až 1.4.28

   * >N_K 'V N 'ťá N-N N-N R^1S r^15/ tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yl (1-4.1) (1-4.2) X/ N ^XR¹⁵ N-N imidazol-4-yl 1,3,4-oxadiazolyl (1-4.5) (1-4.6) \ / N N-N 1,2,5-thiadiazol-2-yl 1,3,4-thiadiazolyl (1-4-9) (1.4.10) A thiazolyl isothiazolyl (1.4.13) (1.4.14) ~o .N. •X) N pyridyl pyrazinyt (1.4.17) (1.4.18) AŮ furyl tetrahydrofuryl (1.4.21) (1.4.22) ·* A * ó cyklopropyl cyklobutyl (1.4.25) (1.4.26)

   -3/ N-N R^1S/ X N-^J r^15/ 1,2,3-triazol-5-yl imidazol-2-yl (1-4.3) d-4.4) « X N-0 . X Ό O-N ,2,4-oxadiazol-3-yl 1,2,4-oxadiazol-5-yl (1-4-7) (1.4.8)

   oxazolyl isoxazoiyt (1.4.11) (1.4.12) R^1S I R¹⁵ I .-O¹ pyrrolyl pyrazolyl (1.4.15) (1.4.16) Λ R¹⁵ l λ^-7 • .33 ,2,3-thiadiazol-5-yl pyrrolidinyl (1.4.19) (1.4.20) .33 'Ό thienyl fenyl (1.4.23) (1.4.24) ό 'Ό cyklopentyl cyklohexyl (1.4.27) (1.4.28)

   287 kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; a R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený v nároku 1; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, kde Z zahrnuje zbytek parciálního vzorce 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, přičemž každý R⁷B a R⁷c v těchto parciálních vzorcích představuje nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.5.1 až 1.5.29 (1.5.1) (1.5.2) benzo[h] furyl (1-5.4)

   2,3-dihydrobenzofuryl (1.5.5)

   1,3-dihydroisobenzofuryl; ftalanyl

   0-/-^R isoindolinyl (1.5.3)

   2Η-Λ -benzopyranyl (1.5.7) benzothienyl (1.5.9) (1.5.10) benzimidazolyl (1.5.11) benzisoxazolyl (1.5.13) benzothiazolyl (1.5.14)

   2H-1,2-benzothiazinyl (1.5.15) chromanyl (1.5.8) benzoxazolyl (1.5.12) «

   / benzotriazolyl (1.5.16)

   288 ·· · ·» 9999 94 9 • » · 9 9 > 9 · ·· · ·· 999 9 · * 9

   9 9999 99 9 999 9 9999 • 9 <9 9999

   9999 9 99 999 99 « chinolyl (1.5.17)

   Ν isochinolyl (1.5.18)

   Μ Μ

   1,6-naftyridinyl 1,8-naftyridinyl (1.5.19) (1.5.20) chinazolinyl (1.5.22) chinoxalinyl ftalazinyl (1.5.23) ,N_V

   N pyrimido[5,4-cQpyrimidinyl imidazo-[1,2-a]- 1,7-naftyridinyl pyridinyl (1.5.25)

   R /

   (1.5.26) (1.5.27)

   Oa1H-purinyl (1.5.29)

   1 /-/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl (1.5.24) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; a R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený v nároku 1; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě Noxidových forem.

   • · • · · ·

   289
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1, kde Z zahrnuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 1.7.1 až 1.7.46

   l σ Sukcinimid-1-y1 glutarimid-1-yl pyrrolidín-2-on-1-yl piperid-2-on-1-yl (1-7.1) (1-7.2) (1.7.3) (1-7.4)

   Pyrid-2-on-1-yl pyrid-4-on-1 -yl pyridazin-3-on-2-yl azetidin-2-on-1-yl (1.7.5) (1.7.6) (1.7.7) (1-7.8)

   lmidazolidin-2-on-1-yi pyrazol-5-on-1-yl imidazolidin-2,4-dion- piperazin-2,5-dion 1-yl 1-yl (1.7.9) (1.7.10) (1.7.11) (1.7.12)

   O

   4,5-dihydro-5-oxo1H-tetrazol-1-yl (1.7.13) benzimidazolin-2-on1-yl lH-chinoxalin2-on-l-yl (1.7.15) lH-chinazolin2-on-l-yl (1.7.16)

   2-azabicy Wo[2,2,1]hept-5-en-3-on-1 -yl (1.7.18) norbom-5-en-2.3džkarboximid-1-yl (1.7.19) ftalimičl-l-ýl;

   1H-isoindol -1,3(2H) dion-1-yl (1.7.20)

   1 H-cykloheptimidazol-2-on-1-yt (1.7.17) • · • · · ·

   290

   3-azabicyklo(3,1,0]hexan-—2 ,4-dion-3-yt (1.7.21)

   2H-azepin-2-on-1-yl (1.7.22) pyrazolidin-3,5-dion1-yl (1.7.23) imidazolidin-2-on-1-yl..

   (1.7.24) .

   Oxazól idin-2-on-1 -yl (1.7.25)

   N-N

   Z *

   1,3,4-oxadiazol2(3H)-on-3-yl (1.7.26) thiazolidin-3-yl (1.7.27) </ N _zN-N

   1H-1,2,3-triazol-1-yl (1.7.28)

   N-N x

   lmidazol-1-yl (1.7.29)

   Pyrrolidin-1-yl (1.7.33) pyrazol-1-yl (1.7.30)

   N=N / \ ^N^z^N·'· tetrazol-1-yl

   1H-1,2,4-triazol-1-yl (1.7.31) azetidin-1 -yl (1.7.32)

   HN^^N *

   piperazin-1-yl piperidin-1-yl

   3-azat>icyklo[3,2,2]non-3-yl (1.7.37)

   O pyrrolo[3,4-b]pyridin5,7-dion-6-yl

   2,3-dihydro-Zso-indol1-on-2-yl pyrrolo[3,4-6]pyridin·

   7-on-6-yl

   1,3-dihydro-indol-2on-1-yl (1.7.41) pyrrolo[4,5-b]pyridin· 3-on-2-yl (1.7.42) .

   1 /7-pyrazolo[4,5e]pyr idin-7 -on-2-yl (1.7.43)

   1 H-pyrazolo[4,5b]pyridin-4-on-2-y1 (1.7.44) » ······ • · · « ··· · ···· • ·«···· · ··

   291 ···· · ····· · · ·

   Ο

   1 H-benzimidazol-2on-3-y· (1.7.46)

   O

   --Ν

   Η

   1 H-indazol-3-on-2-yl (1.7.45) kde * označuje místo připojení ke zbývající části obecného vzorce 1.0.0, a kde každý atom uhlíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁴; a každý atom dusíku je popřípadě substituován substituentem R¹⁵, přičemž R¹⁴ a R¹⁵ mají význam uvedený v nároku 1; včetně všech jejich tautomerních forem a popřípadě N-oxidových forem.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   4'- [ [ [2-[4-fluorfenoxyl]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.1.;

   4'- [ [ [2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.2;

   4'- [ [ [2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]-3'-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.3;

   4'- [[[2-[3-kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]methyl]bifenyl -3'-fluorbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorce 8.5.4;

   [4¹ -({[2-(benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.5;

   • · · · • · • · · · ···· · ··· • 999999 · ··· · · 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9 · · ·

   292 [4'- ({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.6;

   [4¹ -({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorce 8.5.7;

   (±)-2-[4'-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.8;

   (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2'-fluor-4'-[1-(lH-tetrazol-5-yl)ethoxy]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.9;

   (±)-2-[4'-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-3¹-fluorbifenyl-2-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.10;

   (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2'-fluor-4'-[1-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)ethoxy]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.11;

   (±)-N-[4'-(1-karbamoylethoxy)-2'-fluorbifenyl-4-ylmethyl]-2-(3

   -kyanofenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.12;

   (±)-2-[2,3'-difluor-4'-({[2-(3-methoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino} methyl) bif enyl -4 -yloxy] propionová kyselina vzorce 8.5.13;

   2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4'-karbamoylmethyl-3-fluorbifenyl-4-ylmethyl)nikotinamid vzorce 8.5.14;

   [4'-({[2-(3-kyanofenoxy)-3-karbonyl]amino}methyl)-3'-fluorbifenyl-4-yl]octová kyselina vzorce 8.5.15;

   • ·

   293

   2- (benzo [1,3] dioxol-5-yloxy) -Ν- {4 ¹ - [ (2-kyanobenzoylamino) methyl]-2'-fluorbifenyl-4-ylmethyl)-5-fluornikotinamid vzorce 8.5.16;

   (3'-fluor-4¹ -{[2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid] methyl}bifenyl-4-ylmethyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny vzorce 8.5.17;

   2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluor-4'-[1-methyl-l-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.18;

   5-fluor-N-(3-fluor-4'-{[(5-methyl-4H-[1,2,4] triazol-3-karbonyl)amino]methyl}bifenyl-4-ylmethyl)-2-(3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.19;

   2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluor-4¹ -[(2-methoxybenzoylamino)methyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.20;

   N-[4¹ -(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-2¹-fluorbif enyl-4-ylmethyl] -2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.21;

   N-(2'-fluor-4'-{[(3H-imidazol-4-karbonyl)amino]methyl}bifenyl-4-ylmethyl)-2-(3-nitrofenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.22;

   (±)-3-[4 ' - ({[2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]máselná kyselina vzorce

   8.5.23;

   • · • · · • · • · » · ···· · ·*· • ······ « ··· ····· • · · · · ····· ·· ·

   294

   2-[4'- ({[2-benzo[2,1,3]thiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yl]-2-methylpropionová kyselina vzorce 8.5.24;

   (±)-2-[4'-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3 -karbonyl]amino}methyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.25;

   (±)-2-[3'-fluor-4'-({[2-(2-methyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}methyl)bifenyl-4-yloxy]propionová kyselina vzorce 8.5.26;

   2-(3-kyanofenoxy)-N-{2'-fluor-4'-[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.27;

   2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluor-4'-[(chinolin-2-yl-methyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl}nikotinamid vzorce 8.5.28;

   5-fluor-2-(4-fluorfenoxy)-N-[3-fluor-3¹ -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]nikotinamid vzorce 8.5.29;

   N-{3-fluor-4¹ -[(1-hydroxypyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmethyl}-2-(3-methoxyfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.30;

   (±)-N-[3-fluor-4¹ -(2-hydroxy-l,2-dimethylpropoxy)bifenyl-4-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.31;

   N-[2¹-fluor-4'-(l-hydroxy-l-methylethyl)bifenyl-4-ylmethyl]-2-(4-fluorfenoxy)nikotinamid vzorce 8.5.32 a

   2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)-N-[4¹ -(pyridin-2-ylmethoxy)bifenyl-4-ylmethyl]nikotinamid vzorce 8.5.33.

   • · · • · « ·

   295
7. 7. Způsob léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4, jako je PDE4 podtypu D, v rámci jeho úlohy regulovat aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1.
8. 8. Farmaceutická kompozice pro použití při léčení subjektu, který trpí chorobou, poruchou nebo stavem zprostředkovaným enzymem PDE4, jako je PDE4 podtypu D, v rámci jeho úlohy regulovat aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že chorobu, poruchu nebo stav představuje jeden nebo více členů zvolených ze souboru sestávajícího

   - asthma jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či asthma zvoleného ze souboru sestávajícího z atopického asthma; neatopického asthma; alergického asthma; atopického průduškového asthma zprostředkovaného IgE; průduškového asthma; esenciálního asthma; pravého asthma; asthma z vnitřních příčin vyvolaného patofyziologickými poruchami; asthma z vnějších příčin; esenciálního asthma s neznámou nebo nejasnou příčinou; neatopického asthma; bronchitického asthma; emfyzemoidního asthma; námahového asthma; profesionálního asthma; infekčního asthma vyvolaného bakteriální, fungální, protozoální nebo virovou infekcí; nealergického asthma; počínajícího asthma a syndromu sípavosti u dětí;

   - chronické nebo akutní bronchokonstrikce; chronické bronchitis; obstrukce malých cest dýchacích; a emfyzému;

   296

   - obstrukčních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či obstrukční nebo zánětlivé choroby dýchacích cest, která je zvolena ze souboru sestávajícího z asthma; pneumokoniosy; chronické eosinofilní pneumonie; chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN); CHOPN, která zahrnuje chronickou bronchitis, plicní emfyzém nebo dusnost, které jsou s ní spojeny; CHOPN, která je charakteristická nevratnou, progresivní obstrukcí dýchacích cest; syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) a exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest následkem léčení jiným léčivem;

   - pneumokoniosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či pneumokoniosy zvolené ze souboru sestávajícího z aluminiosy či choroby pracovníků přicházejících do styku s bauxitem; anthrakosy či uhlokopské choroby; asbestosy či asthma montérů vytápění; chalikosy či choroby brusičů skla; ptilosy vyvolané inhalací prachu ze pštrosího peří; siderosy vyvolané inhalací částeček železa; silikosy či choroby brusičů kamene; bysinosy či asthmatu z bavlněného prachu a mastkové pneumokoniosy;

   - bronchitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze či bronchitis zvolené ze souboru sestávajího z akutní bronchitis; akutní laryngotracheální bronchitis; arašídové bronchitis; katarální bronchitis; kruposní bronchitis; suché bronchitis; infekční asthmatické bronchitis; produktivní bronchitis; stafylokokové nebo streptokokové bronchitis; a vesikulární bronchitis;

   - bronchiektasie jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či bronchiektasie, která je zvolena z cylindrické bronchiektasie; vakovité bronchiektasie; fusiformní bronchiektasie; kapilární bronchiektasie; cystické bronchiektasie; suché bronchiektasie; a folikulární bronchiektasie;

   • · ·

   297

   - sezónní alergické rhinitis; a celoroční alergické rhinitis; a sinusitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či sinusitis, která je zvolena ze souboru sestávajícího z hnisavé sinusitis a nehnisavé sinusitis; akutní a chronické sinusitis; ethmoidální sinusitis, frontální sinusitis, maxilární sinusitis a sfenoidní sinusitis;

   - rheumatoidní arthritis jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či rheumatoidní arthritis zvolené ze souboru sestávajícího z akutní arthritis; akutní dnavé arthritis; chronické zánětlivé arthritis; degenerativní arthritis; infekční arthritis; Lymeské arthritis; proliferačni arthritis; psoriatické arthritis; a vertebrální arthritis;

   - dny a horečky a bolesti spojené se zánětem;

   - chorob souvisejících s eosinofily jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či chorob souvisejících s eosinofily zvolených ze souboru sestávajícího z eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Lofflerova syndromu; chronické eosinofilní pneumonie; tropické plicní eosinofilie; bronchopneumonické aspergilosy; aspergilomu; granulomů obsahujících eosinofily; alergické granulomatosní angiitis či Churg-Straussova syndromu; nodosní polyarteritis (PAN); a systemické nekrotizující vaskulitis;

   - atopické dermatitis; či alergické dermatitis; či alergického nebo atopického ekzému;

   - kopřivky jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze,· či kopřivky, která je zvolena ze souboru sestávajícího z kopřivky na imunitním základě; kopřivky zprostředkované komplementem; kopřivky indukované urtikagenními látkami;

   • ·····» ··· • · · ··· ··· ··· · ···· · ··· • ·····* · ··· ·····

   298 ^: ’’ kopřivky indukované fyzikálními faktory; kopřivky indukované stresem; idiopatické kopřivky; akutní kopřivky; chronické kopřivky; angioedému; cholinergické kopřivky; chladové kopřivky v autosomálně dominantní formě nebo v získané formě; kontaktní kopřivky; Quinckeho edému a papulosní kopřivky;

   - konjunktivitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či konjunktivitis zvolené ze souboru sestávajícího z fotochemické konjunktivitis; akutní katarální konjunktivitis; akutní infekční konjunktivitis; alergické konjunktivitis; atopické konkunktivitis; chronické katarální konjunktivitis; hnisavé konjunktivitis; a jarní konjunktivitis ;

   - uveitis jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či uveitis zvolené ze souboru sestávajícího ze zánětu celé uvey nebo její části; uveitis anterior; iritis; cyklitis; iridocyklitis; granulomatosní uveitis; negranulomatosní uveitis; fakoantigenní uveitis; uveitis posterior; choroiditis a chorioretinitis;

   - psoriasis;

   - roztroušené sklerosy jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či roztroušené sklerosy zvolené ze souboru sestávajícího z primární progresivní roztroušené sklerosy; a relabující remitentní roztroušené sklerosy;

   - autoimunitních/zánětlivých chorob jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či autoimunitních/zánětlivých chorob zvolených ze souboru sestávajícího z autoimunitních hematologických poruch; hemolytické anémie; aplastické anémie; prosté anémie z nedostatku erythrocytů; idiopatické trombocytopenické purpury; systemického lupus erythematosus;

   299 • · · « · · · · · · * · • ······ · · · · ····· • · · · · · · · · · · · « polychondritis; sklerodermy; Wegnerovy granulomatosy;

   dermatomyositis; chronické aktivní hepatitis; myasthenie gravis; Stevens-Johnsonova syndromu; idiopatické sprue; autoimunitní zánětlivé choroby střev; ulcerosní kolitis; Crohnovy choroby; endokrinní oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidosy; alveolitis; chronické hypersensitivní pneumonitis; primární biliární cirhosy; juvenilního diabetes či diabetes mellitus typu I; uveitis anterior; granulomatosní uveitis či uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemické keratokonjunktivitis; difusní intersticiální plicní fibrosy nebo intersticiální plicní fibrosy; idiopatické plicní fibrosy; cystické fibrosy; psoriatické arthritis; glomerulonefritis popřípadě doprovázené nefrotickým syndromem; akutní glomerulonefritis; idiopatického nefrotického syndromu; nefropatie s minimálními změnami; zánětlivých/hyperproliferačních chorob kůže; psoriasis; atopické dermatitis; kontaktní dermatitis; alergické kontaktní dermatitis; benigního familiárního pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;

   - prevence odmítnutí aloštěpu po transplantaci orgánu;

   - zánětlivé choroby střev (IBD) jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či zánětlivé choroby střev zvolené ze souboru sestávajícího z ulcerosní kolitis (UC); kolagenové kolitis; kolitis polyposa; transmurální kolitis a Crohnovy choroby (CD);

   - septického šoku jakéhokoliv typu, etiologie nebo patogeneze; či septického šoku zvoleného ze souboru sestávajícího ze selhání ledvin; akutního selhání ledvin; kachexie; malarické kachexie; hypofyzální kachexie; uremické kachexie; srdeční kachexie; kachexie suprarenalis či Addi« · • · · · • ······ · ··· ····· • · · · ····

   300 .............

   sonovy choroby; kachexie u nádorových onemocnění; a kachexie následkem infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti;

   - poškození jater;

   - plicní hypertenze; a plicní hypertenze indukované hypoxii;

   - chorob s úbytkem kostní hmoty; primární osteoporosy a sekundární osteoporosy;

   - poruch centrálního nervového systému jakéhokoliv typu, etiologie a patogeneze; či poruchy centrálního nervového systému zvolené ze souboru sestávajícího z deprese; Parkinsonovy choroby; poruch učení a paměti; tardivní dyskinese; závislosti na drogách; arteriosklerotické demence a demencí doprovázejících Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofií thalamu;

   - infekcí, zejména infekcí viry, při nichž viry u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, nebo viry, které jsou citlivé na pozitivní regulaci TNF-α u svého hostitele, takže se poruší jejich replikace nebo jiná životní aktivita, jako jsou viry zvolené ze souboru sestávajícího z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegaloviru, CMV; chřipkových virů; adenovirů,

   Herpes virů, jako Herpes zoster a Herpes simplex;

   - kvasinkových a fungálních infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na pozitivní regulaci prostřednictvím TNF-α nebo u svého hostitele zvyšují produkci TNF-α, je-li podávána spolu s jinými léčivy pro léčení systemických kvasinkových nebo fungálních infekcí, jejichž neomezujícími příklady jsou polymixiny, například Polymycin B; imidazoly, klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, • · • · · · • · · « · · · · * • · · · · · · · · ·»· • ······ · ··· · · · · · • · ·· ···· ···· · ····· ·· «

   301 flukonazol a itranazol; a afmotericiny, Amfotericin B a liposomální Amfotericin B;

   - ischemického-reperfusního poškození; autoimunitní diabetes; retinální autoimunity; chronické lymfocytové leukémie; infekcí HIV; lupus erythematosus; chorob ledvin a močovodů; poruch urogenitálního a gastrointestinálního traktu; a chorob prostaty.
10. 10. Kombinace sloučeniny obecného vzorce 1.0.0 podle nároku 1 s jedním nebo více členy zvolenými ze souboru sestávajícího z (a) inhibitorů biosyntézy leukotrienů: inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP) zvolených ze souboru sestávajícího ze zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-85761;

    N-(5-substituovaný)thiofen-2-alkylsulfonamidů obecného vzorce 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazonů obecného vzorce 5.2.10; třídy methoxytetrahydropyranů, jako je Zeneca ZD-2138 vzorce 5.2.11; sloučeniny SB-210661 vzorce 5.2.12 a třídy sloučenin, k nimž tato sloučenina náleží; třídy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalenových sloučenin, k nimž náleží L-739 010; třídy 2-kyanochinolinových sloučenin, k nimž náleží L-746 530; tříd indolových a chinolinových sloučenin, k nimž náleží MK-591, MK886 a BAYX1005;

    (b) antagonistů receptorů leukotrienů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených ze souboru sestávajícího z třídy fenothiazin-3-onových sloučenin, k nimž náleží L-651 392; třídy amidinových sloučenin, k nimž náleží CGS-25019C; třídy benzoxaolaminů, k nimž náleží ontazolast; třídy benzenkarboximidamidů, k nimž náleží BUL 284/260; a tříd sloučenin, k nimž náleží zafir• · · · • ····«· · ··· ····· • · · · · · · ·

    302 .............

    lukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;

    (c) inhibitorů PDE4, jako inhibitorů isoformy PDE4D;

    (d) inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO); nebo antagonistů proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu (FLAP);

    (e) duálních inhibitorů 5-lipoxygenasy (5-LO) a antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);

    (f) antagonistů leukotrienu (LTRA), jako antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;

    (g) antihistaminických antagonistů receptoru Ηχ, jako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;

    (h) gastroprotektivních antagonistů receptoru H2;

    (i) vasokonstrikčních sympatomimetických agonistů αχ- a a₂-adrenoceptorů podávaných perorálně nebo topicky za účelem snížení překrvení, jako propylhexedrinu, fenylefrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a ethylnorepinefrin hydrochloridu;

    (j) agonistů αχ- a a₂-adrenoceptorů v kombinaci s inhibitory 5-lipoxygenasy (5-LO);

    (k) anticholinergických činidel, jako ipratropium bromidu;

    • · · · ··· · ···· · ·»· • ······ · ··· ····· • · ·· ···· • · · · · 4 4 4 4 4 4 4 4

    303 (l) agonistů β_χ- až β₄-adrenoceptorů, jako isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;

    (m) theofylinu a aminofylinu;

    (n) kromoglykanu sodného;

    (o) antagonistů muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3);

    (p) inhibitorů COX-1 (NSAID); selektivních inhibitorů COX-2, jako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID;

    (q) mimetik inzulín-like růstového faktoru typu I (IGF-1) (r) ciklesonidu;

    (s) inhalačních glukokortikoidů se sníženými systemickými vedlejšími účinky, jako flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometason furoátu;

    (t) inhibitorů tryptasy;

    (u) antagonistů aktivačního faktoru destiček (PAF);

    (v) monoklonálních protilátek účinných proti endogenním zánětovým entitám;

    (w) IPL 576;

    (x) činidel proti faktoru nekrosy nádorů, jako etanerceptu, infliximabu a D2E7;

    • · · · · • · · • · · • · · · ·

    304 (y) DMARD, jako leflunomidu;

    (z) TCR peptidů;

    (aa) inhibitorů enzymu konvertujícího interleukin (ICE);

    (bb) inhibitorů IMPDH;

    (cc) inhibitorů molekul adheze, jako antagonistů VLA-4;

    (dd) kathepsinů;

    (ee) inhibitorů MAP kinasy;

    (ff) inhibitorů glukosa-6-fosfát dehydrogenasy;

    (gg) antagonistů receptorů kininu-Bi a kininu-B₂;

    (hh) zlata ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami;

    (ii) imunosupresivních činidel, například cyklosporinu, azathioprinu a methotrexatu;

    (jj) antiuratik, například kolchicinu;

    (kk) inhibitorů xanthin oxidasy, například allopurinolu;

    (11) urikosurik, například probenecidu, sulfinpyrazonu a benzbromaronu;

    (mm) antineoplastických činidel, zejména antimitotických léčiv, jako alkaloidů Vinca, jako vinblastinu a vinkristinu;

    • · · ·

    305 • · · · · · t « « • * ··· · · · · 4 • · · · · · (nn) sekretagogů růstového hormonu;

    (oo) inhibitorů matričních metaloproteinas (MMP), tj. stromelysinů, kolagenas a želatinas a také agrekanasy; zejména kolagenasy-1 (MMP-1), kolagenasy-2 (MMP-8), kolagenasy-3 (MMP-13), stromelysinů-1 (MMP-3), stromelysinů-2 (MMP-10) a stromelysinů-3 (MMP-11);

    (pp) transformačního růstového faktoru (TGF/3) ;

    (qq) růstového faktoru pocházejícího z destiček (PDGF);

    (rr) fibroblastového růstového faktoru, například základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF);

    (ss) faktoru stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF);

    (tt) kapsaicínového krému;

    (uu) antiemetických činidel, jako antagonistů receptorů NK-1 a D-4418 a (w) antidepresiv.