SK8792003A3 - Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK8792003A3
SK8792003A3 SK879-2003A SK8792003A SK8792003A3 SK 8792003 A3 SK8792003 A3 SK 8792003A3 SK 8792003 A SK8792003 A SK 8792003A SK 8792003 A3 SK8792003 A3 SK 8792003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
asthma
compounds
Prior art date
Application number
SK879-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert James Chambers
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK8792003A3 publication Critical patent/SK8792003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Nikotínamidové biarylové deriváty užitočné ako inhibitory izozýmov PDE4
Oblasť techniky
Vynález sa týka nikotínamidových biarylových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibitory izozýmov PDE4.
Doterajší stav techniky
1.0 Súvzťažné ešte nevyriadené prihlášky
V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB98/00315, ktorá bola podaná 10. marca 1998 a zverejnená ako WO 98/45268 15. októbra 1998 a jej odpovedajúcej US prihláške, podanej taktiež 10. marca 1998, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/043403, podanej 4. apríla 1997 (teraz opustenej), sú popísané nikotínamidové deriváty s biologickou aktivitou inhibítorov izozýmov PDE4, ktoré sú teda užitočné pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. V týchto prihláškach však nie je uvedené nič, čo by mohlo odborníka v tomto odbore viesť k predpokladu, že nové zlúčeniny podlá tohoto vynálezu budú vykazovať tak vysokú inhibičnú selektivitu pre izozýmy PDE4D.
V ešte nevyriadenej prihláške 09/345 185, ktorá bola podaná 30. júna 1999, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/105 120, podanej 21. októbra 1998, sú popísané zlúčeniny a spôsoby pre výrobu N-substituovaných derivátov nikotínamidu. Tieto zlúčeniny a spôsoby sa však líšia od zlúčenín a spôsobov podlá tohto vynálezu.
V rovnaký deň ako táto prihláška boli pod naším číslom PC11712, PC11848, PCU893, PC11894, PC11895 a PC11896, ktoré sa týkajú iných tried nikotínamidových derivátov užitočných ako inhibítory izozýmov PDE4. Tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie ich popisu do tohoto textu.
2.0 Obecný kontext vynálezu
3’, 5’- cyklický nukleotid fosfodiesterázy (PDE) zahrnuje rozsiahlu triedu enzýmov, ktoré sa delia na aspoň 11 rôznych rodín, ktoré sa navzájom líšia štruktúrne, biochemický a farmakologicky. Enzýmy v rámci jednej rodiny sú obecne označované ako izoenzýmy, či izozýmy. Túto triedu tvorí napospol viacej ako 15 génových produktov, a ďalšia diverzita vedie k rôznemu zostrihovému a postranslačnému spracovaniu týchto génových produktov. Vynález sa týka štyroch génových produktov zo štvrtej rodiny fosfodiesteráz, t.j. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D. Tieto enzýmy sú súhrnne označované ako izoformy či podtypy rodiny izozýmov PDE4. V ďalšom texte bude uskutočnená podrobnejšia diskusia organizácie genómu, molekulárnej štruktúry, enzymatickej aktivity, zostrihu, transkripčnej regulácie a fosforylácie, distribúcie a expresie a selektívnej inhibície podtypov izozýmu PDE4.
PDE4 sú charakterizované selektívnou, vysoko afinitnou hydrolytickou degradáciou druhého posla, cyklického nukleozidu, ktorým je adenozín 3',5’-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivosťou na inhibíciu rolipramom. V posledných rokoch bol vyvinutý rad selektívnych inhibítorov PDE, a pozitívne farmakologické účinky na báze tejto inhibície boli preukázané na rôznych modeloch. Viď napríklad Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211 až 217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93 až 98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 674 až 679, 1995; Writht et al., Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibítor, Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1001 až 1008, 1997; Manabe et al. Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibítor, Eur. J. Pharmacol. 332, 97 až
107, 1997; and Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a šerieš of 1pyridylnaphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099, 1999. Záujem o vývoj ďalších selektívnych inhibítorov PDE4 v tomto odbore teda naďalej pretrváva.
Vynález sa tiež týka použitia selektívnych inhibítorov PDE4 pri zlepšenom terapeutickom liečení radu zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov, ale najmä astmy; chronickej obštrukčnej plúcnej choroby (CHOPCH), vrátane chronickej bronchitídy, emfyzému a bronchiektázie; chronickej rinitídy; a chronickej sinusitídy. Až doposial sa však pri liečení astmy a iných obštrukčných chorôb dýchacích ciest ako liečiva prvej voľby používa neselektívneho inhibítora PDE, teofilínu, a tiež pentoxyfilínu a IBMX, ktoré možno znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.
Teofilin (0.0.1)
IBMX (0.0.3)
Teofilin, ktorý má PDE ako jeden zo svojich biochemických cieľov, okrem dobre popísanej bronchodilatačnej účinnosti, ovplyvňuje vaskulatúru pacientov so zvýšeným tlakom v pľúcnych tepnách, potlačuje odpoveď zápalových buniek a indukuje apoptózu eozinofilov. Nežiadúce účinky teofilínu, najčastejšie srdcovej dysrytmie a nauzey, ktoré sú taktiež sprostredkované inhibíciou PDE, však viedli k hľadaniu selektívnejších inhibítorov PDE, ktoré by boli schopné ako potlačiť funkcie buniek imunitného systému in vitro, tak alergický zápal pľúc in vivo, súčasne so zlepšeným profilom vedľajších účinkov. V dýchacích cestách pacientov, ktorí trpia astmou a inými obštrukčnými chorobami dýchacích ciest, je ako cieľ pre vývoj liečiv z izozýmov PDE najdôležitejší PDE4, vzhľadom na svoju distribúciu v hladkom svalstve dýchacích ciest a zápalových bunkách. V tomto odbore bolo dosiaľ vyvinuté niekoľko inhibítorov PDE4, ktoré majú mať zlepšený terapeutický index, čo sa týka vedľajších účinkov vyššie uvedených neselektívnych xantinov na kardiovaskulárny, gastrointestinálny a centrálny nervový systém.
Obštrukcia a zápal dýchacích ciest sú príznakmi astmy aj CHOPCH. Zatiaľ čo priedušková astma je prevažne charakterizovaná eozinofilným zápalom, zdá sa, že v patogenéze CHOPCH hlavnú rolu hrajú neutrofily. Fosfodiesterázy, ktoré sa účastnia relaxácie hladkého svalstva a nachádzajú sa ako v eozinofiloch, tak neutrofiloch, teda pravdepodobne tvoria podstatný prvok progresie oboch týchto chorôb. K fosfodiesterázam patria PDE3 i PDE4, a boli vyvinuté bronchodilatačné inhibítory, ktoré sú selektívnymi inhibítormi PDE3 a duálnymi selektívnymi inhibítormi PDE3/4. Ako príklady je možno uviesť milrinón, selektívny inhibítor PDE3, a zardaverín a benafentrín, duálne selektívne inhibítory PDE3/4. Možno je znázorniť vzorcami 0.0.4, 0.0.5 a
0.0.6.
Milrinón (0.0.4)
Zardaverín (0.0.5)
Benafentrín však pôsobí bronchodilatačne iba pri inhalačnom podaní a bronchodilatačný účinok zardaverínu je iba mierny a krátkodobý. Milrinón, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobú bronchodilatáciu a dosahuje nízkeho stupňa ochrany proti indukovanej bronchokonstrikcii pri výrazných vedľajších účinkoch, ako je napríklad tachykardia a hypotenzia. Neuspokojivých výsledkov bolo tiež dosiahnuté so slabo selektívnym inhibítorom PDE4, tibenelastom a selektívnym inhibítorom PDE5, zaprinastom, ktoré možno znázorniť vzorcami 0.0.7 a 0.0.8
-S OH
-Ž 4
0
Tibenelast
(0.0.7)
Relatívne väčšieho úspechu bolo v tomto odbore dosiahnuté v súvislosti s vývojom selektívnych inhibítorov PDE4.
Inhibítory PDE4 in vivo znižujú influx eozinofilov do plúc živočíchov provokovaných alergénom, pričom tiež znižujú bronchokonstrikciu a zvýšenú responzivitu priedušiek, ku ktorým dochádza po provokácii alergénom. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu imunitných buniek, ako T-lymfocytov CD4+, monocytov, žírnych buniek a bazofilov; zmenšujú edém pľúc; inhibujú excitačnú nonadrenergickú noncholínergickú neurotransmisiu (eNANC); potenciujú inhibičnú nonadrenergickú noncholínergickú neurotransmisiu (iNANC); znižujú mitogenézu hladkého svalstva dýchacích ciest a indukujú bronchodilatáciu. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu radu zápalových buniek, ktoré sú v súvise s patofyziológiou CHOPCH, ako monocytov/makrofágov, T-lymfocytov CD8 + a neutrofilov.
Inhibítory PDE4 tiež znižujú mitogenézu hladkého svalstva vaskulatúry a potenciálne interferujú so schopnosťou buniek epitelu dýchacích ciest generovať prozápalové mediátory. Uvolňovaním neutrálnych proteáz a kyslých hydroláz zo svojich granúl a generovaním reaktívnych kyslikatých látok sa neutrofily podielajú na deštrukcii tkaniva spojenej s chronickým zápalom, a ďalej sa účastnia na patológii stavov, ako je emfyzém.
Ako dosial vyvinuté inhibítory PDE4, ktoré poskytujú terapeutické výhody, je možno uviesť SB-207 499, označený ako Ariflo® , ktorý možno znázorniť nasledujúcim vzorcom 0.1.9
SB-207,499
Perorálnym podávaním SB-207 499 v dávkach 5, 10 a 15 mg dvakrát za deň sa vo dvoch týždňoch štúdie na veľkom počte pacientov dosiahlo výrazného zvýšenia najnižších hodnôt FEVi objemu vzduchu vydochnutého usilovným výdychom za 1 sekundu) oproti placebu. Iný účinný selektívny inhibitor CDP840 po 9,5 dňoch perorálneho podávania v dávkach 15 a 30 mg skupine pacientov s prieduškovou astmou vykázal potlačenie neskorých reakcií na inhalovaný alergén. CDP840 možno znázorniť vzorcom 0.0.9
(0.0.9)
Fosfodiesterázy boli tiež skúmané ako potenciálne liečivá pre liečenie obštrukčnej choroby pľúc, vrátane CHOPCH. Pri rozsiahlej štúdii SB-207 499 skupina pacientov s CHOPCH, ktorým bola táto zlúčenina podávaná v.dávke 15 mg dvakrát za deň, prekonala progresívne zlepšenie v najnižších hodnotách FEVi, pričom maximálnej strednej odchýlky pri porovnaní s placebom (160 ml) sa dosiahlo 6. týždeň, čo predstavovalo 11% zlepšenie. Pozri Compton et al., The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD”, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, 1999. U pacientov s ťažkou CHOPCH bola pozorovaná pľúcna hypertenzia; zníženia tlaku v pľúcnici sa dosiahlo perorálnym podávaním selektívnych inhibitorov PDE3, milrinónu a enoximónu. Ukázalo sa také, že enoximón znižuje odpor dýchacích ciest u pacientov hospitalizovaných s dekompenzovanou CHOPCH. Pozri Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Za použitia selektívnej inhibicie PDE3 motapizónom a selektívnej inhibicie PDE5 zaprinastom bolo doložené, že kombinovaná inhibícia PDE3 a 5 vyvoláva relaxáciu krúžkov pľúcnice, ktoré v značnej miere odpovedajú profilu PDE izozýmov v hladkom svalstve pľúcnice. Pozri Rabe et al. , Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. Štruktúru milrinónu a zaprinastu znázorňujú vyššie uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Štruktúru enoximónu a motapizónu možno znázorniť pomocou vzorcov 0.0.10 a 0.0.11
Enoximón (0.0.10)
Motapizón (0.0.11)
Ako základu pre profilovanie a selekciu inhibítorov pre ďalšie skúšanie bolo použité účinkov inhibítorov PDE4 na odpovedi rôznych zápalových buniek. Ako tieto účinky možno uviesť zvýšenie cAMP a inhibíciu produkcie hyperoxidu, degranuláciu, chemotaxiú a uvoľňovanie faktora nekrózy nádorov alfa (TNFa) u eozinofilov, neutrofilov a monocytov. Inhibítory PDE4 môžu vyvolávať emézu, t.j. nauzeu a vracanie, ktoré sú považované za nežiadúci účinok. Tento nežiadúci účinok sa stal zjavným, keď boli inhibítory PDE4 najskôr skúmané pre CNS indikácie, ako depresiu, kedy pri klinických skúškach bolo použité rolipramu a denbufilínu. Rolipram a denbufilín možno znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.12 a 0.0.13.
Rolipram (0.0.12)
Denbufilín (0.0.13)
Mechanizmus či mechanizmy, ktorých prostredníctvom inhibítory PDE4 môžu potenciálne indukovať emézu nie sú známe, ale štúdie inhibítora PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nauzea a vracanie sú aspoň sčasti sprostredkované eméznymi centrami v mozgu. Nežiadúce gastrointestinálne účinky môžu byť vyvolané miestnym pôsobením; napríklad rolipram je velmi účinným stimulátorom sekrécie kyseliny z buniek žalúdkovej steny, a výsledný nadbytok kyseliny miestnym dráždením môže vyvolávať gastrointestinálne poruchy. Ro-20-1724 možno znázorniť vzorcom 0.0.14.
Ro-20-1724 (0.0.14)
V-snahe minimalizovať alebo eliminovať vyššie uvedené nežiadúce účinky, ktoré sú niekedy spojené s inhibitormi PDE4, boli vyvinuté inhibítory, ktoré nepenetrujú centrálny nervový systém a podávanie inhibítorov PDE4 inhalačné, ale nie perorálne.
Čo sa týka podtypov PDE4 A, B, C a D, bolo zistené, že PDE4C je zvyčajne menej citlivý na všetky inhibítory, zatiaľ čo u podtypov A, B, a D dosial nejestvuje jasný dôkaz špeficifity inhibítora, ktorá je definovaná ako desať násobný rozdiel v hodnotách IC50. Hoci je väčšina inhibítorov, najmä RS-25 344, účinnejších proti PDE4D, selektivity nedosahuje. PS-25 344 možno znázorniť vzorcom 0.0.15
RS-25,344 (0.0.15)
Na druhú stranu, jestvuje stereoselektivny účinok na zvýšenie cAMP u rôznych typov buniek, ktorý bol preukázaný pri skúmaní CDP840, vzorca 0.0.9 uvedeného vyššie, a jeho menej aktívneho enantioméru CT-1731, ktorý odpovedá vzorcu 0.0.16
(0.0.16)
Po určitú dobu bolo známe, že rolipram je schopný interagovať s väzobným mies tom., s vysokou-afinitou-na-mozgových membránach. Neskoršie sa potvrdilo, že toto väzobné miesto rolipramu s vysokou afinitou (Sr), ktoré sa líši od katalytického miesta (Sc) , sa vyskytuje v skrátenej rekombinantnej PDE4A a rekombinantnej PDE4B o plnej dĺžke. Ešte neskoršie bolo Sr identifikované na všetkých štyroch podtypoch PDE4. Pozri Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3), 89 až 101, 1997. Prítomnosť Sr silno ovplyvňuje schopnosť niektorých inhibítorov, ako rolipramu a RS-25 344, inhibovať katalytickú aktivitu izozýmov PDE4.
Vplyv zvyškov na väzbu inhibitora je tiež výrazný. Ukázalo sa, že substitúcia jedinej aminokyseliny (alanín za asparagín) v katalytickej oblasti PDE4B je pre inhibiciu rolipramom kritická, a zdá sa, že ide o účinok na celú triedu, keďže príbuzné inhibítory RP-73 401 a Ro-201724 tiež postrádajú účinnosť na mutantný enzým. Rola väzby inhibítorov k Sc a Sr, čo sa týka zvýšenia cAMP a inhibície odpovedi buniek, však doposiaľ nie je celkom objasnená.
Bolo zistené, že RP-73 401 pri skúškach na morčatách je aktívny pri (1) inhibícii pľúcnej eozinofílie indukovanej antigénom a eozinofilnej peroxidázy (EPO) [Banner, K. H., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995]; (2) u antigénom indukovanej eozinofílie, v bronchoalveolárnej laváži (BAL) [Raeburn et al., Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibítor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431, 1994]; (3) eozinofílii dýchacích ciest indukovanej antigénom a hyperreaktivite dýchacích ciest (AHR) indukovanej aktivačným faktorom doštičiek (PAF) a ozónom [Karlsson et al., Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Árch. Allergy Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurálnej eozinofílii indukovanej IL-5, Vývoj RP-73 401, piklamilastu, bol prerušený. Piklamilast možno znázorniť vzorcom 0.0.17
/N (0.0.17)
Cl
Piklamilast (RP-73 401)
Pri skúškach na potkanoch sa ukázalo, že príbuzné rady zlúčenín, ktorých predstaviteľmi sú RPR-132294 a RPR-132703, sú aktívne pri inhibícii bronchospazmu indukovaného antigénom [Escott et al., Pharmacoiogical profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the terapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proc. Suppl) 40P, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703
- novel PDE4 inhibitors, XV. EEMC Int. Symp. Med. Chem.,
1998. Štruktúru RPR-132294 možno znázorniť vzorcom 0.0.18
RPR-132294 (0.0.18)
Ďalšou zlúčeninou, ktorej vývoj bol prerušený, je WAY-PDA641, filaminast, o ktorom sa pri skúškach na psoch ukázalo, že je aktívny pri inhibicii bronchokonstrikcie indukovanej seratonínom. Filaminast možno znázorniť vzorcom 0.0.19
Filaminast (WAY-PDA-641) (0.0.19)
Vznikol názor, že inhibitory PDE4, ktoré majú vysokú afinitu v Sr mieste, môžu korelovať s emézou a zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávajú emézu a majú vysokú afinitu v Sr mieste. CDP84O a SB-207 499 majú v Sr mieste porovnateľne nízku afinitu, ale CDP840 má významne vyššiu účinnosť na Sc mieste ako SB-207 499. Bolo preukázané, že CDP840 dosahuje významnej inhibicie odpovedi neskorej fázy pri liečení astmy bez nežiadúcich účinkov, nauzey a bolesti hlavy. Ďalším inhibitorom PDE4, u ktorého boli zistené nežiadúce účinky, nauzea a vracanie, je BRL-61 063, ktorý je tiež označovaný ako cipamfilin, ktorý je popísaný nižšie. Vývoj CDP840 bol prerušený, zatiaľ čo vývoj CP-80 633 trvá. CP-80 633 a BRL-61 063 možno znázornil vzorcami 0.0.20 a 0.1.12
Atizoram (CP-80 633) (0.0.20)
Cipamfilin (BRL-61 063) (0.1.12)
Ďalšou zlúčeninou, ktorá je vo vývoji, je LAS-31025, arofilin, u ktorého sa pri skúškach na morčatách zistila aktivita pri inhibicii bronchokonstrikcie indukovanej antigénom [Beleta, B. J., Characterization of LA531025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma, Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstrakt 73]. LAS-31025, arofilin, možno znázorniť vzorcom 0.0.21
Arofilin (LAS-31025)
Do štádia vývoja sa dostal rad inhibítorov PDE4. Napríklad u V-11294A boli pri randomizovanej dvojito slepej štúdii kontrolovanej placebom stanovené účinky na uvoľňovanie TNF stimulovanej LPS ex vivo a proliferácii lymfocytov indukovanú PHA. Zistilo sa, že perorálna dávka 300 mg je účinná pri znižovaní hladiny TNF a proliferácia lymfocytov [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibítor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced celí activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl. 28), 262s, 1998; a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibítor, V11294A, in human volunteers, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, A611, 1999.
Pri randomizovanej skúške kontrolovanej placebom fázy I bola zdravým dobrovoľníkom podávaná zlúčenina DD441B [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibítor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159 A108, 199]. D4418 je mierny inhibítor PDE4 s IC50 200nM. Je dobre perorálne absorbovaný; pri 200mg dávke sa dosahuje plazmovej Cmax 1,4 pg/ml. D4 418 bol vzhľadom na svoj mierny účinok z vývoja stiahnutý a bol v predklinickom vývoji nahradený látkou D4396.
V-11294A a D4418 možno znázorniť vzorcami (0.0.22) a (0.0.23)
V-11294A (0.0.22)
(0.0.23)
Ďalšia zlúčenina, CI-1018, bola skúšaná na 54 subjektoch, a pri dávke 400 mg neboli zaznamenané žiadne nežiadúce účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibítor
CI-1018 inhibits antigén-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram, Inflammation S-04-6, 1999]. U CI-1018 bola preukázaná dobrá perorálna biologická dostupnosť (57% u potkanov) a dobrá perorálna účinnosť s ED50 5 mg/kg u rovnakého druhu. CI-1018 je relatívne slabým inhibítorom PDE4 s IC50 1/1 μΜ u buniek U937. CI-1018 bol tiež identifikovaný ako látka PD-168787, alebo látka svojou blízko príbuznou štruktúrou, ktorá je súvzťažná s PD-168787, u ktorej sa pri skúškach na potkanoch ukázalo, že je aktívna pri inhibícii eozinofílie indukovanej antigénom [Pascal et al., Synthesís and structure-activity relationships of 4oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors, 215.
ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998]. Dedukované štruktúry CI-1018 a PD-168787 náležia do triedy diazepinónov, ktorej jadro možno znázorniť vzorcom (0.0.24)
Vyššie uvedené zlúčeniny boli tiež skúšané na zvieracích modeloch, ktoré ukazujú ich PDE4 inhibičnú aktivitu. Napríklad pri skúškach na morčatách sa zistilo, že V-11294A je aktívny pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej antigénom [Cavalla et al., Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma, Amer. J. Respir. Crit. Čare Med., 155 A660; 1997]. Pri skúškach na morčatách sa zistilo, že D4418 je aktívny pri inhibícii bronchokonstrikcie v časnej a neskorej fáze, indukovanej antigénom a BAL eozinofílie [Montana et al., tamtiež]. Zistilo sa, že CI-1018 je pri skúškach na potkanoch aktívny pri inhibicii eozinofilie indukovanej antigénom [Burnouf et al., Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018, 215. ACS Ndt. Meetlng, MEDI 006, 1998 .
Ako iné zlúčeniny, ktoré sa dostali do štádia vývoja, je možno uviesť CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, ktoré možno znázorniť vzorcami 0.0.27, 0.0.28, 0.0.29 a 0.0.30.
CtX>3052 (0.027)
D-22888
(0.0.2β) (0.0.30)
CDC-3052 bol z vývoja stiahnutý, ale bol nahradený velmi silnými inhibítormi PDE4, ako je zlúčenina vzorca 0.0.31 a protizápalovou zlúčeninou CDC-801 vzorca 0.0.32.
CDC-801 (0.0.31) (0.0.32)
Uvádza sa, že zlúčenina vzorca 0.0.32 ako inhibítor PDE4 vykazuje hodnoty IC50 42pM a ako inhibítor produkcie TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors, 2L7-. Američan- Chemical Society, Annheim, Nemecko, MEDI 200, 1999; a Muller et al., Thalidomide analogs a inhibice PDE4, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669 až 2674, 1988].
CDC-801 náleží do radu zlúčenín založených na talidomidu, a bola primárne vyvinutá za účelom zlepšenia TNFa inhibičnej aktivity talidomidu pri liečení autoimunitných chorôb. Talidomid je možno znázorniť vzorcom 0.0.33
(0.0.33)
Talidomid
CDC-801 bola tiež skúmaná z hľadiska liečenia Crohnovej choroby, chronickej granulomatóznej zápalovej choroby neznámej etiológie, ktorá zvyčajne postihuje terminálne ileum a je spojená so zjazvením a stenčovaním črevnej steny, čo často vedie k intestinálnej obštrukcii a tvorbe fisúr a abscesov.
Crohnova choroba má vysokou mieru rekurencie po liečení.
YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC50 l,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. Američan Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. YM-58997 má štruktúru 1,8-naftyridin-2-ónu, ako YM-976.
Roflumilast bol podrobený skúškam ako pre liečenie CHOPCH, tak astmy, a pri štandardných skúškach na morčatách vykázal hodnotu IC50 3,5nM. Tiež bolo popísané použitie roflumilastu a povrchovo aktívneho činidla pri liečení syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS).
Ukázalo sa, že AWD-12 281, ktorý je teraz označovaný ako loteprednol, je aktívny pri modelovej skúške alergickej rinitídy na potkanoch, ako je popísané ďalej v časti, ktorá sa týka alergickej rinitídy a použitia inhibítorov PDE4 pre jej liečenie. AWD-12 281 možno znázorniť vzorcom 0.0.34
Loteprednol (AWD-12.281) (0.0.34)
O zlúčeninách, ktoré sú štruktúrne príbuzné CDP840 vyššie uvedeného vzorca 0.0.9, ako je L-826 141, sa uvádza, že sú aktívne pri modelovej skúške bronchitídy na potkanoch [Gordon et al., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibítor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Čare Med.
159 A33, 1999. Ďalšia taká zlúčenina je štruktúrne príbuzná zlúčeninám popísaným v Perrier et al., Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzýme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9,
343 až 326, 1999 a je znázornená vzorcom 0.0.35
(0-0.9)
Inými zlúčeninami, o ktorých bolo zistené, že sú veľmi silnými - iniribítormi PDE4'/ su zlúčeniny vzorcov 0.0.36, 0.0.37 a 0.0.38
CH,
(0.036) (0.0.37) (0.0.38)
Boli vytvorené zlúčeniny, ktoré v rámci jedinej molekuly kombinujú aktivitu inhibítora PDE4 a inhibítora matričnej metaloproteázy (MMP) [Groneberg et al., Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4),
541 až 544, 1999. Ako dva príklady takých zlúčenín možno uviesť zlúčeniny vzorca (0.0.39) a (0.0.40)
(0.0.39)
(0.0.40)
Pri stanovení PDE4 u makrofágov morčaťa zlúčenina vzorca
0.1.36 vykázala hodnotu IC50 lnM a zlúčenina vzorca 0.1.37
30nM.
-----------Zist±irr_sa7~žé-_žrúčeňiny označované ako KF 19514 a KF 17625 sú pri skúškach na morčatách aktívne pri inhibícii bronchokonstrikcie indukovanej histamínom a antigénom, plúcnej eozinofílie indukovanej PAF a BAL eozinofílie indukovanej antigénom, AHR indukovanej acetylcholinom (ACh), BAL eozinofílie a neutrofilie a AHR, ktoré boli indukované PAF, bronchospazmu indukovaného antigénom, a anafylaktické bronchokonstrikcie [Fujimura et al., Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo, Eur. J. Pharmacol. 327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtiež, Manabe et al., KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibítor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Árch. Allergy Immunol. 114, 389 až 399, 1997; Suzuki et al., New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5c][1,8]naphthyridin-4(5H)ones, J. Med. Chem. 35, 4866 až 4874, 1992; Matsuura et al., Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors, Biol. Pharm. Bull. 17(4),
498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF 17625, Jpn. J. Pharmacol. 58 (suppl.
1), 238P, 1992. KF 19514 a KF 17625 možno znázorniť vzorcami 0.0.41 a 0.0.42
KF19514 (0.0.41)
(0.0.42)
Vysoká inhibičná účinnosť a neprítomnosť emézy u radu indandiónov napovedá, že hypotéza, ktorá dáva do súvislosti vedľajšie účinky, ako emézu, s pomerom afinity pre PDE4 enzým k afinite k väzobnému miestu rolipramu s vysokou afinitou
HARBS), je chybná. Takéto indandióny možno znázorniť vzorcami 0.0.43 a 0.0.44
(0.0.43) (0.0.44)
R = benzyloxy (0.0.43)
R = [1,4']piperidinyl-1'-karbonyloxy (0.0.44)
Doposiaľ vyvinuté inhibítory PDE4 svojou chemickou štruktúrou patria do značného počuu rôznych tried zlúčenín.
Takéto triedy sú tak rozdielne, ako fenantridíny a naftyridíny. Jednu triedu inhibítorov PDE4 predstavujú ligandy, ako T-440, o ktorých sa ukázalo, že sú aktívne pri inhibícii bronchokonstrikcie v časnej fáze indukovanej antigénom, histamínom, LTD4, U-46619, Ach, neurokininom A a endotelínom-1; bronchokonstrikcie v časnej i neskorej fáze a BAL eozinofílie indukovanej alergénom; a AHR a poškodenie epitelu dýchacích ciest indukovanej ozónom. Optimalizácia inhibičnej účinnosti na PDE4 u takých zlúčenín, viedla k vyvinutiu T-2585, jedného z najsilnejších doposiaľ popísaných inhibitorov PDE4, ktorého hodnota IC50 proti PDE4 z pľúc morčaťa je 0,13nM. T-440 a T-2585 možno znázorniť vzorcami 0.0.45 a 0.0.46
T-440 (0,0.45)
T-25Ô5 (0.0.46)
Inú triedu inhibitorov PDE4 tvoria benzofurány a benzotiofény. Konkrétne bolo použité furánového a chrómanového kruhu, ako náhrady cyklopentyléteru rolipramového farmakofóru. Ako príklad takých inhibítorov možno uviesť zlúčeninu, ktorá je zrejme štruktúrne príbuzná BAY 19-8004 a ktorú možno znázorniť vzorcom 0.0.47
Ďalšiu zlúčeninu benzofuránového typu, u ktorej sa uvádza hodnota IC5o 2,5 nM, možno znázorniť vzorcom 0.0.48
(0.0.48)
Zlúčenina s príbuznou štruktúrou, ktorá však nie je benzofurán, je charakteristická anelovaným dioxicínovým kruhom. Uvádza sa, že dosahuje takmer úplnej inhibicie psej tracheálnej PDE4 pri lOOnM. Túto zlúčeninu možno znázorniť vzorcom 0.0.49 γί
(0.0.49)
Ďalšiu triedu štruktúr inhibitorov PDE4 predstavujú chinolíny a chinolóny, ktoré slúžia ako náhrada za katecholový zbytok rolipramu. Túto zlúčeninu a dve zlúčeniny s príbuznou štruktúrou možno znázorniť vzorcami 0.0.50, 0.0.51 a 0.0.52
(0.0.51) (OASZý
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, ku ktorým prináležia doposLaX-.p opísané - i-n-hi-bi to-ry^-PDBéppr edsté vu Ju~puFLny, x an tí ny a pteridíny. Zlúčenina V-11294A vzorca 0.0.22 popísaná vyššie je purínom. V doterajšom stave techniky je popísaný inhibitor PDE4, ktorý je xantínovou zlúčeninou, teda zlúčeninou z triedy do ktorej prináleží teofilín [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až 2930, 1998. Túto xantínovú zlúčeninu možno znázorniť vzorcom 0.0.54
Preukázalo sa, že silný inhibitor PDE4 z triedy pteridínových zlúčenín, má hodnotu IC5o proti PDE4 pochádzajúcej z nádorových buniek 16nM a že inhibuje rast nádorových buniek v mikromolárnych koncentráciách [Merz et al., Synthesis of Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-426 pyrrolidinopteridíne and novelderivatives free of positional isomers. Potent Inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor celí growth, J. Med. Chem. 41(24),
4733 až 4743, 1998. Pteridinový inhibítor PDE4 možno znázorniť vzorcom 0.0.55
O
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, do ktorej patria inhibítory -PDE4 -podlá doterajšiehó stavu techniky, predstavujú triaziny. Dva takéto triazíny boli popísané ako látky, ktoré vykazujú bronchodilatačnú aktivitu a sú silnými relaxačnými činidlami pri modelovej skúške na priedušnici morčiat. Tieto zlúčeniny, ktoré možno znázorniť vzorcami 0.0.56 a 0.0.57, sú také stredne silnými inhibítormi PDE4 s hodnotami IC50 150 a 140nM.
(Ô.0.57)
Triazinom, o ktorom sa predpokladá, že je štruktúrne blízky zlúčeninám vzorca 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, u ktorého sa preukázala aktivita pri modelovej skúške septického šoku u myší [Danhaive et al., UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, A661,
1999].
Tiež bola vyvinutá snaha zlepšiť selektivitu inhibítorov PDE4 k podtypom A až D popísaným vyššie. V súčasnej dobe sú známe štyri izoformy (podtypy) izozýmu PDE4, zahrnujúce sedem variant zostrihu, ktoré sú taktiež popísané vyššie. mRNA izoformy PDE4D je exprimovaná zápalovými bunkami, ako neutrofilami a eozinofilami, a predpokladá sa, že za použitia D-selektívnych inhibítorov PDE4 sa dosiahne dobrej klinickej účinnosti pri znížených vedlajších účinkoch. Ako zlúčenina vykazujúca selektivitu pri inhibícii izoformy PDE4D bola popísaná nikotínamidová zlúčenina__[WO 98/45268]. Ako__________________ selektívny inhibitor PDE4D je tiež uvádzaný naftyridínový derivát WO 98/18796]. Tieto zlúčeniny možno znázorniť vzorcami
0.0.58 a 0.0.59
(0.0.58)
(0.0.S9)
Z doterajšieho stavu techniky je známa ďalšia nikotínamidová zlúčenina, ktorá môže byť užitočná pri liečení chorôb CNS, ako roztrúsenej sklerózy [GB-2327675]; a derivát rolipramu, ktorý bol popísaný ako inhibitor PDE4 s rovnakou afinitou ku katalytickému miestu a miestu HARB na ľudskej
PDE4B2B [Tian et al., Dual Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-428 [3-(cyclopentyl)4-methoxyphenyl]-3-methyl-l-pyrrolidine carboxylate, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998. Tento derivát nikotínamidu a derivát rolipramu možno znázorniť vzorcami 0.0.60 a 0.0.61
(0.0.60) (0.0.61}
Ďalšie základné informácie o selektívnych izozýmoch PDE4 možno nájsť v odborných publikáciách,___napríklad_Norman, PDE4 inhibitors 1999, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118, 1999 (Ashley Publications Ltc.) a Dýke a Montana, The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Popis doterajšiehoho stavu techniky
Vo WO 98/45268 (Marfat et al.), zverejnenej 15. októbra 1998, sú popísané nikotínamidové deriváty s aktivitou selektívnych inhibítorov izozýmu PDE4. Tieto selektívne inhibítory možno znázorniť obecným vzorcom 0.1.1
(0.1.1)
V US 4 861 891 (Saccomano et al.) , vydanom 29. augusta 1989, sú popísané nikotinamidové zlúčeniny s funkciou inhibitorov c-AMP fosfodiesteráz nezávislých od vápnika, ktoré sú užitočné ako antidepresíva, obecného vzorca 0.1.2
O
Nikotinamidové jadro typických zlúčenín popísaných v tomto patente je viazané priamo k skupine R1, ktorá je definovaná ako 1-ρίρθΓΐάγ151ςαρίη3,_1.η_(3τ_ΐΜα.1γ1)-^γ1-3^υρ·ί-η&/-^-1):-γ·Ρ3-Κυρίη-3-3“·Γ· až 4 atómami uhlíka, fenylskupina. 1-(1-fenyletyl)skupina alebo benzylskupina poprípade monosubstituovaná metylskupinou, metoxyskupinou, chlórom alebo fluórom. Substituent R2 predstavuje bicyklo[2.2.l]hept-2-ylskupinu alebo skupinu vzorca kde Y predstavuje vodík, fluór alebo chlór; a X predstavuje vodík, fluór, chlór alebo skupinu OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
NH (CH3) C (=0) - (metylkarbamoyl) alebo N (CH3) 2C (=0) (dimetylkarbamoyl).
V US 4 692 185 (Michaely et al.) sú popísané herbicídy, ako zlúčeniny vzorca 0.1.3
kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén.
V EP 550 900 (Jeschke et al.) sú popísané herbicídy a nematocidy k aplikácii na rastliny obecného vzorca 0.1.4
kde n predstavuje číslo 0 až 3; R1 je zvolený z rôznych skupín, ale obvykle predstavuje vodík, 6-CH3 alebo 5-C1; R2 predstavuje alkyl·-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, aryl alebo aralkylskupinu; R1 a R2 predstavuje halogén, CN, NO2 alkyl-, halogénalkyl-, halogénalkoxy-, alkyltio-, halogénalkyltio-, alkylsulfonyl-, halogénalkylsulfonyl-, aryl-, aryloxy- alebo aryltioskupinu; a R4 predstavuje alkylskupinu.
V EP S00 989 (Mollner et al.) sú popísané inhibítory ACE obecného vzorca 0.1.5
¢0.1.5) kde n predstavuje číslo 0 až 3; R predstavuje skupinu OH, SH, COOH, NH2, halogén, OR4, SR4, COOR4, NHR4 alebo N(R4)2, kde R4 predstavuje nižšiu alkylskupinu, poprípade substituovanú arylskupinu alebo acylskupinu; Ri predstavuje hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, poprípade substituovanú aryl-nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu alebo disubstituovanú aminoskupinu; R2 predstavuje ni žš iu_.u 1 kylsskupinu ·a-lebo-amino--nižšiu alkylskupinu; a R4 a R2 predstavuje halogén, NO2/ nižšiu alkylskupinu, halogén-nižšiu alkylskupinu, aryl-nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu. Ako konkrétne uskutočnenie sú tu popísané zlúčeniny, ako je zlúčenina vzorca 0.1.6
(0.1.6)
Vo FR 2 140 772 (Aries) sú popísané zlúčeniny obecného vzorca 0.1.7
(·.} kde R predstavuje 1 alebo 2 substituenty zvolené zo súboru zostávajúceho z nižšej alkylskupiny, trihalogénmetylskupiny, alkoxyskupiny a halogénu; R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu; a R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu, ktoré sú údajne užitočné ako analgetiká, trankvilizátory, antipyretiká, protizápalové činidlá a antireumatiká.
V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) sú popísané naftridínové a pyridopyrazínové deriváty s protizápalovým, imunomodulačným, analgetickým, antipyretickým, antialergickým a antidepresívnym účinkom, a tiež medziprodukty obecného vzorca 0.1.8
kde X môže predstavovať skupinu CH, a R a R1 predstavuje vždy nižšiu alkylskupinu.
Pokial ide o vyššie uvedené patenty a zverejnené patentové prihlášky, je zrejmé, že inhibícia izozýmov PDE4 sa týka iba prihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky tiež obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré so svojou chemickou štruktúrou sa vôbec nepodobajú zlúčeninám obecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu, ale na druhej strane vykazujú podobnú
biologickú aktivitu ako zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0.
Reprezentatívne príklady patentov a zverejnených patentových prihlášok, ktoré takéto informácie obsahujú, sú uvedené ďalej.
US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (všetko Christensen), ktoré majú rovnaké dátum priority 2. apríla 1992, sa týkajú terapeutického činidla označovaného ako Ariflo®, čo je zlúčenina vzorca 0.1.9
cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-cyklohexán-1karboxylová kyselina.
Zlúčenina vzorca 0.1.9 patrí do rozsahu US patentu č. 5 552 438, v ktorom, je popísaná trieda zlúčenín obecného vzorca 0.1.10
kde Ri predstavuje skupinu - (CR4R5) rRe, kde r predstavuje číslo
0, R5 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, X predstavuje skupinu YR2, kde Y predstavuje kyslík a R2 predstavuje skupinu -CH3, X2 predstavuje kyslík, X3 predstavuje vodík a X4 predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (0.1.10.1)
kde X3 predstavuje vodík, s predstavuje číslo 0, Rľ a R2 predstavuje kyanoskupinu a Z predstavuje skupinu C(O)OR14, kde R14 predstavuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614 540 sa od US 5 552 438, a tiež vzájomne, líšia definíciou skupiny R3, ktorou je v prípade zlúčeniny Ariflo® kyanoskupina. Ako prednostná soľná forma zlúčeniny Ariflo® sa uvádza tris(hydroxymetyl)amóniummetánová soľ vzorca 0.1.11
Vo WO 99/18793 (Webb et al.) je popísaný spôsob výroby zlúčeniny Ariflo® a príbuzných zlúčenín. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje zlúčeninu s pomerom IC50 asi 0,1 alebo vyšším, pokiaľ ide o pomer hodnoty IC50 katalytickej formy PDEIV, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k hodnote IC50 formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislom nároku zúžený na zlúčeninu, o ktorej pred 21. júnom 1993 nebolo známe, že je inhibítorom PDE4.
Vo WO 99/20625 (Eggleston) sú popísané kryštalické polymorfné formy cipamfilínu pre liečenie chorôb sprostredkovaných PDE4 a TNF vzorca 0.1.12
(0.1.12)
Cipamfilín
Vo WO 99/20280 (Griswold et al.) je popísaný spôsob liečenia pruriga, pri ktorom sa podáva účinné množstvo inhibítora PDE4, napríklad zlúčeniny vzorca 0.1.13
V US 5 922 557 (Pon) je popísaná bunková línia CHO-K1, ktorá stabilne exprimuje vysoké hladiny cAMP špecifického PDE4A enzýmu o plnej dĺžke s nízkou Km, ktorého sa ďalej používa pri skúšaní účinných inhibítorov enzýmu PDE4 a porovnávaní rádu sily ich účinku pri zvyšovaní cAMP v preparáte z celých buniek s ich schopnosťou inhibovať aktivitu fosfodiesterázy v preparáte z rozbitých buniek. Ďalej sa tu uvádza zistenie, že inhibičné stanovenie s rozpustným enzýmom popísané v doterajšom stave techniky, neodráža správanie inhibítorov in vivo. V tomto dokumente je ďalej popísané zlepšené stanovenie s rozpustným enzýmom na celých bunkách, ktoré odráža správanie inhibítorov pri pôsobení in vivo. Ďalej sa tu uvádza, že jestvujú aspoň štyri rôzne izoformy či podtypy PDE4 a že sa ukázalo, že každý podtyp dáva vznik radu zostrihových variantov, ktoré samy o sebe môžu mať rôznu lokalizáciu v bunke a afinitu pre inhibítory.
Vzhľadom na vyššie uvedené patenty a na zverejnené patentové prihlášky je zrejmé, že v nich popísané zlúčeniny vykazujú rovnakú biologickú aktivitu ako zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0. Odborníkovi však bude súčasne jasné, že zlúčeniny popísané v doterajšom stave techniky sa svojou chemickou štruktúrou líšia nielen navzájom, ale že sa nepodobajú ani novým zlúčeninám podľa tohoto vynálezu. Doterajší stav techniky ďalej obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré sa svojou chemickou štruktúrou nepodobajú zlúčeninám obecného vzorca 1.0.0, a nadto nevykazujú PDE4 inhibičnú aktivitu podobnú aktivite zlúčenín obecného vzorca______
1.0.0. Takéto zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky však často vykazujú podobnú terapeutickou užitočnosť ako zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, t.j. užitočnosť pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. Najmä to piati pre určité inhibítory enzýmov a antagonistov receptorov tzv. leukotriénové dráhy, zvlášť čo sa týka leukotriénov LTB4 a LTD4. Reprezentatívne patenty a zverejnené patentové prihlášky, v ktorých možno nájsť ďalšie informácie tohoto typu, sú uvedené ďalej.
Arachidónová kyselina je metabolizovaná cyklooxygenázou-1 a 5-lipoxygenázou. 5-Lipoxygenázová dráha vedie k produkcii leukotriénov (LT), ktoré sa svojim pôsobením na agregáciu, degranuláciu a chemotaxiu neutrofilov, vaskulárnu permeabilitu, kontraktilitu hladkého svalstva a na lymfocyty podieľajú na zápalovej odpovedi. Cysteinylové leukotriény sa uplatňujú najmä pri patogenéze astmy. Zložky leukotriénovej dráhy, ktoré predstavujú ciele pre terapeutickú intervenciu sú znázornené v nasledujúcom diagrame
Enzým
Enzým
Leukotrién
Receptor
Činidlá, ktoré sú schopné intervenovať v ktoromkoľvek stupni 5-lipoxygenázovej dráhy, teda predstavujú terapeutickú možnosť. Ako príklad takých činidiel možno uviesť inhibítor 5lipoxygenázy, zileutón, terapeutické činidlo označované ako Zyflom, ktoré možno znázorniť.vzorcom 0.1.14
(0.1.14)
Zyflo®, zileutón
Ďalším takým činidlom je antagonista receptora LTD4/ zafirlukast, terapeutické činidlo nazvané Accolate®, ktoré možno znázorniť vzorcom 0.1.15 (0.1.15)
Ďalším takým antagonistom receptora LTD4 je montelukast, terapeutické činidlo nazvané Singulair® , ktoré možno znázorniť vzorcom 0.1.16
Singulair®, montelukast
Ďalším typom vyššie uvedených terapeutických cieľov je receptor LTB4 a ako príklad antagonistu tohoto receptora je možno uviesť BIIL-260, terapeutické činidlo, ktoré možno znázorniť vzorcom 0.1.17
(0.1.17)
BIIL-260
Ďalším príkladom terapeutického činidla, ktoré je antagonistom receptora LTB4, je CGS-25019c, ktoré možno znázorniť vzorcom 0.1.18
Vo vyššie popísanom doterajšom stave techniky nie je uvedené^ani'häžnäcené_rííc, ^čo by odborníka v tomto odbore mohlo viesť k novým zlúčeninám podlá vynálezu alebo k predpokladu ich PDE4 inhibičnej aktivity, a výslednému zlepšeniu terapeutickej užitočnosti a terapeutického indexu pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov.
Podstata vynálezu
4.0 Zhrnutie
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré vykazujú biologickú aktivitu inhibítorov izoenzýmu fosfodiesterázy tzv.
typu 4 (izozýmu PDE4). Podlá jedného uskutočnenia sú zlúčeniny podlá vynálezu účinné ako neselektívne inhibítory izozýmu PDE4. Podľa iného uskutočnenia nové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú substrátovú špecificitu, najmä voči podtypu
D izozýmu PDE4. Nové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú neselektívnymi alebo D-selektívnymi inhibítormi PDE4, sú obvykle užitočné pri liečení rôznych zápalových, alergických a respiračných chorôb a stavov, a umožňujú dosiahnuť výrazného zlepšenia pri liečení obštrukčných respiračných chorôb, najmä astmy a chronickej obštrukčnej plúcnej choroby (CHOPCH).
Predmetom vynálezu teda sú zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0
kde
-g predstavuje číslo 0 alebo 1;
-j predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď j predstavuje číslo 0, potom n musí predstavovať číslo 2;
-k predstavuj e číslo 0 alebo 1;
-m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
-n predstavuj e čísle 1 alebo 2;
-W1 predstavuj e 0, 1 alebo skupinu 231ΘΌΟ -O-; -S( = skupinu · =O)t-, -N (R3) kde t predstavuje -, kde R má ďalej
uvedený význam;
-W2 predstavuje skupinu -0-; -S(=0)t~, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; -N(R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam, alebo skupinu -CR29R30-;
kde —R29 a R30 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -CF3; - (Ci~C3) alkylskupiny;
- (Cz-Ce) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom každý z alkylových, cykloa 1 kýlových, fenylových, benzylových a pyri.dylov-ých___ zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má ďalej uvedený význam;
-Y predstavuje skupinu =C(R1a)-, kde R1a má ďalej uvedený význam; alebo -[N=>(O)k]-, kde k predstavuje číslo 0 alebo 1;
kde
R\ predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; -(Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (Ci-C3) alkylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkoxyskupiny; -OR16 a -C (=0)NR22aR22b;
kde
--- R22a a R22b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH (CH3) CH2CH3;
-CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu;
cyklobutylskupinu alebo cyklopentylskupinu;
Rrt a Rb predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -CF3; - (C2-C4) alkylskupiny; -(C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; a benzylskupiny; pričom každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových a benzylových zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R10;
kde
R10 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0) ; -OR16; -NO2, -CN; -C(=O)OR15; -O-C(=O)R15; -C (=0) NR16R17; -0-C(=0) NR15R17; -NR16R17j -NR16C ί=01Β;1;_________________ - -......-NR16C (=0)0R17; -NR16S (=0)2R17 a -S (=0) 2NR16R17 ; pričom fenylskupina alebo pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 zvyškami R11;
kde
- R1 predstavuje -F; -Cl; ~CF3; -CN; -N02; -OH; -(C1-C3) alkoxyskupinu; - (C1-C3) alkylskupinu; alebo -NR1SR±7;
a —R15 a R17 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -(C1-C4) alkylskupiny; — (C2—C4) alkenylskupiny; - (C3-C6) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; a pyridylskupiny; pričom každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupín je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F, -Cl, -CF3, -CN a - (C1-C3) alkylskupiny;
-Ra a Ra sú chápané dohromady, ale jen v prípade, že m predstavuje číslo 1, za vzniku spírocyklického zvyšku vzorca 1.2.0 alebo
kde r a s predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom súčet r+s je aspoň 1, ale najvyššie 5;
XA je zvolený zo súboru zostávajúceho z -CH2~, -CH(Rn)~ a C (R11) 2“t kde R11 je pri každom svojom výskyte volený nezávisle a má vyššie uvedený význam; -NR15-, kde R15 má ďalej uvedený význam: -O-; a -S(=O)t-/ kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
spirocyklický zvyšok parciálneho vzorca (1.2.0) je substituovaný na ktoromkolvek jednom či viacej zo svojich atómov uhlíka, ktoré nie sú súčasťou zbytku XA, 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má ďalej uvedený význam; na svojom atóme dusíka 0 alebo 1 substituentom R15, kde R15 má ďalej uvedený význam, a na svojom atóme síry 0 alebo 2 atómami kyslíka;
-Rc a R2 majú rovnaký význam ako RA a Rb s tím rozdielom, že jeden z nich musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle od seba i od RA a R9;
-R1 a RS ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahrnujúcich význam zvyšku Q2, ako je definované ďalej, pričom R1 a Rz predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; -(Ci~C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; -OR16; a -C (=0) NR22a R22O; kde R1S, R22a a R22 b majú vyššie uvedený význam;
-R3 predstavuje -H; -(C1-C3) alkylskujpinui...fenyljSÍkupinu-;________________ benzylskupinu; alebo skupinu -OR16, kde R1S má vyššie uvedený význam;
-R4, R5 a R6, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahrnujúcich význam zvyšku Q1, ako je definovaný ďalej, pričom každý z R4, R5 a R6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo
-(a) -H; -F; -Cl; -(C2-C4) alkynylskupiny; -R15; -OR16; -S(=O)PR16; -C (=0) R16; -C (=0) OR16; -0C (=0) R16; -CN; -NO2; -C (=0) NR16R17; -0C (=0) NR16R17; -NR22aC (=0) NR16R17; -NR22aC (=NR12) NR16R17; -NR22a C (=NCN) NR16R17; -NR22aC(=N-N02) NR16R17 ; -C (=NR22a) NR16R17; -CH2C (=NR22a) NR16R17; -0C í=NR22a) NR1SR17; -0C (=N-N02) NR16R17; -NR16R17; CH2NR1SR17; -NR22aC (=0) R16; -NR22aC (=0) 0Rls; =N0R16; -NR22aS (=0)PR17-S (=0)p NR16R17; a -CH2C (=NR22 a) NR15R17;
kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R22 a, R15 a R17 majú vyššie uvedený význam;
-(b) -(Ci-CJ alkylskupiny; a -(C1-C4) alkoxyskupiny v prípade, že jeden alebo viacej z R4, R5 a R6 predstavuje skupinu -OR16 uvedenú vyššie v odseku (a) a R15 predstavuje -(Ci~C4) alkylskupinu; pričom alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z (Ci~ C2) alkoxykarbonylskupiny; (C1-C2) alkylkarbonylskupiny a (Ci-C2) alkylkarbonyloxyskupiny;
a
-(c) arylového alebo heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru zostávajúceho z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydro-furyl-; oxetanyl-; tienyl-; tetrahydrotienyl; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; izoxazolidinyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; izotiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl, paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-;
benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 2-H-chrómenyl-; chrómanyl-; benzotienyl-; LH-indazolyl-; benzimidazolyl·-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolinyl; izochinolinyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; apurinylskupiny; pričom arylový a heteroarylový zvyšok je každý nezávisle substituovaný 0 až 2 substituentmi Ri4;
kde
--R14 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z
- (Ci~C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolinylskupiny; pričom táto alkyl-, cykloalkyl-, fenyl, benzyl-, pyridyl- a chinolinylskupina je substituovaná 0, alebo 2 substituentmi -F, -Cl, -CH3, -OR15, -N02, -CN alebo -NR1SR17; a R14 ďalej zostáva z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16; -N02; -CN; -C(=0)0R15; -0-C(=0)R16; -C (=0) NR16R17; -0-C (=0) NR16R17; -NR1SR17; -NR16C (=0) R17 ; -NR1SC (=0) OR17; -NR16S (=0) 2R17; alebo -S (=0) 2NR16R17; kde R16 a R17 majú vyššie uvedený význam;
a ďalej kde
---R15 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -NR1SR17; -C(=0)R16; -OR16; - (Ci~ C4) alkyl-OR16; -C (=0) OR16; - (Cx-C2) alkyl-C (-0) OR16; C (=0)NRi6R17; - (C1-C4) alkylskupiny; - (C2-C4)alkenylskupiny;
- (CH2)u- (C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo
0, 1 alebo 2; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- alebo chinolylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R12; kde R16 a R17 majú vyššie uvedený význam; a kde
----R12 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN;-C (=0) NR18R19;
NR18R19; -NR18 C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR18S (=0)PR19 ;
-S (=0) PNR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2; - (C2C4) alkylskupiny a - (Ci-C4) alkoxyskupiny v prípade, že R ‘: má význam skupiny -OR16 uvedený vyššie a R16 predstavuje
-(Ci~C4)alkylskupinu; pričom uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; - (Ci-Ci) alkoxykarbonylskupiny; -(Ci~C2) alkylkarbonylskupiny a -(Ci~C2)alkylkarbonyloxyskupiny; kde R15 má vyššie uvedený význam; a kde
Rlsa R19 sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z -H;
- (Ci-C4)alkylskupiny a fenylskupiny; pričom alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl;
-(d) R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca (1.3.1) až (1.3.15):
£1-3.11) (1.3.12) (1.3.13)
(1.3.9}
(1.3.14)
(1.3.15) kde
--R20 a R21 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3;
--R23 a R24 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3;
-CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; CH(CH3) CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;
-Q1 predstavuje zvyšok, ktorý zahrnuje nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až 12členný anelovaný_polycyklic_kýy_ pričom Q1 nepredstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok ako je definovaný ďalej vo význame
Q2; pričom poprípade jeden uhlíkový atóm tohoto uhlíkového kruhového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a poprípade druhý a ďalej poprípade tretí uhlíkový atóm tohoto systému môže byť nahradený dusíkom;
pričom zvyšok vo význame Q1 je substituovaný na ktoromkoľvek alebo ktorýkoľvek zo svojich kruhov substituentmi R4, R5 a R6, ktoré majú vyššie uvedený význam;
-Q2 predstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok tvorený nasýteným, alebo nenasýteným uhlíkovým kruhovým systémom, ktorý je 3- až 7členný monocyklický alebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; pričom poprípade jeden uhlíkový atóm tohoto uhlíkového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a poprípade druhý a ďalej poprípade tretí uhlíkový atóm tohoto systému môže byť nahradený dusíkom;
-Z predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo
-(a) súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca
1.1.1 až 1.1.15
R16 R17 o o
AAX
Ŕ9 (1.1.2)
O
(1.1.6)
R9 o
(1.1.10)
(1-1.9)
R9 1 ° 7 • S
II o
(1.1.13)
R
(1.1.14)
(1.1.3)
O
(1.1.7)
R9 /
(1.1.11)
(1.1.15)
(1-1.4)
(1.1.12) kde
R16 a R17 majú vyššie uvedený význam; a Rs má ďalej uvedený význam;
* označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.1.1) až (1.1.15) k ostávajúcej časti obecného vzorca (1.0.0);
--q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, potom R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H, a keď q predstavuje číslo 3, potom_R9_aspoň v dvoch__________________ prípadoch predstavuje -H;
—v predstavuje číslo 0 alebo 1;
---W3 predstavuje zvyšok vzorca -O-; -N(R9)-, kde R9 má ďalej uvedený význam; alebo -0C(=O)-;
- - R7 A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z — d) -H;
— (2) - (Ci-Cs) alkylskupiny; - (C2-Cs) alkenylskupiny a - (C2C6)alkynylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
— (3) - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
a
--(4) fenylskupiny a benzylskupiny, pričom táto fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
—R7 b predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z —(1) tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-;
1.2.4- triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4oxadia^olyl-; 1,3Mpoxadiazol-2_-on-57y_l-; _ 1,_2, 4rQxadiazplm
3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-;
1.2.4- oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-tiadiazolyl-; 1,3,4tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-;
2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;
a —(2) indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-1
-benzopyranyl-; 2-H-chrómenyl-; chrómanyl-; benzotienyl-;
ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-;
benzizoxazolyl-; benzotiazolyl, benzotriazolyl-;
benzotriazinyl; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-;
izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[l,252 ajpyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a 1Hpurinylskupiny;
pričom ktorýkoľvek zvyšok uvedený vyššie v odseku (1) alebo (2) je poprípade substituovaný (i) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka poprípade substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (ii) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka, ktoré nepredstavujú miesto pripojenia tohoto zvyšku, poprípade substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem; a (iii) na ktoromkoľvek svojom atóme síry, ktorý nepredstavuje miesto pripojenia tohoto zvyšku, 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka;
--R9 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -H;
- (Ci-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridýlskupiny; -C(=0)0R1S;
-C (=0) R16; -OR16; - (Ci~C2) alkyl-OR16 a - (Ci-C2) alkylC(=O)OR16; kde R16 má vyššie uvedený význam;
—R7 c predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z významov R7A a významov R7B uvedených vyššie;
a ďalej kde zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15 (1.1.16)
-- zahrnuje nasýtený alebo nenasýtený 4- až 8členný raonocyklický, alebo 5- až lOčlenný anelovaný alebo otvorený bicyklický karbocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje dusíkový heteroatóm, ktorý je znázornený v parciálnom vzorci 1.1.15; pričom 1 až 3 z uhlíkových atómov tohoto karbocyklického kruhového systému môžu poprípade byť individuálne nahradené dusíkovým heteroatómom; alebo 1 uhlíkový atóm tohoto systému môže byť poprípade nahradený heteroatómom kyslíka alebo heteroatómom síry; alebo 2 uhlíkové atómy tohoto systému môžu byť poprípade individuálne nahradené heteroatómom dusíka a heteroatómom kyslíka alebo heteroatómom dusíka a heteroatómom síry;
pričom akýkoľvek zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15 uvedeného vyššie je poprípade substituovaný (1) na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (2) na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem a poprípade Noxidových foriem; alebo (3) na ktoromkoľvek svojom atóme síry 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka; a
Z je ďalej zvolený zo súboru zostávajúceho zo
- (b) zvyku zahrnujúceho člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -O-P(=O)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosforečnej); -PH(=O)OH (zvyšku kyseliny fosfinovej); P(=O)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosfónovej); —[P(=0)(ΟΗ)-Ο(ΟχCJalkyl] (alkylfosfonoskupiny) ; -P (=0) (OH)-0 (Ci -CJalkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(0H)NH2 (fosforamidoskupiny) ; -P (=0) (OH) NH (Ci~C4) alkyl a P(=0)(OH)NHR25 (substituovanej fosforamidoskupiny); -0S(=O)2OH (zvyšku kyseliny sírovej); -S(=0)20H (zvyšku sulfónovej kyseliny); -S(=0)2 NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfónamidoskupiny) , kde R26 predstavuje ~CH3, -CF3 alebo o-toluylskupinu; a acylsulfónamidoskupiny zvolené zo súboru zostávajúceho z -C (=0) NHS (=0) 2R25; C (=O)NHS (=0) 2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (Ci-C4) alkyl; C (=0)NHS (=0) 2NH(Ci-C4) alkyl; -C (=O)NHS (=0) 2N[ (Ci-C4)alkyl]2; -S(=O)2NHC(=O) (Ci-CJalkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2; -S (=0) 2NHC (=0) NH (Ci-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (Ci-C4) alkyl] 2; -S (=0) 2NHC (=0) R25 ;-S (=0) 2NHCN; -S (=0) 2NHC ( = S) NH2; -S (=0) 2NHC(=S)NH(C1-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=S)N[ (Ci~
C4) alkyl] 2; a -S (-0) ?NHS (=0) 2R25;
kde —R25 predstavuje -H; -(Ci-Cg) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo -OR18, kde R18 má vyššie uvedený význam;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0, uvedeného vyššie, kde skupina Q2 zahrnuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov vzorca 1.2.1 až 1.2.32
(1-2.4)
(1-2.5)
(1.2.3)
(1.2.6)
(1.2.8)
(1.2.14)
(1.2.12)
(1.2.17)
kde
(1.2.25)
(1.2.27)
(1.2.31) (1.2.32) pri každom svojom výskyte označuje miesta pripojenia skupiny Q2 k zvyšným častiam obecného vzorca 1.0.0.
Predmetom vynálezu, sú najmä zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, uvedeného vyššie, kde terminálna skupina Z zahrnuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.1 až 1.1.3, 1.1.5, 1.1.6 a 1.1.10 až 1.1.14, kde R7a alebo R7C prednostne predstavuje vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, izopropylskupinu, fenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu odpovedajúcu vzorcom 1.4.24 až 1.4.28 znázorneným ďalej.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0., kde Z zahrnuje zvyšky parciálneho vzorca 1.1.4 a
1.1.10 až 1.1.14. Prednostným významom R7B v parciálnom vzorci 1.Ϊ.4, kde v predstavuje číslo 0 alebo 1, alebo R7C v parciálnom vzorci 1.1.10 až 1.1.14, je význam členu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca 1.4.1 až 1.4.28
N \ u N-N R15 N-N R1S/ R.,z- Pa r15/
tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yl 1,2,3-triazol-5-yl Ty imidazol-2-yl
(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3) (1.4.4)
Q R15 •A . N-N X N-0 O-N
imidazoM-yl 1,3,4-oxadiazolyl 1,2,4-oxadiazol-3-y) 1,2,4-oxadiazol-5-yl
(1.4.5) (1-4.6) (1.4.7) (1.4.8)
-Λ N N-N Ao &
l,2,5-tiadiazol-2-yl 1,3,4-tiadiazolyl oxazolyl izoxazolyl
(1.4.9) (1.4.10) (1.4.11) (1.4.12)
tA & R15 .ér R15 1 -4/
tiazolyl ( izotiazolyl pyrrolyl pyrazolyf
(1.4.13) (1.4.14) (1.4.15) (1 4 161
-y
pyridyf pyrazinyt
(1.4.17) (1.4.18)
-Ä
furyl tetrahydrofuryl
(1.4.21) (1.4.22)
★ A W ó
- cyklopropyl -------cykiobutyl— (1.4.25) (1.4.26)
s'N'n R1S .dô
1,2,3-tiadiazol-5-yl pyrrofidinyf
(1.4.19) (1.4.20)
Ό
tienyl fenyl
(1.4.23) (1.4.24)’
cyklopentyt (1.4.27) cykloriexyl (1.4.28) kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0, a kde každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom R14; a R14 a R15 majú vyššie uvedený význam; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem.
Predmetom vynálezu sú ďalej tiež vyššie uvedené zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde terminálna skupina Z zahrnuje s zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, pričom R7B a R7c v týchto parciálnych vzorcoch 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14 predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca 1.5.1 až 1.5.29
indolyt (1.5.1)
(1-5-2)
izoindolinyl (1.5.3) benzo[Ď]furyl (1-5.4)
chromanyl
2,3-dihydrobenzofuryl (1.5.5)
1,3 -dihydroizobenzo -íuryl; ftalaiiyl
2/7-1 -benzopyranyl (1.5.7) (1.5.8)
(1.5.6)
bénžotienyl (1.5.9)
1H-indazolyl (1.5.10) benzimidazolyl (1.5.11) benzoxazolyl (1.5.12)
benzizoxazolyl (1.5.13) benzotiazolyl (1.5.14)
2H-1,2-benzotiazinyl (1.5.15) benzotriazolyl (1.5.16)
*
chinolyl (1.5.17) izochinolyl (1.5.18)
1,6-naf tyridinyl (1.5.19)
ftalazinyl (1.5.21) chinazolinyl (1.5.22) chinoxalinyl (1.5.23)
pyrimidinyl (1.5.24)
pyrimido[5,4-d)pyrimidinyf (1.5.25)
imidazo-[1,2-a]pyridinyl (1.5.26)
1,7-naftyridinyl
(1.5.28) (1.5.27)
(1.5.29) kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0, a kde každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom R14; a R14 a R15 majú vyššie uvedený význam; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0, kde terminálne skupina Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15, v ktorom počet a poloha uhlíkových atómov, ich náhrada jedným alebo viacej heteroatómami a taktiež substitúcia jedného alebo viacej týchto atómov uhlíka substituentom R14, kde R14 predstavuje oxoskupinu (=0) , sú také, že Z zahrnuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca 1.7.1 až 1.7.46
* 1 « I * &
sukeinimid-1-y1 glutarimid-1-yl pyrrolidin-Ž-on-l-yl piperid-2-on-1-yl
(1-7.1) (1-7.2) (1.7.3) (1-7.4)
pyrid-2-on-1-yl (1.7.5)
O pyrid-4-on-1-yl (1.7.6) pyridazin-3-on-2-yl (1.7.7)
N
Q-o azetidin-2-on-1-yl (1.7.8)
* «. « 1 ♦
N—7 H 1 n—7 H Ti H
imidazoiidin-2-on-1 -yl pyrazol-5-on-1-yl imidazolidin-2,4-dion- piperazin-2,5-dion-
1-yl 1-yl
(1.7.9) (1.7.10) ____ _______(^744)--- (1Ί7Τ2)
4,5-dihydro-5-oxo1H-tetrazol-1-yl benzimidazolin-2-on
1-yt (1.7.13)
1H-chinoxalin-2on- 1-yl (1.7.15)
H- ch ina z o1 in-2-on
1-yl
1-cykloheptimidazol2-on-l-yl
2-azabicyklo(2,2,1 ]hept-5-en-3-on-1 -yl norborn-5-en-2,3dikarboximid-1-yl (1.7.17) (17.18) (1.7.19)
ftalimid-l-yl;
1H-isoindol -1,3(2H)dion-1-yl (1.7.20)
3-azabicy lo[3.1.0]hexan --2,4-dion-3-yl (1.7.21)
2H-azepin-2-on-1-yl (1.7.22) pyrazo1idin-3,5-dion1-yi (1.7.23) imídazolidin-2-on-1 -yí (1.7.24)
oxazolidin-2-on-1-yl (1.7.25) °Ύ°)
N-N
1,3,4-oxadiazol2(3/7)-on-3-yl (1.7.26) tiazolidin-3-yl (1.7.27)
1/7-1,2,3-tríazo!-1-yl (1.7.28)
N / ,N.
f
N-N z imidazol-1-yl (1.7.29) pyrazol-1-yl (1.7.30)
1/7-1,2,4-triazol-1-yl (1.7.31) azetidin-1-yl (1.7.32)
N=N /______\
pyrrolidin-1-yl (1.7.33)
tetrazol-1-yl (1.7.34) piperazin-1-yl (1.7.36) piperidin-1-yi (1.7.35)
3-azabicykIo[3.2.2]ηοη-3-yt (1.7.37)
pyrrolo[3,4-b]pyridin5,7-dion-6-yl (1.7.38)
2,3-dihydro-/so-indol1-on-2-yl (1.7.39) pyrrol o[3,4-b]p yrid in-
7-on-6-yi (1.7.40)
1,3-dihydro-indol-2οη-1-yl pyrrolo[4,5-Ď]pyridin- 3-on-2-yl 1/7-pyrazolo[4,5e]pyridin-7-on-2-y1 1H-pyrazolo[4,5b]pyridin-4-on-2-yi
(1.7.41) (1.7.42) (1.7.43) (1.7.44)
O O
H-indazol-3-on-2-y1
H-benzimidazol-2οη-3-yl (1.7.46) (1.7.45)
Ktorýkoľvek zvyšok, ktorý je členom zvoleným zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.7.1 až 1.7.46, znázornených vyššie, je poprípade substituovaný (1) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (2) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem; alebo (3) na ktoromkoľvek atómu síry 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4, najmä jeho podtypom D, v rámci jeho úlohy regulovať aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, uvedeného vyššie. Podobne je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre použitie pri liečení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0, uvedeného vyššie, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Predmetom vynálezu sú inhibítory izozýmu PDE4, najmä podtypu D, zahrnujúce zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0, uvedeného vyššie, ktorá je užitočná pri liečení alebo prevencii jednej alebo viacej chorôb, porúch a stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z
- astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či astmy zvolenej zo súboru zostávajúceho z atopickéj astmy;
neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickéj prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy;
esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin; esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou; neatopickej astmy; bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi a vírusovými infekciami; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu piskotov u detí;
- chronickej alebo akútnej bronchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
- obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy;i_či_ obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z astmy; pneumokoniózy; chronickej eozinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (CHOPCH); CHOPCH, ktorá zahrnuje chronickú bronchitídu, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť, ktoré sú s ňou spojené; CHOPCH, ktorá je charakteristická nevratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či pneumokoniózy zvolenej zo súboru zostávajúceho z aluminiózy či choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy či choroby spôsobenej zaprášením pľúc uholným prachom a sadzami; azbestózy či astmy montérov vytápania; chalikózy či choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho perí; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy či choroby brusičov kameňa; bysinózy či astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchitídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
bronchiektázy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchiektázy, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; vretenovitej bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a____fplikulárnej_____ bronchiektázy;
- sezónnej alergické rinitídy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; či reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy;
chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy;
infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
- chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z eozinofilie; pľúcnej infiltračnej eozinofilie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eozinofilnej pneumónie; tropickej pľúcnej eozinofilie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eozinofily; alergickej granulomatóznej angiitidy či Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyarteritídy (ΡΆΝ); a systemickej nekrotizujúcej vaskulitídy;
- atopickej dermatitídy; či alergickej dermatitídy; či alergického alebo atopického ekzému;
- žihľavky akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy;
či žihľavky, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z žihľavky na imunitnom základe;
žihľavky sprostredkovanej kômplementom;
žihľavky indukovanej urtikagénnymi látkami;
žihľavky indukovanej fyzikálnymi faktormi; žihľavky indukovanej stresom; idiopatickej žihľavky; akútnej žihľavky; chronickej žihľavky; angioedému; cholínergickej žihľavky; chladovej žihľavky v autosomálne dominantnej forme alebo v získanej forme; kontaktnej žihľavky; Quinckeho edému a papulóznej žihľavky;
konjunktivitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy;
či konjunktivitídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z fotochemickej konjunktivitídy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy;
alergickej konjunktivitídy;
atopickej konjunktivitídy;
chronickej katarálnej konjunktivitídy;
hnisavej konjunktivitídy; a jarnej konjunktivitídy;
- uveititídy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či uveititídy zvolenej zo súboru zostávajúceho zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveititídy anterior; iritídy; cyklitidy; iridocyklitídy; granulomatóznej uveitídy; negranulomatóznej uveititídy; fakoantigénnej uveititídy; uveitídy posterior; choroiditidy a chorioretinitídy;
- psoriázy;
- roztrúsenej sklerózy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru zostávajúceho z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
autoimunitných/zápalových chorôb akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemickej tuberkulózy kože; polychondritidy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatomyositidy; chronickej aktívnej hepatitídy; ťažkej myasténie; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitidy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetu či diabetu mellitus typu I; uveitídy anterior; granulomatóznej uveitídy či uveitídy posterior; keratokonjunktivitídy sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej plúcnej fibrózy; idiopatickej plúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glomerulonefritídy poprípade sprevádzanej nefrotickým syndrómom; akútnej glomerulonefritídy;
idiopatického nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy;
atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu;
pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
zápalovej choroby čriev (IBD) akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či zápalovej choroby čriev zvolenej zo súboru zostávajúceho z ulceróznej kolitídy (UC); kolagénovej kolitidy; polypóznej kolitídy; transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
septického šoku akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či septického šoku zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; kachexie spôsobenej maláriou; hypofyzálnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovej choroby; kachexie u nádorových ochorení; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
- poškodenia pečene;
- pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom kostnej hmoty; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
- porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru zostávajúceho z depresie;
Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardivnej dyskinéze; závislosti od drog; arteriosklerotickej demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu chorobu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
- infekcií, najmä infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF- a u svojho hostiteľa, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru zostávajúceho z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes simplex;
- kvasinkových a fungálnych infekcií, kde kvasinky a pliesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNFα alebo u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, napríklad fungálna meningitída; najmä ak je podávaná spolu s inými liečivami pre liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcii, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polymixíny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericíny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
- ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitnej diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
Zlúčeniny obecného vzorce 1.0.0 sú najmä užitočné pri liečení (1) zápalových chorôb a stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho zápal kĺbu, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, zápalovú chorobu čriev, ulceróznu kolitídu, chronickú glomerulonefritidu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) repiračných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho astmu, syndróm akútnej respiračnej tiesne; chronickú zápalovú pľúcnu chorobu; bronchitídu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest; a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram-negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou, a chrípku;
(4) imunitných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho autoimunitný diabetes; systemický lupus erythematosus; reakciu graft-versus-hosť; odmietnutie aloštepu; roztrúsenú sklerózu; psoriázu a alergickú^rinitídu;. a (5) iných chorôb a stavov, ako sú choroby spojené s resorpciou kostí; reperfúzne poškodenie; sekundárnej kachexie po infekcii alebo malignite; sekundárnej kachexie pri syndrómu získanej ľudskej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), infekcii vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo syndrómu, ktorý súvisí s AIDS (ARC), tvorba keloidov; tvorba jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1 a leukémia.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu
5.0 Zlúčeniny
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu 1.0.0
Najširší rozsah zlúčenín podlá vynálezu je popísaný vyššie v časti 4.0. Ďalší popis týchto zlúčenín sa týka radu rôznych typov a skupín ich uskutočnení, a tiež konkrétnych uskutočnení, ktoré ich charakterizujú a slúžia ako príklady zlúčenín obecného vzorca 1.0.0. V ďalšom texte sú tiež popísané prednostné a výhodnejšie uskutočnenia týchto zlúčenín, ktorých uvedenie však rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzuje.
Terminálny zvyšok Z, ktorého význam je podrobne definovaný vyššie, môže byť nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov vzorca 1.1.1 až 1.1.15
Ο ο
Ο
(1-1.3)
(1.1.4)
(1.1.1) (1-1.2)
0 R9
b 0 Ar7,
(1.1.5) (1.1.6)
R9
r’6 r17 * x •V o
(1.1.9) (1.1.10)
R9
1 9 ---------r9
η
| ο 7 /N^II/R7 c * ο (1.1.13) (1.1.14) (1.1.7)
(1.1.11)
(1.1.12)
Substituenty R7Ä, R7Bí a R7 C a tiež substituenty R9, R15 a R17 vo vyššie spomínaných parciálnych vzorcoch a substituenty týchto substituentov, t. j. R10, R11, R12, R14, R15, R18 a R19, sú definované vyššie a poskytujú jasné vytýčenie zamýšľaného rozsahu zlúčenín podlá vynálezu. Konkrétne uskutočnenie v rámci tohoto rozsahu zahrnuje konkrétne významy substituentov R7a, R7b, R7 c a R9 a iných, ktoré tvoria súčasť obecného vzorca 1.0.0. Ako také uskutočnenia možno uviesť uskutočnenia popísané v nasledujúcich odsekoch (i) až (vi), ale nielen ich.
V nasledujúcich odsekoch sú definované niektoré pojmy a výrazy, ktoré sa vyskytujú v podrobnejšom popise vynálezu.
Tieto definície odborníkovi v tomto odbore uľahčia posudzovanie rozsahu tohoto vynálezu.
Pod pojmami -(C1-C3) alkyl, -(C1-C4) alkyl a -(Ci-Cg) alkyl sa rozumejú tieto alifatické skupiny ako s rozvetveným, tak priamym reťazcom. Do rozsahu vyššie uvedených pojmov teda okrem konformácii s priamym reťazcom, ako je metyl, etyl, npropyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadajú tiež skupiny s rozvetveným reťazcom, ako izopropyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, izopentyl (2-metylbutyl), 2-metylpentyl, 3metylpentyl, 1-etylpropyl a 1-etylbutyl. Význam vyššie uvedených pojmov sa vzťahuje na tieto výrazy bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú substituované. Do rozsahu pojmu fluórovaný (C1-C3) alkyl teda spadajú rôzne fluórované n-propylové a izopropylové alifatické skupiny.
Definicia Q1 i Q2 zahrnuje nasýtený alebo nenasýtený___________ uhlíkový kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, pričom poprípade jeden uhlíkový atóm tohoto uhlíkového kruhového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a poprípade druhý a ďalej poprípade tretí uhlíkový atóm tohoto systému môže byť nahradený dusíkom. Táto definícia je formulovaná tak, aby zahrnovala po prvé uhlíkový kruhový systém s dvomi alebo viacej kruhmi, najmä bicyklický a tricyklický, zvlášť bicyklický, ktorého kruhy sú anelované, tzn. že je prítomný aspoň jeden pár koncových atómov mostíka. Tieto polycyklické kruhové systémy môžu byť nasýtené alebo nenasýtené. Po druhé je táto definícia formulovaná tak, aby zahrnovala uhlíkový kruhový systém s dvomi alebo viacej kruhmi, v ktorom sú kruhy prerušené, t.j. sú navzájom spojené jednoduchou alebo dvojitou kovalentnou väzbou a nie sú prítomné žiadne koncové atómy mostíka. Tieto polycyklické kruhové systémy tiež môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.
Pokiaľ sa týka situácie, kedy bol zvolený uhlíkový kruhový systém, ktorý je prerušený, ako protiklad systému, ktorý je anelovaný, je treba poznamenať, že zvyšok Q1 taký prerušený uhlíkový kruhový systém nemôže predstavovať. Oproti tomu je v takej situácii treba, aby zvyšok Q2 bol prerušený. Ďalej je uvedené, že zvyšok Q2 musí predstavovať buď uhlíkový kruhový systém, ktorý je prerušený, alebo obmedzený biarylový uhlíkový kruhový systém. Tieto dve základné požiadavky teda boli spojené vo výraze prerušený alebo obmedzený biaryl, do ktorého rozsahu teda spadajú prerušené kruhové systémy alebo anelované polycyklické kruhové systémy definované bezprostredne vyššie, v ktorých (1) koncové uhlíkové atómy mostíka sú spojené väzbou, t.j.
že medzi týmito koncovými uhlíkovými atómami mostíka nie sú žiadne ďalšie atómy uhlíka a (2) heteroatómy, pokial sú prítomné, sú obsiahnuté iba v tricyklickom alebo vyššom polycyklickom anelovanom____kruhovom...
systéme.
Ako typy obmedzených biarylových a prerušených kruhových systémov, ktoré môžu tvoriť význam Q2, ale nemôžu tvoriť význam Q1, je teda možno medzi iným spomenúť nasledujúce systémy, za názvami ktorých sú v zátvorkách uvedené číselné označenia parciálnych vzorcov, pod ktorými sú uvádzané v tomto texte: bifenyl (1.2.1); 3-fenylpyridín (1.2.2); cyklohexylbenzén (1.2.3); [2,2']bipyridinyl (1.2.4); bicyklohexyl (1.2.5); 2fenyltiofén (1.2.6); 2-fenylfurán (1.2.7); naftalén (1.2.8); difenylmetán (1.2.9); 4,5-difenyl-lH-imidazol (1.2.10); 3benzylpyridín (1.2.11); 4,5-difenyloxazol (1.2.12); fluorén (1.2.13); 9H-karbazol (1.2.14); fenyléter (1.2.15); lH-indol (1.2.16); chinolín (1.2.17); fenantrén (1.2.18); fenantridín (1.2.19);
[3,3']bipyridinyl (1.2.20);
[4,4']bipyridinyl(1.2.21) ;
2-cyklohexylpyridín (1.2.22);
bifenylén (1.2.23);
3-benzhydrylpyridín (1.2.24);
2fenyltiazol (1.2.25)
2-fenyloxazol (1.2.26);
5-fenylpyrimidín (1.2.27) ;
10H-fenotiazin (1.2.28) ;
2-fenylbenzooxazol (1.2.29); 2-fenylbenzotiazol(1.2.30); 2-fenyl-lH-benzoimidazol (1.2.31); a 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepín (1.2.32).
Napríklad naftylový zvyšok, uvádzaný pre ďalšiu ilustráciu, je obmedzeným biarylovým zvyškom definovaným vyššie, keďže sa jedná o anelovaný bicyklický systém s väzbou medzi koncovými uhlíkovými atómami mostíka, ktorý neobsahuje žiadny heteroatóm. Oproti tomu chinolylový zvyšok, ktorý aj keď je tiež anelovaným bicyklickým systémom s väzbou medzi koncovými uhlíkovými atómami mostíka, nie je obmedzeným biarylovým zvyškom definovaným vyššie, keďže tiež obsahuje dusíkový heteroatóm, a definícia obmedzeného biarylového zvyšku vyžaduje, aby anelovaný systém, ktorý obsahuje heteroatóm, bol tricyklický alebo vyšší poly cyklický.Bifenylový zvyšok teda predstavuje príklad prerušeného kruhového systému, ktorý môže byť vo význame Q2, ale nie Q1.
Pod pojmom nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový kruhový systém, ktorý je ... 7- až 12členný anelovaný alebo prerušený polycyklický sa rozumejú také nasýtené anelované bicyklické a tricyklické uhlíkové kruhové systémy, ako norbornan, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1 ]oktyl, bicyklo[3,3,0]oktyl, bicyklo[3,3,1]nonyl, cyklodecyl a adamantanyl. Do rozsahu tohoto pojmu tiež spadajú mononenasýtené bi- a tricyklické uhlíkové kruhové systémy, ako norbornenyl, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl a bicyklo[2,2,2]okt-7enyl; a tiež také aromatické bicyklické a tricyklické uhlíkové kruhové systémy, ako naftylén a bifenylén. Do rozsahu tohoto pojmu tiež spadajú také aromatické prerušené bicyklické uhlíkové kruhové systémy, ako bifenylén.
Uhlíkové kruhové systémy, ktoré spadajú do rozsahu vyššie uvedeného výrazu, tiež zahrnujú zvyšky, v ktorých poprípade jeden uhlíkový môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a v prípade, že je zvolený dusík, poprípade druhý atóm uhlíka tohoto systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry. Ako výsledné zvyšky je možno uviesť pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; tienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl- a azabicyklo[3,3,0]oktylskupinu.
V obecnom vzorci 1.0.0 a iných vzorcoch a príslušných parciálnych vzorcoch, v ktorých je jedna alebo viacej zložiek obsahujúcich atóm dusíka označená ako [N=>(O)J, tieto vzorce zahrnujú prípadnú N-oxidovú formu týchto dusíkových atómov. V prípade viacej ako jednej N-oxidovej formy, sú tieto formy volené navzájom nezávisle. Tieto N-oxidové formy tiež môžu byť uvedené ako ”[N=>(O)U ], kde u predstavuje číslo 0 alebo 1.
(i) Ako uskutočnenie tohoto vynálezu možno uviesť zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde Q1 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; 00
Q2 predstavuje bifenylskupinu,
3-fenylpyridínskupinu, cyklohexylbenzén, [2,2']bipyridinylskupinu, bicyklohexylskupinu, naftalén alebo bifenylén; 00 j predstavuje číslo 1; 00 m predstavuje číslo 0 alebo 1; 00 n predstavuje číslo 1; 00 Z predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.1 až 1.1.3,
1.1.5, 1.1.6 a 1.1.10 až 1.1.14, kde R'A predstavuje (a) -H
-CH3;
(b) cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, alebo skupinu -CH3, ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi
R10, kde R10 predstavuje -F; alebo skupinu -CH3 substituovanú 0 alebo 1 substituentom R10 , kde R10 predstavuje skupinu -CN,
-OR15, kde R3' predstavuje skupinu -CH3 alebo -CH2CH3, alebo
-NRloR'' alebo -NR16C (=0) R17, kde Rle a R17 predstavujú -H alebo cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu; alebo (c) fenylskupinu alebo benzylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi R10, kde R10 predstavuje -F, -Cl, -CF3, -CH3, CH2OH, -SCH3, -CN, -NO2, -or16, alebo -NR16R17, kde R15 a R17 predstavuje -H, -CH3, alebo -CH2CH3; 00 R9 predstavuje -H alebo skupinu -CH3; 00 W1 predstavuje skupinu -0-; 00 g predstavuje číslo 1 a W2 predstavuje skupinu -O- alebo -CR29R30-, kde R29 i R30 predstavujú -H, alebo g predstavuje číslo 0, a W2 teda chýba; 00 Y predstavuje skupinu =C(R1a)-; 00 Rxa predstavuje -H alebo -F; 00RA a RB predstavuje každý nezávisle -H alebo -CH3; alebo RA a RB sú chápané dohromady za vzniku -(C3-C7) cykloalkylového spirocyklického zvyšku; 00 jeden z Rc a R3 predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; 00 R1 a R2 predstavuje -H, -F alebo -OCH3; 00 R3 predstavuje -H„alebo = ČH3; a 00 R4, R5 a R6 predstavujú -H, pričom však R5 a R6 nepredstavujú -H súčasne, -F, -Cl, -OCH3, -CN; -N02 alebo -C(=0)R3 alebo -C(=O)OR3, kde R3 predstavuje skupinu -CH3; alebo R5 a Rs sú chápané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4, 1.3.11, 1.3.12 alebo
1.3.15.
(ii) Z uskutočnení typu popísaného v bezprostredne predchádzajúcom odseku sa prednosť dáva uskutočnením, kde Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, 1.1.3, 1.1.6 alebo 1.1.10; R9 predstavuje -H; RÄ i RB predstavuje -H; Rc i R° predstavuje -H; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 predstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -0CH3, -C(=O)CH3 alebo -NO2; R6 predstavuje -H, pričom R5 a Rs oba súčasne nepredstavujú -H, alebo ďalej predstavuje -F; alebo R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zbytku parciálneho vzorca (1.3.1) alebo parciálneho vzorca 1.3.1 1, kde R23 i R24 chýba.
(iii) Ako ďalšie uskutočnenie vynálezu je možno uviesť zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde Q1 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; 00 Q2 predstavuje bifenyl,
3-fenylpyridín, cyklohexylbenzén, [2,2]bipyridinyl, bicyklohexyl, naftalén alebo bifenylén; j predstavuje číslo 1; 00 m predstavuje číslo 0 alebo 1; 00 n predstavuje číslo 1; 00 Z predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.4 a 1.1.7, kde R7 B predstavuje tetrazol-5-yl-,
1.2.4- triazol-3-yl-, 1,2,4-triazol-3-on-5-yl~, imidazol-2-yl-, imidazol-4-yl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazol-3-yl-,
1.2.4- oxadiazol-5-yl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl·-, sukcinimidyl-, pyrrolidonyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, 1,2,3-tiadiazolyl-, 1,3,4-tiadiazolyl-, pyridyl, pyrazinyl·-, furyl-, tetrahydrofuryl-, tienyl-, indolyl-, 2,3dihydrobenzofuryl-, benzotienyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzotriazolylp,_____chinolyJL·-,.
izochinolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,6-naftyridinylalebo 1,8-naftyridinylskupinu, z ktorých každá je nezávisle substituovaná 0 alebo 1 substituentom R14, kde R14 predstavuje -CH,, -OR16, kde R16 predstavuje -H alebo -CH3, oxo (=0),
-C (=0) OR16, kde R16 predstavuje -H alebo -CH3, 00 R9 predstavuje -H alebo -CH3; 00 W1 predstavuje -0-; 00 g predstavuje číslo 1 a W2 predstavuje -0- alebo -CR29R30-, kde R29 i R30 predstavuje -
H, alebo g predstavuje číslo 0, a W2 teda chýba; 00 Y predstavuje =C(R1a)~; 00 R1a predstavuje -H; alebo -F; 00 RA a Rb predstavuje každý nezávisle -H alebo -CH3; alebo RA a RB sú chápané dohromady za vzniku -(C3-C7) cykloalkylového spirocyklického zvyšku; 00 jeden z Rc a RD predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; 00 R1 a R2 predstavuje -H, -F alebo -0CH3; 00 R3 predstavuje -H alebo -CH3; a 00 R4, R5 a R6 predstavuje -H, pričom R5 a R6 oba súčasne nepredstavujú -H, a ďalej -F, -Cl, -OCH3, -CN; -N02 alebo -C(=O)R3 alebo -C(=O)OR3, kde R3 predstavuje -CH3; alebo R° a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4,
I. 3.11, 1.3.12 alebo 1.3.15.
(iv) Z uskutočnenia typu popísaného v bezprostredne predchádzajúcom odseku sa prednosť dáva uskutočneniam, kde R9 predstavuje -H; RA i RB predstavuje -H; Rc i RD predstavuje -H; R3 predstavuje -H; R4 predstavuje -H; R5 predstavuje -H, -F, Cl, -CN, -OCH3, -C(=O)CH3 alebo -NO2; R6 predstavuje -H, pričom však Rs a Rs nepredstavujú oba súčasne -H, alebo ďalej predstavuje -F; alebo R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1 alebo parciálneho vzorca 1.3.11, kde R23 i R24 chýba.
(v) Ako ďalšie uskutočnenie vynálezu je možno uviesť zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde Q1 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; 00 Q2 predstavuje bifenyl,
3-fenylpyridín, cyklohexylbenzén, __ [g^^Jbipyridinyl,. bicyklohexyl, naftalén alebo bifenylén; 00 j predstavuje čislo 1; 00 m predstavuje čislo 0 alebo 1; 00 n predstavuje čislo 1; 00 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (1.1.15), ktorý zahrnuje ftalimid-l-yl-, sukcinimid-l-yl-, pyrrolid-2-on-l-yl, glutarimid-l-yl-, piperid-2-on-l-yl-, pyrid-2-on-l-yl-, imidazolidin-2,4-dion-l-yl-, 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-lyl-, benzimidazolin-2-on-l-yl-, norborn-5-én-2,3-dikarboximid1-yl-, imidazolidin-2-on-l-yl-, tiazolidin-3-yl-, 1H-1,2,3triazol-l-yl-, 1H-1,2,4-triazol-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, tetrazol-l-ýl-, piperidin-l-yl-, piperazin-l-yl-, 1Hpyrazolo[4,5-e]pyridin-7-on-2-yl-, lH-indazol-3-on-2-yl-, 1Hbenzimidazol-2-on-3-yl- a pyrrolo[3, 4-b]pyridin-5, 7-dion-6ylskupinu; 00 W1 predstavuje -0-; 00 g predstavuje čislo 1 a W2 predstavuje -0- alebo -CR29R30-, kde R29 i R30 predstavuje -H, alebo g predstavuje číslo 0, a W2 teda chýba; 00 Y predstavuje =C(R1a)-, 00 R1a predstavuje -H; alebo -F; 00 RA a R3 predstavuje každý nezávisle -H alebo -CH3; alebo RA a R3 sú chápané dohromady za vzniku -(C3-C7) cykloalkylového spirocyklického zvyšku; 00 jeden z Rc a R° predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; 00 R1 a R2 predstavuje -H, -F alebo -OCH3; 00 R3 predstavuje -H alebo -CH3; a 00 každý z R4, Ŕ a R6 predstavuje -H, pričom R5 a R6 nemôžu súčasne predstavovať -H, a ďalej predstavuje -F, -Cl, -OCH3, -CN, -N02 alebo -C(=O)R3 alebo -C(=O)OR3, kde R3 predstavuje -CH3; alebo R5 a R° sú chápané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4, 1.3.11, 1.3.12 alebo (1.3.15), pričom v parciálnych vzorcoch 1.3.11 a 1.3.12 R23 i R24 chýba .
(vi) Z uskutočnenia typu popísaného v bezprostredne predchádzajúcom odseku sa prednosť dáva uskutočneniam, kde Rs predstavuje -H; RA i RB predstavuje -H; Rc i R° predstavuje -H; R3 predstavuje -H; R4 i R5 predstavuje -H, a R6 predstavuje -F; alebo R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšjku parciálneho^, vzorca 1.3.1 alebo 1.3.11.
Ústredným jadrom zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je nikotínamidové jadro parciálneho vzorca 1.0.1
odvodené od nikotínovej kyseliny. Toto ústredné jadro je ďalej upresnené definovaním zvyšku Y ako =C(R1a)- alebo - [N=> (O) k] -, kde k predstavuje číslo 0 alebo 1, pričom symbol => (0) vyjadruje, že dusíkový heteroatóm je vo forme N-oxidu, keď k predstavuje číslo 1. Heterocyklylové zvyšky obsahujúce dusík uvedené v definícii R7B a R7C, poprípade jeden alebo viacej z takých zvyškov obsahujúcich dusíkové heteroatómy môže byť vo forme N-oxidu. Atómy dusíka obsiahnuté v heterocyklylových skupinách definujúcich R7B a R7 C môžu byť poprípade vo forme Noxidov, pričom na existenciu týchto N-oxidov sa taktiež vzťahujú úvahy uvedené vyššie.
V prípade, že Y predstavuje skupinu -[N=>(0)k]-, sú zlúčeniny podlá vynálezu pyrimidíny. Pyrimidínová skupina zlúčenín podlá vynálezu predstavuje významnú súčasť rozsahu vynálezu. Jednako len sa dáva prednosť zlúčeninám obecného vzorca 1.0.0, kde Y predstavuje skupinu kde substituent je nezávisle zvolený z ostatných substituentov, ktoré tvoria zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0.
Okrem -H je skupina Rxa vo zvyšku vzorca =C(Rxa)definovaná ako člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; -CN; -NO2; -(C1-C4) alkylskupiny; - (C2~C4) alkynylskupiny;
fluórované (C1-C3) alkylskupiny; fluórované____(C1-C3I.
alkoxyskupiny; -OR15; a -C(=O)NR12 R12b; kde R12 a a R12b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -ch2(ch3)2; -ch2CH2ch2ch3; -ch(ch3)ch2ch3; -ch2ch (ch3) z; -c(ch3)3/ cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; alebo cyklopentylskupinu.
Substituent Rxa vo zvyšku =C(R1a)- prednostne predstavuje -H; -F; -Cl; -CH3; -OCH3 alebo - (C2-C4) alkynylskupinu;
výhodnejšie -F alebo -H.
5.1 Spojovacia skupina (W1) a zvyšok Q1 substituovaný substituentmi R4, R5 a R6
Pre nikotínamidové ústredné jadro zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je charakteristická spojovacia skupina viazaná v polohe C-2 pyridylového alebo pyrimidinylového kruhu, a práve jej prostredníctvom je ústredné jadro pripojené ku kruhovému zvyšku Q1. V prednostných uskutočneniach Q1 predstavuje fenylový kruh, ktorý je v polohe para substituovaný zvyškom R°, v polohe metá substituovaný zvyškom R5 alebo je v ktorejkoľvek z ostávajúcich polôh substituovaný zvyškom R4, čo vedie ku zvyšku parciálneho vzorca 1.0.3
kde W1 predstavuje -O-; -S(=0)t kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N (R3)-, kde R3 predstavuje -H; - (Ci~C3) alkylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; alebo -OR16, kde R15 má - vyššde~ uveďehý^výžhäm.
V iných uskutočneniach tohoto vynálezu Wx predstavuje skupinu -S(=0)t_, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; pričom prednosť sa dáva významu -S-, čim dôjde k vzniku tioéterovej spojovacej skupiny. V prípade, že je atóm síry tioéterovej spojovacej skupiny oxygenovaný, vzniká sulfinylová alebo sulfonylová spojovací skupina. V ešte ďalších uskutočneniach, kde W1 predstavuje skupinu -N(R3)-, vzniká spojovacia amínová skupina, prednostne skupina -NH-. Atóm dusíka však môže byť substituovaný, a v tomto prípade sa ako substituentu dáva prednosť skupine -CH3.
Významy substituentov R4, R5 a R 5 sú volené z rovnakých definičných súborov, ale volba je vždy nezávislá. R5 a R6 tiež môžu predstavovať -H, ale nie súčasne. Pokiaľ teda zvyšok Q1 predstavuje fenylový kruh, potom tento kruh môže byť substituovaný v polohe para substituentom Rs, v polohe metá substituentom R5 alebo v polohe orto substituentom R4, alebo môže byť substituovaný vo všetkých troch polohách alebo v polohách v akejkoľvek kombinácii. Väčšia prednosť sa však dáva zlúčeninám obecného vzorca 1.0.0 s vyššie uvedenými substituentmi v polohe para a/alebo metá, ale nie v polohe orto.
Keď má zvyšok Q1 prednostný význam fenylového kruhu, R5 a R6 tiež môžu byť chápané dohromady za vzniku členu zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zvyškov ďalej uvedených parciálnych vzorcov. Niektoré z týchto významov R5 a R5 chápaných dohromady taktiež spoluvytvára prednostné uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0.
R5 a R6 môžu predstavovať -H, ale nie súčasne; to značí, že substituent bude prítomný v jednej alebo oboch polohách obsadených zvyškami R5 a R6. Okrem -H môžu R5 a R6 medzi iným predstavovať -F; -Cl; -CN; -N02; -C(=O)R16; -OR16; -C(=O)OR16 alebo -NR16R17. Prednosť sa dáva uskutočnení, v ktorom R5 predstavuje -H a R5 predstavuje -F. V inom prednostnom uskutočnení tohoto vynálezu R5 a R6 taktiež môžu predstavovať -OR16, kde R16 predstavuje vodík; (Ci—C4) alkylskupinu alebo (C3C6)cykloalkylskupinu; pričom táto alkyl- a cykloalkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F a -Cl. V iných prednostných uskutočneniach R16 predstavuje metylskupinu; difluórmetylskupinu; etylskupinu alebo cyklopentylskupinu.
Farmaceutickým chemikom bude zrejmé, že voľba substituentov z vyššie popísaných súborov ovplyvní účinok, ktorý takéto substituenty majú na fyzikálne-chemické vlastnosti celej výslednej molekuly. Stav techniky umožňuje na základe vyššie popísanej voľby substituentov ľahko a rýchlo syntetizovať veľký počet veľmi podobných zlúčenín a následne výsledné molekuly skúšať na relatívnu účinnosť rýchlymi in vitro skúškami. Kombinatorická chemická syntéza a skúšobné postupy, ktoré sú v súčasnom čase dostupné, dokonca ešte výrazne zvýšili počet kombinácií substituentov, ktoré možno rýchlo hodnotiť. Informácie získané za použitia týchto metód umožňujú urobiť úspešnú prognózu o určitých preferenciách ohľadne rôznych uskutočnení vynálezu. Také prednostné uskutočnenia sú podrobne popísané ďalej.
Ako prednostné možno ďalej uviesť uskutočnenie, kde R5 i R5 predstavuje -F; kde R5 predstavuje -H a R5 predstavuje -F; a kde R6 predstavuje -H a R° predstavuje -F; -OR16, napríklad -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3; -CN; -COOH; -COOCH3; -CONH2; -OCOCH3; alebo NH2· Najväčšia prednosť sa dáva uskutočneniam, kde R5 predstavuje -H a R5 predstavuje -F; R° predstavuje -CN a Rs predstavuje -H; a kde R5 predstavuje -N02, -CN, -OCH3 alebo -Č(=O)CH3, a R6 predstavuje -H.
R5 a Rs tiež môžu byť zvolené zo súboru zostávajúceho zo substituentov zahrnujúcich - (Ci~C4) alkylskupinu a - (Ci~ C4)alkoxyskupinu, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupiny je substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 (Ci-C2) alkoxykarbonylovým substituentom; (Ci~
C2)alkylkarbonylovým substituentom alebo (CiC2)alkylkarbonyloxylovým substituentom.
5.2.0 Q1 predstavuje fenylskupinu a R5 a R6 sú chápané dohromady
V uskutočneniach, kde zvyšok Q1 má prednostný význam fenylového kruhu, môžu substituenty R5 a R° byť chápané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.3.1 až 1.3.15,
(1.3.1) (1.3.2) (1.3.3)
(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8)
R23 i
(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13)
Cr~<°>
N—N r \23 __(O)------(1.3.14) (1.3.15) kde R20 a R21 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3; a R23 a R24 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3;
-CH(CH3) CH2CH3; -CH2CH(CH3) 2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu. V parciálnom vzorci 1.3.15 sú kruhové atómy dusíka znázornené ako
-(N(=>0)]-t a teda zahrnujú tiež prípadné N-oxidové formy týchto dusíkových atómov, ktoré sú volené navzájom nezávisle. Tieto N-oxidové formy tiež môžu byť označené ako -N(=>O)j]-, kde j predstavuje číslo 0 alebo 1, ako v obecnom vzorci 1.0.0.
V prípade, že zvyšok Q1 má prednostný význam fenylového kruhu a R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1, a R20 i R21 predstavuje vodík, potom tento zvyšok spolu s fenylskupinou, ku ktorej je viazaný, tvori 1,3-benzodioxolovú skupinu. Podobne sa štruktúra parciálneho vzorca 1.3.2 podieľa na 1, 4-benzodioxánovej skupine.
Keď zvyšok Q1 má prednostný význam fenylového kruhu a R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyškov parciálneho vzorca
1.39 až 1.3.13 a R23 a R24 majú vyššie uvedený význam, vznikajú benzofurazanové, benzotiofurazanové, triazolové a iné podobné skupiny a ich substituované deriváty, ako sú zvyšky parciálnych vzorcov 2.1.1 a 2.1.20
N-O <V%h3 N-N H NH H M s
(2.1.1) (2.1.2) (2.1.3)
N H \ / N-S H <Y° N-N H H <v° H,ON-N 3 H
(2.1.6) (2.1.7) (2.1-8)
\ / N-O H H H 0 h3c o
(2.1.11) (2.1.12) (2.1.13)
<^N'CH3 \ 1 N-S H3C <^NH \ / N-S / H3C <f^N-^(O) V, / / H (O)
(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18)
(2.1.14) v. I r CH3 (O) 3 (2.1.19)
(2.1.4) <v°
N-N H 'ch3 (2-1.9)
H3C O (2-1.5)
(2.1.10)
h3c-n-nx ch3 (2.1.15) < %ŕ-HO)
V. i N-N / o-ch3 (O) (2.1.20) pričom prerušovaná čiara v parciálnych vzorcoch 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojitú väzbu, pokiaľ k odpovedajúcemu dusíkovému atómu nie je pripojený žiadny atóm kyslíka, a označuje jednoduchú väzbu, pokiaľ k odpovedajúcemu dusíkovému atómu je pripojený atóm kyslíka.
Odborníkovi v odbore prípravy organických molekúl bude zrejmé, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyškov parciálnych vzorcov 2.1.2,
2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14, sa vyskytujú v tautomérnej forme, a každý z týchto zvyškov parciálneho vzorca
2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14 má svoj tautomérny náprotivok. Tieto tautoméry súvisia so zmenou polohy*vodíka a jednej alebo viacej π-väzieb. Odborník v tomto odbore bude v prípade potreby vždy schopný ľahko rozlíšiť či stanoviť, ktorá tautomérna forma je prítomná alebo je naj stabilnejšia.
Prednostné uskutočnenia tohoto vynálezu vyplývajú priamo z definície R5 a R6 chápaných dohromady za vzniku zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.3.1, 1.3.11, 1.3.12 a 1.3.15
(1-3-1) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15)
Ďalej teda vznikajú výsledné zvyšky parciálnych vzorcov
1.0.15 až 1.0.18
(1·0·15) (1.0.16) (1.0.17)
kde R23 predstavuje -H alebo -CH3; a W1 predstavuje -O-; S(=O)t~', kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N(R3)-, kde R3 má uvedený význam a prednostne predstavuje -H alebo CH3. V prednostných zlúčeninách obecného vzorca 1.0.0 W predstavuje -O-, takže benzoanelovaný bicyklický heterocyklus je k nikotínamidovému ústrednému jadru pripojený prostredníctvom éterovej spojovacej skupiny.
V prednostných uskutočneniach zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 R23 i R24 chýba s výnimkou zlúčenín typu odpovedajúceho parciálnemu vzorcu 1.3.11, kde môže chýbať iba jeden z R23 a R24. Je zrejmé, že keď R23 i R24 chýba, a prerušované čiary teda označujú dvojité väzby, potom fenylová časť výsledných benzoanelovaných bicyklických heterocyklov nemôže obsahovať všetky dvojité väzby, ktoré sú v týchto parciálnych vzorcoch zobrazené, pretože by to viedlo k neprípustnému päťväzbovému uhlíku vo fenylovej časti.
V prípade, že R23 i R24 chýba, pre výsledné zlúčeniny sú charakteristické štruktúry odpovedajúce parciálnym vzorcom 1.0.16 a 1.0.17 znázorneným vyššie.
V iných uskutočneniach zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 substituenty R20 a R21 na benzoanelovaných bicyklických heterocykloch odpovedajúcich parciálnemu vzorcu 1.3.1 predstavujú -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2 alebo -CF3. R20 i R21 prednostne predstavujú -H alebo -F, a v tomto prípade je pre výsledné zlúčeniny charakteristická štruktúra odpovedajúca parciálnemu vzorcu 1.0.15 alebo jej difluorovaný analóg (nie je znázornený) . Substituenty R23 a R24 na benzoanelovaných bicyklických heterocykloch odpovedajúce parciálnym vzorcom
1.3.9 až 1.3.13 predstavujú každý nezávisle -H; -CH3 alebo OCH3; alebo chýbajú, a v tomto prípade prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu. V prípade, že R23 i R24 chýbajú, vo fenylovej časti benzoanelovaných bicyklických heterocyklov samozrejme nie je prítomný žiadny päťväzbový atóm uhlíka. Výsledné benzoanelované bicyklické heterocyklické štruktúry odpovedajú vyššie uvedeným parciálnym vzorcom 1.0.15 až 1.0.18.
5.2.1 Q1 je odlišný od fenylskupiny
Okrem uskutočnenia, kde Q1 predstavuje prednostnú fenylskupinu, do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde Q1 má význam, ktorý je vyššie definovaný ako zvyšok zahrnujúci nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; pričom poprípade jeden atóm uhlíka tohoto uhlíkového kruhového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry; poprípade druhý atóm uhlíka a poprípade tretí atóm uhlíka tohoto systému môže byť nahradený dusíkom. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde Q1 zahrnuje najmä člen zvolený zo súboru zostávajúceho z pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; furyl-; tienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; morfolinyl-; tiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7) cykloalkylového zvyšku; monocyklického (C5-C7) cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C7-C10) cykloalkylového a - (C7-C10) cykloalkenylového zvyku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo [2,2,2] oktyl-, bicyklo [3,2,1 ]_oktyl7,_ bicyklo[3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl-, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyla adamantanylskupiny.
5.2.2 Reprezentatívne subenerické zvyšky Q1
Ďalej sú predmetom vynálezu najmä zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde konkrétne Q1 a substituenty R4, R5 a R6 sú zvolené tak, Že ľavostranné zakončenia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 odpovedá parciálnym vzorcom 2.0.1 až 2.0.72
F
F (2.0.3)
(2.0,4) (2.0.1)
(2.0.5)
(2.0.9) (2.0.2)
O (2.0.7)
(2.0.8)
(2.0.11)
(2.0.12)
ch3 (2.0.13)
(2.0.17)
(2.0.15)
N-n (2.0.16)
H (2.0.19) ch3 (2.0.20)
Η (2.0.21)
(2.0.24) (2.0.23)
(2.0.25)
(2.0.26)
(2.0.33)
------(2.0730) x
w (2.0.34)
H3C
(2.0.37)
A
O (2.0.38) (2.0.42) (2.0.41)
(2.0.45)
(2.0.49) (2.0.46)
(2.0.50)
(2.0.31)
ch3
H (2.0.35)
(2.0.39)
(2.0.43)
(2.0.47)
(2.0.51)
(2.0.28)
XZ==N (2.0.36)
(2.0.40)
(2.0.44)
(2.0.53)
(2.0.54)
(20·55) (2.0.56)
5.3.0 Zvyšok Q2
Zvyšok Q2 je jedným z kľúčových znakov zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 a je označovaný ako biarylový zvyšok. Do rozsahu pojmu biaryl však nepatria iba tradičné biarylové skupiny, ako bifenylskupina, ale tiež ich anelované varianty, varianty obsahujúce naftylovú skupinu, varianty obsahujúce heteroatómy a benzhydrylové varianty. Ako biarylové skupiny, ktoré definujú zvyšok Q2 je teda medzi inými možno uviesť bifenyl (1.2.1); 3-fenylpyridín (1.2.2); cyklohexylbenzén (1.2.3);
[2,2’lbipyridinyl (1.2.4); bicyklohexyl (1.2.5); 2-fenyltiofén
2-fenylfurán (1.2.7); naftalén (1.2.8); difenylmetán karbazol (1.2.15); lH-indol (1.2.16);
chinolín fenantrén (1.2.18); fenantridín (1.2.19);
[3,3’]bipyridinyl [4,4’]bipyridinyl
2cyklohexylpyridín bifenylén
3benzhydrylpyridin
2-fenyltiazol (1.2.25);
2fenyloxazol (1.2.26) ;
5-fenylpyrimidín
10Hfenotiazin (1.2.29);
2a 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepín (1.2.
- v““Z'átvprk'ác'fi _z a-jednotlivými významní sú parciálnych vzorov 1.2.1 až 1.2.32 týchto
2-fenylbenzooxazol ; 2-fenyl-lH-benzoimidazol (1.2.31);
32) . Čísla uvedené číselným označením zvyškov, ktoré sú uvedené ďalej. Miesta pripojenia na oboch stranách biarylového zvyšku boli znázornené ako nešpecifické, takže tieto parciálne vzorce môžu zahrnovať varianty každého zvyšku, ktoré patria do rozsahu tohoto vynálezu.
(1-2.4)
(1.2.7)
(1.2.11)
(1.2.14)
(1.2.16)
(1.2.19)
(1.2.20)
(1.2.21)
(1.2.23) (1.2.24) (1.2.22)
(1.2.25)
(1.2.30) (1.2.28)
(1.2.31)
Skupiny parciálnych vzorcov 1.2.1 až 1.2.32, znázornených vyššie, ktoré definujú zvyšok Q2 sú poprípade substituované substituentmi R1 a R2, pričom R1 a R2 sa môžu individuálne alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo na ktorýchkoľvek kruhoch, ktoré zahrnujú zvyšok alebo súčasť parciálneho vzorca 1.2.1 až 1.2.32 definujúceho Q2. Každý z R1 a R2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -R12 i -OR12; -S(=O)PR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12;
=0 (oxo); -CN; -N02; -C (=0) N12R13; -0C (=0) NR1SR12;
-NR14C (=O)NR15R12; -NR14C (=NR14) NR15R12; -NR14C (=NCN) NR15R12; -NR14C(=N-NO2)NR1sR12; -C (=NR14)NR15R12; -0C (=NR14) NR15R12; -0Č (=NNO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR5R12; -NR14C-(=0) R12; -NR14C (=0) OR12;
=N0R12; -NR14S (=0)pR13 a -S (=0) PNR12R13; kde R12, R13, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam.
5.3.1 Q2 predstavuje bifenylskupinu substituovanú R1 a R2
Ľavá strana zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 obsahuje nikotinamidové jadro, ktoré je prostredníctvom éterovej, tioéterovej alebo sulfonylovej spojovacej skupiny pripojené k substituovanej fenylskupine; oproti tomu pravá strana zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 zahrnuje prednostné uskutočnenie, kde Q2 prednostne predstavuje bifenylskupinu, ktorá je substituovaná substituentmi R1 a R2. Prednostne iba jediný substituent R1 alebo substituovaná v polohe 4 zvyškom, Ra , R3 a Z. Toto prednostné zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 vzorca 1.0.4.
je na každom kruhu prítomný R2, a bifenylová skupina je ktorý obsahuje substituenty uskutočnenie pravej strany je možno znázorniť pomocou
g (1.0.4)
V prípade, že R1 a/alebo R2 predstavuje -H, potom v prednostnom uskutočnení nebude v žiadnej polohe pripojený k zvyškom lavej strany molekuly obecného vzorca 1.0.0 prítomný žiadny substituent. V iných prednostných uskutočneniach tieto zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú substituent, najmä substituent v polohe 2 jednej alebo oboch fenylových skupín bifenylového zvyšku. V niektorých prednostných uskutočneniach zlúčenín podlá vynálezu je význam R1 a R2 definovaný ako -H; Cl; -F; chlórovaná a/nebo fluórovaná (C1-C3)alkylskupina; chlórovaná a/alebo fluórovaná (C1-C3)alkoxyskupina; alebo (C2C4)alkynylskupina. Do rozsahu vynálezu patria zlúčeniny, kde R1 alebo R2 predstavuje malú lipofilnú skupinu, ako -Cl alebo -F; chlórovanú a/alebo fluórovanú (C1-C3) alkylskupinu; alebo chlórovanú a/alebo fluórovanú (C1-C3) alkoxyskupinu.
Ako uskutočnenie tohto vynálezu, kde zvyšok Q2 je substituovaný R1 a poprípade R2, je možno uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 2.6.1 až 2.6.12
(2.6.2) (2.6.1)
(2.6.5) (2.6.3)
(2.6.7) (2.6.8) (2.6.9)
5.3.2 Konkrétne uskutočnenie Q2
Tento vynález je tiež zameraný najmä na zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde zvyšok Q2 a substituenty R1 a R2 sú zvolené tak, že pravostranné zakončenie týchto zlúčenín obecného vzorca'ΤΓ01Όodpovedá nasledujúcim parciálnym vzorcom 3.0.1 až 3.0.29
(3.0.5) (3.0.6) (3.0.7) (3.0.8)
(3.0.9)
(3.0.10)
(3.0.11) (3.0.13) (3.0.12)
(3.0.15) (3.0.16) // \
(3.0.18) (3.0.19) (3.0.17)
(3.0.24)
100
(3.0.27)
5.4.0 Zvyšok [W2]g
Zvyšok [ [W2]g v obecnom vzorci 1.0.0 derivátov zlúčenín podlá vynálezu s éterovými, zaisťuje možnosť tioéterovými, amínovými a predstavuj e predstavuje uhlíkovými spojovacími skupinami. V prípade, že g číslo 1, W2 predstavuje -0-; -S(=O)t -< kde t
-N(R3)-, kde R3 má uvedený že W2 predstavuje -N (R3)-, R3 číslo 0, 1 alebo 2;
význam, alebo -CR29R30-. V prípade, prednostne vzniká jednoduchá amínová spojovacia predstavuje -H, a
Keď W2 predstavuje -S(=0) skupina.
prednostne číslo 0, a vzniká jednoduchá tioéterová skupina. V prípade, že g predstavuje číslo t~, je t spojovacia 1, je W2 najvýhodnejšie -0-, čím vzniká jednoduchá éterová spojovacia skupina. V prípade, že g predstavuje predstavovať uhlíkový zvyšok -CR29R30-, číslo 1, kde každý zvolený zo súboru zostávajúceho z
-H;
-F;
C3) alkylskupiny;
- (C3-C6) cykloalkylskupiny;
benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom alkylových, pvridylových substituentmi
W2 tiež môže z R29 a R30 je
-CF3; -(Cí fenylskupiny;
každý z týchto benzylových až cykloalkylových, fenylových, zvyškov je nezávisle substituovaný R'°, pričom R10 má význam uvedený v tomto texte.
V
101 prípade, že W2 predstavuje -CRz9R30-, R29 i RJ° prednostne predstavuje -H, čím vzniká jednoduchá metylénová spojovacia skupina.
5.4.1 Substituenty RA a RB
Skupina parciálneho vzorca 1.0.4, uvedeného vyššie, je v polohe 4 substituovaná zvyškom, ktorý obsahuje substituenty Z, Ra a Rb, a odpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.15
kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2. Vo výhodnejších uskutočneniach zlúčenín podľa vynálezu m predstavuje číslo 0 alebo 1. Keď m predstavuje číslo 1, je prítomný zvyšok vzorca - [RA-C-RB] m-, pričom každý zo substituentov RA a RB predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H a (Ci-CJ alkylskupiny.
V iných prednostných uskutočneniach tohoto vynálezu RA a RB môžu byť chápané dohromady, avšak iba v prípade, že m predstavuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.2.0
(1.2.0) kde ras predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom však súčet r+s je aspoň 1, ale najvyššie 5; XA predstavuje
102
-CH2, -CHR11 alebo -C (R' L1)2-, kde sú významy R11 navzájom
nezávislé a R12 má význam uvedený v tomto texte; -NR15- -, kde R15
má význam uvedený v tomto texte; -0-; alebo -S(=0) t, kde t
predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a spirocyklický kruh je
substituovaný: na jednom alebo viacej zo svojich atómov uhlíka až 3 substituentmi R14, na svojom atóme dusíka 0 alebo 1 substituentom R15, a na svojom atóme síry 0 alebo 1 atómami kyslíka. Takto sú teda tvorené medzi inými zvyškami parciálnych vzorcov 1.5.1 až 1.5.12
(1.5.1) (1.5.2) (1.5.3) (1.5.4) (1.5.5) (1.5.6)
(1.5.7) (1.5.8) (1-5.9) (1.5.10) (1.5.11) (1.5.12) kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R14 a R15 majú význam uvedený v tomto texte.
Ako prednostné významy substituenta R14 možno uviesť -F; Cl; =0; -OH; -CH3; ~CH2OH; -CH(CH3)0H; -C(CH3)2OH; -OCH3; -C(=O)OH; -C(=O)NH2; -NH2; -NHCH(CH3)2; -NHC (=0 )CH3;
-NHC (=0) OCH2CH3; -NHS (=0) 2CH3; a -S (=0) 2NH2, čo vedie ku zvyškom, ako sú zvyšky parciálnych vzorcov 3.1.1. až 3.1.34
103
(3.1.2) (3.1.3)
(3.1.4)
O (3.1.5)
(3.1.13)
F F (3.1.9)
OH
-(37ΐττη— (37Γ.Τ2) (3.1.14)
O (3.1.10)
(3.1.15)
(3.1.21)
(3.1.22)
OH (3.1.19)
0=^· s
(3.1.23) (3.120)
(3.1.24)
HO (3.1.25)
(3.1.26)
H (3.1.27)
104
(3.1.28)
HO (3.1.32)
H (3.1.29)
O (3.1.31)
5,4.2 Substituenty Rc a RD
Ako už bolo uvedené, substituenty Rc a RD majú rovnaký -----význam-ako-RAa RE,- s tým rozdielom, _že_“jeďenr z nich musí ~ predstavovať -H. Tieto substituenty sú volené nezávisle, a to navzájom i vzhľadom na RA a RB. Všetky konkrétne a prednostné uskutočnenia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, ktoré sú popísané vyššie z hľadiska substituentov RA a R3, sú z prevážnej časti tiež zvláštnymi a prednostnými uskutočneniami zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 z hľadiska substituentov Rc a R°.
5.5 Zvyšok -[N (R3)] j
Parameter j predstavuje číslo 0 alebo 1. V prípade, že j predstavuje číslo 1, čo je prednostný význam, je zvyšok
-N(R3)- prítomný, a zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú v podstate nikotínamidy. Substituent dusíkového atómu R3 je prednostne zvolený zo súboru zostávajúceho z -H;
- (Ci
C3) alkylskupiny a - (C1-C3) alkoxyskupiny;
a výhodnejšie predstavuje -H; -CH3 alebo -OCH3. V najvýhodnejších uskutočneniach zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 R3 predstavuje
-H.
105
Keď Q1 predstavuje prednostnú fenylskupinu; Q2 predstavuje prednostnú bifenylskupinu, a j predstavuje číslo 0, čo je význam, ktorému sa dáva menšia prednosť ako významu 1; skupina -N(R3) - chýba, a zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 vo svojej štruktúre obsahujú nikotinoylové zvyšky, t.j. sú ketóny. Táto ketónová štruktúra zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 odpovedá obecnému vzorcu 1.0.7
kde všetky substituenty a ich zložky, t.j. Z; W1; W2; Y; g, k, m a n; R1, R2, R4, R5 a R6; a RA, RB, Rc a R°; majú prevážne rovnaké konkrétne a prednostné významy, aké sú podrobne popísané vyššie v súvislosti s uskutočnením, kedy j predstavuje číslo 1 a zlúčeniny sú nikotinamidy.
5.6.0 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1 až
1.1.15
Z predstavuje člen zvolený zo súboru zvyškov, ktoré sú definované parciálnymi vzorcami 1.1.1 až 1.1.15, uvedenými vyššie. Zvyšky parciálnych vzorcov 1.1.1 až 1.1.5, ktoré definujú skupinu Z, sú typicky, ale nie nutne, skupinami kyselín, amidov a heterocyklovými skupinami. Zvyšky
106 parciálnych vzorcov 1.1.6 až 1.1.9, ktoré definujú skupinu Z, sú typicky, ale nie nutne, terciárnymi alkoholmi a ich mimetikmi, najmä, ale nielen, analogickými acylovými a nitrilovými zvyškami. Zvyšky parciálnych vzorcov 1.1.10 až 1.1.15, ktoré definujú skupinu Z, sú typicky, ale nie nutne, inverznými amidmi a ich mimetikmi. Na pravej strane zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je, ako je uvedené vyššie, možno využiť iných zvyškov. Tieto zvyšky sú bioizostérické, t.j. umožňujú za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, ktoré ich obsahujú, dosiahnuť inhibície PDE4, ktorá je v podstate ekvivalentná inhibícii, ktorej sa dosahuje za použitia zlúčenín s inými zvyškami, najmä zvyškami kyseliny, amidu, alkoholu a inverzného amidu.
--------Z—teda—predstavuje - člen - zvolený zo-----súboru—zvyškov definovaných parciálnymi R7A, R7B a R7 C a tiež R8, R9, R15 a R17 v prípade parciálneho vzorca 1.1.15 je zvyšok tvorený heterocyklickým kruhovým systémom, ktorý obsahuje dusík. Všetky zvyšky parciálnych vzorcov 1.1.1 až 1.1.15 sú pripojené k zvyšnej časti molekuly obecného vzorca 1.0.0.
5.6.1 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, 1.1.2 alebo 1.1.3
Ďalej sú popísané uskutočnenia vynálezu, kde skupina Z zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.1, 1.1.2 alebo 1.1.3 (1-1.1)
N
I, (1-1-2) (1.1.3)
107
Jedným z radu prednostných významov Z je zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, kde R7 Ä predstavuje -H, čo je prednostný význam tohoto substituenta. Keď v obecnom vzorci 1.0.0 R7 predstavuje vodík a m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, vzniká jednoduchá skupina karboxylovej kyseliny -COOH, a skupina sa stáva skupinou nižšej alkánovej kyseliny.
R10 je prípadným substituentom zvyškov, ktoré definujú R7A, pričom prítomné môžu byť až tri také substituenty. Ako význam R10 je možno uviesť fenylskupinu alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je ďalej poprípade substituovaná až -tromi substituentmi R11, pričom R11 predstavuje -F, -Cl, -CN, -NO2, OH, - (C1-C3) alkoxyskupinu, - (C1-C3) alkylskupinu, alebo -NR16R17. V prednostných uskutočneniach, ktoré zahrnujú takú substitúciu šúb'sťituéhtôm^R^/ búde ’prítdrimý g eden šubštiťuent R117 alebo dva substituenty R11 zo súboru zostávajúceho z -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OH, -CN a -N(CH3)2. Prednosť sa dáva absencii alebo prítomnosti jedného takého substituenta R11, ktorý, ak je prítomný, predstavuje -F alebo -Cl. Ako význam substituenta R10 je možno ďalej uviesť -F, -Cl, -CF3, oxo (=0) , -OR16, -N02, -CN, -C (=0) OR16, -O-C(=O)R16, -C (=0)NR16R17, -O-C (=0) nr16r17, -nr16r17, -NR16C (=0) R17 , -NR16C (=0) OR17, -NR16S (=0) 2R17 a -S (=0) 2NR16R17.
Ako sub-substituenty R16 a R17 možno uviesť -H; - (Ci~
C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C2-C4) alkenylskupinu; - (C3Cô) cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu;
fenylskupinu; benzylskupinu; alebo pyridylskupinu. Tieto alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, benzylové alebo pyridylové skupiny sú ďalej poprípade substituované až 3 substituentmi -F, -Cl alebo -CN. Z vyššie uvedených ďalších významov R10 sa dáva prednosť uskutočneniu, v ktorom, keď je substituent R10 prítomný, predstavuje pyridylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná -F, -Cl, -OCH3, -CN, -NO2 alebo -NR16R17, kde každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle -H alebo
108
-CH3; alebo, keď je substituent R10 prítomný, predstavuje
-F, -Cl, -CF3, -CN, -NO2 , -C(=O)OR16 alebo -NR1SR17, kde každý
R1S a R17 predstavuje nezávisle -H alebo -CH3.
Ako tieto aj iné prednostné uskutočnenia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, ktoré obsahujú zvyšky parciálneho vzorca 1.1.1 založené na prednostných významoch R7 A popísaných vyššie možno medzi inými uviesť skupiny parciálnych vzorcov 3.5.1 až 3.5.15
Skupina Z odpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.2, v ktorej je atóm dusíka substituovaný zvyškom R5, pričom R9 predstavuje -H;
(C1-C4) alkylskupinu; - (C3-C7) cykloalkyskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; -C(=O)OR15; -C(=O)R15; -OR15; - (Ci~C2) alkyl-OR16;
alebo - (C1-C2) alkyl-C (=0) OR16; kde R16 predstavuje -H alebo - (Ci~ C4) alkylskupinu. R16 predstavuje -H alebo -CH3.
Uskutočnenie vynálezu, kde skupina Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.2 možno znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 4.1.1 až 4.1.5
109
O O O O
Α.Λ„. AA (4.1.2)
CH3 (4-1.3) ch3 „O h3c ch3 (4.1.5)
Uskutočnenie vynálezu, možno znázorniť pomocou parciálneho vzorca 1.1.3 kde Z predstavuje amidovú skupinu (1.1.3) popísaných vyššie, vzorca 4.5.1 <
------Akcrdľietσ ~aj ~ iné _prodnostué~us'kuľtočnerĹVa_ ^zbúčenínobe cného vzorca 1.0.0, ktoré obsahujú zvyšky parciálneho vzorca 1.1.3, založené na významoch R7 A a R9 popísaných vyššie, je medzi inými možno uviesť skupiny parciálneho až 4.5.20
Ah, * N H O anh kCH
<4.5*1) (4.5J2) (4.5.3)
(4.5.6) (4.5.7) (4.5.8)
110
(4.5.17)
(4.5.18)
Η (4.5.14)
H
(4.5.15)
H cH3 (4.5.19) (4.5.20)
5.6.2 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4
K prednostným. uskutočneniam vynálezu sa tiež radia —zlúčeniny- -obe-cn-ého- -vzorcav 1~0ίγ0·,_ “kďe~ ”t ermina ľňý z'vysd k ”Z pat r í do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.4
(1.1.4) kde R7b predstavuje monocyklický alebo bicyklický heterocyklyl, ktorý je členom zvoleným zo súboru zostávajúceho z tetrazol-5yl; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-~riazol-3-on-5-yl-; 1,2,3triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2οη-4-yl·-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-;
1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl~; 1,3,4xadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; oxazolyl-; izoxazolyl; pyrrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; -pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-;
4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridazin-3-onyl-, tiazolyl-; izotiazolyl , tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; pyridyl-;pyrimidinyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; indolyl-;
111 indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-1benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzotienyl-; 1Hindazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benzotiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-
d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a ΙΗ-purinylskupiny.
Parciálne vzorce 1.1.3 a 1.1.4 si sú podobné, a je-treba je pozorne rozlišovať.
(1/1-3)
V prípade, že v predstavuje číslo 0, je R7B viazaný priamo k ostávajúcej časti zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, takže odlíšenie od zvyšku parciálneho vzorca 1.1.3, kde je R7A viazaný ku zvyšku zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 prostredníctvom amidového mostíkového zoskupenia vzorca -C(=O)NR9-, je lahké. Oproti tomu, keď v predstavuje číslo 1, je zvyšok R7b i zvyšok R7A viazaný k ostávajúcej časti zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 prostredníctvom amidového mostíkového zoskupenia vzorca -C(=O)NR9-. V tomto prípade je rozdiel medzi zvyškami parciálnych vzorcov 1.1.3 a 1.1.4 daný rozdielom medzi význammi zvyškov R7B a R7A. Tento rozdiel už bol podrobne popísaný vyššie.
112
Z dôvodu prehľadnosti sú v nasledujúcom texte popísané najskôr monocyklické heterocyklylové zvyšky a bicyklické heterocyklylové zvyšky dokopy a potom diskutované oddelene.
Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z uhlíkových atómov fenylového, benzylového alebo heterocyklylového zvyšku sú substituované 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má význam a vzorcami 1.1.1, 1.1.2 a 1.1.3.
prednostný význam popísaný vyššie v súvislosti s parciálnymi Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z atómov dusíka, ktoré možno predpokladať iba v prípade heterocyklylových zvyškov a ktoré nepredstavujú -miesto pripojenia tohoto substituované až 3 heterocyklylového substituentmi R10.
zvyšku, sú poprípade
Ktorýkoľvek atóm síry, ktorý by sa mohol j é miestom ýjeho pripojenia, vyskytovať v heterocyklylovom zvyšku a nie je substituovaný 0, í alebo 2 atómami kyslíka.
Prípadný substituent na dusíku heterocyklylovéj skupiny R15 predstavuje -H; -NR16R17; -C(=O)R16; -OR16, prednostne -OCH3;
- (Ci-C4) alkyl-0Rls; -C (=0) OR16; - (C1-C2) alkyl-C (=0) OR16; -C (=0) NR16R17; - (Ci-C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C2C4)alkenylskupinu;
- (CH2) u~ (C3-C?) cykloalkylskupinu, kde u predstavuje číslo fenylskupinu; chinolylskupinu.
0, 1 alebo 2, prednostne cyklopropylskupinu;
pyridýlskupinu benzylskupinu;
Uvedené alkylové, alebo alkenylové, alkoxylové, chinolylové skupiny sú fenylové, benzylové, pyridylové a poprípade substituované až 2 substituentmi R12.
Sub-substituent R12 predstavuje -F; -Cl; -C02R18; -OR16; CN; -C (=O)NR18R19; - NR18R19; - NR18C (=0) R19; -NR1SC (=0) OR19; NR18S (=0) pRl9; -S (=0) pNR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2, prednostne 2; -(Ci~C4)alkylskupinu, prednostne -CH3; alebo -(C2C4) alkoxyskupinu, kde R12 má význam -OR16 uvedený vyššie a R1S predstavuje - (Ci~C4) alkylskupinu, a Rlz predstavuje skupinu
113
-OCH3; pričom uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je ďalej poprípade substituovaná až 3 substituentmi -F; -Cl; - (Cj.C2)alkoxykarbonyl; - (C1-C2) alkylkarbonyl a - (CiC2) alkylkarbonyloxy. Substituenty R18 a R19 sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z -H; -(Ci~C2)alkylskupiny, prednostne -CH3; a fenylskupiny; a sú poprípade substituované až 3 substituentmi -F alebo -Cl.
V parciálnych vzorcoch 1.3.1 až 1.3.20, ktoré sú uvedené vyššie a ďalej, nie sú znázornené žiadne substituenty R9, keďže substituent R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, -ktorý netvorí integrálnu súčasť pripojeného heterocyklického zvyšku. Substituent R9 je substituentom prípadným, pretože jedným z jeho významov je -H, a v rade uskutočneniach zlúčenín ôbecnéKo ” vzorca* Ί7Ό70” je tento~ pré’ďňôšťn'ý “ význam” R97 * *íňým prednostným významom R9 je -CH3.
Je treba tiež zdôrazniť rozdiel medzi substituentmi R9 a R15, ktoré sú obaja pripojené iba k dusíkovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov predstavujúcich význam Z. Substituent R15 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je integrálnou súčasťou akéhokoľvek heterocyklického zvyšku, ktorý možno definovať prostredníctvom substituenta R7 B parciálneho vzorca
1.1.4 a najmä s odkazom na konkrétnejšie heterocyklické zvyšky parciálnych vzorcov 1.3.1 až 1.3.20, znázornených vyššie a ďalej. Oproti tomu substituent R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je síce pripojený ku ktorémukoľvek z heterocyklických zvyškov, ktoré sú definované parciálnymi vzorcami 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.5, ale netvorí ich integrálnu súčasť. Substituent R15 môže byť pripojený k jednému alebo viacej atómom dusíka a tieto atómy dusíka môžu byť prítomné vo všetkých zvyškoch, ktoré paria do rozsahu parciálneho vzorca
1.1.4, ktorý možno charakterizovať ako zvyšok obsahujúci či zahrnujúci heterocyklický zvyšok obsahujúci dusík.
114
Ako ilustráciu prednostných subgenerických uskutočnení tohoto vynálezu, kde skupina Z predstavuje zvyšok, ktorý patrí do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.4, je možno uviesť skupiny parciálnych vzorcov 1.4.1 až 1.4.28
. /N, ľ n
N—N N-N N-N N-N
R1S/ r,5/ R15 R1S r15/
tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yi 1,2,4-triazol-3-on-5-yl 1,2,3-triazol-5-yl
(1.4.1) (1-4-2) (1.4.3) (1.4.4)
R15 1
-------'1—N ------ N-N
r’5/ V5 XR15
imidazol-2-yl imidazol-4-yl imidazolidin-2-on-4-yl 1,3,4-oxadiazolyl
(1-4:5) (1-4-6) (1-4.7) (1.4.8)
Vy° R15 I
N—N V5 ΊίΥ - /N. Y >
N-0 N-O O-N
1,3,4-oxadiazol- 1.2,4-oxadiazol-3-yl 1,2,4-oxadiazol- 1,2,4-oxadiazol-5-yl
2-on-5-yl 5-on-3-yl
(1-4-9) (1.4.10) (1.4.11) (1.4.12)
0-N V5 O N=^ h R15 -h
1,2,4-oxadiazol- oxazolyl izoxazolyi pyrrotyt
3-on-5-yi
(1.4.13) (1.4.14) (1.4.15) (1.4.16)
• ŕ
115
i
R15 1 R13 I
•4/ o^y°
pyrazolyl sukcinimidyl
(1.4.17) (1.4.18)
glutarimidyi (1.4.19) pyrrolidonyl (1.4.20)'
O
2-piperidonyf (1.4.21)
2-pyridonyl (1.4.22)
pyridyf
0.4.25)
4-pyridonyl (1.4.23)
pyridazin-3-onyl (1.4.24)
pyrimídinyl (1.4.26)
-pyrazinyf--(1.4.27) pyridäzihyt (1.4.28)
Prednostné uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 z hľadiska skupiny Z, ktorá odpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 alebo 1 a R7 B predstavuje monocyklickú skupinu, je ďalej možno znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 4.8,1 až 4.8.80, z ktorých je v takých prednostných uskutočneniach zvyšok Z zvolený:
N-N H
N-N /
H3C
N-N H
(4.8.1)
N-N H (4.8.4)
N-N
H (4.8.5)
H (4.8.6)
H (4.8.7)
N-N H x
ch3
N-N
(4.8.11) (4.8.10)
N-N
H H (4.8.8)
N-N b
(4.8.12)
116
Ν-Ν
Ν=/ Η
Ο
Ν-Ν
Η
(4.8.15) (4.8.16) (4.8.13)
Η (4.8.17) (4.8.14)
(4.8.19) (4.8.20)
(4.8.21)
Η (4.8.18)
(4.8.25) (478.22)
(4.8.27) (4.8.28)
Ο
(4.8.26) Ο
(4.8.30)
(4.8.32)
Ν-Ν
Η (4.8.29)
Η
CH, ι 3
Ν-0 (4.8.34) (4.8.31)
(4.8.35) (4.8.36)
Ν-0 (4.8.33)
(4.8.38)
Ο-Ν
Η
Ο-Νχ xch3 (4.8.40) (4.8.37) (4.8.39)
117
0-Ν
(4.8.42)
CH. ι 3
(4.8.41)
(4.8.43)
cf3
(4.8.45) (4.8.46), (4.8.47)
(4.8.48)
_____(4.8,52)_____
(4.8.55) H
(4.8.63) (4.8.56)
(4.8.69)
(4.8.67)
(4.8.71)
(4.8.68)
(4.8.72)
118
(4.8.73)
(4.8.74)
(4.8.75)
(4.8.76)
(4.8.77)
(4.8.78)
(4.8.79)
(4.8.80)
Ako prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu, kde Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (1.1.4) a v predstavuje číslo 0 alebo 1, možno tiež uviesť uskutočnenie, kde zvyšok R7 B predstavuje bicyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zostávajúceho z indolyl-; indolinyl·-; izoindolinyl-;
benzo [b] furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-________________________ ________ dihydroizobenzofuryl-; 2-H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-;
chromanyl-; benzotienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benzotiazolyl-;
benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8 naftyridinyl-; chinolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a ΙΗ-purinylskupiny.
Ešte ďalšie prednostné uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 z hladiska skupiny Z, kde táto skupina Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4, v predstavuje číslo 0 alebo 1 a R7 B predstavuje bicyklickú heterocyklickú skupinu, demonštrovať ako zvyšky parciálnych vzorcov 5.0.1 až 5.0.28
119
(5.0.1) (5.0.2)
benzo[b]furyl (5.0.4)
2,3-dihydrobenzo-
i 1,3-dihydroizobenzofuryl; ftalanyl (5.0.6)
2W-1-benzôpyranyf (5.0.7) chromanyl (5.0.8) benzotienyl (5.0.9)
H-indazolyí (5.0.10)
benzimidazolyl (5.0.11) benzoxazolyl(5.0.12) /
benzizoxazolyl (5.0.13) benzotiazolyl (5.0.14)
2H-1.2- benzotiazinyl
benzotriazolyl (5.0.16)
ftalazinyl chinolyl (5.0.17) izochinolyl l»8-naftyridinyl (5.0.18)
chinazolinyl
/-/-pýrazolo[3,4-rfjpyrimidinyl (5.0.23) (5.020)
(5.0.21)
pyrimido[5,4-c(] pyrimidinyl (5.0.24) imidazo-[1,2-a]pyridinyl (5.0.25) pyridopyridinyl (5.0.26)
pteridinyl /
(5.0.27)
1H-puriny1 (5.0.28)
120 kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0; pričom každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom R*4 , a Ri4 a R*s majú vyššie uvedený význam, vrátane všetkých ich tautomérov a poprípade Noxidových foriem.
5.5.3 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.5
Jestvujú ďalšie uskutočnenia zlúčenín obecného vzorca
1.0.0, kde zvyšok Z predstavuje skupinu patriacu do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.5
kde q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H; a keď q predstavuje číslo 3, R9 aspoň v dvoch prípadoch predstavuje -H; W3 predstavuje -O-; -N(R9)- alebo -OC(=O)-, kde R9 má vyššie uvedený význam; a R7 a má vyššie uvedený význam.
V prednostných uskutočneniach zlúčenín podľa vynálezu, ktoré obsahujú zvyšok parciálneho vzorca 1.1.5, q predstavuje číslo 1 alebo 2, R9 predstavuje -H alebo -CH3; W3 predstavuje -0-, -0(0=0)- alebo -NH-; a R7A predstavuje jeden z prednostných zvyškov, ktoré boli popísané vyššie.
Ako reprezentatívne uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, kde zvyšok Z patrí do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.5,
121 možno uviesť zlúčeniny, ktoré obsahujú zvyšky parciálnych vzorcov 6.0.1 až 6.0.6
O
(6.0.3)
O (6.0.1)
O
Αθ^,ΝΗ, (6.0.4) (6.0.2)
O CH, O
ΑΛΑ (6.0.5)
O (6.0.6)
5.6.4 Z sa líši od zvyšku karboxylovej kyseliny
Ako uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, možno uviesť zlúčeniny, kde zvyšok Z je odlišný od zvyšku karboxylovej kyseliny, a namiesto toho predstavuje zvyšok kyseliny obsahujúcej fosfor alebo síru alebo zvyšok derivátu takej kyseliny. Z je možno voliť z veľkého počtu takých derivátov. Ako ich príklady možno uviesť zvyšky zvolené zo súboru zostávajúceho z -0-P(=0)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosforečnej); -PH(=O)OH (zvyšku kyseliny fosfínovej);
-P(=0)(0H)2 (zvyšku kyseliny fosfónovej); ~[P(=O)(OH)-O(CiC4)alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P (=0) (OH)-0 (C1-C4) alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(0H)NH2 (fosforamidoskupiny); -P (=0) (OH) -NH(C1-C4) alkylskupiny a -P(=0) (OH)NHR25 (substituovanej fosforamidoskupiny); -O-S(=O)2OH (zvyšku kyseliny sírovej); -S(=O)2OH (zvyšku sulfónovej kyseliny); -S (=0)2 NHR2S a -NHS (=0) 2R26 (sulfónamidoskupiny) , kde R26 predstavuje -CH3, -CF3 alebo o-toluylskupinu; a acylsulfónamidoskupiny zvolené zo súboru zostávajúceho z -C (=0) NHS (=0) 2R25; -C (=O)NHS (=0) 2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (Ci-C4) alkyl; -C (=0) NHS (=0) 2NH(Ci-C4) alkyl; -C (=O)NHS (=0) 2N [ (Ci-C4) alkyl]2;
122
-S (=0) 2NHC (=0) (C1-CJ alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2;
-S(=O)2NHC(=O}NH(C1-C4) alkyl; -S (=0)2NHC (=0)N[ (Ci-C4)alkyl]2;
-S (=0) 2NHC (=0) R25 -S(=0)2NHCN; -S (=0) 2NHC (=S) NH2;
-S (=0)2NHC (=S)NH(Cí-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=S)N[ (Ci~C4) -alkyl]2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25; kde R25 predstavuje -H; -(Ci~C4) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo -OR18, kde R18 má vyššie uvedený význam.
Zo zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, kde Z predstavuje zvyšok kyseliny obsahujúcej fosfor alebo síru alebo derivátu takej kyseliny, sa dáva prednosť zlúčeninám, kde Z predstavuje -P (=0) (OH) NHR25 (substituovanú fosforamidoskupinu);
-S(=O)2NHR2S alebo -NHS (=0) 2R26 (sulfónamidoskupinu) ; alebo -C (=0) NHS (=0) 2R25 (acylsulfónamidoskupinu) ; kde R26 a R25 má _ vyššie—uvedeným- význam-; -Nie-ktomé- z^týchto ^prednosťnýcff uskutočnení možno znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 6.5.1 až 6.5.9
O
II --P-NH
I
OH (6.5.1)
O II
--N—S—CH, H ||
O (6-5.7)
O
II •—s—NH
II
O (6.5.3)
123
5.6.5 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.6 až
1.1.9
V iných uskutočneniach zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 terminálna skupina Z predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7,
1.1.8 a 1.1.9
0 O . R16 R17 X
n B OH
(1.1.6) (1.1.7) ' (1.1.8)
r’6 r17
kde * označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca
1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 alebo 1.1.9 k zvyšnej časti zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0; a R7A a R7b majú vyššie uvedený význam. R a R tiež majú vyššie uvedený význam, to znamená, že každý z nich je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -(CiC4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; -(C3-
C6)cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- a pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F, -Cl, CF3, -CN a - (Ci~C3) alkylskupiny.
Ďalšie významy zvyšku Z, ktorý patrí do rozsahu parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, možno ilustrovať pomocou parciálnych vzorcov 3.3.1 až 3.3.15, ktoré predstavujú rôzne významy, ktoré patria do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.8
124
. (3-3.1) (3.3.2) (3.3.3)
(3.3.6)
OH
(3.3.10) (3.3.7) (3.3.8) (3.3.9)
hACHF2 OH CH, *\^J-OH CF3 CF -ύ οη h3c CFj OH ť
(3.3.11) (3.3.12) (3.3.13) (3.3.14) (3.3.15)
Ďalšie významy Z, ktoré patria do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.9 t.j. zvyšky, ktoré namiesto hydroxyskupiny v parciálnom vzorci 1.1.8 obsahujú nitrilovú skupinu -C=N. Ďalej sú teda znázornené parciálne vzorce 3.8.1 až 3.8.10, ktoré predstavujú rôzne významy, ktoré patria do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.9
125
(3.8.1) (3.8.2) (3.8.3) (3.8.4) (3.8.5)
(3.8.6) (3.8.7) cf3 (3.8.8)
Za účelom ilustrácie ďalších významov zvyšku Z, ktorý patrí do rozsahu parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, sú ďalej znázornené parciálne vzorce 3.9.1 až 3.9.9, ktoré predstavujú rôzne významy, ktoré patria do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.6
126
Ο
kde R7 Aje zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -(Ci~
C6) alkylskupiny; - (C2-C6) alkenylskupiny; - (C2-C6) alkynylskupiny; substituovanej 0 až 3 substituentmi R10. R7A prednostne predstavuje -H. R7A tiež môže predstavovať - (Ci~C4) alkylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná tromi atómami fluóru alebo jedným substituentom R±o, ktorý je prednostne zvolený zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; -CF3; -N02; -CN; C (=0) NR16R17 ; a -NR16R17. R7A tiež môže predstavovať -(CH2)U - (C3- C7 ). cy kloa 1 ky 1 s kupinu, - kde u pr eds t a vu j e -čí s lo- C, -1 a 1 ebo 2,--------ktorá je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, pričom R10 má vyššie uvedený prednostný význam. R'A ďalej môže predstavovať fenyl- alebo benzylskupinu substituovanú 0 až 3 substituentmi R10, pričom R10 má vyššie uvedený prednostný význam.
Prednostné uskutočnenie zvyšku Z, ktorý patrí do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.6, teda možno znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 3.9.1 až 3.9.9
127
5.6.6 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 až
1.1.15
Z predstavuje tiež člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.10 až 1.1.15, ktoré sú uvedené vyššie. V prípade zvyškov parciálneho vzorca 1.1.10 až
1.1.14 sa Z skladá z terminálnej skupiny R7Cz ktorá je k zvyšku obecného vzorca 1.0.0 pripojená prostredníctvom skupiny, ktorú možno označiť ako spojovaciu skupinu, ktorá predstavuje ostávajúcu časť parciálnych vzorcov 1.1.10 až 1.1.14. R7C je člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z významov R7A a významov R7B definovaných vyššie.
Spojovacia skupina v prípade parciálneho vzorca 1.1.10 predstavuje skupinu karbamoylu či reverzného amidu, ktorú možno vyjadriť vzorcom -N (R9)--C (=0)čítané od ľavej do pravej
128 strany. Substituent R9 najčastejšie predstavuje -H, takže reverznú amidovú spojovaciu skupinu, čítané zľava doprava, možno vyjadriť vzorcom -NHC(=O)~. Keď Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10, prednostné uskutočnenie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 teda majú pravostranné zakončenie, ktoré odpovedá vzorcu -NHC (=0)-R7 C.
Z tiež môže predstavovať zvyšok definovaný parciálnym vzorcom 1.1.11. Keď oba substituenty R9 predstavujú -H, čo je prednostné uskutočnenie, majú výsledné zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 pravostranné zakončenie, ktoré odpovedá vzorcu -NHC(=O)NH- R7c- Podobne, keď je Z zvolený ako zvyšok definovaný parciálnym vzorcom 1.1.12 a substituent R9 predstavuje -H, potom výsledné uskutočnenia zlúčenín obecného VžôrrčaTrCT7O_maj'ú_prävôstraniíé zakončenie, ktoré odpovedá vzorcu -NHC (=0)0- R7C.
Z tiež môže byť zvolený zo zvyškov parciálneho vzorca
1.1.13 a 1.1.14, a v prípade, že substituent R9 má prednostný význam -H, výsledné uskutočnenia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 budú mať pravostranné zakončenie, ktoré odpovedá vzorcu -NHS(=O)2- r7c a -NH- R7C- Zvyškom parciálneho vzorca 1.1.13 a
1.1.14 vo význame Z sa však nedáva taká prednosť ako zvyškom parciálneho vzorca 1.1.10 a 1.1.11 a v niektorých prípadoch 1.1.12.
Z konečne tiež môže predstavovať zvyšok definovaný parciálnym vzorcom 1.1.15. V prípade tohoto parciálneho vzorca je dusíkový atóm heterocyklu pripojený priamou väzbou k ostávajúcej časti zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0. V prípade niektorých prednostných uskutočneniach môže byť atóm uhlíka takého heterocyklu obsahujúceho dusík, ktorý je v polohe a vzhľadom na tento dusík, karbonylový, t.j. substituovaný oxoskupinou (=0). V zlúčeninách obecného vzorca 1.0.0
129
Z prednostne predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 alebo 1.1.15.
5.6.7 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 až
1.1.14
Uskutočnenia vynálezu, v ktorých Z je definovaný ako zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10, 1.1.11, 1.1.12, 1.1.13 alebo
1.1.14 možno znázorniť takto
(1.1.10) (1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)
Jedným z radov prednostných významov Z je zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10, kde R7 C predstavuje -(Ci~ C4) alkylskupinu, prednostne metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl- alebo terc-butylskupinu; cyklo (C3~C6)alkylskupinu, prednostne cyklopropyl-, cyklobutyl·-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu, z ktorých každá je pripojená priamo alebo prostredníctvom metylénového mostíka; fenylskupinu; benzylskupinu; nebo heterocyklus, prednostné pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl; tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, indazolyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzizoxazolyl, benzotriazolyl, chinolyl, izochinolyl, 1, 6naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl alebo chinazolinyl.
R9 je substituent, ktorý sa vyskytuje na každom zvyšku Z, ktorý odpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.10, 1.1.11. 1.1.12,
130
1.1.13 a 1.1.14. R9 predstavuje -H; - (Ci-CJ alkylskupinu, prednostne metylskupinu; - (C3-C?) cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu alebo cyklopentylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; pyridylskupinu; -OR18; - (Ci~C2) alkyl-OR18; alebo - (Ci~C2) alkyl-C (=0) OR18; kde R18 predstavuje -H alebo - (CjCJ alkyl. R18 prednostne predstavuje -H alebo -CH3.
R10 je prípadným substituentom na zvyškoch, ktoré prednostne definujú R7C a sú popísané vyššie, pričom môžu byť prítomné až tri také substituenty. Ako význam substituenta R10 je možno uviesť fenylskupinu alebo pyridylskupinu, pričom-táto fenylskupina a benzylskupina je ďalej poprípade substituovaná až 3 substituentmi R12, pričom R12 predstavuje -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, - (C1-C3) alkoxyskupinu, - (C1-C3) alkylskupinu alebo -NR:<'R;''. lT'pŕéčIriošťnyčir_uškútb’čneníach, ktoré zahrnujú takú substitúciu R12, je prítomný jeden alebo sú prítomné dva R12, ktoré predstavujú -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OH, -CN alebo -N(CH3)2. Ako ďalšie významy substituenta R10 je možno uviesť -F, -Cl, -CF3, oxoskupinu (=0), -OR16, -NO2, -CN, -C(=O)OR16, -0-C (=0) R16, -C (=0) NR16R17, -o-c (=0) NR16 R17, - NR15 R17 , -NR16C (=0) R17, -NR15C (=0) OR17, -NR16C (=0) OR17, -NR16S (=0) 2R17 alebo -S (=0) 2NR16R17. Z vyššie uvedených významov substituenta R10 sa dáva prednosť -F, -Cl, -CF3, oxoskupine (=0), -OH, -OCH3, -N02, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)NH2, -NH2, -N(CH3)2 alebo NHS (=0) 2CH3.
Sub-substituenty R16 a R17 predstavujú -H; -(Ci~
C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C2-C4) alkenylskupinu; - (C3Cs)cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu alebo pyridylskupinu. Táto alkylová, alkenylová, cykloalkylová, fenylová, benzylová a pyridylová skupina je ďalej poprípade substituovaná až 3 substituentmi -F, -Cl alebo -CN.
131
Ako ilustrácie prednostných subgenerických uskutočnení tohoto vynálezu, kde skupina Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 až 1.1.14, sú ďalej uvedené cykloalkylové, fenylové, benzylové a o-toluylové zvyšky, ktoré sú prednostným významom R7 C v sulfónamidových zvyškoch parciálneho vzorca
1.1.12 a monocyklické heterocyklické skupiny, ktoré definujú R7c, parciálnych vzorcov 7.0.1 až 7.0.39
7y N-N R1S/ M-N R,SZ
tetrazd-5-yi 1,2,4-triazol’3-yl
(7.0.1) (7.0.2)
r” R15 N—N R15'
1,2,3-tňazo!-5-yl
(7.0.3) (7.0.4)
R15 λ
N-7 r,5Z R15 *^V° N XR15 N-N
imidazol-2-yl imidazol-4-yl imidazolidin-2-on-4-y1 1,3,4-oxadiazolyl
(7.0.5) (7-0.6) (7.0.7) n15 (7.0.8)
.^°r° N-N R . /N. ť /
R15 N-O N-O O-N
1,3,4-oxadiaZol- 1,2,4-oxadiazol-3-yl 1,2,4-oxadiazol- 1,2,4-oxadiazol-5-yl
2-on-5-yl 5-on-3-yf
(7.0.9) (7.0.10) (7.0.11) (7.0.12)
O-N ''r’5 S \ / ťr* N-N Q- R15
1,2,4-oxadiazol- l,2,5-tiadiazol-2-yl 1,3,4-tiadiazolyl morfolin-3-yl
3-on-5-yl
(7.0.13) (7.0.14) (7.0.15) (7.0.16)
132
a N * Ŕ” o A & ys N
paratiazin-3-yI oxazolyl izoxazoiyl tiazolyl
(7.0.17) (7.0.18) O15 (7.0.19) R15 I /bk 4/ (7.0.20)
A .é <<
izotiazolyl pyrrolyl pyrazolyl pyridyl
(7.0.21) (7.0.22) (7.0.23) (7.0.24)
J.) A N s'% w
pyrimidinyl pyrazinyl pyridazinyl l,2,3-tiadiazol-5-yl
(7.0.25) (7.0.26) (7.0.27) (7.0.28)
fenyl (7.0.29) benzyl (7.0.30) pyrrolidinyl (7.0.3í)
cyklobutyl . (7.0.33) cyklopentyl (7.0.34)
Ό cyklohexyl (7.0.35) ch3 o-toluyl (7.0.39)
*
A cyklopropyl (7.0.32) .JÔ furyl (7.0.36) tetrahydrofuryl (7.0.37) tienyl (7.0.38)
133 kde * označuje miesto, v ktorom je každý z parciálnych vzorcov 7.0.1 až 7.0.39 pripojený k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0, a pričom každý atóm uhlíka v zvyškoch parciálneho vzorca 7.0.1 až 7.0.39 je poprípade substituovaný substituentom R14; pričom R14 a R15 majú vyššie uvedený význam; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade Noxidovových foriem.
V parciálnych vzorcoch 7.0.1 až 7.0.39, ktoré sú uvedené vyššie, nie sú znázornené žiadne substituenty R9, keďže substituent R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý netvorí integrálnu súčasť pripojeného heterocyklického zvyšku. Substituent R9 je substituentom prípadným, pretože jedným z j’eho výz’namov je -H, a v rade uskutočnení zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 R9 má tento prednostný význam. Iným prednostným významom R9 je -CH3 .
Je treba tiež zdôrazniť rozdiel medzi substituentmi R9 a R15, ktoré sú oba pripojené iba k dusíkovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov predstavujúcich význam Z. Substituent R15 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je integrálnou súčasťou akéhokoľvek heterocyklického zvyšku, ktorý možno definovať prostredníctvom substituenta R7 B v parciálnych vzorcoch 1.1.10 až 1.1.14 a najmä s odkazom na konkrétnejšie heterocyklické zvyšky parciálnych vzorcov 7.0.1 až 7.0.28 a 7.0.31. Oproti tomu substituent R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je síce pripojený ku ktorémukoľvek z heterocyklických zvyškov, ktoré sú definované parciálnymi vzorcami 1.1.10 až 1.1.14, ale netvorí ich integrálnu súčasť. Substituent R15 môže byť pripojený k jednému alebo viacej atómom dusíka a tieto atómy dusíka môžu byť prítomné vo všetkých zvyškoch, ktoré spadajú do rozsahu parciálnych vzorcov 1.1.10 až 1.1.14, ktoré možno charakterizovať ako
134 zvyšky obsahujúce či zahrnujúce heterocyklický zvyšok obsahujúci dusík.
Ako prednostné uskutočnenie vynálezu, kde Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 až 1.1.14 je tiež možno uviesť uskutočnenie, kde zvyšok R7 C predstavuje bicyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zostávajúceho z indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-1benzopyranyl-; chromanyl-; benzotienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-;
benzotiazolyl-; benzotriazolyl-; ftalazinyl-; 1,6naftyridinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; py-E-imido [-4-,-5—d-]-pyr-im-id-inyl—;—imidazo-['17 2-aÝpyri-dány±-’;------------pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny.
Ako ďalšiu demonštráciu prednostných uskutočnení zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 z hľadiska skupiny Z, kde Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.10 až 1.1.4 a R7 C predstavuj e bicyklickú heterocyklickú skupinu, je možno uviesť súbor zvyškov parciálnych vzorcov 7.5.1 až 7.5.29
indolyl (7-5.1)
(7-5.2)
izoindolinyl
benzo[ô] furyl (7.5.4)
2,3-dihydrobenzofuryl
2H-1 -benzopyranyl
chromanyl (7.5.5)
1,3 -dihydroizobenzofuryl; ftalanyl (7.5.6) (7-5.7) (7.5.8)
135
i benzotienyl (7.5.9)
(7.5.10)
benzimidazolyl
(7.5.11) benzoxazolyl (7.5.12)
*
benzotriazolyl benzizoxazozyl (7.5.13) benzotiazolyl (7.5.14)
2H-1,2-benzotiazinyl (7.5.15)
♦
- —1,6-naf-ty-ridiny 1 (7.5.19)
(7.5.16)
1,8-naftyridinyl·
ftalazinyl chinazolinyl chinoxalinyl
pyrimidinyl (7.5.21) (7.5.22) (7.5.23) (7.5.24)
pyrimido[5,4-d]pyrimidinyt (7.5.25)
irnidazo-(1,2-a]pyridinyí (7.5.26)
1»7 naftyridinyl (7.5.27) pteridinyl (7.5.28)
(7.5.29)
136 kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0, a kde každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom R14; pričom R14 a R5 majú vyššie uvedený význam; a vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N-oxidovových foriem; z ktorého je Z v takých prednostných uskutočneniach volený.
5.6.8 Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15
Prednostnými uskutočneniami tohoto vynálezu sú tiež zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, kde terminálny zvyšok spadá do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.15
Pokiaľ terminálny zvyšok Z odpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.15, je zrejmé, že inherentne zahrnuje heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík. Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z uhlíkových atómov tejto heterocyklickej skupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi R14. R14 je tuda prípadným substiuentom na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek (napospol až troch) z atómov uhlíka zbytkov, ktoré spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.15. R14 predstavuje -(Ci-C4)alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C3-C7)cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; pyridylskupinu alebo chinolylskupinu; pričom táto alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl a chinolylskupina je ďalej poprípade substituovaná 1 alebo 2 substituentmi -F, -Cl, -CH3, -OCH3, OR15, -CN alebo -NRL5R17. R16 a R17 prednostne predstavujú -H alebo -CH3. V prípade, že zvyšok R14 je substituovaný,
137 substituentom je prednostne -F alebo -Cl. R14 ďalej predstavuje -F; -Cl; -CF3; oxoskupinu (=0); -OR16, -N02, -CN, -C (=0) OR16, -0-C (=0) R16, -C (=0) NR16R17, -0-C (=0) NR16 R17, - NR16 R17 ,
-NR16C (=0) R17, -NR16C (=0) OR17, -NR16C (=0) OR17, -NR16S (=0) 2R17 alebo -S (=0) 2NR15R17. Okrem vyššie uvedených prednostných uskutočnení substituent, pokiaľ je prítomný, tiež prednostne predstavuje -F, -Cl, -CF3, -OCH3, -CN alebo -N02.
Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z atómov dusíka obsiahnutých v tejto heterocyklickej skupine parciálneho vzorca 1.1.15, ktoré nepredstavujú miesto jej pripojenia, sú poprípade substituované až tromi substituentmi R15. Akýkoľvek atóm síry, ktorý by sa mohol v tejto heterocyklickej skupine vyskytovať, pokiaľ nepredstavuje miesto pripojenia tejto heterocyklickej skupiny] je substituovanými/, 1 alebo aiómamí-kýšiiká^
Prípadný substituent R15 na dusíku heterocyklickej skupiny predstavuje -H; -C(=O)OR15; -C (=0) N16R17; - (C1-C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C2-C4) alkenylskupinu; - (Cj.-C2) alkoxyskupinu, prednostne -OCH3; - (C3-C7)cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu; fenylskupinu alebo benzylskupinu; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl- a benzylskupina je poprípade substituovaná až dvomi substituentmi R11.
Sub-substituent R11 predstavuje -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN; -C (=0) NR18R19; NR18R19; -NR18C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; NR18S (=0) PR19; -S (=0)PNR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2, prednostne 2; - (Ci~C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; alebo - (C1-C4) alkoxyskupinu, pričom keď R11 predstavuje skupinu -OR16 uvedenú vyššie, R15 predstavuje -(C1-C4)alkylskupinu, prednostne -OCH3; a pričom uvedené alkylové a alkoxylové skupiny sú ďalej poprípade substituované až 3 substituentmi zvolenými z -F; Cl; - (C1-C2) alkoxykarbonylskupiny; - (Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a - (C1-C2) alkylkarbonyloxyskupiny. R18 a R19 predstavuje -H
138 alebo - (Ci~C2) alkylskupinu, prednostne -CH3; poprípade substituovanú až 3 substituentmi -F alebo -Cl.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0, kde terminálna skupina Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15, kde počet a poloha uhlíkových atómov a ich nahradenie jedným alebo viacej hetereoatómami a substitúcie jedného alebo viacej z týchto uhlíkových atómov substituentom R14, kde R14 predstavuje oxoskupinu oxo (=0), sú zvolené tak, že Z predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z parciálnych vzorcov 1.7.1 až 1.7.46
sukcinimid-1-yl (1.7.1) glutarimid-1-yl (1-7.2)
piperid-2-on-1-yl (1-7.4) pyrrolidin-2-on-1 -yl (1.7.3)
pyrid-2-on-1-y| (1.7.5)
H
O pyrid-4-on-1-y| (1.7.6)
pyrazol-5-on-1-y| (1.7.10) pyridazin-3-on-2-y| (1.7.7)
H imidazolidin-2,4-díon1-yl (1.7.11) imidazolidin-2-on-1 -yl (1.7.9)
N
Q=o azetidin-2-on-1-y|
piperazin-2,5-dion1-yl (1.7.12)
139
4,5-dihydro-5-oxo1/7-tetrazol-1-yl (1.7.13)
.lH-cyk.loheptimidazol-2-on-1-yl (1.7.17) benzimidazolin-2-on1-yt (1.7.14)
2-azabícyklof2,2,1J. hept-5-en-3-on-1-yl (1.7.18) lH-chinoxalin2-on-l-yl (1.7.15) . “V© o norbom-5-en-2,3dikarboximid-1-ýl (1.7.19) lH-chinazolin2-on-l-yl (1.7.16)
ftalimid-l-yl; 1H-isoindol -1,3(27/)dion-1-yl (1.7.20)
O
2H-azepin-2-on-1-yi
S-azabicyklcp,! ,0]hexan ^2,4-dipn-3-yl (1.7.21) (1.7.22) pyrazolidin-3,5-dion- imidazolidin-2-on-1 -yl 1-yl (1.7.23) (1.7.24)
x
oxazo(idin-2 -on-1 -yl (1.7.25)
1,3,4-oxadiazol’2(3W)-on-3-yl (1.7.26) tiazolidin-3-yl (1.7.27) ./
N-N / imidazol-1-yl (1.7.29) pyrrolidin-1-yl (1.7.33) pyrazol-1-yl (1.7.30)
N=N tetrazol-1-yl (1.7.34) lH-1,2,4-triazol-1-yl (1.7.31)
N
N-N *
lH-1,2,3-triazol-1-yi (1.7.28)
azet!din-1-yl (1.7.32)
piperazin-1-yl (1.7.36)
x piperidin-1-yl (1.7.35)
140
3-azabicyklo [3,2,2]ηοη-3-yl (1.7.37)
O
O
1,3-dihydro-indol-2on-1-y| (1.7.41)
H /-/-indazol-3-on-2-yl
O pyrrolo[3,4-b]pyridin5,7-dion-6-yl (1.7.38)
2,3-dihydrc-izo-tndol1-on-2-yi (1.7.39) pyrrolo[3,4-Ď]pyridin
7-on-6-yi (1.7.40)
1H-pyrazolo[4,5e]pyridtn-7-on-2-yl (1.7.43) /7-pyrazolo[4,5f]pyridin-4-on-2-yl (1.7.44) pyrrolo[4,5-b]pyridin3-on-2-yl (1.7.42)
H-benzimidazol-2οη-3-yi (1-7.45) (1.7.46)
Akýkoľvek zvyšok, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z parciálnych vzorcov 1.7.1 až 1.7.46, znázornených vyššie, je poprípade substituovaný (1) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (2) na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem; a (3) na ktoromkoľvek svojom atóme síry 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka.
Vynález je ďalej ilustrovaný z hľadiska prednostných subgenerických súborov zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, kde R*7c
141 a R5 sú v parciálnych vzorcoch 1.1.10 až 1.1.15 zvolené tak, že
Z predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálnych vzorcov 8.0.1 až 8.0.139
O
/
(8.0.4)
(8.0.5) h3c
(8.0.6)
(8.0.13)
(8.0.15) (8.0.16)
(8.0.12)
(8.0.14)
(8.0.20)
142
(8.0.22)
(8.0.21)
(8.0.24)
(8.0.27)
(8.0.28) ’ í80·25) (8.0.26)
(8·°·29) (8.0.30)
O
N—N
--5-f3c
(8.0.32) (8.0.31)
(8.0.35)
(8.0.36) (8·θ·33) (8.0.34)
O Γ^ΟΗ
H N—O (8.0.37)
(8.0.38)
O
H O—N H
(8.0.40)
(8.0.41)
(8.0.39)
143
Ο
(8.0.45) Ο
(8.0.49) (8.0.46) Ο
(8.0.50) (8.0.47) Ο
(8.0.48) Ο
(8.0.52) (8.0.51)
(8.0.56) (8.0.53) (8.0.54) (8.0.55)
(8.0.59)
(8.0.61)
(8.0.62)
(8.0.63) τ
Ο c ô (8.0.64)
ΙΖ'
(8.0.65)
(8.0.66)
(8.0.67)
(8.0.68)
144
Η (8.0.69) (8.0.70).
Ο
(8.0.71)
(8.0.72)
(8.0.76) (8.0.73) (8.0.74) (8.0.75)
(8.0.80)
(8.0.81) (8.0.82)
Ο Ο (8.0.85) (8.0.86)
(8.0.87) (8.0.88)
Ο (8.0.89)
(8.0.90)
(8.0.91)
145
(8.0.93)
(8.0.94)
I
Νχ ο° (8.0.97)
(8.0.98)
h3c (8.0.99)
(8.0.100) <
(8.0.103) (8.0.102) (8.0.101)
(8.0.104) Ο
Ν-Ν / • H3C (8.0.105)
(8.0.108)
(8.0.107) (8.0.106)
(8.0.112) (8.0.110) (8.0.109)
(8.0.111)
(8.0.113) (8.0.114) (8.0.115)
146
(8.0.117) (8.0.118)
(8.0.119)
(8.0.120)
(8.0.121)
(8.0.123)
(8.0.124) (8.0.122)
II Ο
ιι Ο
Ο ο (8.0.131). (8.0.132) (8.0.129)
(8.0.130)
(8.0.136) (8.0.133) (8.0.134)
Ο II
--N—S — CH, Η II ο
(8.0.137)
Ο
II • — Ν — S—CF. Η ||
Ο (8.0.135)
(8.0.139) (8.0.138)
147
Všetky zvyšky, ktoré predstavujú člen zvolený zo súboru zostávajúceho z parciálnych vzorcov 8.0.1 až 8.0.139, znázornených vyššie, sú poprípade substituované (1) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (2) na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem a prípadných N-oxidových foriem; alebo (3) na ktoromkoľvek svojom atóme síry 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka.
5.7 Reprezentatívne zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0
V predchádzajúcom texte sú popísané rôzne prednostné aspekty zlúčenín obecného vzorca 1.0.0. Pre ďalšiu ilus t rác iu rozsahu a obsahu vynálezu sú ďalej uvedené konkrétne zlúčeniny patriace do rozsahu obecného vzorca 1.0.0. Tieto zlúčeniny vzorcov 8.5.1 až 8.5.28 sú však iba ilustratívnymi príkladmi, ktoré rozsah vynálezu neobmedzujú.
148 ' - [ [[2-Benzo[1,3]díoxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino]metyl] -3'-fluórbifenyl-3- karboxylová kyselina vzorca 8.5.3.
4’-[[[2-[3-Kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]metyl]bifenyl -3’-fluórbifenyl-3-ka-nbG-x-yiová-lry^’erlrtna^vižorcä-8Τ5ΤΪ7 [4'-({[2- (Benzo [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}
-metyl)bifenyl-4-yloxy] octová kyselina vzorca 8.5.5.
[4' - ({ [2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}
-metyl)bifenyl-4-yloxy] octová kyselina vzorca 8.5.6.
J
149
I
[4'- (( [2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}
-metyl)bifenyl-4-yloxy] octová kyselina vzorca 8.5.7.
( + ) -2-[4’- ({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}
-metyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy] propmónová” kysoió-n-a- vzorca—8v5v8-----
(±) 2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín
-N-(2'-fluór-4'[1- (lH-tetrazol-5vl)etoxy]bifenyl-4-ylmetyl} nikotinamid vzorca 8.5.9.
!
( + ) - _ -({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}
-metyl)- 3'-fluórbifeny1-2-yloxy] propiónová kyselina vzorca 8.5.10.
150 (±) -2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N- (2'-fluór-4’[1-(5-metyl-4H[1,2,4]triazol-3-yl)etoxyjbi-fenyl-4-ylmetyl} nikotinamid vzorca 8.5.11.
(±) -N-[4'-(1-Karbamoyletoxy)-2’-fluórbifenyl-4-ylmetyl]-2-(3ky ano f enoxy) nikotínamid-mzzO-rca----------8T5TÍ2 (±) -2-[2,3'-Difluór-4'-({[2-(3metoxyfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] amino}-metyl)bifenyl -4-yloxy]propiónová kyselina vzorca 8.5.13.
-2-(Benzo[1,3}dioxol-5-yloxy)-N-(4'-karbamoylmetyl-3fluórbifenyl-4-ylmetyl) nikotinamid vzorca 8.5.14.
O
151
152
5-Fluór-N-(3-fluór-4'-{[(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-karbonyl)amino] metyl}bifenyl-4-ylmetyl)-2(3-metoxyfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.19
-_(Benzo [1,3 ldiox.ol- 5 ·=-γ-1-©χγ-)—----------N-{2'-fluór-4’- t(2-metoxybenzoylamino)-metyl]bifenyl-4-ylmetyl] íikotínamid vzorca 8.5.20
N-[4'-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)- 2'-fluórbifenyl-4-ylmetyl]-2 - (4-fluórfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.21
N-(2'-Fluór-4'-{[(3H-imidazol-4 karbonyl)amino]metyl]bifenyl-4- -ylmetyl)-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.22
153 ( + ) -3-[41- ({ [2-(3-Chlór-4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino} -metyl)- 2-fluórbifenyl-4-yloxy]maslová kyselina vzorca 8.5.23.
1 2-[4’-({[2-(Benzo [2,1,3]tiadiazol-5 -yloxy)-pyridín-3-karbonyl]amino} -metyl)-2-fluórbifenyl-4-yl]-2metylpropiónová kyselina vzorca 8.5.24
(±)-2-[4'-({ [2-(Benzo [2,1,3] oxa
-diazol-5-yloxy)-pyridin-3-karbonyl] amino}-metyl)-2-fluórbifenyl-4-yl]-2-oxy] netylpropiónová kyselina vzorca
8.5.25
í + 1 Γ-. . Τ-.Ί Λ , / ro _ l -> _ (±)-2-[3’-Fluór-4'-({[2-(2-metyl 2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín2- karbonyl]amino}-metyl)bifenyl-4-yloxyl propiónová kyselina vzorca
8.5.26
154
2-(3-Kyanofenoxy)-N-[2'-fluór-4'-[(pyridíη-2-ylmetyl)karbamoyl]-bifenyl-4-ylmetyl}nikotínamid vzorca 8.5.27
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2’-fluór-4’-[(chinolín-2-ylmetyl)karbamoyl]-bifenyl-4-ylmetyl}nikotínamid vzorca 8.5.28
5-Fluór-2-(4—fluórfenoxy)-N- [3-fluór-3’-(ÍH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]nikotínamid vzorca 8.5.29
N-{3-Fluór-4'[(l-oxypyridín-2 -ylmetyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmetyl}-2-(3-metoxyfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.30
155
0 l| F
1 Y
í I H |l J
1 (±)N-[3-Fluór-4’-(2-hydroxy-1,2- Ό Π 1
, dimetylpropoxy)bifenyl-4-yl- X 1
metyl]-2-(4-fluórfenoxy) (í Ί o
nikotinamid vzorca 8.5.31 Y
Y Y ch3
F H3C OH
O
_ —-—--- - [j--- -—----
— r ' YY F
N-[2’-Fluór-4'-(1-hydroxy-l-metyl- í / H O
-etyl)bifenyl-4-yl- N 0
metyl]-2-(4-fluórfenoxy) k /C^3
nikotinamid vzorca 8.5.32 A
v HO CH3
F
0 II
1 A
II H 1 J
2-(3-Chlór-4-fluórfenoxy)-N[4’- 11 l
-(pyridin-2-ylmetoxy)bifenyl-4- N 1
-ylmetyl]nikotinamid vzorca f A O 1
8.5.33 í Ya Y
1
F
156
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu
6.0 Spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca 1.0.0
Spôsob, ktorý je vhodný pre prípravu pravej strany zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, kde Q2 predstavuje bifenylový zvyšok parciálneho vzorca 1.2.1, a Z predstavuje karboxylový zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, je znázornený ďalej v schéme 10.0.0
Schéma syntézy 10.0.0
---------------f<LiisX{LÍnak<>-l-at-G-)-d-i-bár------------dppfPdCl2
f talimid
C
PPh3
DEAD
THF; f izbová teplota
157
Ľavú stranu zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je možné pripravovať po prevode medziproduktu vzorca 10.0.5 na odpovedajúci amín amidovou kopuláciou vhodne substituovanej fenoxy-, fenyltio- alebo fenylsulfonyl-nikotínovej kyseliny s pravostranným zvyškom pripraveným spôsobom popísaným vyššie. Tieto stupne sa uskutočňujú spôsobom znázorneným v schéme 10.1.0
Schéma syntézy 10.1.0 e
izbová teplota
Aryf
NH2NH2-xH2O ----MeOH~ THF;
. Aryl R
4-F-fenyl H
sesamol H
sesamol F
' 3-CN-fenyl F
HOBT EDCI DMF;
izbová teplota (10.0.7)
1.0 N NaOH
FBuOH
H2O reflux alebo l,0N LiOHi THF, H2O,.
izbová teplôt n i ·
158
Ďalšie zlúčeniny patriace do rozsahu obecného vzorca 1.0.0 je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 pripravených podlá schém syntézy 10.0.0 a 10.1.0 vhodnými reakciami na skupine Z (keď skupina Z predstavuje karboxyskupinu) .
7.0 Farmaceutické soli a iné formy
Vyššie popísané zlúčeniny podlá vynálezu je možno používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických tried zlúčenín, ku ktorým popísané zlúčeniny patria. Do rozsahu vynálezu patrí použitie zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí odvodených od rôznych organických a anorganických kyselín a báz za použitia o sebe známych spôsobov.
Farmaceutický vhodné soľné formy zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 sa väčšinou pripravujú obvyklými spôsobmi. V prípade, že zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 obsahuje skupinu karboxylovej kyseliny, možno jej vhodnú sol získať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s vhodnou bázou za vzniku odpovedajúcej adičnej soli s bázou. Ako príklady takých báz možno uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid lítny; hydroxidy kovov alkalických zemín, ako hydroxid bárnatý alebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovov, napríklad etoxid draselný a propoxid sodný; a rôzne organické bázy, ako piperidin, dietanolamín a N-metylglukamin, a tiež soli s hliníkom.
Adičné soli niektorých zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 s kyselinami je možno pripravovať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s farmaceutický vhodnou organickou alebo anorganickou
159 kyselinou, napríklad za vzniku hydrohalogenidu, ako hydrochloridu, hydrobromidu alebo hydrojodidu. Ako príklady ďalších solí je možno uviesť odpovedajúce soli s inými minerálnymi kyselinami, ako sulfáty, nitráty, fosfáty atď., alkyl- amonoarylsulfonáty, ako etánsulfonáty, toluénsulfonáty a benzénsulfonáty, a ďalej soli s inými organickými kyselinami, ako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty,salicyláty, askorbáty atď.
Ako neobmedzujúce príklady adičných solí zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 s kyselinami, teda možno uviesť acetáty, adipáty, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty (besyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bromidy, butyráty, gáforáty, gáforsulfonáty, kapryláty, chloridy, chlórbenzoáty, citráty, cykĺopentánpropionáty, diglukonáty, dihydrogenfosfáty, dinitrobenzoáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, galaktaráty (od kyseliny slížovej), galakturonáty, glukoheptanoáty, glukonáty, glutamáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, jodidy, izotionáty, izobutyráty, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, metafosfáty, metánsulfonáty, metylbenzoáty, monohydrogenfosfáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, persulfáty, fenylacetáty,
3-fenylpropionáty, fosfáty, fosfonáty a ftaláty.
Ako neobmedzujúce príklady solí, ktoré zlúčeniny podlá vynálezu tvoria s bázami, je možno uviesť soli hlinité, amónne, vápenaté, medi, železnaté, železité, lítne, horečnaté, mangánaté, manganičité, draselné, sodné a zinočnaté. Z vyššie uvedených soli sa prednosť dáva soliam amónnym, soliam s alkalickými kovmi ako sodíkom a draslíkom, a soliam s kovmi alkalických zemín ako vápnikom a horčíkom. Ako neobmedzujúce
160 príklady solí zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 odvodených od farmaceutický vhodných netoxických báz, možno uviesť prirodzené substituované amíny, cyklické amíny a bázické ionexy, napríklad soli s arginínom, betaínom, kofeínom, chlórprokaínom, cholínom, N, N'-dibenzyletyléndiamínom
(benzatínom), dicyklohexylamínom, dietanolamínom,
dietylamínom, 2-dietylaminoetanolom, 2-dimetylaminoetanolom,
etanolamínom, etyléndiamínom, N-etylmorfolínom, N-
etylpiperidínom, glukamínom, glukózamínom, histidínom, hydrabamínom, izopropylamínom, lidokaínom, lyzínom, meglumínom, N-metyl-D-glukamínom, morfolínom, piperazinom, piperidínom, polyamínovými živicami, prokaínom, purínmi, teobromínom, trietanolamínom, trietylamínom, trimetylamínom, tripropylamínom a tris(hydroxymetyl)metylamínom (trometamínom).
Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú skupiny s bázickým dusíkom, môžu byť kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, napríklad dimetyl-, dietyladiamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylchloridom alebo fenetylbromidom. Takéto soli umožňujú prípravu zlúčenín podlá vynálezu, ktoré sú rozpustné ako vo vode, tak v oleji.
Z vyššie uvedených farmaceuticky vhodných solí, možno ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty,
161 meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, tiomalátové, toluénsulfonátové a trometamínové soli.
Adičné soli bázických zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 s kyselinami sa pripravujú tak, že sa bázická zlúčenina zvyčajným spôsobom uvedie do styku s odpovedajúcou kyselinou v množstve dostatočnom pre vznik soli. Voľnú bázu možno opäť získať tak, že sa soľná forma uvedie do styku s bázou a voľná báza sa zvyčajným spôsobom izoluje. Volné bázy sa od svojich soľných foriem máličko líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú pre účely tohoto vynálezu ekvivalentné.
Ako už bolo naznačené vyššie, zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 tvoria farmaceutický vhodné adičné soli s bázami, ako s kovmi alebo s amínmi, ako s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako prednostné kovy možno uviesť sodík, draslík, horčík a vápnik, a ako prednostné amíny N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, N-metyl-D-glukamín a prokaín.
Adičné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu s bázami sa zvyčajne pripravujú tak, že sa voľná kyselina uvedie do styku s odpovedajúcou bázou v množstve, ktoré je dostatočné pre vznik soli. Voľnú kyselinu je spätne možno získať tak, že sa sol uvedie do styku s kyselinou a zvyčajným spôsobom sa izoluje soľná forma. Voľné kyseliny sa od svojich soľných foriem máličko líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú pre účely tohoto vynálezu ekvivalentné.
162
V prípade, že zlúčenina podlá vynálezu obsahuje viacej ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež patria niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takýchto niekoľkonásobných soľných foriem je možno uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimegluminové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
Výraz farmaceutický vhodná soľ možno teda vo svetle vyššie uvedeného textu chápať ako účinnú prísadu zahrnujúcu zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0 vo forme soli, najmä pokiaľ táto soľná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti jej voľnej forme alebo inej skôr použitej soľnej forme. Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiaducu farmakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju skôr nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady po stránke jej terapeutickej aktivity v organizme.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré možno kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, čo následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej soľnej formy. Ďalej, za použitia vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšej absorpcie účinnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako aj pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii.
163
Z hľadiska bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom podávania účinnej prísady obecného vzorca 1.0.0 podávanie perorálne. Absorpcia takýchto perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou za prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej flóry alebo pečene. Formulácia účinnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soľné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného či väčšieho počtu vyššie uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 pripravené spôsobmi popísanými v tomto texte, sa dajú z reakčnej zmesi, v ktorej sú ako konečné produkty obsiahnuté, izolovať za použitia všetkých spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Po izolácii je zlúčeninu možno purifikovať za použitia známych spôsobov. Ako rôzne spôsoby a postupy, ktorých možno použiť pre izoláciu a purifikáciu zlúčenín podľa vynálezu, možno uviesť napríklad destiláciu, prekryštalizovanie, stĺpcovú chromatografiu, ionexovú chromatografiu, gélovú chromatografiu, afinitnú chromatografiu, preparatívnu chromatografiu na tenkej vrstve a extrakciu rozpúšťadlom.
7.1 Stereoizoméry
Zlúčenina patriaca do rozsahu obecného vzorca 1.0.0 môže mať taký charakter, že atómy, ktoré ju tvoria, môžu byť v priestore usporiadané dvomi či viacej rôznymi spôsobmi, hoci ich konektivita zostáva rovnaká. Tieto zlúčeniny sa teda vyskytujú vo forme stereoizomérov. Cis-trans izoméria je však
164 iba jedným typom stereoizomérie. Pokial stereoizoméry predstavujú zrkadlové obrazy, ktoré sa nedajú uviesť do zákrytu, jedná sa o enantioméry, ktoré vykazujú chiralitu, majú sa k sebe ako pravá a ľavá ruka, keďže vo svojej štruktúre obsahujú jeden či viacej asymetrických atómov uhlíka. Enantioméry sú opticky aktívne, a teda rozlíšiteľné, keďže otáčajú rovinu polarizovaného svetla v rovnakej miere, ale v obrátenom smere.
Pokial zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 obsahuje dva či viacej asymetrických atómov uhlíka, každý z nich môže byť v dvoch možných konfiguráciách: napríklad v prípade dvoch prítomných asymetrických uhlíkov jestvujú štyri možné stereoizoméry. Ďalej sa dajú tieto štyri možné stereoizoméry usporiadať do šiestich možných párov stereoizomérov, ktoré sa budú vzájomne líšiť. Aby molekuly v páre, ktoré obsahujú viacej ako jeden asymetrický uhlík, boli enantioméry, musia mať rozdielnu konfiguráciu na každom asymetrickom uhlíku. V pároch, ktoré nie sú enantiomérne, jestvuje iný stereochemický vzťah, označovaný ako diastereomérny. Stereoizoméry, ktoré nie sú enantioméry, sa označujú ako diastereoizoméry, či zvyčajnejšie ako diastereoméry.
Všetky tieto dobre známe aspekty stereochémie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 tvoria súčasť tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu teda spadajú zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, ktoré sú stereoizoméry, a v prípade enantiomérov, jednotlivé enantioméry, racemické zmesi enantiomérov a umelé, t.j. vyrobené zmesi, ktoré obsahujú enantioméry v pomere, ktorý sa líši od pomeru enantiomérov v racemickej zmesi. V prípade, že zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 tvorí stereoizoméry, ktoré sú diastereoméry, dc rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé diastereoméry tejto zlúčeniny i zmesi dvoch či viacej takých diastereomérov v akomkoľvek pomere.
165
Napríklad v prípade, že v zlúčenine obecného vzorca 1.0.0 je jediný asymetrický atóm uhlíka, čo vedie k (-)(R) a (+)(S) enantiomérom, do rozsahu tejto zlúčeniny patria všetky farmaceutický vhodné solné formy, proliečivá a metabolity týchto entít, ktoré sú terapeuticky účinné a užitočné pri liečení alebo prevencii uvedených chorôb a stavov. Pokial sa zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 vyskytuje vo forme (-)(R) a (+)(S) enantiomérov, do jej rozsahu tiež patri samotný (+)(S) enantiomér alebo samotný (-)(R) enantiomér, v prípade, že celá alebo v podstate celá terapeutická aktivita alebo jej prevážna časť prináleží iba jednému z týchto enantiomérov a/alebo nežiaduce vedľajšie účinky prináležia iba jednému z týchto enantiomérov. Pokial medzi biologickými aktivitami oboch enantiomérov nie je v podstate žiaden rozdiel, do rozsahu zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 patrí (+)(S) enantiomér a (-)(R) enantiomér dohromady ako racemická zmes alebo ako neracemická zmes, ktorá ich obsahuje v akomkoľvek pomere.
Napríklad konkrétna biologická aktivita a/alebo fyzikálne a chemické vlastnosti páru alebo množiny enantiomérov zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, pokiaľ jestvujú, môže naznačiť, akých určitých pomerov použiť pri vytváraní konečného terapeutického produktu. Napríklad v prípade páru enantiomérov je možno ich použiť v pomeroch, ako 90 % (R) - 10 % (S), 80 % (R) - 20 % (S) , 70 % (R) - 30 % (S) , 60 % (R) 40 % (S) , 50 % (R) - 50 % (S) , 40 % (R) - 60 % (S) , 30 % (R) - 70 % (S) , 20 % (R) - 80 % (S) a 10 % (R) - 90 % (S) . Po vyhodnotení vlastností rôznych enantiomérov zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, pokiaľ jestvujú, je možno priamo stanoviť pomerné množstvá jedného alebo viacej takých enantiomérov s požadovanými vlastnosťami, ktoré budú tvoriť konečný terapeutický produkt.
166
7.2 Izotopy
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny označené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradených atómom alebo atómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré sú dostupné na trhu a možno ich za použitia zavedených postupov začleniť do zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, je možno uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako sú 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, n0, 31P, 32P, 35S, 18F a 3SC1. Do rozsahu tohoto vynálezu patria zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a ich proliečiv, ktoré obsahujú jeden alebo viacej z vyššie uvedených izotopov a/alebo iných izotopov iných atómov.
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 označené izotopmi sú užitočné v rade ohľadov. Napríklad zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 označené izotopmi, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva trítiovaným izotopom t.j. 3H izotopom, alebo 14C izotopom, keďže ich možno ľahko pripravovať a detekovať. Zavedením ťažších izotopov, ako deutéria, t.j. 2H, do zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je možno dosiahnuť určitých terapeutických výhod vyplývajúcich z vyššej metabolickej stability. Vyššia metabolická stabilita sa priamo odrazí v predĺžení polčasu in vivo alebo znížení potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 označené izotopmi možno zvyčajne pripravovať spôsobmi znázornenými v schémach alebo popísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa
167 reagenty neoznačené izotopmi nahradia ľahko dostupnými reagentmi označenými izotopmi.
Do zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je tiež za účelom ovplyvnenia oxidačného metabolizmu tejto zlúčeniny primárnym kinetickým izotopovým efektom možno zavádzať deutérium, 2H. Primárny kinetický izotopový efekt je zmena rýchlosti chemickej reakcie vyvolanej substitúciou izotopového jadra, ktorá je ďalej vyvolaná zmenou energií základného stavu potrebných pre tvorbu kovalentnej väzby po izotopovej substitúcii. Nahradenie ťažším izotopom zvyčajne vedie k' zníženiu energie základného stavu pre chemickú väzbu, čím dôjde k zníženiu rýchlosti stupňa, v ktorom dochádza k štiepeniu väzby, ktorý limituje rýchlosť. Pokiaľ k štiepeniu väzby dochádza v oblasti sedlového bodu pozdĺž osi multiproduktovej reakcie alebo blízko nej, distribučné pomery produktu môžu byť významne zmenené. Napríklad keď sa deutérium naviaže k atómu uhlíku na nemeniteľnom mieste, je rýchlostný pomer km/kD typicky 2 až 7. Tento rýchlostný pomer, úspešne aplikovaný na oxidačné nestále zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, môže dramaticky ovplyvniť profil takejto zlúčeniny in vivo a môže viesť k zlepšeným farmakokinetickým vlastnostiam.
Pri vývoji terapeutických činidiel sa odborník usiluje optimalizovať farmakokinetické parametre a súčasne zachovať žiaduce vlastnosti in vitro. Jestvuje dôvodné podozrenie, že rad zlúčenín so zlým farmakokinetickým profilom trpí nestabilitou voči oxidačnému metabolizmu. Teraz dostupné in vitro stanovenie s pečeňovými mikrozómami poskytuje cenné informácie o priebehu tohoto oxidačného metabolizmu, čo ďalej umožňuje racionálnu tvorbu deuteriovaných zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 so stabilitou zlepšenou vďaka odolnosti voči takému oxidačnému metabolizmu. Bolo teda dosiahnuté významného zlepšenia farmakokinetického profilu zlúčenín obecného vzorca
168
1.0.0, čo možno kvantitatívne vyjadriť pomocou zvýšenia polčasu in vivo (t/2) , koncentrácie pri maximálnom terapeutickom účinku (Cmax , plochy pod krivkou závislosti odpovedi od dávky (AXJC) a F; a pomocou zníženia clearancie, dávky a nákladov na tovar.
Napríklad zlúčenina obecného vzorca 1.0.0, ktorá má niekoľko potenciálnych miest pre oxidačný metabolizmus, napríklad benzylové atómy vodíka a atómy vodíka v polohe a vzhľadom na dusíkový atóm, sa pripraví ako rad analógov, v ktorých sú rôzne kombinácie vodíkových atómov nahradených atómami deutéria tak, že atómy deutéria nahradzujú niektoré, väčšinu alebo všetky z týchto atómov vodíka. Stanovenie polčasu predstavuje účelné a presné stanovenie miery zlepšenia odolnosti voči oxidačnému metabolizmu. Týmto spôsobom sa zistí, že polčas rodičovskej zlúčeniny sa vďaka takému nahradeniu vodíka deutériom môže predĺžiť až o 100 %.
Nahradenie vodíka deutériom v zlúčeninách obecného vzorca 1.0.0 sa tiež môže použiť pre dosiahnutie priaznivej zmeny profilov metabolitov rodičovskej zlúčeniny, ako spôsobu znižovania alebo eliminácie nežiaducich toxických metabolitov. Napríklad v prípade toxického metabolitu, ktorý vzniká oxidačným štiepením väzby uhlík-vodík, C-H, sa dôvodne predpokladá, že deuteriovaný analóg bude výrazne znižovať alebo eliminovať tvorbu nežiaduceho metabolitu, dokonca aj keď táto konkrétna oxidácia nie je stupňom určujúcim rýchlosť.
Ďalšie informácie o stavu techniky, pokiaľ ide o nahradzovanie vodíka deutériom možno nájsť napríklad v publikáciách Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992 až 3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987; Foster, Adv. Drug. Res. 14, 1 až 40, 1985; Gillette et al.,
169
Biochemistry 33(10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.
8.0 Terapeutické aplikácie a klinické výsledky
Ďalší popis sa týka terapeutických aplikácií, ktoré prichádzajú v úvahu pre zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 a prípadných klinických výsledkov, ktoré sú s nimi v súvise. Tiež je tu uvedený popis rôznych in vitro stanovení a skúšok na zvieracích modeloch, ktoré môžu poskytnúť dostatočné údaje pre definíciu a doloženie terapeutickej užitočnosti zlúčenín obecného vzorca 1.0.0.
Terapeutická užitočnosť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 sa vzťahuje na pacientov alebo subjekty postihnuté vyššie uvedenými chorobami alebo stavmi, ktorí teda takéto liečenie potrebujú.
Kladné výsledky sú terapeutické bez ohľadu na to, či sa zlúčeniny podávajú zvieratám alebo ľuďom. Pojmov zviera a zvieratá” sa používa čisto pre zdôraznenie človeka oproti iným príslušníkom živočíšnej ríše. Zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je možno používať pri liečení cicavcov, a najmä ľudí. Do rozsahu tohoto vynálezu spadajú všetky ďalšie delenia triedy cicavcov (Mammalia) vzhľadom na to, že sú recipientmi tu popísaného terapeutického liečenia. Cicavce majú pre človeka hodnotu ako domáci maznáčikovia, a sú teda pravdepodobnými liečenými subjektami. To sa vzťahuje najmä na psov a mačky. Iné cicavce sú hodnotné ako domestikované zvieratá, a ich liečenie podľa vynálezu je pravdepodobné vzhľadom na negatívny ekonomický dopad neliečených chorôb a stavov. To sa týka najmä koňov, hovädzieho dobytka, prasiat a oviec.
170
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú izozým PDE4. Ich terapeutické aplikačné rozmedzie je teda široké, ako je uvedené ďalej, vzhľadom na základnú rolu, ktorú rodina izozýmov PDE4 hrá vo fyziológii všetkých cicavcov. Enzymatickou rolou izozýmov PDE4 je intracelulárna hydrolýza adenozin 3' , 5'-monofosfátu (cAMP) v prozápalových leukocytoch. cAMP je ďalej v organizme zodpovedný za sprostredkovanie účinkov radu hormónov, a inhibicia PDE4 následkom toho hrá významnú úlohu pri rôznych fyziologických procesoch. Účinky inhibítorov PDE na rôzne odpovedi zápalových buniek, medzi ktoré okrem zvýšenia cAMP patrí inhibicia produkcie hyperoxidu, degranulácie, chemotaxie a uvoľňovania faktora nekrózy nádorov alfa (TNFa) u eozinofilov, neutrofilov a monocytov.
PDE4 bola po prvý raz identifikovaná v roku 1985 (Nemoz et al. Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a skoro boli klinickým skúškam na CNS indikácie, ako depresia, podrobené inhibítory PDE4 rolipram a denbufilin. Následne sa zistilo, že PDE4 je hlavnou fosfodiesterázou v zápalových leukocytoch. V ľudských tkanivách sú široko distribuované štyri podtypy PDE4, t.j. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, na základe stanovenia prítomnosti ich mRNA. PDE4D je exprimovaná v tkanive obličiek, týmusu, tenkého čreva a leukocytoch v periférnej krvi (PBL). Iba slabo je exprimovaná v tkanive srdca, placenty, pečene, podžalúdkovej žľazy, sleziny, semenníka a vaječníkov. PDE4A a PDE4B sú tiež silno exprimované v tkanive mozgu a kostrového svalstva a iba slabo v tkanive placenty, pečene a vaječníkov. PDE4C je taktiež silno exprimovaná v tkanive kostrového svalstva a slabo v tkanive vaječníkov. PDE4C vo väčšine uvedených tkanivách zvyčajne nie je detekovateľná.
Rodina izozýmov PDE4 je prevládajúcou formou fosfodiesterázy, ktorá sa nachádza v typoch buniek
171 podieľajúcich sa na chronických zápalových chorobách, a zo všetkých typov buniek pochádzajúcich z kostnej drene fosfodiesterázu neexprimujú jedine doštičky. PDE4 je hlavným enzýmom, ktorý metabolizuje cAMP v imunitných a zápalových bunkách a je jedným z dvoch hlavných enzýmov metaboližujúcich cAMP v hladkom svalstve dýchacích ciest. PDE4 je výlučne prítomná v neutrofíloch, eozinofiloch, bazofiloch a monocytoch, zatiaľ čo u makrofágov možno preukázať aktivitu PDE3 a PDE1 a u T lymfocytov aktivitu PDE7. Pozitívne protizápalové účinky inhibítorov PDE boli skôr preukázané za použitia in vitro skúšok, pri ktorých sa zistilo, že takéto zlúčeniny inhibujú tvorbu hyperoxidu v ľudských monocytoch, eozinofiloch a neutrofiloch, uvoľňovanie mediátora v bazofiloch, makrofágoch a neutrofiloch a uvoľňovanie TNFa v monocytoch a makrofágoch. Inhibítory PDE tiež inhibujú uvoľňovanie mediátora zápalových buniek typu monocytov a makrofágov pochádzajúcich z monocytov, pľúcnych žírnych buniek, T lymfocytov, B lymfocytov, alveolárnych makrofágov a eozinofilov.
Skôr boli tiež pozorované kladné protizápalové účinky in vivo, ako je inhibícia mikrovaskulárneho presakovania do pľúc senzitizovaných morčiat a zníženia bronchiálnej hyperreaktivity a eozinofílie u makakov javanských po opakovanej provokácii antigénom. Tiež sa ukázalo, že inhibítory PDE4 účinne potlačujú uvoľňovanie TNFa z mononukleárnych fagocytov.
8.1 Astma
Jednou z najvýznamnejších chorôb, ktorú možno liečiť inhibítormi PDE4, najmä PDE4D, obecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu, je astma - chronická, stále častejšia choroba, s ktorou sa možno stretnúť na celom svete, pre ktorú je
172 charakteristická intermitentná reverzibilná obštrukcia dýchacích ciest, hyperreaktivita dýchacích ciest a zápal. Príčina vyvolávajúca astmu ešte nebola zistená, ale naj zvyčajnejším patologickým vyjadrením astmy je zápal dýchacích ciest, ktorý môže byť značný dokonca i v dýchacích cestách pacientov s miernou formou astmy. Skúškami s biopsiou a lavážou priedušiek sa jasne ukázalo, že astma zahrnuje infiltráciu žírnych buniek, eozinofilov a T-lymfocytov do dýchacích ciest pacienta. Bronchoalveolárna laváž (BAL) u atopických astmatikov vykazuje aktiváciu interleukínu (IL)-3, IL-4, IL-5 a faktora stimulujúceho kolónie granulocytov /makrofágov (GM-CSF), čo ukazuje na prítomnosť populácie Tbuniek typu T pomocných buniek 2 (Th-2).
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú PDE4 v ľudských eozinofiloch, a sú teda užitočné pri liečení atopickej alebo neatopickej astmy. Pod pojmom atópia sa rozumie predispozícia k rozvoju hypersenzitivnych reakcií typu I (okamžitých) na zvyčajné vonkajšie antigény. Najčastejšou klinickou manifestáciou je alergická rinitida, zatiaľ čo priedušková astma, atopická dermatitída a potravinová alergia sa vyskytujú menej často. Pojem atopická astma je teda považovaný za synonymum pojmu alergická astma, t.j. astma bronchiale, ktorá je prejavom alergie u senzitizovanej osoby. Pod pojmom neatopická astma sa rozumejú všetky ostatné druhy astmy, najmä esenciálna či pravá astma, ktorá je vyprovokovaná radom rôznych faktorov, ako sú intenzívna námaha, dráždivé častice, psychologické stresy atď.
Použitie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 pre liečenie atopickej astmy a neatopickej astmy možno preukázať a demonštrovať skúškami inhibície PDE, inhibície aktivácie eozinofilov a modelovými skúškami bunkovej infiltrácie popísanými ďalej.
173
Zápal pľúc u alergických makakov javanských
Týmto spôsobom sa hodnotí schopnosť kombinácie terapeutických činidiel podlá vynálezu inhibovať vzostup obsahu zápalový buniek v tekutine z bronchoalveolárnej laváže u makakov javanských indukovaný antigénom Ascaris. Pri krížovej skúške sa 8 až 10 makakom javanským, ktorí sú citliví na Ascaris, podá vehikulum alebo liečivo. Vo vhodný okamih pred ošetrením sa opice anestetizujú (ketamín, 10 mg/kg + xylazin, 1 mg/kg, i.m.) a intubujú endotracheálnou kanylou s manžetou. Bronchoalveolárna laváž (BAL) sa uskutočňuje 15 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku (PBS) (jedno prepláchnutie), ktorý je dodávaný za použitia pediatrického bronchoskopu z optických vlákien, ktorý sa zavedie endotracheálnou kanylou do 3. až 5. generácie bronchov. Tekutina sa opatrne odsaje a zhromaždi v injekčnej striekačke. Po dokončení BAL sa zviera na 2 minúty vystaví koncentrácii aerosólu Ascaris suum, ktorý zdvojnásobuje odpor respiračného systému stanovený pri predchádzajúcich skúškach. Opice sa vrátia do svojich klietok a po 24 hodinách sa uskutočni druhá laváž (15 ml PBS, na druhej strane pľúc). Týždeň po prvej skúške sa zamenia kontrolné a ošetrované opice a skúška sa zopakuje. Percentuálne zastúpenie každého typu leukocytov sa stanoví nasledujúcim postupom. Pripravia sa dva preparáty zo vzorku BAL od každej opice na podložných sklíčkach centrifugáciou 2 x 150 μΐ laváže po dobu 2 minút pri 500 min-1 v centrifúge Cytospin. Diferenciál sa stanoví tak, že sa preparáty ofarbia pomocou Diff-Quick a bunky sa identifikujú na základe štandardných morfologických kritérií. Celkový počet leukocytov v mililitri BAL sa stanoví tak, že sa 20 μΐ zriedi 20 ml Isotonu a k zriedenej vzorke sa pridajú 3 kvapky
174
Zapoglobinu, ktorým sa lyžujú erytrocyty a vzorka sa spočíta za použitia zariadenia Coulter Counter. Porovnanie sa uskutočňuje na základe relatívneho zvýšenia hladiny eozinofilov, cytokínov alebo mediátorov v bronchoalveolárnej laváži pred provokáciou a 24 hodín po provokácii antigénom, pri aplikácii liečiva a bez aplikácie liečiva.
Pri vyššie popísanej modelovej skúške kombinácie terapeutických činidiel podlá vynálezu vykazovali protizápalovú aktivitu v dávkach v rozmedzí od 0,001 do 0,1 mg/kg i.v. alebo od 0,01 do 10,0 mg/kg p.o. alebo od 0,001 do 0,1 mg/kg i.t.
Iné užitočné skúšky na primátoch sú popísané v publikácii Turner et al., Characterization of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents, Inflammation Research 45 239-245, 1996.
Protizápalová účinnosť
Protizápalovú účinnosť kombinácií terapeutických činidiel podía tohoto vynálezu je možno doložiť pomocou inhibicie aktivácie eozinofilov meranej ako produkcia LTE4 stimulovaná perlami Sephadex v plnej ľudskej krvi.
Stanovenie LTE4 v plnej ľudskej krvi za použitia perál Sephadex ako stimulanta
Deň pred skúškou sa sklenené skúmavky silikonizujú za použitia Sigmacote (Sigma, kat.č. SL-2). Pred odberom krvi sa zlúčeniny lOOOx zriedia dimetylsulfoxidom. Do každej skúmavky sa pridá 1 μΐ dimetylsulfoxidu alebo zlúčeniny. Skúmavky v stojančeku sa umiestnia do vodného kúpeľa o teplote 37°C. Krv sa odoberie do heparinizovaných skúmaviek Vacutainer č. 6480
175 (143 USP jednotiek sodnej soli heparínu, 10 ml). 10 skúmaviek = 100 ml krvi. Obsah skúmaviek sa zhromaždí v dvoch 50ml kónických skúmavkách. Do každej silikonizóvanej skúmavky obsahujúcej dimetylsulfoxid alebo zlúčeninu sa pridá 1 ml plnej krvi. Obsah skúmaviek sa premieša vírivým pohybom a inkubuje 15 minút pri 37°C. Suspenzia perál Sephadex G-15 (Pharmacia, kat. č. 17-0020-01) sa pripraví tak, že sa v 100ml kadičke zmieša 3,3 g perál Sephadex G-15 s 20 ml PBS. Suspenzia sa mieša za použitia magnetickej miešacej tyčinky. Po 15 minútach sa 100 μΐ suspenzia perál Sephadex G-15 pridá do každej skúmavky s výnimkou skúmaviek Sephadex, ktoré budú predstavovať základnú líniu pre uvoľňovanie LTE4. Obsah skúmaviek sa mieša vírivým pohybom a inkubuje 90 minút pri 37°C. Na konci 90minútovej inkubácie sa pridá 20 μΐ 1 15% EDTA. Obsah skúmaviek sa premieša vírivým pohybom a centrifuguje 5 minút pri 1000 min-1. Odoberú sa vzorky plazmy, ktoré sa uchovajú za účelom ďalšej analýzy. Za použitia kitu Cayman Cysteinyl-LT ELISA (kat. č. 520501) sa stanovia hladiny LTE4. Relatívna inhibícia (%) sa vypočíta podľa vzorca 100 X 1 - (koncentrácia LTE4 vo vzorke ošetrenej liečivom/koncentrácia LTE v kontrolných vzorkách neošetrených liečivom).
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 boli pri vyššie popísanej skúške účinné v koncentráciách od 0,0001 μΜ do 20,0 μΜ, pričom prednostné uskutočnenie boli účinné pri koncentráciách od 0,5nM do lOOOnM.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0 sú užitočné pri liečení zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest alebo iných stavov zahrnujúcich obštrukciu dýchacích ciest. Najmä sú užitočné pri liečení astmy bronchiale.
176
Vzhľadom na svoju protizápalovú účinnosť, na účinok na hyperreaktivitu dýchacích ciest a na profil vo vzťahu k inhibícii izoenzýmu PDE, najmä ako selektívne inhibítory PDE4, sú zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení, najmä profylaktickom liečení, obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest. Pri trvalom a pravidelnom podávaní po predĺženú dobu ich užitočnosť spočíva v tom, že poskytujú predbežnú ochranu proti recidíve bronchokonstrikcie alebo iného symptomatického ataku, ktorý je v súvise s obštrukčnými alebo zápalovými chorobami dýchacích ciest. Zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 je tiež užitočná pri potlačovaní, zmierňovaní alebo revertovaní základného stavu takejto choroby.
S ohľadom na bronchodilatačnú účinnosť sú zlúčeniny obecného vzorca Ϊ.0.0 užitočné ako bronchoďilatanciá, napríklad pri liečení chronickej alebo akútnej bronchokonstrikcie a pri symptomatickom liečení obštrukčných a zápalových chorôb dýchacích ciest.
Do rozsahu pojmu liečenie, ako sa ho používa v tomto popise a patentových nárokoch v súvislosti s obštrukčnými a zápalovými chorobami dýchacích ciest, teda tiež patrí ako profylaktické, tak symptomatické liečenie.
Vo svetle tohoto popisu je zjavné, že predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia hyperreaktivity dýchacích ciest u cicavcov, spôsob ovplyvňovania bronchodilatácie u cicavcov, a najmä spôsob liečenia obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, najmä astmy, u cicavčieho subjektu, ktorý takéto liečenie potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0.
177
Ako obštrukčné alebo zápalové choroby dýchacích ciest možno pre účely tohoto vynálezu uviesť najmä astmu; pneumokoniózu; chronickú eozinofilnú pneumóniu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo CHOPCH); syndróm dychovej tiesne u dospelých (ARDS); ako aj exacerbácia hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom, napríklad aspirínom alebo β-agonistom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; ako astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými príčinami;' astmy vyvolanej vonkajšími faktormi; a esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení alergickej (atopickej, bronchiálnej, sprostredkovanej IgE) astmy, ako aj neatopickej astmy; ako bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej mikrobiálnymi, najmä bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi alebo vírusovými infekciami; a inej nealergickej astmy, ako incipientnej astmy (syndrómu spojeného s piskotmi u detí).
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; napríklad aluminiózy či choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy čiže astmy spôsobenej zaprášením pľúc uhoľným prachom a sadzami; azbestózy čiže astmy montérov izolácií; chalikózy čiže choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho perí; siderózy vyvolanej inhaláciou železného prachu; silikózy čiže choroby brusičov kameňa; bysinózy čiže astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy.
178
8.2 Chronická obštrukčná pľúcna choroba (CHOPCH)
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení CHOPN alebo COAD, ako je chronická bronchitída, pľúcny emfyzém alebo s nimi spojené dyspnoe. Pre CHOPCH je charakteristická nevratná progresívna obštrukcia dýchacích ciest. Chronická bronchitída je spojená s hyperpláziou a hypertrofiou žliaz vylučujúcich hlien v submukóze veľkých chrupkovitých dýchacích ciest. V terminálnych a respiračných priedušničkách dochádza k hyperplázii pohárikových buniek, infiltrácii mukózy a submukózy zápalovými bunkami, edému, ' fibróze, tvorbe hlienových zátok a rastu hladkého svalstva. Je známe, že malé cesty dýchacie sú hlavným miestom obštrukcie dýchacích ciest. Emfyzém je charakteristický deštrukciou alveolárnej steny a stratou elasticity pľúc. Bol identifikovaný rad faktorov, ktoré sú v súvise s incidenciou CHOPCH. Dobre známa je súvislosť medzi fajčením tabaku a CHOPCH. Ako iné rizikové faktory možno uviesť expozíciu uhoľnému prachu a rôzne genetické faktory. Pozri Sandford et al., Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease, Eur. Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidencia CHOPCH rastie a predstavuje významnú ekonomickú záťaž pre celé populácie industrializovaných štátov. CHOPCH samotná má rôznorodé klinické prejavy od prostej chronickej bronchitídy až po invaliditu pacientov ťažko postihnutých chronickým respiračným zlyhaním.
Pre CHOPN je rovnako ako v prípade astmy charakteristický zápal, ale zápalové bunky, ktoré sa nachádzajú v kvapaline bronchoalveolárnej laváže a spute pacientov, sú neutrofily, ale nie eozinofily. U pacientov s CHOPN sú tiež zisťované zvýšené hladiny zápalových mediátorov, ako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrácia T-lymfocytov a makrofágov do bronchiálneho epitelu a subepitelu. Symptomatickej úľavy u pacientov s CHOPCH možno
179 dosiahnuť za použitia β-agonistov a anticholínergických bronchodilatancií, ale progresia choroby zostáva nezmenená. CHOPCH bola liečená teofilínom, ale bez značného úspechu, pritom všetkom došlo k zníženiu počtu neutrofilov v spute pacientov s CHOPCH. Steroidy prísľub stať sa úspešnými činidlami pri liečení CHOPCH tiež nenaplnili.
Použitie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 pri liečení CHOPCH a s ňou spojenej obštrukčnej choroby dýchacích ciest teda predstavuje v tomto odbore významný pokrok. Tento vynález'sa neviaže na žiadny konkrétny spôsob pôsobenia alebo hypotézu o spôsobu, akým sa za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 dosahuje požadovaných terapeutických cieľov. Bolo však zistené, že PDE4 je prevládajúcou fosfodiesterázou v neutrofíloch a makrofágoch; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel šerieš of katechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969 až 1972, 1995; Wright et al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase, Biochem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Árch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.
Pre lepšie porozumenie tomuto vynálezu možno uviesť hypotézu, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú PDE4 v neutrofíloch, čo vedie k zníženej chemotaxii, aktivácii, adherencii a degranulácii; Schudt et al., tamtiež; Nelson et
180 al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclea.r leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587, 1997.
Možno tiež vysloviť hypotézu, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 v neutrofiloch periférnej krvi znižujú produkciu hyperoxidového aniónu sprostredkovanú PDE4 a regulujú syntézu leukotriénov sprostredkovanú PDE4; Wright et al., tamtiež; Schudt et al., tamtiež; Bloeman et al., tamtiež; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995; Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506, 1995; a Ottonello et al., Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMPelevating agents, Br. J. Heamatol. 91, 566 až 570, 1995.
Ďalej možno usúdiť, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú expresiu CDllb/CD18; Berends et al., Inhibition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the type IV selective PDE inhibítor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a
Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.
181
Tiež možno usúdiť, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú alveolárne makrofágové PDE4, čím znižujú uvoľňovanie chemotaktických faktorov a TNF- a, a že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 zvyšujú syntézu a uľahčujú uvoľňovanie protizápalového cytokínu IL-10 z monocytov, ktorým možno ďalej znížiť produkciu TNF- a, IL-Ιβ a GM-CSF mononukleárnymi bunkami synoviálnej kvapaliny, čím sa posilní celkový protizápalový profil inhibítorov PDE4 obecného vzorca 1.0.0; Schudt et al., PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs”, Eur. Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a Kambayashi et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in theregulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.
Použitie inhibítorov PDE4 pri liečení CHQPCH u humánnych pacientov bolo demonštrované pri klinických skúškach. Ukázalo sa, že liečenie za použitia SB-207 499 vzorca 0.1.9 uvedeného vyššie a ďalej, v dávkach 15 mg podávaných dvakrát denne po dobu šiestich týždňov vedie k zvýšeniu FEVx a forsírovanej vitálnej kapacity (FVC); Brown, W. M., SB-207499, Antiinflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39 až 47, 1999. Klinická účinnosť činidla SB-207 499 bola taktiež doložená pri štvortýždennej skúške, ktorá poskytla dôkaz o zlepšení FEVi a pri šesťtýždennej skúške u pacientov s CHOPCH (15 mg dvakrát denne), ktorá tiež poskytla dôkaz o zlepšení FEVi ; Brown, tamtiež. Zlúčeninu SB-207 499, ktorá už bola popísaná vyššie, možno znázorniť vzorcom 0.1.9
182
SB-207 499 (0.1.9}
8.3 Bronchitída a bronchiektáza
Vzhľadom na svoje rozmanité inhibičné aktivity popísané vyššie sú zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení Bronchitídy “äľkehôkoľvek “typu/^etiológie äľebo päúógehežy'ako je napríklad akútna bronchitída, ktorá má krátkodobý, ale ťažký priebeh a je vyvolaná expozíciou chladu, dýchaním dráždivých látok alebo akútnou infekciou; akútna laryngotracheálna bronchitída, ktorá je formou nedifterického akútneho zápalu sliznice hrtanu; arašidová bronchitída, ktorá je vyvolaná prítomnosťou jadra podzemnice v bronche; katarálna bronchitída, ktorá je formou akútnej bronchitídy s hojnou exkréciou hlienohnisu; chronická bronchitída, ktorá je dlhodobou formou bronchitídy s viacej alebo menej poznateľnou tendenciou k rekurencii po pokojovom štádiu, čo je spôsobené opakovanými atakmi akútnej bronchitídy alebo chronickou celkovou chorobou, ktorými príznakmi sú záchvaty kašľa, slabá alebo hojná expektorácia a sekundárne zmeny v pľúcnom tkanive; krupózna bronchitída, ktorej príznakmi sú prudký kašeľ a záchvatové dyspnoe; suchá bronchitída, pre ktorú je charakteristická slabá sekrécia hustého spúta; infekčná astmatická bronchitída, čo je syndróm, pre ktorý je u osôb trpiacich astmou typický rozvoj symptómov bronchospazmu po infekcii dýchacieho traktu; produktívna bronchitída, čo je
183 bronchitída spojená s produktívnym kašlom; stafylokoková alebo streptokoková bronchitída, ktorá je vyvolaná stafylokokmi alebo streptokokmi; a mechúriková bronchitída, pri ktorej sa zápal rozšíri do alveol, čo možno niekedy vidieť pod pleurou ako belavo žlté granulácie podobné zrnkom prosa.
Bronchiektáza je chronická dilatácia priedušiek, pre ktorú je príznačný zapáchajúci dych a záchvaty kašľa s expektoráciou hnisového spúta. Môže postihovať celú trubicu, a potom je označovaná ako cylindrická, alebo tvorí nepravidelné vaky, a potom je označovaná ako vakovitá. Pokiaľ dilatovaná priedušková trubica má terminálne bulbózne rozšírenie, používa sa pojmu fuziformnej bronchiektázy. Pokial dilatácia zasahuje i priedušničky, jedná sa o kapilárnu bronchiektázu. V prípade, že dilatácia bronchu má guľovitý tvar, hovorí sa o cystickej bronchiektáze. 0 suchú bronchiektázu sa jedná v prípade, že infekcia je epizodická a môže byť sprevádzaná hemoptýzou, expektoráciou krvi alebo krvou sfarbeného spúta. V priebehu pokojového obdobia bronchiektázy je kašeľ neproduktívny. Folikulárna bronchiektáza je typom bronchiektáze, pri ktorej sa výrazne zväčšuje lymfoidné tkanivo v postihnutej oblasti a vybiehaním do bronchiálneho lúmenu môže spôsobiť závažnú deformáciu a obštrukciu bronchu. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov bronchiektázy popísaných vyššie, čo je priamym následkom inhibície izozýmov PDE4 ich prostredníctvom.
Užitočnosť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 ako bronchodilatancií alebo bronchospazmolytických činidiel pri liečení prieduškovej astmy, chronickej bronchitídy a uvedených príbuzných chorôb a porúch, možno preukázať známymi skúškami in vivo na rade rôznych zvieracích modeloch, ako sú skúšky uvedené v nasledujúcich odsekoch.
184
Bronchospazmolytická účinnosť in vitro
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 vyvolať relaxáciu hladkého svalstva trachey morčaťa možno preukázať za použitia nasledujúceho skúšobného postupu. Morčatá (350 až 500 g) sa usmrtia pentotalom sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea sa oddelí a 2 až 3cm úsek sa odreže. Trachea sa pretne u každej druhej chrupavky, takže sa získajú krúžky o hrúbke 3 až 5 mm. Proximálny a distálny krúžok sa odloží stranou. Jednotlivé krúžky sa vertikálne nasadia na nerezové držiaky, z ktorých jeden je upevnený ku dnu kúpeľa pre orgány a druhý je pripojený k izometrickému snímaču. Krúžky sa ponoria do Krebsovho roztoku (25 pM hydrogenuhličitan sodný, 113 pM chlorid sodný, 4,7 pM chlorid draselný, l,2uM síran horečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2 pM dihyďrogenfosforečnan draselný, 2,5 pM chlorid vápenatý a 11,7 pM glukóza) pri 37 C a aerujú zmesou kyslíka a oxidu uhličitého (95 : 5, objemovo). Takto pripravené krúžky sa predťažia 1 g, generujú spontánny tonus a po ekvilibrácii (45 až 60 min) relaxujú v zhode s prídavkom spazmolytických liečiv. Za účelom stanovenia spazmolytickej účinnosti sa skúšaná zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 rozpustí vo fyziologickom soľnom roztoku a vo zvyšujúcich sa množstvách v 5minútovom intervale pridáva do kúpeľa pre orgány. Tak možno získať krivku závislosti účinku od kumulatívnej koncentrácie.
Pri vyššie popísanej modelovej skúške sa za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 dosahovalo relaxácie krúžkov z trachey morčaťa v závislosti od koncentrácie v rozmedzí od 0,001 do 1,0 pM.
Protizápalovú účinnosť terapeutických činidiel podía vynálezu je možno demonštrovať ako inhibíciu produkcie TNFa v plnej ľudskej krvi stimulovanej lipopolysacharidom (LPS).
185
Zlúčeniny sa analyzujú za prítomnosti β-agonistu (1 ng/ml) a indometacínu (1 μΜ). Pripraví sa 250 ml skúškového pufra (200 mM HEPES v RPMI 1640, prefiltrovaný). Nasledujúce operácie sa uskutočňujú pri izbovej teplote na laboratórnom stole. Pridaním 0,4 ml indometacínu (4mM zásobného roztoku) a 0,4 ml β-agonistu (zásobný roztok 0,04 mg/ml) a skúškového pufra (do konečného objemu 40 ml) do 50 ml polypropylénovej skúmavky sa pripraví IP kokteil. Zo zásobného prášku sa pripravia zásobné roztoky zlúčenín v DMSO o 200 alebo 60mM koncentrácii. V sklenených fľaštičkách alebo mikroskúmavkách sa uskutoční séria ôsmich riedení (vždy na polovičnú koncentráciu). Do*5ml polypropylénových skúmaviek obsahujúcich sa pridá 0,01 ml· roztoku zlúčeniny o každej koncentrácii a 0,490 ml skúškového pufra a 0,50 ml IP” kokteilu (konečný objem 1,0 ml; konečná koncentrácia zlúčenín 100 až 0,1 μΜ). Roztok LPS sa pripraví tak, že sa 0,08 ml LPS (zásobný roztok o koncentrácii 1 mg/ml) pridá do 40 ml skúškového pufra (konečná koncentrácia 2 pg /ml). Pripraví sa 2% roztok DMSO tak, že sa 200 μΐ DMSO pridá k 9,8 ml skúškového pufra. Do 2% roztoku DMSO sa pridá 10 ml IP kokteilu. Tohoto kokteilu sa použije v kontrolných jamkách tak, že konečná koncentrácia indometacínu je 1 μΜ a konečná koncentrácia β-agonistu je 10 ng/ml. Nasledujúce operácie sa uskutočňujú v komore pre tkanivové kultúry. Na sterilné platne s 96jamkami s guľatým dnom Costar č. 3790 sa navzorkuje 0,0125 ml zriedeného roztoku zlúčeniny. Do všetkých jamiek (okrem jamiek, ktoré slúžia ako negatívna kontrola) sa pridá 0,0125 ml LPS. Odoberú sa vzorky čerstvej ľudskej krvi (približne 22 ml na 96jamkovú platňu; zvyčajne štyri skúmavky so zeleným viečkom na darca) do sterilných heparinizovaných skúmaviek a uchovávajú sa pri 37°C. Na platne sa navzorkuje 0,225 ml celej krvi. Komora sa uzatvorí a skúmavky v stojančeku sa inkubujú 4 hodiny pri 37°C. Platne sa potom centrifugujú 10 minút pri 2000 min-1. Pripravia sa štandardy pre ELISA. Na platňu s plochým dnom sa navzorkuje 100 μΐ séra. Potom sa uskutoční
186 riedenie 1 : 20 tak, že sa odoberie 15 μΐ a zriedi sa 285 μΐ riedidla RD6. Preparáty sa zmrazia pri -20°C, pred analýzou nechajú roztopiť a 200 μΐ sa použije pri R&D TNFa ELISA. Platne sa ošetria podlá protokolu R&D Systems a potom spočítajú pri 450 nM za použitia SoftMax Pro. Uskutoční sa analýza a interpretácia za použitia software Java Fitter a stanovia sa hodnoty ICs;. Pre každú zlúčeninu sa generuje minimálne šesť trojíc bodov. Hodnoty IC50 sa vypočítajú za použitia programu pre prekladanie kriviek Java Fitter pod parametrom IC50 fix both.
Pri vyššie popísanej modelovej skúške kombinácie terapeutických činidiel podlá vynálezu vyvolávali inhibíciu produkcie TNFa v závislosti od dávky pri koncentráciách od 0,001 do 1,0 μΜ.
8.4 Alergická rinitída a iné typy rinitídy; sinusitída
Alergická rinitída sa prejavuje ako nosná obštrukcia, svrbenie, vodnatý výtok z nosa, kýchanie a občasná anosmia. Alergická rinitída sa delí do dvoch kategórií, na sezónnu a trvalú, pričom prvá sa pričíta pelu alebo okolitým spóram pliesní, zatial čo druhá sa pričíta zvyčajným alergénom, ako sú roztoče v domácom prachu, zvieracia srsť a spóry pliesní. Alergická rinitída zvyčajne vykazuje časnú a neskorú fázu reakcie. Časná fáza je spojená s degranuláciou žírnych buniek, zatial čo neskorá fáza je charakterizovaná infiltráciou eozinofilov, bazofilov, monocytov a T-lymfocytov. Tieto bunky tiež uvoľňujú rôzne zápalové mediátory, ktoré sa všetky môžu podieľať na zápalu v neskorej fáze.
Zvlášť prevalentnou formou sezónnej rinitídy je senná nádcha, ktorá sa prejavuje akútnou konjunktivitídou so slzením a svrbením, zhrubnutím nosnej sliznice, nosným katarom,
187 náhlymi záchvatmi kýchania a často tiež astmatickými symptómami. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú zvlášť užitočné pri prospešnom liečení sennej nádchy.
Ako iné typy rinitidy, pri ktorých možno ako terapeutických činidiel použiť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, možno uviesť akútnu katarálnu rinitídu, prechladnutie hlavy, pri ktorom dochádza k akútnej nepriechodnosti membrány nosnej sliznice, pre ktorú je charakteristická suchosť a následná zvýšená sekrécia hlienu z membrány, sťažené dýchanie nosom a určitá bolesť; atrofickú rinitídu, čo je chronická rinitída, pri ktorej dochádza k úbytku slizničnej membrány a žliaz; hnisavú rinitídu, čo je chronická rinitičLa sprevádzaná tvorbou hnisu; a vazomotorickú rinitídu, čo je nealergická rinitída, pri ktorej dochádza k prechodným zmenám vaskulárneho tonusu a permeability s rovnakými symptómami ako u alergickej rinitidy, ktoré sú však vyvolané takými stimulmi, ako je mierne ochladenie, únava, hnev a úzkosť.
Medzi alergickou rinitidou a astmou jestvuje uznávaná súvislosť. Alergická rinitída astmu často sprevádza, a je preukázané, že liečenie alergickej rinitidy zlepší astmu. Ako dôkaz pre súvislosť medzi ťažkou rinitidou a menej závažnou astmou slúžia tiež epidemiologické údaje. Napríklad o zlúčenine D-22888, ktorá je v štádiu predklinického výskumu pre liečenie alergickej rinitidy, sa zistilo, že u prasiat provokovaných antigénom vykazuje silnú antialergickú účinnosť a inhibuje rinorágiu; pozri Marx et al., D-22888 a new PDE4 inhibítor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 99, S444, 1997. Ďalšia experimentálna zlúčenina, AWD-12 281, sa ukázala ako účinná pri modelovej skúške alergickej rinitidy na potkanoch; pozri Poppe et al., Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibítor, loteprednol and beclomethasone in models of
188 allergic rhinitis and airway inflammation in brown norwayrats, Am. J. Respir. Crit. Čare Med., A95, 1999. Zlúčeniny D22888 a AWD-12 281 už boli popísané vyššie a možno je znázorniť vzorcami 0.0.28 a 0.0.34
(0.0.28)
Loíepredno! (AWD -12 281) <0.0.34)
Sinusitída je s rinitídou spriaznená po stránke anatomickej blízkosti a v niektorých prípadoch tiež majú spoločnú etiológiu a patogenézu. Sinusitída je zápalom dutín, pričom tento stav môže byť hnisavý alebo nehnisavý, akútny alebo chronický. Podľa dutiny, ktorá je zápalom postihnutá, sa tento stav označuje ako zápal čuchovej dutiny, čelovej dutiny, čeľustnej dutiny alebo klinovej dutiny. Čuchová dutina je typ paranazálnej dutiny, umiestnenej v čuchovej kosti. Čelová dutina je jednou z párových paranazálnych dutín v čelovej kosti. Čeľustná dutina je jednou z párových paranazálnych dutín v čeľustnej kosti. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení akútnej alebo chronickej sinusitídy, ale najmä chronickej sinusitídy.
189
8.5 Reumatoidná artritída, osteoartritída, bolesť, horúčka a dna
Artritída je definovaná ako zápal kĺbov, a reumatoidná artritída je chronickou systemickou chorobou postihujúcou primárne kĺby, ktorá je zvyčajne polyartikulárna a prejavuje sa zápalovými zmenami v synoviálnych membránach a štruktúre kĺbov, svalovou atrofiou a rednutím kostí. V neskorých štádiách reumatoidnej artritídy dochádza k ankylóze a deformitám. Reumatoidná artritída je invalidizujúcou autoimunitnou chorobou neznámej etiológie, ktorá postihuje cez 1 % populácie.
Pod pojmom reumatoidná artritída sa v tomto texte rozumejú všetky formy artritídy, ktoré sú s ňou združené a ktoré s ňou súvisia, keďže je možno tiež liečiť zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0. Do rozsahu pojmu reumatoidná artritída” teda patrí akútna artritída, čo je artritída sprevádzaná bolesťou, horúčkou, sčervenaním a zhrubnutím, vyvolaná zápalom, infekciou alebo traumou; akútna dnavá artritída, čo je akútna artritída, ktorá je v súvise s dnou; chronická zápalová artritída, čo je zápal kĺbu pri chronických poruchách, ako reumatoidná artritída; degeneratívna artritída, čo je osteoartritída; infekčná artritída, čo je artritída vyvolaná baktériami, riketsiami, mykoplazmatmi, vírusmi, hubami alebo parazitmi; Lymeská artritída, čo je artritída veľkých kĺbov spojená s Lymeskou chorobou; proliferačná artritída, čo je zápal kĺbov s proliferáciou synovia, ktorý možno nájsť u reumatoidnej artritídy; psoriatická artritída, čo je syndróm, ktorým sa prejavuje psoriázis v spojení so zápalovou artritídou; a vertebrálna artritída, čo je zápal postihujúci medzistavcové platničky.
190
Za deštrukciu kĺbu sú zodpovedné tri hlavné patologické príznaky reumatoidnej artritídy, a to zápal, abnormálne bunkové a humorálne reakcie a hyperplázia synovia. Zvláštna bunková patológia reumatoidnej artritídy zahrnuje prítomnosť T-buniek a monocytov. T-bunky, ktoré sú prevážne pamäťovými Tbunkami, tvoria až 50% buniek izolovaných zo synoviálneho tkaniva pacientov trpiacich reumatoidnou artritídou; a z monocytov, ktoré sa nachádzajú v rovnakom tkanive, je 30 až 50 % buniek prezentujúcich antigén, čo svedčí o autoimunitnom charaktere tejto choroby. Prozápalové cytokíny, napríklad IL1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, sú hlavnými látkami, ktoré sa podieľajú na poškodení kĺbového tkaniva, zápalu, hyperplázie, tvorbe pánu a resorpcii kosti; pozri Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Arth. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To sa preukázalo, napríklad na základe skutočnosti, že monoklonálne protilátky (Mabs) proti TNF-α sa pri klinických skúškach ukázali ako sľubné činidlá pre liečenie RA; Maini et al., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení reumatoidnej artritídy, vďaka svojej schopnosti potláčať aktivitu rôznych zápalových buniek, ako bazofilov, eozinofilov a žírnych buniek. Tieto inhibičné aktivity zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 už boli popísané vyššie, v súvislosti s širokým rozmedzím ich protizápalovému účinku in vitro prostredníctvom uvoľňovania reaktívnych kyslíkatých zlúčenín, prostaglandínov a zápalových cytokínov, napríklad IL-5, IFN-gamma a TNF-alfa. Ďalej pozri Cohan et al., In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633, J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1356 až 1361, 1996 a Barnette et al., SB207499 (ARIFLO), a potent and
191 selective second generation phosphodiesterase 4 inhibítor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998. Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú účinné pri liečení reumatoidnej artritídy tiež vďaka svojej preukázanej účinnosti pri inhibovaní proliferácie T-buniek sprostredkovanej radom rôznych činiteľov, ako sú antigény, ako roztoče domáceho prachu; pozri Barnette et al., tamtiež.
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 uľahčovať uvoľňovanie cytokínu IL-10 z monocytov, umožňujúci ďalej zníženie tvorby TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-β, IL-9, IL-13 a GM-CSF mononukleárnymi bunkami synoviálnej tekutiny, ďalej obohacuje celkový protizápalový profil inhibítorov PDE4 obecného vzorca 1.0.0; Kambayashi et al., tamtiež. Schopnosť zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 inhibovať uvoľňovanie TNF- a zo stimulovaných monocytov môže byť porovnávaná s výsledkami skúšania na zvieracích modeloch zápalu, ktorými možno preukázať, že protizápalové účinky odpovedajú potlačeniu akumulácie TNF- a. Jeden z takých zvieracích modelov zahrnuje inhibíciu uvoľňovania TNF- a indukovaného LPS u myší perorálnym podávaním inhibítora PDE4; Cheng et al., The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibítor CP-80 633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-a production in mice: effect of adrenalectomy, J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621 až 226, 1997. Ďalší taký model zahrnuje inhibíciu opuchu labky potkana indukovaného karagenanom perorálnym podávaním rolipramu; Singh et al., Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases, Inflamm. Res. 46 (supí. 2), S153 až S154, 1997.
Ako dna sa označujú poruchy metabolizmu purínov, pričom plne rozvinutá dna sa manifestuje rôznymi kombináciami hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akútnou
192 zápalovou artritídou, ktorú vyvolávajú kryštály monohydrátu monosodnej soli kyseliny močovej, tofy, ložiskovými usadeninami týchto kryštálov v okolí kĺbov končatín, ktoré môžu viesť k deštrukcii kĺbov a závažnému postihnutiu, a urolitiázou kyseliny močovej. Reumatická dna je iné označenie pre reumatoidnú artritídu. Tofózna dna, pri ktorej dochádza k tvorbe tofov či kriedových usadenín sodnej soli kyseliny močovej. Niektoré terapeutické činidlá sú užitočné pri liečení ako dny, tak i pridruženého zápalu, ako napríklad fenylbutazón a kolchicín, zatiaľ čo iné vykazujú iba urikosurické vlastnosti, napríklad sulfinpyrazón a benzbromarón.
Horúčka čiže pyrexia môže byť vyvolaná celým radom rôznych faktorov, ale v súvislosti s týmto vynálezom sa pod týmto pojmom rozumie horúčka, ktorá sa manifestuje u faryngokonjunktiviálnej horúčky alebo reumatickej horúčky a horúčka manifestujúca počas zápalu. Zápal je sprevádzaný bolesťou, najmä v kĺboch a spojivovom tkanive u osôb trpiacich reumatoidnou artritídou a dnou.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom.
Za účelom preukázania korelácie medzi in vivo moduláciou TNF-cx inhibítormi PDE4 a ich užitočnosťou pri liečení reumatoidnej artritídy tiež bolo použité zvieracích modelov reumatoidnej artritídy. Tiež bola preukázaná účinnosť rolipramu na zvieracích modeloch akútneho zápalu, ako modelu adjuvantnej artritídy u myší; Sekut et al., Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation”, Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126 až 132, 1995.
193
Preukázala sa schopnosť rolipramu znižovať závažnosť choroby pri modelovej skúške artritídy indukovanej kolagénom II (CIA) po subkutánnom alebo injekčnom podaní; Nyman et al., Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibítor rolipram, Olin. Exp. Immunol. 108, 415 až 419, 1997. Pri tejto skúške sa za použitia rolipramu v dávkovacom režime 2 mg/kg dvakrát za deň po dobu piatich dní pred nástupom artritídy dosiahlo výrazného meškania prejavu artritických symptómov. Po ukončení liečenia sa u skúšobných zvierat vyvinula artritída, ktorá dosiahla rovnakého maximálneho bodového ohodnotenia artritídy ako ú kontrolnej skupiny. Pri rovnakej skúške bol rolipram tiež podávaný v dávke 3 mg/kg dvakrát za deň v čase, kedy už artritída bola zjavná. Toto liečenie drasticky zmenilo vývoj ochorenia, progresia závažnosti choroby sa zastavila, a po ukončení liečenia bodové ohodnotenie artritídy dokonca nedosiahlo úrovne pozorovanej u neliečených zvierat. Výskumníci tiež boli schopní preukázať silnú negatívnu reguláciu expresie mRNA TNF-α a IFN7 v regionálnych lymfatických uzlinách, čo svedči o tom, že hlavný účinok rolipramu sa uplatňuje v efektorovej fáze zápalového procesu; Nyman et al., tamtiež.
Inhibícia produkcie TNF-α ľudskými monocytmi in vitro
Inhibičný účinok zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 na produkciu TNF-oí ľudskými monocytmi možno stanoviť za použitia protokolu popísaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Hanna). V týchto dokumentoch sú tiež popísané dva modely endotoxického šoku, ktoré možno použiť pri stanovení inhibičnej aktivity zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 in vivo. Protokoly, ktorých sa používa pri týchto modelových skúškach sú podrobné, a skúšané zlúčeniny vykazujú pozitívny výsledok
194 spočívajúci v znížení sérových hladín TNF-α indukovaných injekciou endotoxínu.
Ukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE4, ako RP73401, sú schopné výrazne zmierniť chorobu, najmä deštrukciu kĺbu, synovitídu a fibrózu pri modelových skúškach na zvieratách, ako sú skúšky s artritídou indukovanou bunkovými stenami streptokokov (SCW); Souness et al., Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.
Z hľadiska liečenia reumatoidnej artritídy je zvlášť zaujímavé zistenie, že inhibítory PDE4 pozitívne účinkujú v mieste pôsobenia tejto choroby. Napríklad sa ukázalo, že látka ŔP73401 znižuje expresiu mRNA TNF-α na rozhraní panus/chrupka v kĺboch labky myši ošetrených kolagénom II. V publikácii Souness et al., pozri vyššie, je tiež popísaná klinická štúdia reumatoidnej artritídy (dvojito slepá, kontrolovaná placebom, fáza II) na 35 pacientoch s reumatoidnou artritídou, ktorým bolo podávané 400 pg zlúčeniny trikrát za deň. Zlúčeniny boli schopné indukovať pozitívny trend smerujúci ku klinickému zlepšeniu spojenému so znížením hladín C-reaktívneho proteinu a IL-6; Chikanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibítor in patients with rheumatoid arthritis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supí. I, 186, 1997.
Stanovenie zvýšenej akumulácie cAMP v intaktných tkanivách za použitia buniek U-937.
Ďalšou skúškou, ktorá je vhodná pre demonštráciu PDE4 inhibičnej aktivity zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, je skúška využívajúca buniek U-937 z bunkovej línie ľudských monocytov, o ktorej sa ukázalo, že obsahuje veľké množstvo PDE4. Za účelom stanovenia PDE4 inhibičnej aktivity v intaktných
195 bunkách sa nediferencované bunky U-937 v hustote asi 105 buniek na reakčnú skúmavku 1 minútu inkubujú s rôznymi koncentráciami skúšanej zlúčeniny v rozmedzí od 0,01 do lOOOpM, a ďalšie 4 minúty s 1 pM prostaglandínom E2. Päť minút po zahájení reakcie sa bunky lyžujú prídavkom 17,5% kyseliny chloristej. Vznikla zmes sa potom zneutralizuje prídavkom IM uhličitanu draselného. Obsah cAMP v reakčnej skúmavke sa meria za použitia rádíoimunostanovenia. Podrobný popis tejto skúšky je uvedený v publikácii Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.
8.6 Poruchy, ktoré sú v súvise s eozinofilmi
Schopnosť inhibítorov PDE4 obecného vzorca 1.0.0 inhibovať aktiváciu eozinofilov bola popísaná vyššie ako súčasť ich celkovej protizápalovej účinnosti. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri terapeutickom liečení porúch, ktoré sú v súvise s eozinofilmi. Ako príklady takých porúch možno uviesť eozinofiliu, čo je tvorba a akumulácia abnormálne vysokého počtu eozinofilov v krvi. Názov tejto poruchy je odvodený od eozínu, červeného farbiaceho činidla obsahujúceho hromový derivát fluoresceínu, ktorý lahko farbí eozinofilné leukocyty v krvi pacientov, ktoré tak možno lahko identifikovať. Ako konkrétny príklad eozinofilnej poruchy, ktorú možno liečiť podlá tohoto vynálezu, je možno uviesť pulmonárnu infiltračnú eozinofiliu, pre ktorú je charakteristická infiltrácia pľúcneho parenchýmu eozinofilmi. Takou poruchou je najmä Lofflerov syndróm, stav, pri ktorom dochádza k prechodným infiltráciám pľúc sprevádzaným kašľom, horúčkou, dýchavicou a eozinofíliou.
Ako iné eozinofilné poruchy možno uviesť chronickú eozinofilnú pneumóniu, čo je chronická intersticiálna choroba
196 pľúc prejavujúca sa kašľom, dyspnoe, malátnosťou, horúčkou, nočným potením, úbytkom hmotnosti a nesegmentovanými nemigrujúcimi infiltrátmi na periférii pľúc zrejmými na snímku hrudi; tropickú pľúcnu eozinofíliu, čo je subakútna alebo chronická forma okultnej filariázy, na ktorej sa zvyčajne podieľa Brugia malayi, Wuchereria bankrofti alebo filária infikujúca zvieratá, ktorá sa vyskytuje v trópoch a prejavuje sa epizodickým nočným piskotom a kašľom, nárazovo zvýšená eozinofilia a difúzna retikulonodulárna infiltrácia pľúc; bronchopneumonická aspergilóza, čo je priedušková a pľúcna infekcia hubou Aspergillus, ktorá vedie k chorobnému stavu vyznačujúcemu sa zápalovými granulomatóznymi léziami v nosných dutinách a pľúcach, ale tiež na koži, v ušiach, orbite a niekedy i kostiach a mozgovomiechových blanách, vyúsťujúca v aspergilóm, naj zvyčajnej ši typ guľovitého útvaru vytvoreného kolonizáciou bronchu alebo pľúcnej dutiny hubou Aspergillus.
Pod pojmom granulomatózny sa rozumejú obsahujúce granulómy, pričom pod pojmom granulóm sa rozumie akákoľvek malá nodulárna ohraničená agregácia mononukleárnych zápalových buniek alebo také nahromadenie modifikovaných makrofágov podobajúce sa epiteliálnym bunkám, zvyčajne obklopené lemom lymfocytov, s fibrózou okolo lézie. Niektoré granulómy obsahujú eozinofily. Tvorba granulómov predstavuje chronickú zápalovú odpoveď iniciovanú rôznymi infekčnými a neinfekčnými agens. Rad takých granulomatóznych stavov možno liečiť za použitia zlúčenín obecného vzorca (1.0.0), napríklad alergickú granulomatóznu angiitídu, tiež označovanú ako Churg-Straussov syndróm, ktorá je formou systemickej nekrotizujúcej vaskulitídy s prominujúcim poškodením pľúc, zvyčajne sa manifestujúcou eozinof!liou, granulomatóznymi reakciami a často závažnou astmou. Podobnou poruchou je nodózna polyarteritída (PAN), pri ktorej dochádza k tvorbe veľa početných zápalových a deštruktívnych arteriálnych lézií,
197 ktorá je formou systemickej nekrotizujúcej vaskulitidy, ktorá postihuje malé a strední tepny, s príznakmi a symptómami spôsobenými infarktom a zjazvením postihnutého orgánového systému, najmä pľúc. Inými poruchami, ktoré sú v súvise s eozinofilmi, ktoré možno liečiť podľa vynálezu, sú poruchy postihujúce dýchacie cesty vyvolané či spôsobené reakciou na terapeutické činidlo, ktoré nesúvisí s žiadnou zlúčeninou obecného vzorca 1.0.0.
8.7 Atopická dermatitída, žihľavka, konjunktivitída a uveitída
Atopická dermatitída je chronickou zápalovou poruchou kože u jedincov, u ktorých je na základe dedičnej predispozície znížený prah pre pruritus, ktorá je často sprevádzaná alergickou rinitídou, sennou nádchou a astmou, a väčšinou sprevádzaná extrémnym svrbením. Atopická dermatitída je tiež označovaná ako alergická dermatitída alebo ako alergický alebo atopický ekzém.
Atopická dermatitída(AD) je najčastejšou chronickou zápalovou chorobou kože u malých detí, ktorá počas detstva postihuje 10 až 15 % populácie. Atopická dermatitída je často spojená s astmou a alergiami, a stala sa tak známa ako zložka tzv. atopickej triády, keďže sa často vyskytuje u jedincov s astmou a/alebo alergickou rinitídou. Pozri Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R. G. Landes Co., Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitnú dysfunkciu súvislú s atopickou dermatitídou teda možno liečiť za použitia terapeutických činidiel, ktoré sú inhibítormi PDE4. Napríklad sa uvádza, že rolipram, Ro-201724, a denbufilín v závislosti od koncentrácie dosahujú inhibície proliferácie moncnukleárnych buniek ľudskej periférnej krvi (HPBM) od normálnych pacientov i od subjektov s atopickou dermatitídou.
198
Pozri Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a O'Brien, Mol. Medicíne Today, 369, 1997. V rámci týchto štúdií sa tiež zistilo, že proliferačná odpoveď HPBM pacientov s atopickou dermatitídou je citlivejšia na inhibíciu PDE4 ako proliferácia pozorovaná u HPBM normálnych subjektov.
T-Bunky, ktoré vylučujú cytokin typu Th2 exprimujúci antigén spriahnutý s kutánnymi lymfocytmi, hrajú pri tejto chorobe ústrednú úlohu pri indukcii miestnych IgE odpovedi a vcestovanie eozinofilov. Chronický zápal je u atopickej dermatitídy považovaný za následok pôsobenia niekoľkých vzájomne závislých faktorov, ako je opakovaná alebo trvalá expozícia alergénu, ktorá môže viesť k prírastku buniek Th2. V krvi pacientov s atopickou dermatitídou bola preukázaná zvýšená početnosť alergénovo špecifických T-buniek produkujúcich zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; pozri Leung Dym et al., Allergic and immunological skin disorder, JAMA 278 (22), 1914 až 1923, 1997. To je významné, keďže IL-4 a IL3 indukujú expresiu molekuly-1 vaskulárnej adhézie (VCAM-1), adhéznej molekuly podieľajúcej sa na migrácii mononukleárnych buniek a eozinofilov do miest zápalu tkaniva. IL-5 je kľúčovým mediátorom aktivácie eozinofilov, čo je zvyčajný znak atopickej choroby.
Zvýšená koncentrácia cAMP v lymfocytoch a bazofiloch bola dlhú dobu dávaná do súvislosti so zníženým uvoľňovaním mediátora z týchto buniek. Neskoršie sa zistilo, že pôsobenie histamínu na receptoroch H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkciu IL-4 u myších buniek Th2. Možno sa teda domnievať, že u atopických chorôb, ako je atopická dermatitída, sú porušené β-adrenergické odpovedi alebo je zvýšená aktivita PDE4 pri zápalovej odpovedi leukocytov. Oslabená cAMP odpoveď
199 môže byť následkom zvýšenej aktivity PDE4, ktorá môže mať genetický základ alebo môže byť získaná.
Pri skúškach, pri ktorých boli porovnávané rôzne typy buniek od atopických pacientov s bunkami zdravých dobrovoľníkov, sa zistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE u atopických buniek koreluje s abnormálnym fungovaním zápalových a imúnitných buniek u atopickej dermatitídy, a ďalej, že enzým PDE4 z atopických leukocytov je citlivejší na inhibítory PDE4 ako PDE4 z normálnych leukocytov, a to až štrnásťnásobne; pozri Chán a Hanifin, Differential inhibítory effects of’cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenú citlivosť na liečenie inhibítormi PDE4 možno tiež pozorovať pri inhibicii proliferácie mononukleárnych buniek z periférnej krvi atopických darcov. Napríklad sa zistilo, že rolipram je účinnejší pri inhibicii proliferácie PBMC stimulovanej PHA pri atopickej dermatitídy ako pri inhibicii normálnej proliferácie PBMC stimulovanej PHA (ICso = 280nM oproti IC50 = 2600nM) .
Ďalej sa zistilo, že pri znižovaní eozinofílie kože morčiat sprostredkovanej rôznymi činidlami, ako PAF, arachidónovou kyselinou, plazmou aktivovanou zymozanom a proteínom kutánnej anafylaxie, je účinný štruktúrne rôznorodý rad selektívnych inhibítorov PDE4; pozri Beasley et al., Synthesis and evaluation of a novel šerieš of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Takéto údaje svedčia o užitočnosti inhibítorov PDE4 pri liečení chorôb kože vyvolaných eozinofilmi. Toto liečenie sa uskutočňuje topickým podávaním. Napríklad sa zistilo, že atizoram, podávaný topicky obojstranne po dobu 8 dní 20 pacientom pri klinickej skúške, efektívne inhiboval všetky sledované parametre zápalu, pričom došlo ku kvalitatívnemu i
200 kvantitatívnemu zlepšeniu bez nežiadúcich účinkov; pozri Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis, J. Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení atopickej dermatitídy, ako je uvedené vyššie. Oblasťou, ktorá je v súvise s terapeutickou aplikáciou, kde sa tiež dosahuje dobrých výsledkov za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, je liečenie žihlavký. Žihľavka je vaskulárnou reakciou, zvyčajne prechodnou, v hornej deŕmis, predstavujúcou miestny opuch vyvolaný dilatáciou a zvýšením permeability kapilár, ktorá sa prejavuje tvorbou pupienkov či vyrážkou. Túto reakciu môže indukovať rad stimulov, a možno ju klasifikovať na základe vyvolávajúcich faktorov ako: sprostredkovanú imunitné, sprostredkovanú komplementom, na ktorej sa môžu podieľať imunologické alebo neimunologické mechanizmy, indukovanú urtikariogénnymi látkami, indukovanú fyzikálnymi činidlami, indukovanú stresom alebo idiopatickú. Tento stav možno tiež v závislosti od času trvania ataku označiť za akútny alebo chronický. Angioedém je rovnakou reakciou, ku ktorej však dochádza v hlbokej dermis alebo subkutánnom alebo submukozálnom tkanive.
Naj zvyčajnejšími typmi urtikárie, ktoré možno liečiť zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0, je cholínergická urtikária, pre ktorú je charakteristický príznačný výsev malých pravidelne roztrúsených urtík obklopených dvorcom erytému, ktorá je prisudzovaná neimunitnej hypersenzitívnej reakcii, pri ktorej acetylcholín uvoľnený zo zakončení parasympatických alebo motorických nervov indukuje uvoľňovanie mediátorov z žírnych buniek, a je vyvolaná stavmi námahy, stresu alebo zvýšenou teplotou okolia; cnladová urtikária je žihľavka vyvolaná chladným vzduchom, vodou alebo chladnými predmetmi,
201 vyskytujúca sa v dvoch formách, ako autosomálne dominantná forma spojená s horúčkami atralgiami a leukocytózou, erytematóznymi páliacimi papuľami a makulami; a ako zvyčajnejšia získaná forma, ktorá je väčšinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktná urtikária, čo je lokalizovaná alebo generalizovaná prechodná reakcia prejavujúca sa urtikou a ruborom, vyvolaná expozíciou urtikariogénnym činidlám, ktoré sa rýchlo vstrebajú; angioedém; a papulózna urtikária, čo je perzistujúca kožná vyrážka, ktorá je prejavom hypersenzitívnej reakcie na uštipnutie hmyzom.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov urtikárie popísaných vyššie. Podobnou oblasťou, v ktorej možno za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 dosiahnuť pozitívnych výsledkov, sú rôzne oftalmické aplikácie, najmä liečenie konjuktivitídy a uveitídy.
Spojovka je jemnou membránou, ktorá lemuje očné viečka a pokrýva exponovaný povrch skléry. Konjunktivitída je zápalom spojovky, ktorý sa obvykle prejavuje prekrvením a výtokom. Naj zvyčajnej šími typmi konjunktivitidy, ktoré možno liečiť za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, sú aktinická konjunktivitída vyvolaná ultrafialovým svetlom; akútna katarálna konjunktivitída, čo je akútna infekčná konjunktivitída, ktorá je v súvise s nachladením alebo katarom, prejavujúca sa výraznou hyperémiou, opuchom, stratou priehľadnosti a mukóznou alebo mukopurulentnou sekréciou; akútna infekčná konjunktivitída, čo je mukopurulentná epidemická konjunktivitída vyvolaná Haemophilus aegyptius, ktorá má rovnaké symptómy ako akútna katarálna konjunktivitída a je tiež označovaná ako ružové oko; alergická konjunktivitída, ktorá je súčasťou sennej nádchy; atopická konjunktivitída, čo je alergická konjunktivitída
202 bezprostredného typu vyvolaná alergénmi zo vzduchu, napríklad peľom, prachom, spórami a zvieracou srsťou; chronická katarálna konjunktivitída, čo je mierna chronická konjunktivitída so slabou hyperémiou a mukóznou sekréciou; hnisavá konjunktivitída, čo je akútna konjunktivitída vyvolaná baktériami alebo vírusmi, najmä gonokokmi, meningokokmi, pneumokokmi a streptokokmi, prejavujúca sa závažným zápalom spojovky a hojnou sekréciou hnisu; jarná konjuntivitída, čo je obojstranná konjunktivitída so sezónnym výskytom, s neznámou príčinou, postihujúca deti, najmä chlapcov, charakteristická sploštenými pupienkami a hustým gélovitým exsudátom. Inhibítory PDE4 obecného vzorce 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov konjunktivitídy popísaných vyššie. Podobnou oblasťou terapeutickej aplikácie, kde možno za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 tiež dosiahnuť pozitívnych výsledkov, je liečenie uveitídy.
Uvea, pigmentovaná vnútorná časť oka, obsahujúca krvné cievy a zabezpečujúca jeho výživu, je strední obal oka s cievami zahrnujúcimi iris (dúhovku), corpus ciliare - riasnaté teleso a choroideu (cievovku). Uveitída je zápalom všetkých častí uvey a obvykle postihuje i ostatné obaly oka, t.j. skléru, sietnicu i rohovku. Naj zvyčajnej šimi typmi uveitídy, ktoré možno liečiť za použitia zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, sú predná uveitída, ktorá postihuje štruktúry dúhovky a riasnatého telesa, ako je iritída, cyklitída a iridocyklitída; granulomatózna uveitída postihujúca ktorúkoľvek časť uveálneho traktu, ale najmä časť zadnú, charakterizovaná nodulárnymi ložiskami epitelioidných buniek a obrovských buniek obklopenými lymfocytmi; negranulomatózna uveitída, čo je zápal prednej časti uveálneho traktu, t.j. dúhovky a vráskovca; fakoantigénna uveitída, čo je jedna z uveitíd indukovaných šošovkou, predná uveitída podobná sympatickej oftalmii, pozorovanej týždne alebo dokonca mesiace po extrakapsulárnej
203 operácii šošoviek alebo inej traumy obalu; a zadná uveitída, čo je uveitída postihujúca zadnú časť oka, zahrnujúca choroiditídu a chorioretinitídu. Inhibitory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov uveitídy popísaných vyššie.
8.8. Psoriáza
Psoriáza je zvyčajnou chronickou skvamóznou dermatózou s polygénnou dedičnosťou a fluktuujúcim priebehom, pre ktorú sú charakteristické mikroabscesy a spongiformné pustuly a erytematózne, suché a olupujúce sa škvrny rôzne veľkosti. Psoriáza je častou chorobou kože, ktorá postihuje približne 2 % populácie a v USA ročne 1,5 miliónov pacientov žiada praktických ÍLekárov o radu ako ju liečiť. Psoriáza je zvyčajne rekurentná a v niektorých prípadoch silne invalidizujúca. Etiológia psoriázy nie je známa, ale zdá sa, že sa jedná o autoimunitnú chorobu s genetickou predispoziciou.
Psoriáza zahrnuje hojnú infiltráciu T-buniek do postihnutých oblastí kože, CD4+ lymfocytov do dermis a CDB+ lymfocytov do epidermis. Tieto lymfocyty vylučujú IL-2, IFNgamma a TNF-alfa, ktoré menia proliferáciu a diferenciáciu keratínocytov. U 5 až 10 % psoriatických pacientov sa vyvinie psoriatická artritída, ktorej symptómy sú veľmi podobné symptómom reumatoidnej artritíde. Široké spektrum protizápalovej účinnosti, ktorú vykazujú inhibitory PDE4, tieto inhibitory kvalifikuje pre použitie pri liečení psoriázy.
Ošetrenie epidermálnych bazálnych buniek v primárnej kultúre inhibítorom PDE4, Ro 20-1724, viedlo k trojnásobnému zvýšeniu koncentrácií cAMP. Tiež sa ukázalo, že ošetrenie rezov zrohovatenej psoriatickej epidermis látkou Ro 20-1724
204 vedie k veľkému zvýšeniu koncentrácii cAMP oproti kontrole. Konkrétne bolo pozorované 1395% zvýšenie koncentrácie cAMP v zrohovatenej psoriatickej epidermis. Taktiež sa ukázalo, že inhibítory PDE4 inhibujú zápalovú odpoveď rad mediátorov pri topickom alebo systemickom podávaní. Napríklad rolipram u myší inhiboval zápal ucha indukovaný krotónovým olejom pri tak nízkych topických dávkach, ako 0,03 mg/ucho.
Selektívny inhibítor PDE4, Ro 20-1724, bol taktiež skúmaný pri dvojito slepej skúške, ktorá porovnávala jeho účinnosť s vehikulom, pri ktorej zlepšoval psoriatické lézie bez nežiaducich systemických alebo kutánnych účinkov.
8.9 Roztrúsená skleróza a iné zápalové autoimunitné choroby
Skleróza znamená induráciu čiže stvrdnutie, najmä induráciu zápalového pôvodu, induráciu vyvolanú zvýšenou tvorbou spojivového tkaniva a induráciu pri chorobách intersticiálnej matérie. Pojmu skleróza sa používa predovšetkým pre stvrdnutie nervového systému vplyvom ukladania spojivového tkaniva alebo ako označenia pre kôrnatenie ciev. Roztrúsená skleróza (MS) je chorobou, pri ktorej sa v bielom tkanive centrálneho nervového systému tvoria demyelinizované ložiská rôznych veľkostí, ktoré sa niekedy rozširujú do šedej hmoty, vedúcej k slabosti, zníženej koordinácii, parestéziám, poruchám reči a poruchám videnia. Roztrúsená skleróza je chorobou o neznámej etiológii s prolongovaným priebehom, ktorý zahrnuje rad remisií a relapsov.
Roztrúsená skleróza je autoimunitnou chorobou, pri ktorej okrem chronického zápalu a demyelinizácie dochádza tiež ku glióze, ložiskovému zmnoženiu gliového tkaniva. Ako závažné
205 podtypy tejto choroby možno uviesť primárnu progresívnu roztrúsenú sklerózu a relabujúcu remitujúcu roztrúsenú sklerózu. Tieto subtypy je možno navzájom odlíšiť na základe ich priebehu, typu zápalu a magnetického rezonančného zobrazovania (MRI). Základný mechanizmus choroby sa tiež v priebehu choroby môže zmeniť tak, že proces založený na zápale neskoršie prejde v proces zahrnujúci demyelinizáciu a poškodenie axónov; Pozri Weilbach a Gold, Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?; CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.
Zápalové lézie sú pri roztrúsenej skleróze lokalizované na biele tkanivo, prevážne na celé biele tkanivo centrálneho nervového systému, hoci charakteristickým znakom tejto choroby sú sklerotické ďemyelinizačné plaky. Rozvoj demyelinizácie je vyvolaný nekrózou oligodendrocytov a demyelinizácia je spojená s infiltrátom zloženým prevážne z T-buniek a makrofágov, ktoré spolu s lokálnymi bunkami, ako astrocytmi, mikrogliómami a bunkami endotelu mozgovej mikrovaskulatúry, exprimujú hlavný histokompatibilný komplex (MHC) triedy II. Tieto bunky sa teda podielajú na prezentácii antigénu a zápalovej odpovedi; v mozgovom tkanive pacientov s roztrúsenou sklerózou bol identifikovaný rad prozápalových cytokinov, ako TNF-a, TNF-β, IL-6 a IFN-gamma, ktorých prítomnosť je zvyčajne spojená s aktívnymi léziami. V centre pozornosti sa ocitol najmä TNF- a, pretože in vitro vyvoláva poškodenie myelínu a oligodendrocytov, u astrocytov indukuje expresiu molekúl povrchovej adhézie a je dávaný do súvislosti s porušením hematoencefalickej bariéry.
Rola TNF- a pri roztrúsenej skleróze bola demonštrovaná na zvieracích modeloch: napríklad pri experimentálnej alergickej encefalomyelitide (EAE) sa ukázalo, že podávanie anti-TNF protilátok alebo receptorov rozpustného TNF poskytuje ochranný
206 účinok; pozri Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor”, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Tiež bola zaznamená priama korelácia medzi hladinou mRNA TNF-α a progresiou EAE; pozri Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Thl cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Ďalším dôkazom svedčiacom o tom, že TNF-α je mediátorom roztrúsenej sklerózy, je zvýšená koncentrácia TNF-α v cerebrospinálnom likvore pacientov s' roztrúsenou sklerózou v priebehu choroby. Ďalej, centrálny nervový systém transgénnych myší nadexprimujúcich TNF-a taktiež vykazuje znaky spontánnej demyelinizácie, zatiaľ čo vyradenie TNF-α u transgénnych myší poskytuje ochranný účinok; pozri Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous systemspecific expression of tumor necrosis factor alpha, Proc. Natl. Sci. USA 92, 11294 až 11298, 1995; a Liu et al., TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Náture Med. 4, 78 až 83, 1998.
Keďže inhibítory PDE4 tiež znižujú TNF-α, sú užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy vzhľadom ku kľúčovej roli, ktorú TNF-α hrá pri jej sprostredkovaní. Napríklad pri modelovej skúške experimentálnej alergickej encefalomyelitíde na kosmáčoch sa ukázalo, že rolipram potlačuje klinické príznaky a odstraňuje abormality v MRI obrazu. Pri inej skúške účinnosti rolipramu na chronickú relabujúcu experimentálnu alergickú encefalomyelitídu u SJL myší sa ukázalo, že rolipram zmierňuje klinické príznaky a patologické zmeny. Pozri Genain et al., Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by cAMP-specific phosphodiesterase, Proc. Natr . ACdd. SCi. USA, 92, 3602 až 3605, 1995; a Sommer et al.,
207
Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.
Okrem toho, že zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 inhibujú aktivitu PDE4 a produkciu TNF-α, pôsobia tiež ako imunosupresivne činidlá, a sú teda zvlášť užitočné pri liečení autoimunitných chorôb, u ktorých zápal tvorí súčasť choroby, podiela sa na jej etiológii alebo sa autoimunitné choroby účastní inak. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú tiež protizápalovými činidlami, ktoré sú užitočné pri liečení ' zápalových chorôb, u ktorých autoimunitné reakcie tvoria súčasť choroby, podieľajú sa na ich etiológii alebo sa zápalové choroby účastnia inak. Zlúčeniny obecného vzorca í.0.0 sú teda užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy podrobne diskutovanej vyššie.
Ako neobmedzujúce príklady autoimunitných/zápalových chorôb, ktoré možno liečiť za použitia terapeutických činidiel zahrnujúcich zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, možno uviesť autoimunitné hematologické poruchy, ako hemolytickú anémiu, aplastickú anémiu, prostú anémiu z nedostatku erytrocytov a idiopatickú trombocytopenickú purpuru; systemický lupus erytematózus; polychondritidu; sklerodermu; Wegnerovu granulomatózu; dermatomyositídu; chronickú aktívnu hepatitídu; myasténiu gravis; Stevens-Johnsonovov syndróm; idiopatickú sprue; autoimunitnú zápalovú chorobu čriev, ako ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu; endokrinnú oftalmopatiu; Graveho chorobu; sarkoidózu; alveolitídu; chronickú hypersenzitívnu pneumonitídu; primárnu biliárnu cirhózu; juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitídu anterior; granulomatóznu uveitídu či uveitídu posterior; keratokonjunktivitídu sicca a epidemickú keratokonjunktivitídu; difúznu intersticiálnu pľúcnu fibrózu či intersticiálnu pľúcnu fibrózu; idiopatickú
208 pľúcnu fibrózu; cystickú fibrózu; psoriatickú artritídu; glomerulonefritídu poprípade sprevádzanú nefrotickým syndrómom, ako akútna glomerulonefritída, idiopatický nefrotický syndróm a nefropatiu s minimálnymi zmenami; zápalové/hyperproliferačné choroby kože, ako psoriázis a atopickú dermatitídu, ktoré sú podrobnejšie diskutované vyššie, kontaktnú dermatitídu, alergickú kontaktnú dermatitídu, benígny familiárny pemfigus; pemfigus erytematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.
Ďalej je zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 možno použiť’ako imunosupresívnych činidiel pri prevencii odmietnutia alloštepu po transplantácii orgánov, pričom takým orgánom je typicky tkanivo kostnej drene, čreva, srdce, obličiek, pečene, pľúc, podžalúdkovej žľazy, kože a rohovky.
8.10 Zápalová choroba čriev
Ulcerózna kolitída (UC) je chronickou rekurentnou ulceráciou hrubého čreva, prevážne mukózy a submukózy, o neznámej etiológii, ktorá sa klinicky manifestuje zvieravou abdominálnou bolesťou, krvácaním z konečníka, stratou krvi a exkréciou hnisu a hlienu s malými čiastočkami stolice. Príbuznou črevnou chorobou je kolagenózna kolitída, čo je typ kolitídy o neznámej etiológii, pri ktorej dochádza k ukladaní kolagénnej hmoty pod črevnou výstelkou, ktorá sa prejavuje zvieravými bolesťami brucha a výrazným znížením absorpcie kvapalín a elektrolytov, ktoré vedie k vodnatým hnačkám; polypózna kolitída, čo je ulcerózna kolitída spojená s tvorbou pseudopolypov, t.j. edematóznych zapálených ostrovčekov mukózy medzi plochami ulcerácie; a transmurálna kolitída, pri ktorej zápal postihuje črevnú stenu v plnej hrúbke, ale nie len mukózu a submukózu, a dochádza k tvorbe nekazeifikujúcich granulómov, ktorá sa klinicky podobá ulceróznej kolitide,
209 avšak vredy sú často pozdĺžne alebo hlboké, pričom choroba je segmentárna a jej častou komplikáciou je tvorba striktúr a fistúl, najmä v perineu.
Crohnova choroba je chronická gralumatózna zápalová choroba o neznámej etiológii, ktorá postihuje ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu, ale zvyčajne je lokalizovaná na terminálnom ileu, na stene ktorého sa tvoria jazvy a stena čreva je zhrubnutá, často vedie k obštrukcii, fistule a abscesom. Rekurencia tejto choroby po vyliečení je vysoká. Ulcerózna kolitída, Crohnova choroba a príbuzné choroby diskutované vyššie sa súhrnne označujú ako zápalové choroby čriev (IBD). Tieto choroby sú chronické, spontánne relabujúce, neznámej etiológie, ktoré sú sprostredkované imunologický a ich patogenéza bola stanovená za použitia modelových skúšok na zvieratách a moderných imunologických postupov. Pozri Bickston a Caminelli, Recent developments in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6 až 10, 1998 a Murthy et al., Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatiaľ čo incidencia ulceróznej kolitídy je relatívne stabilná, incidencia Crohnovej choroby výrazne rastie.
Zápalová choroba čriev sa v súčasnej dobe lieči podávaním
5-aminosalicylovej kyseliny, kortikosteroidov a imunomodulačných činidiel, ako azatioprínu, 6-merkaptopurinu a metotrexatu. Tieto činidlá majú najrôznejšie nežiaduce účinky a samotnú chorobu nemodifikujú. Stále teda jestvuje potreba vyvinúť účinnejšie terapeutické činidlá. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú schopné liečiť zápalovú chorobu čriev vďaka svojej schopnosti inhibovať produkciu TNF-α, keďže TNF- a vyvoláva aktiváciu a proliferáciu imunitných buniek a uvoľňovanie mediátorov pri zápalovej chorobe čriev. Pozri Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflammatory bowel
210 disease, Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151 až 164,
1996. TNF- a bol také detekovaný v stolici a intestinálnej mukóze pacientov trpiacich zápalovou chorobou čriev. Úvodné klinické skúšky s TNF monoklonálnou protilátkou pri Crohnovej chorobe sú veľmi sľubné.
Ako už bolo uvedené vyššie, selektívne inhibítory PDE4 výrazne ovplyvňujú uvoľňovanie TNF- a z mononukleárnych buniek periférnej krvi po ich stimulácii najrôznejšími mediátormi ako in vitro, tak in vivo. Ukázalo sa, že selektívny inhibítor PDE4, arofilín, vykazuje pozitívne účinky pri modelovej štúdii kolitídy na potkanoch. Iný selektívny inhibítor PDE4, LA531025, pri skúškach na potkanoch s kolitídou indukovanou dextránsulfátom, vykázal pozitívne účinky porovnateľné s prednizolónom. Obidve zlúčeniny zmierňovali krvácanie a príznaky zápalu. Pozri Puig et al., Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, 1998. Iní pracovníci pre doloženie schopnosti selektívnych inhibítorov PDE4 poskytovať gastrointestinálnu ochranu použili iných modelov. Napríklad sa ukázalo, že extravazáciu erytrocytov indukovanú lipopolysacharidmi u potkanov a intestinálnu hypoperfúziu u psov možno zmierniť za použitia selektívnych inhibítorov PDE4, rolipramu a denbufilínu. Pozri Cardelus et al., Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors, Eur. J. Pharmacol. 299, 153 až 159, 1996, a Cardelus et al., Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia, Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supí. A) 142, 1995.
211
8.11 Septický šok, zlyhanie obličiek, kachexia a infekcia
Septický šok je šok, ktorý súvisí s prevládajúcou infekciou, najčastejšie infekciou gram-negatívnymi baktériami, aj keď môže byť vyvolaný aj inými baktériami, vírusmi, hubami a prvokmi. Je považovaný za následok pôsobenia endotoxinov alebo iných produktov infekčného agens na vaskulárny systém, vyvolávajúci sekvestráciu veľkých objemov krvi v kapilárach a žilách. Na šoku sa také podieľa aktivácia komplementu a kininového systému a uvoľňovanie histamínu, cytokinov, prostaglandínov a iných mediátorov.
Pri modelovej skúške renálneho zlyhania u potkanov indukovaného endotoxinom sa ukázalo, že selektívny inhibítor PDE4, Ro-201 724, podávaný následne v dávke 10 pg/kg/min, výrazne znižuje vylučovanie cAMP v moči, nárast renálnej vaskulárnej rezistencie indukovaný endotoxinom, renálne prekrvenie a rýchlosť qlomerulárnej filtrácie. Tiež bolo zistené, že Ro-201 724 zvyšuje podiel u potkanov, ktorí prežili, ktorým bol podaný endotoxín. Pozri Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996. U pacientov trpiacich septickým šokom tiež bolo študované pôsobenie pentoxifilínu. V rámci tejto skúšky bolo vybrané 24 jednotlivcov splňujúcich kritériá septického šoku, z ktorých 12 bol po dobu 24 hodín podávaný pentoxifilín (1 mg/kg/h) a ostávajúcich 12 tvorilo kontrolnú skupinu. Po 24 hodinách bolo zistené, že u skupiny ošetrenej liečivom došlo k značnému zníženiu hladiny TNF- a a zvýšeniu hladiny IL-6.
Pri inej skúške sa zistilo, že predbežné podanie pentoxifilínu v dávkach 5 až 50 mg/kg i.p. 3x, alebo selektívnych inhibítorov PDE4, rolipramu, v dávkach 10 až 30 mg/kg i.p. 3x, a denbufilínu, v dávkach 0,1 až 3 mg/kg i.p. 3x, u potkanov znižuje extravazáciu črevných erytrocytov
212 indukovanú lipopolysacharidom, a že denbufilín je stokrát účinnejší ako pentoxifilín pri inhibícii poklesu prekrvenia mezentéria indukovaného lipopolysacharidom, a pritom nijako ovplyvňuje renálne prekrvenie alebo srdcový index. Pozri
Cardelus et al., tamtiež, Eur. J. Pharmacol.
Zlyhanie obličiek je neschopnosť obličiek vylučovať metabolity pri normálnych plazmatických hladinách za podmienok normálnej záťaže, alebo neschopnosť zadržať elektrolyty pri ich normálnom príjmu. V akútnej forme sa prejavuje urémiou a zvyčajne oligúriou alebo anúriou spojenou s hyperkalémiou’a plúcnym edémom. Na základe vyššie popísaných aktivít selektívnych inhibítorov PDE4 sa preukázalo, že selektívne inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení zlyhania obličiek, najmä akútneho. Pozri Begany et al., Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Thera. 278, 37 až 41, 1996 a také WO 98/00135 (majiteľ Univerzita Pittsburgh). Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení zlyhania obličiek, najmä akútneho.
Kachexia je hlbokým a markantným stavom poruchy telesného stavu. Prejavuje sa zlým zdravotným stavom a podvýživou. Môže byť konečným následkom radu kauzatívnych faktorov, napríklad infekcie vyvolanej ktorýmkoľvek z radu rôznych jednobunkových organizmov alebo mikroorganizmov, ako sú baktérie, vírusy, pliesne a prvoky. Ako reprezentatívny príklad možno uviesť maláriovú kachexiu, ktorá má rad príznakov chronickej povahy a je vyvolaná predchádzajúcimi atakmi ťažkej malárie. Jej hlavnými príznakmi sú anémia, sinavá pokožka, žltá skléra, splenomegália a hepatomegália. Inou príčinou kachexie je strata alebo porucha humorálnych alebo iných organických funkcií; napríklad hypofyzálna kachexia má rad symptómov vyvolaných úplným výpadkom funkcie hypofýzy, ako je atrofia,
213 strata sexuálnej funkcie, atrofia cieľových žliaz hypofýzy, bradykardia, hypotermia, apatia a kóma. Uremická kachexia je inými systemickými symptómami pokročilého zlyhania Kardiálna kachexia je chradnutie vyvolané srdcovou spojená s obličiek.
chorobou.
Nadobličková kachexia, či Addisonova choroba, je poruchou prejavujúcou sa hypotenziou, stratou hmotnosti, anorexiou a slabosťou, ktorá je vyvolaná deficitom adrenokortikálnych hormónov.
Dochádza nej pri deštrukcii kôry nadobličiek, ktorá je indukovaná tuberkulózou alebo na autoimunitnom základe, a vedie k nedostatku aldosterónu a kortizolu.
Ku kachexii tiež môžu viesť chorobné stavy rôznych typov.
Kachexia pri rakovine je stavom slabosti a chradnutia, ku ktorému dochádza v prípade zhubných nádorov. Kachexia tiež infekcie vírusom ľudskej môže byť následkom imunitnej nedostatočnosti (HIV) a prejavuje sa symptómami, ktoré sa zvyčajne označujú ako syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS).
Zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0 sú užitočné pri liečení rôznych kachektických stavov popísaných vyššie na základe svojej schopnosti negatívne regulovať alebo inhibovať uvolňovanie TNF-α. Selektívne inhibítory PDE4 podľa vynálezu vykazujú zvlášť silný inhibičný účinok na uvolňovanie
TNF- a z mononukleárnych buniek periférnej krvi po ich stimulácii najrôznejšími mediátormi. Uvolňovanie TNF- a sa účastní, či hrá sprostredkujúcu úlohu u chorôb alebo stavov, na ktorých etiológii sa podieľa morbídne, t.j. nezdravé, nadmerné alebo neregulované uvolňovanie TNF- a.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení infekcií, najmä vírusových infekcií, pri ktorých vírusy u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF- a alebo sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF- a u svojho hostiteľa takým spôsobom, že dochádza k porušeniu ich replikácie alebo iných
214 vitálnych funkcií. Ako príklady takých vírusov možno uviesť HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírus, CMV; chrípkové vírusy; adenovírusy; a herpes vírusy, najmä Herpes zoster a Herpes simplex.
Inhibítory
PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení fungálnych infekcií vyvolaných kvasinkami alebo pliesňami, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu
TNF- a alebo vyvolávajú produkciu TNFu svojho hostiteľa.
Jednu z chorôb, ktorú možno liečiť týmto spôsobom, je meningitída. Zlúčeniny obecného vzorca
1.0.0 sú tiež fungálna užitočné pri kombinovanom liečení, t.j.
ak sú podávané spolu s inými liečivami zvolenými za účelom liečenia systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií. Ako neobmedzuj úce príklady takých liečiv je možno uviesť polymixíny, napríklad
Polymycin
B;
imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol ketokonazol;
triazoly, napríklad flukonazol a itranazol;
afmotericiny, ako Amfotericin B a lipozomálny
Amfotericin
B. Za spoločné podávanie sa v súvislosti so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 a zvolenými liečivami pre liečení systemických kvasinkových a fungálnych infekcii považuje (a) súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú spoločne v jednej dávkovacej forme; (b) v podstate súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú v oddelených dávkovacích formách a (c) následné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú formulované nezávisle a sú podávané postupne, pričom medzi podaním jednej a ďalšej zložky kombinácie je určitý významný časový interval.
8.12 Poškodenie pečene
Okrem vyššie popísaných škodlivých účinkov TNF- a tiež vyvoláva zlyhanie pečene u ľudí, fenomén, ktorý bol preukázaný u radu zvieracích modelov. Napríklad pri akútnom modeli
215 zlyhania pečene sprostredkovanom T-bunkami rolipram, podaný v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minút pred provokáciou konkavalinom A alebo stafylokokovým enterotoxínom B, výrazne znižuje hladinu TNF- a a INF-gamma v plazme a súčasne značne zvyšuje hladiny IL-10. pozri Ganther et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. Pri rovnakej skúške rolipram potlačuje uvoľňovanie IL-4 indukované konkavalinom A. Pri tejto skúške tiež bola sledovaná plazmatická aktivita pečeňových špecifických enzýmov, ALT, AST a SDH, keďže akékoľvek zvýšenie ich hladiny svedčí o masívnej deštrukciui pečeňových buniek. Zistilo sa, že u naivných’ myší provokovaných konkavalinom A alebo senzitizovaných galaktózamínom, ktorým bol podaný galaktózamín/stafylokokový enterotoxin B, po predbežnom ošetrení rolipramom v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochádza k inhibícii aktivity vyššie uvedených enzýmov v závislosti od dávky. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení T-bunkových porúch, ako je zlyhanie pečene.
8.13 Pľúcna hypertenzia
Je známe, že aktivita fosfodiesteráz, ktorej prostredníctvom dochádza k hydrolýze vazodilatačných druhých poslov cAMP a cGMP, je možno zvýšiť pľúcnu hypertenziu indukovanú hypoxiou (HPH). Hypoxia je zníženie dodávky kyslíka do tkanív pod fyziologickú hladinu cez odpovedajúce prekrvenie tkanív. Výsledná pľúcna hypertenzia je charakterizovaná zvýšeným tlakom, t. j. systolickým tlakom nad 4000 Pa a diastolickým tlakom nad 1600 Pa, v pľúcnici. Pri modelovej skúške za použitia izolovaných krúžkov pľúcnice normálnych potkanov a potkanov s pľúcnou hypertenziou indukovanou hypoxiou sa zistilo, že selektívny inhibitor PDE4, rolipram, potenciuje relaxačné účinky izoproterenolu a forskolínu. Rovnaký účinok bol pozorovaný u milrinónu, čo je selektívny
216 inhibítor PDE3. V tomto prípade došlo k inhibícii ako PDE3, tak i PDE4, a tým významnému zlepšeniu relaxácie pľúcnice u pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou. Pozri Wagner et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení pľúcnej hypertenzie, najmä pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou.
8.14 Choroby spojené so stratou kostnej hmoty
Choroba spojená so stratou kostnej hmoty je najčastejšie uvádzaná ako osteoporóza, čo je stav prejavujúci sa nízkou kostnou hmotou a poruchou mikroarchitektúry kosti, ktorý pri minimálnej traume vedie k zlomeninám. Sekundárna osteoporóza je vyvolaná systemickým ochorením alebo liečivami, ako glukokortikoidmi. Uvádza sa, že na primárnu osteoporózu je treba pozerať ako na súbor dvoch stavov: osteoporóza typu I je úbytok trabekulárnej kosti vyvolaný nedostatkom estrogénov v menopauze a osteoporóza typu II je úbytok kortikálnej a trabekulárnej kosti vyvolaný dlhodobou nevýkonnou prestavbou, nevhodnou stravou a aktiváciou paratyroidnej osi, ktorá súvisí s vekom. Ako primárne regulátory kostnej hmoty u dospelých možno uviesť fyzickú aktivitu, reprodukčný endokrinný stav a prívod vápnika, pričom pre optimálnu stabilitu kosti je treba dostatočnej úrovne vo všetkých týchto oblastiach.
Preukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení chorôb spojených so stratou kostnej hmoty, najmä osteoporózy. Účinok denbufilínu na stratu kostnej hmoty u potkanov s karcinosarkómom Walker 256/S a na tvorbu mineralizovaných nodulov a tvorbu buniek typu osteoklastov v kultivačných systémoch kostnej drene. Zistilo sa, že sériové podávanie denbufilínu inhibuje pokles minerálnej hustoty femorálnych kostí potkanov nesúcich Walker 256/S a obnovuje kostnú hmotu a počet osteoklastov vztiahnutý na povrch • · • · · • · * » · f S·
217 trabekulárnej kosti v metafýze femura. Tiež sa zistilo, že podávanie denbufilínu vedie k zvýšeniu počtu mineralizovaných nodulov a zníženiu počtu buniek typu osteoklastov in vitro v kultivačnom systéme kostnej drene. Tieto pozitívne výsledky sú špecifické pre inhibíciu PDE4 a sú napodobované dibutyryl cAMP, čo ukazuje, že izozým PDE4 prostredníctvom cAMP hrá dôležitú rolu v obrate kosti. Pozri Miyamoto et al., Biochem.
Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. Pharmacol. 79, 477 až 4’83, 199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektívne inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení chorôb zahrnujúcich stratu kosti, najmä osteoporózy.
8.15 Poruchy CNS
Selektívny inhibitor PDE4 rolipram bol pôvodne vyvíjaný ako antidepresívum, a klinické skúšky pre túto indikáciu stále prebiehajú. Ďalej sa zistilo, že selektívne inhibítory PDE4 majú pozitívne účinky na iné poruchy centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci. 7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učenia a pamäti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats”, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až
281, 1997, Imanishi et al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents. Eur. J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long218 term potentiation and improves memory, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15020 až 15025, 1998).
Uvádza sa tiež použitie inhibítorov PDE4 pre liečenie tardivnej dyskinézy a závislosti od drog, pozri WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v oboch prípadoch Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zistilo sa, že izozým PDE4 hrá hlavnú úlohu pri riadení syntézy dopamínu v neurónoch stredného mozgu, a že inhibítory PDE4 sú teda užitočné pri liečení porúch a chorôb, ktoré sú v súvise s dopamínom alebo sú dopamínom sprostredkované v neurónoch stredného mozgu alebo ich okolia; Yamashita et al., Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.
Inhibítory PDE4 obecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení artériosklerotickej demencie a subkortikálnej demencie. Artériosklerotická demencia, tiež označovaná ako vaskulárna demencia a multiinfarktová demencia, je demenciou, ktorej priebeh sa postupne zhoršuje radom malých infarktov, s nepravidelným rozložením neurologických deficitov vyvolaných cerebrovaskulárnou chorobou. Subkortikálna demencia je vyvolaná léziami postihujúcimi subkortikálnu časť mozgu a prejavuje sa stratou pamäti, spomalením spracovania informácií alebo duševných reakcií. Do tohoto vyratúvania tiež patria demencie sprevádzajúce Huntingtonovu chorobu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu.
8.16 Iné terapeutické aplikácie
Ukázalo sa, že inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení
ischemického reperfúzneho poškodenia (Block et al., Delayed
treatment wi th rolipram protects against neuronal damage
219 following global ischemia in rats, NeuroReport 8, 3829 až
3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibítor BBB022: a quantitative study,
Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); pri liečení autoimunitného diabetu (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice, Diabetes 47, 570 až 575, 1998; retinálnej autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibítor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophthalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199) , chronickej lymfocytovej leukémie (Kim a
Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic íymphocytic leukémia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcií HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibítor, is a potent inhibítor of HIV-1 replication”, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al.,
Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Virol. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erythematosus (JP 10067682, 1998, Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorôb obličiek a močovodov (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálnych a gastrointestinálnych porúch (WO 94/06423, Schering AG) a chorôb prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief).
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení ktoréhokolvek jedného alebo väčšieho počtu chorôb, porúch a stavov zvolených zo súboru zostávajúceho z
-astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či astmy zvolenej zo súboru zostávajúceho z atopickej astmy;
220 neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej pätofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin;
esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou;
neatopickej astmy;
bronchitickej astmy;
emfyzémoidnej astmy;
námahovej astmy;
profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnou, fungálnou, protozoálnou alebo vírusovou infekciou; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu piskotov u detí;
- chronickej alebo akútnej bronchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z astmy; pneumokoniózy; chronickej eozinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej plúcnej choroby (CHOPCH); CHOPCH, ktorá zahrnuje chronickú bronchitídu, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť, ktoré sú s ňou spojené; CHOPCH, ktorá je charakteristická nevratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
pneumokoniózy akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či pneumokoniózy zvolenej zo súboru zostávajúceho z aluminiózy či choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy či uhlokopáčskej choroby; azbestózy či astmy montérov vytápania; chalikózy či choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy či choroby brusičov kameňa; bysinózy či astmy z bavlneného
221 prachu a mastencovej pneumokoniózy;
bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchitídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
bronchiektáza akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchiektáza, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; vretenovitej bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a folikulárnej bronchiektázy;
- sezónnej alergickej rinitidy; a celoročnej alergickej rinitidy; a sinusitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; či reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
222
-chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z eozinofílie; pľúcnej infiltračnej eozinofílie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eozinofilnej pneumónie; tropickej pľúcnej eozinofílie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eozinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy či Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyarteritídy (PAN); a systemickej nekrotizujúcej vaskulitídy;
- atopickej dermatitídy; či alergickej dermatitídy; či alergického alebo atopického ekzému;
- žihľavky akéhokoľvek typu, či žihľavky, žihľavky na ktorá je imunitnom zvolená základe;
etiológie zo súboru komplementom;
žihľavky alebo patogenézy;
zostávajúceho z žihľavky indukovanej indukovanej žihľavky indukovanej urtikagénnymi fyzikálnymi stresom; idiopatickej sprostredkovanej faktormi;
látkami;
žihľavky chronickej chladovej získanej žihľavky; angioedému;
žihľavky v autosomálne žihľavky; akútnej cholínergickej dominantnej forme forme; kontaktnej žihľavky; Quinckeho žihľavky;
žihľavky;
alebo v edému a papulóznej žihľavky;
konjunktivitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či konjunktivitídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z fotochemickej konjunktivitídy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy;
alergickej konj unktivitídy;
atopickej konj unktivitídy;
chronickej katarálnej konj unktivitidy;
hnisavej konjunktivitídy; a jarnej konjunktivitídy;
223
- uveititidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či uveititidy zvolenej zo súboru zostávajúceho zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveititidy anterior; iritidy; cyklitídy; iridocyklitidy; granulomatóznej uveitidy; negranulomatóznej uveititidy; fakoantigénnej uveititidy; uveitidy posterior; choroiditidy a chorioretinitidy;
- psoriázy;
- roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či roztrúsenej sklerózy zvolenej zo s’úboru zostávajúceho z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemickej tuberkulózy kože; polychondritídy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatomyozitídy; chronickej aktívnej hepatitídy; ťažkej myasténie; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitidy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitivnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetu či diabetu mellitus typu I; uveitidy anterior; granulomatóznej uveitidy či uveitidy posterior; keratokonjunktivitídy sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy; idiopatickej pľúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glomerulonefritidy poprípade sprevádzanej nefrotickým syndrómom; akútnej glomerulonefritidy;
224 idiopatického nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy;
atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu;
pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
- prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
zápalovej choroby čriev etiológie alebo patogenézy; či (IBD) akéhokoľvek zápalovej choroby typu, čriev zvolenej zo súboru zostávajúceho z ulceróznej kolitídy (UC) ;
kolagénovej kolitídy; polypóznej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
kolitídy;
transmurálnej septického šoku akéhokolvek typu, etiológie alebo patogenézy; či septického šoku zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; kachexie spôsobenej maláriou; hypofyzálnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovej choroby; kachexie u nádorových ochorení; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
- poškodenia pečene;
- pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom kostnej hmoty; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
- porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru zostávajúceho z depresie;
225
Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardivnej dyskinéze; závislosti od drog; arteriosklerotickej demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu chorobu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
- infekcií, najmä infekcii vírusmi, pri ktorých vírusy u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF- a u svojho hostiteľa, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru zostávajúceho z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovirusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes s i mpl ex;
- kvasinkových a fungálnych infekcii, kde kvasinky a pliesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNFα alebo u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, napríklad fungálna meningitída; najmä ak je podávaná spolu s inými liečivami pre liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polymixiny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericíny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
- ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitnej diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
226
9.0 Kombinácia s inými liečivami a terapiami
Tento vynález predpokladá uskutočnenia, podlá ktorých je zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 jediným terapeutickým činidlom, ktorého sa používa pri spôsoboch liečenia popísaných v tomto texte, a to činidlom samotným alebo zvyčajnejšie činidlom podávaným spolu s farmaceutický vhodným nosičom za účelom získania dávkovacej formy vhodnej pre podávanie pacientovi. Do rozsahu vynálezu však tiež patria uskutočnenia, podľa ktorých sa zlúčenina obecného vzorca 1.0.0 podáva spolu aspoň jedným prídavným terapeutickým činidlom, pričom dôvodom pre toto spoločné podávanie je dosiahnutie nejakého zvlášť žiaduceho terapeutického konečného výsledku.
Takýmto druhým a ďalším terapeutickým činidlom tiež môže byť jedna alebo viacej zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 alebo jeden alebo viacej inhibítorov PDE4 známych z doterajšieho stavu techniky a podrobne popísaných v tomto texte. Zvyčajne je však druhé a ďalšie terapeutické činidlo zvolené z inej triedy terapeutických činidiel. Tieto výbery sú podrobnejšie popísané ďalej.
Pod pojmom spoločné podávanie či spolupodávanie či v kombinácii s” sa v súvislosti so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 a jedným alebo viacej inými terapeutickými činidlami rozumie (a) súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá tieto zložky pacientovi uvoľňuje v podstate v rovnakú dobu; (b) v podstate súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny či zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích formách, ktoré sa pacientovi podajú v podstate v rovnakú dobu
227 a po podaní dôjde k uvoľnení týchto zložiek v podstate v rovnakú dobu; (c) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny či zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích formách, ktoré sa pacientovi podajú postupne jedna po druhej či ďalší tak, že medzi podaním jednej formy a druhej či ďalšej formy uplynie významný časový interval a po takom podaní dôjde k uvoľnení týchto zložiek v podstate v rôznu dobu; a (d) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny či zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá po podaní pacientovi tieto zložky riadene uvoľňuje tak, že dochádza k ich súčasnému uvoľneniu alebo sa najskôr uvoľní zložka prvá a potom ďalšia, alebo sa uvoľňovanie jednotlivých zložiek prekrýva.
9.1 Kombinácia s inhibítormi biosyntézy leukotriénov: inhibítory 5-· lipoxygenázy (5-LO) a antagonisti proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu
Použitie jednej alebo viacej zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 v kombinácii s inhibítormi biosyntézy leukotriénov, t. j. inhibítory 5-lipoxygenázy a/alebo antagonisti proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu, predstavuje ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu. Ako už bolo uvedené vyššie, 5-lipoxygenáza tvorí jednu z dvoch skupín enzýmov, ktoré metabolizujú arachidónovú kyselinu. Druhou skupinou sú cyklooxygenázy, COX1 a COX-2. Proteín aktivujúci 5-lipoxygenázu je 18kDa proteín viazaný k membráne, ktorý viaže arachidonát, ktorý stimuluje konverziu celulárnej arachidónovej kyseliny 5-lipoxygenázou. Arachidónová kyselina je prevádzaná na 5hydroxyperoxyeikosatetraénovú kyselinu (5-HPETE), a táto dráha
228
nakoniec vedie k produkcii zápalových leukotriénov. Blokovanie
proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu alebo samotného enzýmu,
5-lipoxygenázy, teda predstavuje žiaduci cieľ pre
interferenciu s touto drahou. Jedným, takým inhibítorom 5-
lipoxygenázy je zileutón vzorca 0.1.14, uvedeného vyššie a
ďalej. Z tried inhibítorov syntézy leukotriénov, ktoré sú
užitočné pri tvorbe terapeutických kombinácií so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0, možno uviesť (a) redox-aktívne činidlá, ako sú N-hydroxymočoviny; Nalkylhydroxámové kyseliny; selenit; hydroxybenzofurány; hydroxylamíny; a katecholy; pozri Ford-Hutchinson et al., 216 5-Lipoxygenase, Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994, Weitzel a Wendel, Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone, J. Biol. Chem. 268, 6288 až 6292, 1993, Bjôrnstedt et al., Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yield selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron, Biochemistry 35, 8511 až 8516, 1996 a Steward et al., Structure-activity relationship of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors, J. Med. Chem. 40, 1955 až 1968, 1997;
(b) alkylačné činidlá a zlúčeniny, ktoré reagujú so skupinou SH, o ktorých sa zistilo, že inhibujú syntézu leukotriénov in vitro; pozri Larsson et al., Effects of 1chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharmacol. 55, 863 až 871, 1998 a (c) kompetitívne inhibítory 5-lipoxygenázy, založené na štruktúre tiopyranoindolu a metoxyalkyltiazolu, ktoré môžu pôsobiť ako neredox inhibítory 5-lipoxygenázy; pozri FordHutchinson et al., tamtiež a Hamel et al., Substituted
229 (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5lipoxygenase inhibitors synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.
Zistenie, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5lipoxygenázu, viedlo k vývoju klinicky užitočných inhibitorov
5-lipoxygenázy, ako sú deriváty N-hydroxymočoviny, zileutón vzorce 0.1.14 a ABT-761 vzorca 5.2.1
ZReuton
ABT-761 (5.2.1)
Ďalšou N-hydroxymočovínovou zlúčeninou je fenleutón (Abbott-76745) vzorca 5.2.2
CH, o
Fenfeuton
Zileutón je krytý US patentom 4 873 259 (Summers et al.) majiteľa Abbott Laboratories, v ktorom sú popísané inhibítory
230 lipoxygenázy obsahujúce indol, benzofurán a benzotiofén, ktoré možno znázorniť obecným vzorcom 5.2.3
(5.2.3) kde
Ri predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu NR2R3, kde R2 a R3 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; alebo skupinu NR4, kde R4 _pre.dstavuj.eL__ vo dl k;—alkylskupinu - s- - 1- - až - -6 -atómami- - uhlíka; alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aroylskupinu alebo alkylsulfonylskupinu;
A predstavuje alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo alkenylén s 2 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje Číslo 1 až 5;
Y predstavuje vodík; halogén; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanú halogénom;
alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 8.atómami uhlíka; tioalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; aryltioalkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskupiny s 2 až 12 atómami uhlíka;
231 arylalkoxyskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka;
aryltioalkoxyskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; kde substituentom je halogén; N02; CN; alebo alkylskupina, alkoxyskupina alebo alkylskupina substituovaná halogénom vždy s 1 až 12 atómami uhlíka;
Z predstavuje kyslík alebo síru; a
M predstavuje vodík; farmaceutický vhodný katión; aroyl skupinu alebo alkanoylskupinu.
Podobné zlúčeniny sú popísané v US 4 769 387 (Summers et al.); US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a
Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 464 (Summers etal.) a US 5 250 565 (Brooks and Summers), ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohoto textu.
Kombinácia zileutónu alebo ktoréhokolvek z vyššie popísaných derivátov so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 predstavuje ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu.
Fenleutón je popísaný v US 5 432 194, US 5 446 062,
US 5 484 786, US 5 559 144, US 5 616 596, US 5 668 146, US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111, US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795, US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399 699, US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohoto textu. Ďalší popis takých Nhydroxymočovín a príbuzných inhibitorov 5-lipoxygenázy a syntézy zápalových leukotriénov možno nájsť vo WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 a WO 98/14429.
232
Topoxalín je duálnym inhibítorom COX/5-LO s krátkovou aktivitou in vivo, ktorá viedla k vývoju dvoch radov hybridných zlúčenín, H-hydroxymočovín obecného vzorca 5.2.4 a hydroxámových kyselín obecného vzorca 5.2.5
kde
R1 až R4 predstavuje vždy vodík; chlór; etylskupinu; izopropylskupinu; alebo n-propylskupinu; alebo
RJ a R4 dohromady predstavujú skupinu (CH2)5 alebo (CH2) 20 (CH2) 2; a
R5 predstavuje metylskupinu; etylskupinu;
izopropylskupinu; metoxyskupinu; trifluórmetylskupinu;
chlórmetylskupinu; etylpropionátovúskupinu; fenylskupinu; 2furylskupinu; 3-pyridylskupinu alebo 4-pyridylskupinu.
Pozri Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cykloocygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je zlúčenina
Abbott-79175 vzorca 5.2.6
233
Abbott-79175 (5.2.6)
Abbott-79175 má dlhšiu dobu účinku ako zileutón; Brooks et al., J- Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je Abbott-85761 vzorca 5.2.7
Abbott-85761
Abbott-85761 je do plúc dodávaný vo forme aerosólu homogénnej, fyzikálne stabilnej a takmer monodispergovanej formulácie; Gupta et al., Pulmonary delivery of 5lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218, 1997.
Kombinácie fenleutónu, zlúčeniny Abbott-79175, Abbott85761 alebo ktorejkoľvek z ich derivátov popísaných vyššie
234 alebo tepoxalínu so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 predstavujú ďalšie uskutočnenie vynálezu.
Od tej doby, kedy bola objasnená biosyntetická dráha 5-LO, prebieha diskúzia, či je výhodnejšie inhibovať enzým 5-lipoxygenázu alebo antagonizovať receptory leukotriénov, ktoré obsahujú alebo neobsahujú peptidovú zložku. Inhibítory 5lipoxygenázy sú považované za lepšie ako antagonisti receptorov leukotriénov, keďže blokujú aktivitu celého spektra produktov 5-LO, zatiaľ čo pôsobenie LT-antagonistov je užšie. Jednako len do uskutočnenia tohoto vynálezu patria kombinácie zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 s LT-antagonistami i inhibitormi 5-LO. V kombináciách so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 možno použiť tiež inhibítorov 5-lipoxygenázy, ktorých chemická štruktúra je odlišná od chemickej štruktúry derivátov N-hydroxymočoviny a hydroxámových kyselín tvoriacich dve vyššie popísané triedy.
Tieto kombinácie tvoria ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu.
Ako príklad takej odlišnej triedy možno uviesť
N-(5-substituovaný)tiofén-2alkylsulfónamidy obecného vzorca 5.2.8 RXAr
NHSOjR’ (5.2.8) kde
X predstavuje kyslík alebo síru;
R' predstavuje metyl-, izopropyl-, η-butyl-, n-oktyl alebo fenylskupinu; a
235
R predstavuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydroΙ-naftyl-, 1- alebo 2-naftyl alebo fenylskupinu mono- alebo disubstituovanú chlórom, fluórom, brómom, skupinou CH3, OCH3,
SCH3, SO2CH3, CF3 alebo izopropylskupinou. Zo zlúčenín obecného vzorca 5.2.8 sa dáva prednosť zlúčenine vzorca 5.2.9
(5.2.9)
Ďalší popis týchto zlúčenín možno nájsť v publikácii Beers -et~ al—-,- t5^-snbsťi“tľutéďrthaóphehé-'2+aTkyIšulfôňámides as potent inhibitor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.
Ďalšiu zvláštnu triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvorí
2,6-diterc-butylfenolhydrazóny popísané v publikácii Cuadro et al., Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditertbutylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173 až 180, 1998.
Zlúčeniny tohoto typu možno znázorniť obecným vzorcom 5.2.10 (5.2.10)
(5.2.10)
236 kde Het predstavuje benzoxazol-2-yl-, benzotiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidin-2-yl, 4fenylpyrimidin-2-yl, 4,6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4metylpyrimidin-2-yl-, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl-, 4butylpyrimidin-2-yl- alebo 4-metyl-6-fenylpyrimidin-2ylskupinu.
Kombinácie N- (5-substituovaný) tiofén-2-alkylsulfónamidov obecného vzorca 5.2.8 alebo 2,6-diterc-butylfenolhydrazónov obecného vzorca 5.2.10 alebo ktoréhokoľvek z ich derivátov popísaných vyššie so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 tvoria uskutočnenie tohoto vynálezu.
Ďalšou zvláštnou triedou inhibítorov 5-lipoxygenázy sú metoxytetrahydropyrány, ako je zlúčenina Zeneca ZD-2138. ZD2138 odpovedá vzorci 5.2.11
CHj
ZD-2138 je vysoko selektívny a pri perorálnom podávaní veľmi účinný u radu druhov. Jeho vlastnosti pri perorálnom podávaní boli hodnotené pri liečení astmy a reumatoidnej artritídy. Ďalšie podrobnosti o ZD-2138 a jeho derivátoch sú uvedené v publikáciách Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600,
1993 a Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
Ďalšiu zvláštnu triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria zlúčeniny, ku ktorým prináleží zlúčenina SmithKline Beecham SB 210661. SB-210661 odpovedá vzorcu 5.2.12
237
Ďalšie dve zvláštne a príbuzné triedy inhibítorov 5lipoxygenázy tvoria rady pyridinylsubstituovaných- 2kyanonaftalénových zlúčenín a rady 2-kyanochinolínových zlúčenín vyvinutých firmou Merck Frosst. Ako príklady týchto dvoch tried inhibítorov 5-lipoxygenázy možno uviesť zlúčeninu —h-73 9 -JlO^rzorca“ 3.2.13” ä~13T46 ”53Ό 3ŕzôFca ~Ί7.~2Τ1Ύ~
L-739,010 (52.13)
L-746,530 (5.2.14)
Podrobnosti týkajúce sa zlúčenín L-739 010 a L-746 530 sú uvedené v publikácii Dubé et al., Quinolines as potent 5lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile ofL746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/03309 (Friesen et al.).
Trieda metoxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; alebo vedúca zlúčenina SB-2100661 vzorca 5.2.12
238 a trieda ku ktorej táto zlúčenina prináleží; alebo rad pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým prináleží L-739 010, alebo rad 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku ktorým náleží L-746 530; alebo ktoréhokoľvek z vyššie popísaných derivátov ktorejkoľvek z vyššie uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 predstavujú uskutočnenie tohoto vynálezu.
Okrem enzýmu 5-lipoxygenázy významnú úlohu pri biosyntéze leukotriénov hrá ďalšie endogénne činidlo, proteín aktivujúci
5-lipoxygenázu (FLAP). Jeho rola je v porovnaní s priamou úlohou enzýmu 5-lipoxygenýzy nepriama. Antagonistov aktivačného proteínu 5-lipoxygenázy sa jednako len používa za účelom inhibicie bunkovej syntézy leukotriénov. Ich kombinácie so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 teda tiež tvoria uskutočnenie tohto vynálezu.
Zlúčeniny, ktoré sa viažu k proteínu aktivujúcemu 5lipoxygenázu, a tým blokujú utilizáciu endogénnej pohotovosti arachidónovej kyseliny, boli odvodené od štruktúr indolu a chinolínu; pozri Ford-Hutchinson et al., tamtiež; Rouzer et al., MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membráne association of 5lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes, J. Biol. Chem. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., ”{(R)-2quinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY X1005) , a potent leukotrienne synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868 až 872, 1994.
Zlúčenina MK-591, nazývaná chiflipon sodný, odpovedá vzorcu 5.2.15
239
(5.2.15)
Vyššie uvedené indolové a chinolínové triedy zlúčenín a konkrétne zlúčeniny MK-591, MK-886 a BAY x 1005, ktoré k nim prináleží, alebo_.ktorýkoľvekz..vyššie-.popísaných--derivá-to-V'- - ktorejkoľvek z vyššie uvedených tried v kombinácii so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 tvoria uskutočnenie tohoto vynálezu.
9.2 Kombinácia s antagonistami receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4
Jednu alebo viacej zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 je možno použiť v kombinácii s antagonistami receptorov leukotriénov
LTB4, ĽTC4, LTD4 a LTE4. Z hľadiska sprostredkovania zápalovej odpovedi, majú z týchto leukotriénov najväčší význam LTB4 a
LTD4. V nasledujúcich odsekoch sú popísaní antagonisti receptorov týchto leukotriénov.
4-Bróiu-2,7-diemetoxy-3H-fenotiazin-3-óny, jako L
651 392, sú silnými antagonistami receptora LTB4. Sú popísané v US patente 4 939 145 (Guindon et al.) a U54 845 083 (Lau et al.). Zlúčeninu L-651 392 možno znázorniť vzorcom 5.2.16
240
L-651 392
Trieda amidinových zlúčenín, ako je CGS-25019c, je popísaná v US patentoch 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160 (Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh) . Typickým predstaviteľom týchto antagonistov receptora LTB4 je zlúčenina CGS-25019c vzorca 5.2.17
NH
(5.2.17)
Ontazolast, zlúčenina, ktorá patrí do triedy benzoxaolaminov, ktoré sú antagonistami receptora LTB4, je popísaná v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) odpovedá vzorcu
5.2.18
pntazo^asl
241
Rovnaká skupina pracovníkov tiež vyvinula triedu benzénkarboximidamidov, ktoré sú antagonistami receptora LTB4, popísaných v WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), ktorej typickým predstaviteľom je zlúčenina BIľL 284/260 vzorca 5.2.19
{5.2.19)
-------ZafirTukäšf~jé ärítagďňíšhdm’ “receptorov LTČ4, ĽTĎ4 a LTE4, ktorý je na trhu pod názvom Accolate(R). Patrí do triedy heterocyklických amidových derivátov popísaných v US 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US 5 294 636 (Edwards a Sherwood), US 5 482 963, US 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.) . Zafirlukast odpovedá vzorcu 5.2.20
Ablukast je antagonista receptora LTD4, inak označovaný jako Ro 23-3544/001, vzorca 5.2,21
242
AWukast
Montelukast je angatonista receptora LTD4, na trhu pod názvom Singulair®, ktorý je popísaný v US 5 565 . 473. Montelukast odpovedá vzorci 5.2.22
Montelukast
Ako iné antagonisty receptora LTD4 možno uviesť pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.
Vyššie uvedená trieda fenotiazin-3-ónových zlúčenín, ku ktorým sa radí L-651 392; trieda amidínových zlúčenín, ku ktorým sa radí CGS-25019c; trieda benzoxaolamínov, do ktorej prináleží Ontazolast; trieda benzénkarboximidamidov, ktorej typickým predstaviteľom je BIIL 284/260; heterocyklické amidové deriváty, ako je Zafirlukast, Ablukast a Montelukast a triedy, do ktorých tieto zlúčeniny prináležia; alebo ktorýkoľvek z vyššie popísaných derivátov ktorejkoľvek z vyššie uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami obecného vzorca 1.0.0 predstavujú uskutočnenie tohoto vynálezu.
243
9.3 Kombinácia s inými terapeutickými činidlami
Jednu alebo viacej zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 možno použiť spolu s inými terapeutickými i neterapeutickými činidlami za vzniku kombinácií, ktoré tvoria ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu a sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb, porúch a stavov popísaných v tomto texte. Tieto uskutočnenia zahrnujú jednu alebo viacej zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 spolu s jedným alebo viacej činidlami zvolenými zo súboru zostávajúceho z
a) inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy PDE4D;
b inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
c) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktora doštičiek (PAF);
d) antagonistov leukotriénov (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
e) antihistamínových antagonistov receptora Hi, ako cetirizínu, loratadínu, desloratadínu, fexofenadínu, astemizolu, azelastínu a chlórfeniramínu;
f) gastroprotektívnych antagonistov receptora H2;
g) vazokonstrikčných sympatomimetických agonistov ai a a2 adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylefrínu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrínu, nafazolín hydrochloridu,
244 oxametazolín hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolín hydrochloridu a etylnorepinefrín hydrochloridu;
h) agonistov cg a a2-adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO);
i) anticholínergických činidiel, ako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; perenzepínu; a telenzepínu;
j) agonistov a p2~adrenoceptorov, ako metaproterenolu, izoproterenolu, izoprenalínu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalínu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
k) teofilínu a aminofilínu;
l) kromoglykanu sodného;
m) antagonistov muskarínového receptora (Ml, M2 a M3);
n) inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofecoxibu; a NSAID pôsobiacich na oxid dusnatý;
o) mimetík inzulín-like rastového faktora typu I (IGF-1);
p) ciklezonidu;
q) inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedľajšími účinkami, ako prednizónu, prednizolónu, flunizolidu, triamcinolón acetonidu, beklometazón dipropionátu, budezonidu, flutikazón propionátu a mometazón furoátu;
245
r) inhibítorov tryptázy;
s) antagonistov aktivačného faktora doštičiek (PAF);
t) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
u) IPL 576;
v) činidiel účinkujúcich proti faktoru nekrózy nádorov (TNF-a), ako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
w) DMARD, ako leflunomidu;
x) TCR peptidov;
y) inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukín (ICE);
z) inhibítorov IMPDH;
aa) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4;
bb) katepsínov;
cc) inhibítorov MAP kinázy;
dd) inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy ee) antagonistov receptorov kininu-Bi a kinínu B2;
ff) zlata vo forme aurotioskupiny s rôznymi hydrofilnými skupinami;
246 gg) imunosupresívnych činidiel, napríklad cyklosporínu, azatioprínu a rrLetotrexatu;
hh) antiuratík, napríklad kolchicínu;
ii) inhibítorov xantín oxidázy, napríklad allopurinolu;
j j) urikosurík, napríklad probenecidu, sulfínpyrazónu a benzbromarónu;
kk) antineoplastických činidiel, najmä antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastínu a vinkristinu;
11) sekretagógov rastového hormónu;
mm) inhibítorov matričných metaloproteináz (MMP), t.j. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11);
nn) transformačného rastového faktora (TGFP);
oo) rastového faktora pochádzajúceho z doštičiek (PDGF);
pp)fibroblastového rastového faktora, napríklad základného fibroblastového rastového faktora (bFGF);
qq) faktora stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
rr) kapsaicínového krému;
247 ss) antiemetík, ako antagonistov receptora tachykinínu NK1 a D-4418 a antidepresív.
10.0 Farmaceutické kompozície a formulácie
V nasledujúcom texte sú popísané spôsoby, ktorými sa zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 poprípade spolu s inými terapeutickými alebo neterapeutickými činidlami, kombinujú s prevážne zvyčajnými farmaceutický vhodnými nosičmi za vzniku dávkovacích foriem, ktoré sa hodia pre rôzne spôsoby podávania akémukoľvek danému pacientovi a ktoré sú vhodné z hľadiska choroby, poruchy alebo stavu, kvôli ktorej je akýkoľvek daný pacient liečený.
Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 sa prednostne podávajú ako perorálne alebo aerosólové formulácie, ktoré sa pripravujú a dodávajú zvyčajnými spôsobmi. Príprava takých formulácii a spôsoby ich podávania pacientom, ktorí také liečenie potrebujú, sú diskutované ďalej.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z vyššie popísaných inhibičných zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú taktiež popísané vyššie, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
Množstvo účinnej prísady, ktoré možno zmiešať s nosičovou látkou za vzniku jedinej dávkovacej formy bude kolísať v závislosti od liečeného hostiteľa a zvoleného spôsobu podávania. V prípade konkrétneho pacienta však špecifická
248 dávka a liečebný režim budú závisieť od rôznych faktorov, ako je účinnosť danej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, doba podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv, úvaha ošetrujúceho lekára a závažnosť liečenej choroby. Množstvo účinnej prísady môže tiež poprípade závisieť od terapeutického alebo profylaktického činidla, ktoré sa s touto účinnou prísadou spolupodáva.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možno používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do ro'zsahu vynálezu tiež patrí používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz za použitia o sebe známych spôsobov. Účinná prísada zahrnujúca zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0 sa tiež často používa vo forme soli, najmä pokial táto solná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti voľnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skoršie používanej soľnej forme tejto účinnej prísady. Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť účinnej prísade, ktorá ju skoršie nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti účinnej prísady po stránke jej terapeutickej aktivity v organizme.
Medzi farmakokinetické vlastnosti účinnej prísady, ktoré možno kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej biotransformáciu alebo vylučovanie.
farmaceutickej kompozície dôležitý absorpciu, distribúciu,
Hoci je spôsob podávania a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej závisí od povahy konkrétnej použitej soľnej prísady zvyčajne formy. Ďalej, za
249 použitia vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšie absorpcie účinnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako i pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, ďalej vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou za prítomnosti potravy alebo'iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej flóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soľné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného či väčšieho počtu vyššie uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Z vyššie uvedených farmaceutický vhodných solí, možno ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty, meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, tiomalátové, toluénsulfonátové a trometamínové soli.
V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viacej ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež patria niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takých niekoľkonásobných soľných foriem je možno uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimeglumínové soli, difosfáty, dvoj sodné soli a trihydrochloridy.
250
Farmaceutické kompozície pódia vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z vyššie popísaných inhibičných zlúčenín pódia vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú taktiež popísané vyššie, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
Pod pojmom nosič, ako sa ho používa v tomto texte, sa rozumejú prijateľné riedidlá, excipienty, adjuvanty, vehikulá, solubilizačné činidlá, modifikátory viskozity a konzervačné a iné činidlá známe odborníkom v tomto odbore, ktoré výslednej farmaceutickej kompozícii poskytujú žiaduce vlastnosti. Ďalej je uvedený stručný prehľad farmaceutický vhodných nosičov, ktorých možno používať vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, po ktorom nasleduje podrobnejší popis rôznych typov prísad. Ako neobmedzujúce príklady nosičov, ktorých možno používať vo farmaceutických kompozíciách podľa tohoto vynálezu, je možno uviesť iónovymieňačové kompozície; alumínu; stearan hlinitý; lecitín; sérové proteíny, napríklad ľudský sérový albumín; fosfáty; glycín; kyselinu sorbovú; sorban draselný; zmesi parciálnych glyceridov nasýtených kyselín rastlinných tukov; hydrogenované palmové oleje; vodu; soli alebo elektrolyty, napríklad prolamínsulfát, hydrogenfosforečnan dvoj sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidný oxid kremičitý; kremičitan draselný; polyvinylpyrrolidón; látky na báze celulózy, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy; polyetylénglykol; polyakryláty; vosky; blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu; a tuk z vlny.
Nosiče, ktorých sa používa vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, zahrnujú rôzne triedy a druhy prídavných
251 látok, ktoré sú zvolené zo súboru v podstate zostávajúceho z
látok uvedených v nasledujúcich odsekoch.
Za účelom dosiahnutia požadovaného alebo vopred
stanoveného pH sa pridávajú činidlá na okyslenie alebo
alkalizačné činidlá. Ako príklady činidiel na okyslenie možno uviesť kyselinu octovú, ľadovú kyselinu octovú, kyselinu jablčnú a kyselinu propiónovú. Možno tiež použiť silnejších kyselín, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej, ale dáva sa im menšia prednosť. Ako príklady alkalizačných činidiel možno uviesť edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Tiež možno použiť alkalizačných činidiel, ktor-é - obsahuj ú- aktívne amino skupín y, ako diétanolamínu - a trolamínu.
Aerosólových hnacích plynov je treba použiť v prípade, že sa farmaceutická kompozícia má podávať vo forme aerosólu pod značným tlakom. Ako príklady takých hnacích plynov možno uviesť vhodné fluórchlórované uhľovodíky, ako dichloódifluórmetán, dichlórtetrafluóretán a trichlórmonofluórmetán; dusík alebo prchavé uhľovodíky, ako bután, propán, izobután a ich zmesi.
Ako antimikrobiálne činidlá možno uviesť antibakteriálne, antifungálne a antiprotozoálne činidlá, ktoré sa pridávajú do farmaceutických kompozícií pre podávanie na oblasti kože, u ktorých je pravdepodobné, že budú trpieť škodlivými podmienkami alebo trvalou abráziou alebo poškrabaním, ktoré kožu exponujú k bakteriálnym, fungálnym alebo protozoálnym infekciám.
Antimikrobiálnymi činidlami sú napríklad benzylalkoho1, chlórbutanol, fenyletylalkohol, octan fenylortuťnatý, sorban draselný a kyselina sorbová, a antifungálnymi činidlami sú napríklad kyselina benzoová,
252 butylparabén, etylparabén, metylparabén, propylparabén a benzoan sodný.
Antimikrobiálne konzervačné kompozícií pridávajú za účelom činidlá sa do farmaceutických ich ochrany pred potenciálne škodlivými mikroorganizmy, ktoré zvyčajne napadajú vodnú fázu, ale v niektorých prípadoch sa môžu množiť i v olejovej fáze kompozície. Je teda žiaduce, aby konzervačné činidlá boli rozpustné ako vo vode, tak i v tukoch.
Ako vhodné antimikrobiálne konzervačné činidlá možno napríklad uviesť alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, propionátové soli, fenoxyetanol, sodnú sol metylparabénu, sodnú propylparabénu, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benztióniumchlorid, benzylalkohol, .
zlúčeniny a kvartérne amóniové deriváty hydantoínu, katiónové polyméry, imidazolidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu etyléndiamíntetraacetát trojsodný (EDTA). Konzervačné činidlá sa prednostne používajú v množstvách od asi
0,1 do asi 2,0 %, vztiahnuté na hmotnosť celej kompozície.
Antioxidanty sa pridávajú za zložiek farmaceutickej kompozície účelom pred ochrany všetkých poškodením alebo degradáciou oxidačnými činidlami, ktoré sú prítomné v kompozícii samotnej, alebo v aplikačnom takými antioxidantmi sú napríklad anoxomér, prostredí, pričom askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanizol, butylovaný hydroxytoluén, kyselina fosforná, disiričitan draselný, propyloktyl a dodecylgallát, disiričitan sodný, oxid siričitý a tokoferoly.
Pufrovacích činidiel sa používa pre udržanie nastaveného požadovaného pH kompozície, proti rovnováhy zložiek činidiel a posunutiu činidlá možno voliť z činidiel, ktoré pôsobeniu vonkajších kompozície. Pufrovacie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Ako ich príklady možno uviesť octan
253 vápenatý, metafosforečnan draselný, monobázický fosforečnan draselný a kyselinu vínnu.
Chelatačných činidiel sa používa pre udržanie iónovej sily farmaceutickej kompozície, väzbu k deštruktívnym zlúčeninám a kovom a ich účinné odstraňovanie. Ako ich príklady možno uviesť edetát dvoj draselný, edetát dvoj sodný a kyselinu edetovú.
K farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu, ktoré s_a majú podávať topicky, sa pridávajú dermatologicky aktívne činidlá, napríklad činidlá s hojivým účinkom na rany, ako sú deriváty peptidov, kvasinky, pantenol, hexylrezorcinol, fenol, tetracyklín hydrochlorid, lamín a. . JcLnetín, re-tinoidy pre liečenie rakoviny kože, napríklad retinol, tretinoín, izotretinoín, etretinát, acitretin a arotinoid, mierne antibakteriálne činidlá pre liečenie infekcií kože, napríklad rezorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erytromycínbenzoylperoxid, erytromycin a klindamycín, antifungálne činidlá pre liečenie tinea corporis, tinea pedis, kandidózy a tinea versicolor, napríklad grizeofulvín, azoly, ako mikonazol, ekonazol, itrakonazol, flukonazol a ketokonazol a allylamíny, ako naftifín a terfinafín, antivírusové činidlá pre liečenie kutánnych prejavov herpes simplex a herpes zoster a ovčích kiahní, napríklad acyklovírus, famciklovírus a valacyklovírus, antihistaminiká pre liečenie pruritu a atopickej a kontaktnej dermatitídy, napríklad difenhydramín, terfenadín, astemizol, loratadín, cetirizín, akrivastín a temelastín, topické anestetiká pre zmiernenie bolesti, podráždenia a svrbenia, napríklad benzokaín, lidokaín, dibukaín a pramoxín hydrochlorid, topické analgetiká pre zmiernenie bolesti a zápalu, napríklad metylsalycilát, gáfor, mentol a rezorcinol; topické antiseptiká pre zabránenie infekciám, napríklad benzalkóniumchlorid a povidonjód;
a
254 vitamíny a ich deriváty, ako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retinová a retinol.
Je možno použiť dispergačných a suspenzných činidiel, ktoré uľahčujú prípravu stabilných formulácií. Ako ich príklady možno uviesť poligenan, povidón a oxid kremičitý.
Zmäkčovadlá sú činidlá, prednostne neolejové a vodorozpustné, ktoré zmäkčujú a upokojujú kožu, najmä vysušenú následkom nadmernej straty vody. Také činidlá možno použ.iť vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, ktoré sú určené pre topickú aplikáciu. Ako ich príklady je možno uviesť uhľovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, metyl a iné alkylestery. mastných ky-se-l-in s - 10 až 20 atómami uhlíka, mastné kyseliny s 10 až 20 atómami uhlíka, alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka, lanolin a jeho deriváty, estery polyfunkčných alkoholov ako je polyetylénglykol (o relatívnej molekulovej hmotnosti 200 až 600), polyoxyetylénsorbitanové estery mastných kyselín, voskovité estery, fosfolipidy a steroly. Kompozície podľa vynálezu ďalej môžu obsahovať emulgátory, ktorých sa používa pre prípravu emulzií typu olej vo vode; excipienty, napríklad laurokapram a monometyléter polyetylénglykolu; zvlhčovadlá, napríklad sorbitol, glycerol a kyselinu hyaluronovú; masťové základy, napríklad vazelínu, polyetylénglykol, lanolin a poloxamér;
látky ulahčujúce penetráciu, napríklad dimetylizosorbid, dietylglykol monoetyléter,
1dodecylazacykloheptan-2-ón a dimetylsulfoxid (DMSO);
konzervačné činidlá, napríklad benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, deriváty hydantoínu, cetylpyrinídiumchlorid, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, ako je benzoát draselný a timerozal; sekvestračné činidlá zahrnujúce cyklodextríny;
rozpúšťadlá, napríklad acetón, alkohol, amylén hydrát,
255 butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašidový olej, kyselinu fosforečnú, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15stearyléter, propylénglykol, propylénglykol diacetát, sezamový olej a purifikovanú vodu;
stabilizátory, napríklad sacharát vápenatý a tymol;
povrchovo aktívne činidlá, napríklad lapyrium chlorid;
laureth 4, t.j.
alfa-dodecyl-omegahydroxypoly(oxy-1,2-etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter.
Emulgačných činidiel, ako sú emulgačné a zahusťovacie činidlá, sa používa pre prípravu emulzií typu olej vo vode, ktoré môžu tvoriť základ farmaceutických. .kompozícií-- pod-l-a vynálezu. Ako príklady takých emulgačných činidiel možno uviesť neiónové emulgátory, ako alifatické alkoholy s 10 až 20. atómami uhlíka a tieto alkoholy kondenzované s 2 až 20 mol etylénoxidu alebo propylénoxidu, alkylfenoly s 6 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti kondenzované s 2 až 20 mol etylénoxidu, mono- a diestery etylénglykolu a mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, monoglyceridy mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, dietylénglykol, polyetylénglykoly o molekulovej hmotnosti 200 až 6000, propylénglykoly o molekulovej hmotnosti 200 až 3000, a najmä sorbitol, sorbitan, polyoxyetylénsorbitol, polyoxyetylénsorbitan, hydrofilné voskové estery, cetostearylalkohol, oleylalkohol, alkoholy lanolínu, cholesterol, mono a diglyceridy, glycerylmonostearát, polyetylénglykolmonostearát, zmesové mono- a diestery kyseliny stearovej a etylénglykolu a polyoxyetylénglykolu, propylénglykolmonostearát a hydroxypropylcelulózu. Možno tiež použiť emulgačných činidiel, ktoré obsahujú aktívne aminoskupiny, ako sú aniónové emulgačné činidlá, ako mydla mastných kyselín, napríklad sodné, draselné alebo trietanolaminové mydlá mastných kyselín s 10 až 20
256 atómami uhlíka;
amóniumalebo substituované amóniumalkylsulfáty s časti, alkylsulfonáty alkyletoxyétersulfonáty.
až 30 s 10
Ako iné atómami uhlíka v alkylovej až 30 atómami uhlíka a vhodné emulgačné činidlá je možno uviesť ricínový lecitín, akrylovej sacharózy olej, hydrogenovaný ricínový olej, a polyméry 2-propénovej kyseliny spolu s polymérmi kyseliny, v oboch prípadoch zosietené allylétery a/alebo penterytritolom, s rôznou viskozitou, ktoré tvoria produkty označované ako karbomér 910, 934, 934P, 940,
941 a 1342. Použiť možno tiež katiónových emulgátorov obsahujúcich aktívne aminoskupiny, ako emulgátorov na báze kvartérnych amóniových zlúčenín, morfolíniových zlúčenín a pyridíniových zlúčenín, a podobne tiež amfoterných emulgátorov aktívnymi aminoskupinami, lauryldimetylaminoxidu a kokoylimidazolínu.
ako.
kokobetaínov,
Ako užitočné emulgátory a zahusťovacie činidlá možno tiež uviesť cetylalkohol a stearan sodný, a prídavné látky, ako kyselinu olejovú, kyselinu stearovú a stearylalkohol.
Ako excipienty možno napríklad uviesť laurokapram a polyetylénglykol monometyléter.
Pokial farmaceutická kompozícia podlá vynálezu má byť aplikovaná topicky, je možno použiť látok uľahčujúcich penetráciu, napríklad dimetylizosorbidu, dietylglykol monoetyléteru, l-dodecylazacykloheptan-2-ónu a dimetylsulfoxidu (DMSO). Také kompozície budú zvyčajne obsahovať masťové základy, ako je napríklad vazelína, polyetylénglykol, lanolín a poloxamér, to je blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, ktoré môžu slúžiť tiež ako povrchovo aktívne látky alebo emulgačné činidlá.
Konzervačných činidiel sa používa pre ochranu farmaceutických kompozícií podľa vynálezu pred degradačným
257 pôsobením mikroorganizmov. Ako príklady takých látok možno uviesť benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, alkylestery phydroxybenzoovej kyseliny, deriváty hydantoinu, cetylpyrinídiumchlorid, monotioglycerol, fenol, fenoxyetanol, metylparabén, imidazolidinylmočovinu, dehydroacetát sodný, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, najmä polymérne, ako polixetóniumchlorid; benzoan draselný, formaldehydsulfoxylát sodný a timerozal.
Sekvestračných činidiel sa používa pre zlepšenie stability farmaceutických kompozícií podía vynálezu. Ako ich príklady možno uviesť cyklodextriny, čo sú látky z rodiny prírodných cyklických oligosacharidov, ktoré sú s rôznymi látkami schopné tvoriť inklúzne komplexy a majú _ rôzne .. ľvelké - - kruh-y-. Cyklodextriny so 6, 7 alebo 8 glukózovými zvyškami v kruhu sa obvykle označujú ako alfa-cyklodextríny, beta-cyklodextríny a gamma-cyklodextríny. Ako vhodné cyklodextriny možno uviesť alfacyklodextrín, beta-cyklodextrín, gamma-cyklodextrin, delta-cyklodextrín a kationizované cyklodextriny.
Ako rozpúšťadlá, ktorých sa môže použiť pri výrobe farmaceutických kompozícii podía vynálezu, možno napríklad uviesť acetón, alkohol, amylén hydrát, butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašidový olej, kyselinu fosforečnú, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15-stearyléter, propylénglykol, propylénglykol diacetát, sezamový olej a purifikovanú vodu.
Ako vhodné stabilizátory, možno uviesť napríklad sacharát vápenatý a tymol.
258
Zahusťovacích činidiel sa zvyčajne používa vo formuláciách určených pre topické podávanie, u ktorých je treba dosiahnuť požadovanej viskozity a spracovateľských vlastností. Ako ich príklady možno uviesť cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafín, syntetický parafín, emulgačný vosk, mikrokryštalický vosk, biely vosk a žltý vosk.
Farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu možno často dodať požadované vlastnosti za použitia cukrov, ktoré tiež môžu zlepšiť dosiahnuté výsledky. Ako príklady cukrov .možno uviesť monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, ako glukózu, xylózu, fruktózu, reózu, ribózu, pentózu, arabinózu, allózu, tallózu, altrózu, mannózu, gaiaktózu, laktózu, sacharózu, erytrózu, glyceraldehyd a akékoľvek, ich-zmesiPre zlepšenie kompozícií podľa stability viaczložkových vynálezu, pre posilnenie farmaceutických ich stávajúcich alebo získaných nových vlastností sa používa povrchovo aktívnych látok.
Povrchovo aktívnych látok sa používa ako zmáčadiel, odpenovadiel, pre zníženie povrchového napätia disperzných činidiel a príklady je možno uviesť vody, alebo ako emulgátorov, penetračných činidiel. Ako ich lapyriumchlorid;
laureth
4,
t.j. alfa-dodecyl-omegahydroxypoly(oxy-1,2-etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter; laureth 9,
t.j. zmes polyetylénglykol monododecyléterov obsahujúcich v priemere etylénoxidových skupín na molekulu; monoetanolamín; nonoxynol
4, 9 a 10, t.j.
polyetylénglykol mono(p-nonylfenyl)éter; nonoxynol 15, t.j. alfa-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxypentadeka(oxyetylén);
nonoxynol 30, t.j. alfa-(p-nonylfenyl)-omegahydroxytriakonta(oxyetylén); poloxalén, t.j. neiónový polymér typu polyetylénpolypropylénglykolu o molekulovej hmotnosti asi
3000; poloxamér, uvedený vyššie v súvislosti s masťovými základmi; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, t.j. poly(oxy-1,2259 etándiyl), alfa hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 10 oleyl éter, t. j. poly(oxy-1,2-etándiyl), alfa-[(7)-9oktadecenyl-omega-hydroxy-; polysorbát 40, t.j. sorbitan, monohexadekanoát, poly(oxy-1,2-etándiyl); polysorbát 60, t.j. sorbitan, monooktadekanoát, poly(oxy-1,2-etándiyl) ; polysorbát 65, t.j. sorbitan, trioktadekanoát, poly(oxy-1,2-etándiyl);
polysorbát 80,
1, 2-etándiyl);
t. j. sorbitan, mono-9-monodecenoát, poly(oxypolysorbát 85, t. j. sorbitan, tri-9poly(oxy-1,2-etándiyl); laurylsulfát sorbitanmonolaurát; sorbitan monooleát; sorbitan monopalmitát;
seskvioleát; sorbitan trioleát oktadecenoát, sodný;
sorbitan monostearát; sorbitan a sorbitan tristearát.
Farmaceutické kompozície pripravovať za použitia veľmi podľa tohoto vynálezu možno priamych spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre sú vo forme prostých rozpúšťadlách, rôzne známe. Pokiaľ tieto kompozície vodných roztokov a/alebo roztokov v iných zložky celkovej kompozície sa vzájomne akomkoľvek praktickom poradí, dané účelnosťou.
uvádzajú do styku v značnej miery dané účelnosťou. Zložky rozpustnosťou vo vode, ktoré sa však dostatočne čo je do so zníženou jednom korozpúšťadle miešateľnom rozpustiť v tomto roztok potom rozpustenia pridať vo korozpúšťadle k vodnej časti vode.
rozpúšťajú v možno všetky a výsledný korozpúšťadlový nosiča, čim sa dosiahne ich s vodou, je
Pre uľahčenie tohoto dispergačného/rozpúšťacieho postupu je možno použiť povrchovo aktívnych látok.
Pokiaľ tieto kompozície majú mať formu emulzie, sa uvádzajú do styku za použitia nasledujúcich Spojitá vodná fáza sa najskôr zohreje na teplotu od asi 95°C, prednostne od asi 70 do asi 85°C, jej zložky postupov.
asi 60 do zvolenú v závislosti od fyzikálnych a chemických vlastností zložiek, ktoré dotvárajú emulziu typu olej vo vode. Potom, čo spojitá
260 vodná fáza dosiahne zvolenej teploty, sa zložky, ktoré sa majú v tejto fáze pridať, zmiešajú s vodou a dispergujú za velmi rýchleho miešania. Potom sa teplota vody upraví približne na východziu úroveň, a za mierneho miešania sa pridajú zložky kompozície (druhá fáza). V miešaní sa pokračuje po dobu asi 5 až asi 60 minút, prednostne asi 10 až asi 30 minút, v závislosti od zložiek pridaných v prvých dvoch fázach. Potom sa kompozície pasívne alebo aktívne ochladia na asi 20 až asi 55°C a pridajú sa všetky zložky v ostávajúcich fázach. Potom sa pridá voda v množstve, ktoré je dostatočné pre dosiahnutie jej vopred stanovenej koncentrácie v celej kompozícii.
Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu môžu mať formu sterilných injekčných .prípravkov, napríklad sterilných vodných alebo olejových injekčných suspenzií. Tieto suspenzie je možno pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore za použitia vhodných dispergačných činidiel alebo zmáčadiel a suspenzných činidiel. Sterilným injekčným prípravkom tiež môže byť sterilný riedidle alebo injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom rozpúšťadle vhodnom pre parenterálne podávanie, napríklad vo forme roztoku v 1,3-butandiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktorých možno použiť, patri voda,
Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného.
Okrem toho sa ako rozpúšťadiel alebo suspenzných médií používa sterilných stálych olejov. K tomuto účelu sa používa akýchkoľvek stabilizovaných olejov, vrátane syntetických mono alebo diglyceridov. Pri výrobe injekčných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny, ako kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, rovnako ako prírodné farmaceutický vhodné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu taktiež obsahovať alkoholické riedidlá alebo podobný alkohol.
dispergačné činidlá s dlhým reťazcom, ako je
Rh, HCIX alebo
261
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu je možno podávať perorálne v akejkoľvek dávkovacej forme, ktorá je vhodná pre perorálne podávanie. Ako neobmedzujúce príklady takých foriem je možno uviesť tobolky, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade perorálnych tabliet možno ako príklady zvyčajných riedidiel uviesť laktózu a kukuričný škrob. Obvykle sa tiež pridávajú lubrikačné činidlá, ako stearan horečnatý. Ako vhodné riedidlá pre použitie v tobolkách je možno uviesť laktózu a sušený kukuričný škrob. Pokiaľ sú pre perorálne použitie potrebné vodné suspenzie, účinná prísada sa zmieša s emulgačnými a suspenznými činidlami. V prípade potreby možno tiež pridať určité sladidlá, aromatizačné alebo farbiace činidlá. Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu je taktiež možno podávať vo forme rektálnych čapíkov. . ČapJJcy. _j.e možno pripraviť tak, že sa činidlo zmieša s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri izbovej teplote tuhý, ale pri teplote v rekte kvapalný, takže sa v ňom roztopí, pričom sa uvoľňuje liečivo. Ako príklady takých excipientov možno uviesť kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je tiež možno podávať topicky, najmä pokiaľ ciel liečenia zahrnuje oblasti alebo orgány, ktoré sú ľahko dostupné pre topickú aplikáciu, ako je tomu v prípade chorôb očí, kože alebo dolného intestinálneho traktu. Topické prípravky pre všetky tieto oblasti alebo orgány sa pripravujú ľahko.
Topické podávanie do dolnej časti intestinálneho traktu sa môže uskutočňovať za použitia rektálnych čapíkov, ako je to uvedené vyššie alebo vhodných črevných nálevov. Možno taktiež použiť topicky účinných transdermálnych náplastí.
Farmaceutické kompozície pre topické podávanie môžu byť spracované do formy vhodných masti, ktoré obsahujú účinnú
262 zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nosičov. Ako neobmedzujúce príklady nosičov pre topické podávanie zlúčenín, podlá tohoto vynálezu je možno uviesť minerálne oleje, tekutú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk a vodu. Farmaceutické kompozície tiež môžu byť spracované do formy vhodných pleťových vôd alebo krémov, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nosičov. Ako neobmedzujúce príklady vhodných nosičov je možno uviesť minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Do rozsahu farmaceutických kompozícií podľa tohoto vynálezu patria kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady zahrnujúcej zlúčeninu podľa vynálezu potrebnú pre liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredkovaných alebo, ktoré sú v súvise s moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, popísanú vyššie v dávkovacej forme vhodnej pre systemické podávanie. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinnú prísadu vo kvapalnej forme vhodnej pre podávanie prostredníctvom. (1) injekcií alebo infúzií, a to intraarteriálnych, intra- alebo transdermálnych, subkutánnych, intramuskulárnych, intraspinálnych, intracekálnych alebo intravenóznych, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po injekcii alebo infúzii invertuje, pričom také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii ako suspendovaná pevná látka v koloidnej alebo mikročasticovej forme, pričom taká emulzia obsahuje vhodné suspenzné činidlá; (2) injekciou alebo infúziou do vhodných telesných tkanív alebo dutín vo forme depotu, pričom táto kompozícia poskytuje zásobu účinnej zložky a umožňuje jej
263 následné odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie pre systemickú distribúciu; a ďalej pre (3) podávanie farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevnej forme instiláciou, inhaláciou alebo insufláciou do vhodných telesných tkanív alebo dutín, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá umožňuje jej odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie; (b) obsiahnutá v časticovej kompozícii určenej pre inhaláciu do pľúc; alebo (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená pre vohnanie do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, pričom táto kompozícia umožňuje odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady; (4) prehltnutie takej farmaceutickej kompozície v pevnej alebo kvapalnej forme vhodnej pre perorálnu dodávku účinnej prísady, _ pničom táto účinná prísada je obsiahnutá v pevnej dávkovacej forme alebo (b) v kvapalnej dávkovacej forme.
Ako zvláštne dávkovacie formy vyššie uvedených farmaceutických kompozícií možno uviesť (1) čapíky, ako špeciálny typ implantátu, ktoré obsahujú základy, ktoré sú pri izbovej teplote tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvoľňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickému využitiu; (2) pevné perorálne dávkovacie formy zvolené zo súboru zostávajúceho z (a) perorálnych tabliet, toboliek, oválnych poťahovaných tabliet, pastiliek a multičastíc s odloženým uvoľňovaním; (b) tabliet a toboliek poťahovaných enterickými povlakmi, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu a absorpcii v žalúdku, a uľahčujú dodávku liečiva do vzdialenejších miest; (c) perorálne tablety, tobolky a mikročastice s predĺženým uvoľňovaním, ktoré umožňujú systemickú dodávku účinnej prísady riadeným spôsobom až 24 hodín; (d) tablety s rýchlym rozpúšťaním; (e) zapuzdrené roztoky; (f) ústne pasty; (g) granulárne formy, ktoré sú
264 poprípade začlenené do potravy liečeného pacienta; a (h) kvapalné perorálne dávkovacie formy zvolené zo súboru zostávajúceho z roztokov, suspenzií, emulzii, inverzných emulzií, elixírov, extraktov, tinktúr a koncentrátov.
Do rozsahu tohoto vynálezu patria farmaceutické kompozície, kde terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady zahrnujúce zlúčeninu podlá vynálezu potrebné pre liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredkovaných alebo súvislých moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, popísanú vyššie, je liečenému pacientov, vo forme vhodnej pre miestne podávanie túto účinnú prísadu pričom farmaceutická vo vhodnej kvapalnej kompozícia obsahuje dodávku prostredníctvom (1) injekcií alebo to intraarteriálnych, forme pre miestnu infúzií, na miesto, intraartikulárnych, intrachondriálnych, intrakostálnych, alebo intracystických, intratransdermálnych, intrafazikulárnych, intraligamentóznych, intramedulárnych, intramuskulárnych, intranazálnych, intraneurálnych, intraokulárnych (to značí oftalmické podávanie), intraosteálnych, intrapelvitikárnych, intraperikardiálnych, intraspinálnych, intrasternálnych, intrasynoviálnych, intratarzálnych alebo intracekálnych; pričom táto kompozícia obsahuje zložky, ktoré umožňujú odložené uvoľňovanie, riadené uvoľňovanie a/alebo predĺžené uvoľňovanie účinnej prísady na také miesto, a pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po injekcii alebo infúzii invertuje, pričom také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii ako suspendovaná pevná látka v koloidnej alebo mikročasticovej forme, pričom taká emulzia obsahuje vhodné suspenzné činidlá; (2) injekcii alebo infúzií vo forme depotov dodávajúcich účinnú prísadu na miesto, pričom táto kompozícia poskytuje zásobu účinnej zložky a umožňuje jej následné
265 odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie na dané miesto a obsahuje zložky, ktoré zaisťujú účinnej prísady a nízku systemickú pevnej forme pre podávanie tohoto (3) instilácií, inhalácií alebo insuflácií do miesta, pričom prevažne miestnu účinnosť účinnosť; alebo vo vhodnej inhibítora prostredníctvom účinná prísada je (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá sa umiestni umožňuje odložené, dlhodobé na dané a/alebo miesto riadené a poprípade uvoľňovanie účinnej prísady v mieste;(b) v pre inhaláciu do miesta časticovej kompozícii určenej zahrnujúceho pľúca; alebo, (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená pre vohnanie do vhodného miesta, pričom táto zložky, prísady odložené, ktoré zaisťujú prevážne miestne malé systemické pôsobenie predĺžené a/alebo riadené
a.
kompozícia obsahuje pôsobenie účinnej poprípade. - umožňujú- uvoľňovanie účinnej prísady na podávanie dané miesto. Farmaceutické môžu byť pripravované vo suspenzie v izotonickom sterilnom soľnom kompozície pre očné forme mikronizovanej roztoku s nastaveným pH, alebo prednostne, vo forme roztokov v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným pH, konzervačného činidla, prítomnosti poprípade za ako j e benzylalkóniumchlorid. Farmaceutické kompozície pre očné podávanie môžu byť tiež spracované do podoby mastí, ako je napríklad vazelínová masť.
Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu je taktiež možno podávať vo forme nosného spreja alebo inhaláciou za použitia rozprašovača, inhalátora pre suché prášky alebo dávkovacieho inhalátora. Také kompozície sa pripravujú postupmi dobre známymi v odbore farmácie a môžu mať podobu roztokov v soľnom roztoku, za použitia benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných činidiel, posilňovačov absorpcie zvyšujúcich biologickú dostupnosť, fluórovaných uhľovodíkov
266 a/alebo iných obvyklých solubilizačných alebo disperzných činidiel.
Ako už bolo uvedené vyššie, účinné prísady obecného vzorca
1.0.0 podía vynálezu je možno podávať liečenému pacientovi systemicky ako farmaceutické kompozície v vhodnej pre injekčné alebo infúzne podávanie, jestvuje rad miest a orgánových systémov, kvapalnej forme
V tele pacienta ktoré umožňujú formulovať farmaceutické kompozície, ktoré po injekčnom, alebo infúznom podaní preniknú do celého tela a celého orgánového systému liečeného pacienta. Injekcia je jednorázová dávka farmaceutickej kompozície a vpravuje sa, zvyčajne za použitia do daného tkaniva.
injekčnej striekačky,
Väčšina obvyklých typov injekcií je subkutánnych. Oproti intrámuskulárnych, infúzia je intravenóznych a tomu postupné uvádzanie farmaceutickej kompozície do daného tkaniva. Infúzie sú väčšinou intravenózne. Ako iné typy injekcií možno uviesť injekcie intraarteriálne, intra- alebo prísada obsiahnutá v roztoku ako rozpustená látka. To subkutánnych) alebo intraspinálne, najmä intracekálne. V týchto kvapalných farmaceutických kompozíciách môže byť účinná je naj zvyčajnejší a vysoko prednostný typ kompozície, ale vyžaduje, aby účinná prísada bola vo forme soli, ktorá je primerane dobre rozpúšťadlom pre rozpustná vo vode, také kompozície je
Zďaleka voda (alebo najvýhodnej šim solný roztok).
možno použiť tiež problémy s ich stabilitou je robia
Príležitostne je presýtených roztokov, ale nepraktické pre každodenné použitie.
Pokiaľ nie je možné získať formu niektorej zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0, ktorá by bola v dostatočnej miere rozpustná vo vode, ako sa to občas stáva, prichádzajú v úvahu emulzie.
Odborník v tomto odbore bude schopný takú emulziu pripraviť v rámci odbornej rutiny.
Emulzie sú disperzie malých
267 globúl, nespojitej či vnútornej fázy, v druhej kvapaline, spojitej či vonkajšej fázy, s ktorou sa nedajú zmiešať. Tieto dve kvapaliny sa v stavu emulzie udržujú za použitia farmaceutický vhodných emulgátorov. Pokial je teda účinnou prísadou olej nerozpustný vo vode, podáva sa vo forme emulzie, v ktorej tvorí nespojitú fázu. Emulzie možno tiež použiť v prípade, že je účinná prísada nerozpustná vo vode, ale je možno ju rozpustiť v rozpúšťadle, ktoré sa nedá zmiešať s vodou. Hoci účinnú prísadu je najčastejšie možno použiť ako nespojitú či vnútornú fázu emulzií, ktoré sú označované ako emulzie typu olej vo vode, možno ju tiež použiť ako nespojitú či vnútornú fázu inverznej emulzie, ktorá je označovaná ako emulzia typu voda v oleji. V tomto prípade je účinná prísada rozpustná vo vode, a možno ju teda podávať vo forme.prostého vodného roztoku. Inverzné emulzie však po injekčnom alebo infúznom podaní do vodného prostredí, ako je krv, invertujú a oproti vodným roztokom poskytujú výhodu rýchleho a efektívneho dispergovania účinnej prísady v tomto vodnom prostredí. Inverzné emulzie sa pripravujú za použitia odpovedajúcich farmaceutický vhodných emulgaČných činidiel, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pokial je účinná prísada obmedzene rozpustná vo vode, možno ju podávať vo forme suspenzie pevnej látky v koloidnej alebo mikročasticovej forme. Tieto suspenzie sa pripravujú za použitia odpovedajúcich vhodných suspenzných činidiel. Suspendované látky obsahujúce účinnú prísadu možno tiež formulovať na kompozície s odloženým, predĺženým a/alebo riadeným uvoľňovaním.
Hoci sa systemické podávanie najčastejšie uskutočňuje prostredníctvom injekcií alebo infúznej kvapaliny, jestvuje rad situácií, kedy bude výhodné alebo dokonca nezbytné dodať účinnú prísadu vo forme pevnej látky. Pevné látky sa systemicky podávajú instiláciou, inhaláciou alebo insufláciou
268 farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevnej forme obsahujúcej účinnú prísadu. Instilácia účinnej prísady môže vyžadovať zavedenie pevnej implantačnej kompozície do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny. Implantát môže obsahovať matricu z biokompatibilných a bioerodovatelných látok, v ktorej sú dispergované častice pevnej účinnej prísady, alebo v ktorej sú zachytené globuly alebo cely kvapalnej účinnej prísady. Je žiaduce, aby matrica bola v tele odbúraná a celkom absorbovaná. Matricové kompozície sa tiež prednostne volia z dôvodu riadeného, predĺženého a/alebo odloženého uvoľňovania účinnej prísady po predĺženú dobu, dokonca po dobu niekoľkých mesiacov.
Pojmom implantát sa často označuje pevná, .farmaceutická kompozícia obsahujúca účinnú prísadu, zatiaľ čo pod pojmom depot sa zvyčajne rozumie kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca účinnú prísadu, ktorá je uložená vo vhodnom telesnom tkanive alebo dutine za vzniku rezervoára či poolu, ktorý pomaly migruje do okolitých tkanív a orgánov a nakoniec dosiahne systemickej distribúcie. Tieto rozdiely však často nie sú rešpektované, a tak sa predpokladá, že do rozsahu vynálezu patria i kvapalné implantáty a pevné depotné formy a dokonca zmesové formy takých pevných a kvapalných foriem. Čapíky je možno považovať za typ implantátu, keďže obsahujú základy, ktoré sú pri izbovej teplote tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvoľňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickému využitiu.
Systemické podávanie možno tiež uskutočňovať inhaláciou alebo insufláciou prášku, t.j. časticovej kompozície obsahujúcej účinnú prísadu. Napríklad účinnú prísadu vo forme prášku je možno inhalovať do pľúc za použitia zvyčajných zariadení vytvárajúcich aerosóly časticových formulácií.
269
Účinná prísada vo forme časticovej formulácie sa tiež môže podávať insufláciou, t. j. vohnaním alebo iným dispergovaním do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, a to jednoduchým rozprášením alebo za použitia zvyčajných zariadení vytvárajúcich aerosóly časticových formulácii. Tieto časticové kompozície tiež môžu byť formulované tak, aby umožňovali odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady v súlade s dobre známymi princípmi a materiálmi.
Ako iné prostriedky pre systemické podávanie účinných prísad podľa vynálezu v kvapalnej alebo pevnej forme je možno uviesť transdermálne, intranazálne a oftalmické spôsoby. Najmä je možno pripravovať transdermálne náplasti, ktoré sa aplikujú na koži liečeného pacienta a potom účinná prísada...v. -dôsledku---svojej formulovanej rozpustnosti migruje cez epidermis do dermálnych vrstiev pacientovej kože, kde sa stáva častí jeho celkového obehu, čím sa nakoniec dosiahne jej systemickej distribúcie po požadovanú predĺženú dobu. Do rozsahu vynálezu tiež patria implantáty, ktoré sa umiestňujú pod epidermálnu vrstvu kože, t.j. medzi epidermis a dermis kože liečeného pacienta. Také implantáty sa formulujú v súlade s dobre známymi princípmi a materiálmi, ktorých sa v tomto odbore zvyčajne používa, a možno je pripravovať tak, aby umožňovali riadené, predĺžené a/alebo odložené uvoľňovanie účinnej prísady do systemického obehu pacienta. Tieto subepidermálne (subkutikulárne) implantáty možno aplikovať rovnako ľahko ako transdermálne náplasti, a dosiahne sa i rovnakej efektívnosti dodávky liečiva, avšak bez obmedzenia daných možností degradácie, poškodenia alebo nechceného odstránenia v dôsledku expozície na hornej vrstve pacientovej kože.
Pod pojmom podávanie sa rozumie poskytovanie farmaceutickej kompozície pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, akýmkoľvek z vyššie popísaných spôsobov, pričom
270 účinná prísada je zlúčeninou obecného vzorca 1.0.0 alebo jej proliečivom, derivátom alebo metabolitom, užitočným pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného alebo súvislého s moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, u takého pacienta. Do rozsahu vynálezu teda patria všetky zlúčeniny, ktoré sú po podaní pacientovi schopné priamo alebo nepriamo poskytnúť zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0. Také zlúčeniny sú označované ako proliečivá. Pre prípravu takých proliečivových foriem zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 jestvuje rad dobre zavedených spôsobov.
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín obecného vzorca
1.0.0 podľa tohoto vynálezu, ktoré sú účinné pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného-alebo, súvislého PDE4, najmä PDE4D, bude závisieť od radu s moduláciou faktorov, ako je povaha ligandu atď., veľkosť pacienta, liečebný ciel, povaha liečenej choroby, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia a pozorovanie a závery ošetrujúceho lekára.
Napríklad v prípade perorálnych dávkovacích foriem, ako tabliet alebo toboliek, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 1,0 pg do asi 50,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 5,0 pg do asi 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 10,0 pg do asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 20,0 pg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Pokiaľ sa dávkovacia forma podáva topicky do priedušiek a pľúc, napríklad pomocou inhalátora pre prášky alebo pomocou zahľmovacieho zariadenia, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 0,001 pg do asi 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň,
271 prednostne od asi 0,5 pg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 pg do asi 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 2,0 pg do asi 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre účinnú prísadu.
Vhodná úroveň dávkovania zlúčenín obecného vzorca 1.0.0 podlá vynálezu za použitia reprezentatívnej telesnej hmotnosti 10 kg a 100 kg, ktorá slúži pre ilustráciu rozmedzia denného dávkovania pri topickom podávaní popísaného vyššie, bude ležať v rozmedzí asi 1,0 až 10,0 pg a 500, 0 až 5000, 0 mg za deň, prednostne asi 5,0 až 50,0 pg a 5,0 až 50,0 mg za deň, výhodnejšie asi 100,0 až 1000,0 pg a 10,0 až 100,0 mg za deň, a najvýhodnejšie asi 200, 0 až 2000, 0 pg a asi 5,0 až 50,0 mg za deň aktívnej zložky zahrnujúcej zlúčeninu. .obecného - vzorca1.0.0. Tieto množstvové rozmedzia dávok predstavujú celkové množstvo účinnej zložky podanej pacientovi za deň. Počet dávok podaných počas dňa závisí od farmakologických a farmakokinetických faktorov, ako je polčas aktívnej prísady, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearancie, ako aj minimálnu a optimálnu hladinu aktívnej prísady v plazme alebo iných telesných tekutinách pacienta, ktorá je potrebná pre účinnú terapiu.
Pri rozhodovaní o počtu dávok a množstve účinnej prísady podávaných za deň je treba brať v úvahu rad ďalších faktorov. Takým faktorom je v neposlednom rade individuálna odpoveď liečeného pacienta. Pokiaľ sa napríklad aktívnej zložky používa pre topické liečenie alebo prevenciu astmy inhaláciou aerosólu do pľúc, budú sa denne podávať jedna až štyri dávky, ktoré vznikajú činnosťou odmerného zariadenia, teda obláčikov inhalátora, pričom každá dávka bude obsahovať od asi 50,0 pg do asi 10,0 mg účinnej prísady.
272
Príklady uskutočnenia vynálezu
11.0 Preparativne postupy a pracovné príklady
Vynález je bližšie objasnený v následujúcich preparativnych postupoch a príkladoch uskutočnenia. Tieto postupy a príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlede neobmedzujú.
V ďalej uvedených preparativnych postupoch sú popísané spôsoby výroby medziproduktov,_ ktorých.,sa .používa pri- -výrobe konkrétnych zlúčenín obecného vzorca 1.0.0. V nadväzujúcich príkladoch sú popísané spôsoby výroby konkrétnych zlúčenín obecného vzorca 1.0.0, na ktorých základe odborník v tomto odbore bude tieto zlúčeniny schopný ľahko pripraviť. Odborníkovi v tomto odbore však bude zrejmé, že pre ich výrobu sú dostupné aj iné varianty.
V nasledujúcich preparativnych postupoch sú pripravené zlúčeniny charakterizované hmotnostnou spektrálnou analýzou GCMS, AMPI, APCI alebo termosprejovými metódami. Všetky spektrá XH NMR boli stanovené na zariadení pracujúcom pri 4 00
MHz.
273
Preparatívny postup 1
Metylester 4'-formylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca
Zmes 2,0 g (9,3 mmol) metyl-3-brómbenzoátu, 1,5 g (10,2 mmol) 4-formylbenzénborónovej kyseliny a 537 mg (0,47 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)palládia v 14 ml (27,9 mmol) 2M uhličitanu _ sodnéhcua . 15_ jal_dimetoxyet-á-nu-sa- -4-hod-iny - zohrieva’ ’ na 80 °C. Výsledná zmes sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja a potom premyjú postupne IM hydroxidom sodným, IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Olejovítý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 1 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,6 g metylesteru 4formylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
MS (m/z) : 240 (M+, 100) .
Preparatívny postup 2
Metylester 3'-fluór-4’-formylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.2
274 (9.0.2}
Zmes 2,0 g (9,85 mmol) 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu, 2,8 g (10,8 mmol) bis(pinakolato)dibóru, 2,9 g (29,6 mmol) octanu draselného a 216 mg (0,3 mmol) bis(difenylfosfino)ferrocén palládiumdichloridu sa 4 hodiny zohrieva na 80°C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej 4,2 g (19,7 mmol) metyl-3brómbenzoátu a 216 mg (0,3 mmol) bis(difenylfosfino)ferrocénpalládiumdichloridu. Reakčná zmes sa' 18“ hodín zohrieva' “na '80°Č a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne IM hydroxidom sodným, IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1,4 g metylesteru
3'-fluór-4’-formylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vo forme olej a.
MS (m/z) : 258 (M+, 100) .
Preparatívny postup 3
Metylester 4'-hydroxymetylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.3
275
K miešanej zmesi 1,56 g (6,5 mmol) metylesteru 4formylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny v 30 ml metanolu sa pri 0°C pridá 307 mg (8,1 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho. Výsledná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého^ chromatografuje na a hexánov v __ tlaku”.” ”ÔTe’j”óvitý zvyšok sa použitia zmesi etylacetátu elučného činidla. Získa sa hydroxymetylbifenyl-3-karboxylovej 1H-NMR (CDC13) δ 8,3 (dd,
1H, J=2,
Hz) 7,8 (m, 1H) ,
7,6 (ddd, 2H,
4,7 (d, 2H, J=6 Hz),
3, 9 (s, 3H).
Preparatívny
1,5 g kyseliny silikagéle pomere 1 :
metylesteru za ako
4’vo forme oleja.
Hz), 8,0 (ddd, 1H, J=l, 3, postup 4
Metylester 3’-fluór-4'-hydroxymetylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.4
HO
(9.0.4)
276
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 3'fluór-4'-formylbifenyl-3-karboxylovje kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 3.
Preparatívny postup 5
Metylester 4'-[1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2ylmetyl]bifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.5
O
ČH3
K miešanej zmesi 1,4 g (5,8 mmol) metylesteru 4’hydroxymetylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny, 1,0 g (6,9 mmol) ftalimidu a 1,8 g (6,9 mmol) trifenylfosfínu v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá 1,2 ml (7,5 mmol) dietylazodikarboxylátu. Výsledná zmes sa zohreje na izbovú teplotu, 18 hodín mieša a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja a premyjú postupne IM hydroxidom sodným, IM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa 3,0 g metylesteru 4'-[1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl]bifenyl-3karboxylovej kyseliny vo forme pevnej látky.
MS (m/z) : 371 (M+, 100) .
277
Preparatívny postup 6
Metylester 4' -[1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl]3'-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.6
(9.0.6)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 3’f luóx-4-’--brydroxymehyúi3±fenyl-3-karbôkýróvej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 5.
MS (m/z) : 389 (M+, 100) .
Preparatívny postup 7
Metylester 4’-aminometyl-3’-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.7
(9.0.7)
K miešanej zmesi 832 mg (2,14 mmol) metylesteru 4'-[1,3 -dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl]-3'-fluórbifenyl-3karboxylovej kyseliny v 20 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote okolia pridá 0,2 ml (6,42
278 mmol) hydrátu hydrazínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a vzniklá zrazenina sa odfiltruje. Objem filtrátu sa zmenši za zníženého tlaku a skoncentrovaný filtrát sa naleje do 0,5M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa premyje dietyléterom. Vodný extrakt sa 6M hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 10 a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa 400 mg metylesterov
4'-aminometyl-3’-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
MS (m/z) : 258 (M+, 100) .
Preparatívny postup 8
Metylester 4'-aminometylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.8
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 4’[1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl]bifenyl-3karboxylovej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 7.
MS (m/z): 241 (M+, 60), 240(100).
• · .- » » · ♦ • « í S J » ♦ .·
279
Preparatívny postup 9
Metylester 4’-[[[2-[4-fluórfenoxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca
K miešanému roztoku 290 mg (1,24 mmol) 2-[4-fluórfenoxy] nikotínovej kyseliny, 300 mg (1,24 mmol) metylesteru 4’aminometylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny a 184 mg (1,36 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote pridá 285 mg (1,49 mmol) hydrochloridu l-(3(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne IM hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere : 1 ako elučného činidla. Získa sa 310 mg metylesteru 4’[[[2-[4-fluórfenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3karboxylovej kyseliny vo forme oleja.
'H-NMR (CDCI3) : δ 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (m, 3H) , 8,0 (ddd, 1H, J=l, 3, 8 Hz), 7,7 (dd, 1H, J=l, 3, 8 Hz), 7,6 (dd,
2H, J=2, 6 Hz), 7,4 (m, 3H) , 7,2 (m, 1H) , 7,1 (d, 4H, J=7 Hz),
3, 9 (s, 3H) .
280
Preparatívny postup 10
Metylester 4’-[ [ [2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca
9.0.10
nadpise [benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]nikotínovej
Y i
a metylesteru
pripraví z 24'-aminometylbifenyl-3-karboxylovej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 9.
MS (m/z) : 483 (M+, 100).
Preparatívny postup 11
Metylester 4'-[ [ [2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3karbonyl]amino]metyl]-3'-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.11
281
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2[benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]nikotínovej kyseliny a metylesteru 4'-aminometyl-3’-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny podobným spôsobqm,_.. aký .je. .popísaný--v- preparabívnonr postupe ~S.
MS (m/z) : 501 (M+, 100) .
Preparatívny postup 12
Metylester 4 ’ - [ [[2-[3-kyanofenoxy]pyridín-3karbonyl]aminojmetyl]-3’-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny vzorca 9.0.12
(9.0.12)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-[3kyanofenoxy]nikotínovej kyseliny a metylesteru 4’-aminometyl282
3’-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 9.
MS (m/z) ; 482 (M+) , 100) .
Príklad 1 ' - [ [ [2-[4-Fluórfenoxy]pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl]bifenyl3-karboxylová kyselina vzorca 8.5.1
OH (8.5.1)
Zmes 300 mg (0,66 mmol) metylesteru 4'-[[[2-[4fluórfenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3karboxylovej kyseliny a 1,6 ml IM hydroxidu sodného v 10 ml terc-butanolu a 3 ml vody sa 4 hodiny zohrieva k spätnému toku a potom naleje do vody. Vodná zmes sa 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla, čím sa získa pena. Po prekryštalovaní zo zmesi etylacetátov a hexánov sa získa 151 mg 4 * — [[[2—[4-fluórfenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylovej kyseliny vo forme pevnej látky o teplote topenia 184 až 186°C.
Analýza pre C26H19N2O4F: vypočítané: C, 70, 58; H, 4,33; N, 6,33;
nalezené: C, 70, 06; H, 4,25; N, 6,25.
283
Príklad 2
4'-[ [ [2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca
8.5.2
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 4’[[(2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metylJbifenyl-3-karboxylovej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1. Teplota topenia: 175 až 177°C. Analýza pre C27H2oN206: vypočítané: C, 69, 23; H, 4,30; N, 5,98; nalezené: C, 69,60; H, 4,59; N, 5,99.
Príklad 3
4'-[[[2-Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]-3’-fluórbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca 8.5.3
284 (8.5.3)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru
4’—([[2-Benzo[1,3]dioxo1-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]-3'-fluórbifenyl-3-karboxylovej kyseliny podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1. Teplota topenia 191 až 192°C--------- ·-Analýza pre C27H19N2O6F: C, 66, 67; H, 3,94; N, 5,76; nalezené: C, 66,68; H, 4,02; N, 5,95.
Príklad 4
4’-[[[2-[3-Kyanofenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]bifény13’-fluórbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca 8.5.4
Zmes 336 mg (0,7 mmol) metylesteru 4’-[[[2-[3kyanofenoxy]pyridin-3-karbonyl]amino]metyl]-3'-fluórbifenyl-3karboxylovej kyseliny a 0,8 ml (0,8 mmol) 1,0 M hydroxidu lítneho v 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml vody sa 18 hodín
285 mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa IM kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 20 ako elučného činidla. Pevný produkt sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 280 mg 4'-[[[2-[3kyanofenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]-3’-fluórbifenyl-3karboxylovej kyseliny vo forme pevnej látky o teplote topenia 200 až 202°C.
Analýza pre C27Hi9N3O4F: vypočítané: C, 69,38; H, 3,88; N, 8,99; nalezené: C, 68,44; H, 3,97£ NL8V91----------- --------------------

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 kde
    -g predstavuje číslo 0 alebo 1;
    -j predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď j predstavuje číslo 0, potom n musí predstavovať číslo 2;
    -k predstavuje číslo 0 alebo 1;
    -m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    -n predstavuje číslo 1 alebo 2;
    -W1 predstavuje skupinu -O-; -S(=0)t~, kde t predstavuje číslo
    0, 1 alebo 2; alebo skupinu -N(R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam;
    287
    -W2 predstavuje skupinu -0-; -S(=O)t~r kde t predstavuje číslo
    0, 1 alebo 2; -N (R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam, alebo skupinu -CR29R30-;
    kde —R29 a R30 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -CF3; - (C1-C3) alkylskupiny,· -(C3-C6) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má ďalej uvedený význam;
    -Y predstavuje skupinu =C(R1a)-, kde Rxa má ďalej uvedený význam; alebo - [N=> (0) k]kde k predstavuje číslo 0 alebo 1;
    kde
    R^ predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; -(Ci-CJ alkylskupiny; -(C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkoxyskupiny; -OR15 a -C (=0) NR22aR22b;
    kde
    --- R22a a R22b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH (CH3) CH2CH3;
    -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu alebo cyklopentylskupinu;
    Ra a Rb predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -CF3; -(C1-C4) alkylskupiny;
    288
    -(C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; a benzylskupiny;
    pričom každý z alkylových, cykloalkylových, fenylových a benzylových zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R10;
    kde
    R10 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR15; -N02, -CN; -C(=0)0R15; -0-C (=0) R15; -C (=0J NR1SR17; -0-C(=0) NR16R17; -NR1SR17; -NR1SC (=0) R17;
    -NR16C (=0) OR17; -NR15S (=0)2R17 a -S (=0) 2NR16R17 ; pričom fenylskupina alebo pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 zvyškami R11; _____________ .--- ------- ----------- - -----kde
    --- R11 predstavuje -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; - (Ci~C3) alkoxyskupinu; -(C1-C3) alkylskupinu; alebo -NR16R17;
    a
    ----R1S a R17 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -(C1-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; - (C3-Cs) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; a pyridylskupiny; pričom každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupín je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F, -Cl, -CF3, -CN a - (C1-C3) alkylskupiny;
    alebo
    -Ra a Rb sú chápané dohromady, ale j en v prípade, že m
    289 predstavuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.2.0 kde r a s predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom súčet r+s je aspoň 1, ale najvyššie 5;
    XA je zvolený zo súboru zostávajúceho z -CH2-, -CH(Rn)- a C (R11) 2-, kde R11 je pri každom svojom výskyte volený nezávisle a má vyššie uvedený význam; -NR15-, kde R15 má ďalej uvedený význam: -O-; a -S(=O)t-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    a spirocyklický zvyšok parciálneho vzorca (1.2.0) je substituovaný na ktoromkoľvek jednom či viacej zo svojich atómov uhlíka, ktoré nie sú súčasťou zbytku XA, 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má ďalej uvedený význam; na svojom atóme dusíka 0 alebo 1 substituentom R15, kde R15 má ďalej uvedený význam, a na svojom atóme síry 0 alebo 2 atómami kyslíka;
    -Rc a Rd majú rovnaký význam ako RA a RB s tým rozdielom, že jeden z nich musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle od seba i od RA a RB;
    290
    -Fr a R2, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahrnujúcich význam zvyšku Q2, ako je definované ďalej, pričom R1 a R2 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; -(C].-C4) alkylskupiny; -(C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; -0Ri6; a -C (=0) NR22a R22b; kde R'6, R22a a R22 b majú vyššie uvedený význam;
    -R3 predstavuje -H; -(C1-C3) alkylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; alebo skupinu -OR16, kde R16 má vyššie uvedený význam;
    -R4, R5 a R6, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahrnujúcich význam zvyšku Q1, ako je definovaný ďalej, pričom každý z R4, R5 a R6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo
    -(a) -H; -F; -Cl; -(C2-C4) alkynylskupiny; -R16;
    -OR16; -S (=0) PR16; -C (=0) R16; -C (=0) OR15; -0C (=0) R16; -CN; -NO2; -C (=0) NR1SR17; -0C (=0) NR1SR17; -NR22aC (=0) NR16R17; -NR22aC (=NR12) NR1SR17; -NR22a C (=NCN) NR16R17; -NR22aC (=N-N02) NR16R17 ; -C (=NR22a) NR1SR17; -CH2C í=NR22a) NR16R17; -0C (=NR22a) NR16R17; -0C (=N-N02) NR16R17; -NR16R17; CH2NR16R17; -NR22aC (=0)R15; -NR22aC (=0) OR16; =N0R16; -NR22aS (=0)PR17-S (=0) P NR1SR17; a-CH2C (=NR22 3 ) NR1SR17;
    kde p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a FP2 a, R16 a R17 majú vyššie uvedený význam;
    291
    -(b) -(C1-C4) alkylskupiny; a -(C1-C4) alkoxyskupiny v prípade, že jeden alebo viacej z R4, R5 a R5 predstavuje skupinu -OR16 uvedenú vyššie v odseku (a) a R16 predstavuje -(C1-C4) alkylskupinu; pričom alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z (Ci— C2) alkoxykarbonylskupiny; (C1-C2) alkylkarbonylskupiny a (C1-C2) alkylkarbonyloxyskupiny;
    a
    -(c) arylového alebo heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru zostávajúceho z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydro-furyl-j oxetanyl-; _t±enLýL~;----------tetrahydrotienyl; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; izoxazolidinyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; izotiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl, paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-;
    benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 2-H-chrómenyl-; chrómanyl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolinyl; izochinolinyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; apurinylskupiny; pričom arylový a heteroarylový zvyšok je každý nezávisle substituovaný 0 až 2 substituentmi R14;
    kde —R14 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z
    - (C1-C4) alkylskupiny; - (C3-Ct ) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a
    292 chinolinylskupiny; pričom táto alkyl-, cykloalkyl-, fenyl, benzyl-, pyridyl- a chinolinylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 substituentmi -F, -Cl, -CH3, -OR1S, -N02, -CN alebo -NR16R17; a R14 ďalej zostáva z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR15; -N02; -CN; -C(=O)OR15; -O-C(=O)R16; -C (-0) NR15R17; -0-C (=0) NR15R17; -NR16R17; -NR16C (=0) R17 ; -NR16C (=0) OR17; -NR16S (=0) 2R17; alebo -S (=0) 2NR16R17; kde R16 a R17 majú vyššie uvedený význam;
    a ďalej kde —R15 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -NR15R17; -C(=O)R16; -OR15; - (Ci— C4) alkyl-OR15; -C (=0)L_OR16;_ľ (C1-C2J.alkyl.~C. (=0) OR1'; - --C (=0) NR16R17; - (C1-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny;
    -(CH2) u- (C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo
    0, 1 alebo 2; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- alebo chinolylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R12; kde R16 a R17 majú vyššie uvedený význam; a kde
    ---R12 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN;-C (=0) NR18R19; NR18R19; -NR18 C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR18S (=0)PR19 ; -S (=0) PNR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2; - (Ci~ C4) alkylskupiny a - (C4-C4) alkoxyskupiny v prípade, že R12 má význam skupiny -OR15 uvedený vyššie a R16 predstavuje - (Ci-C4) alkylskupinu; pričom uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z -F; -Cl; - (C1-C1) alkoxykarbonylskupiny; -(Ci-C2)
    293 alkylkarbonylskupiny a - (Ci~C2) alkylkarbonyloxyskupiny;
    kde R15 má vyššie uvedený význam; a kde
    -----R18a R19 sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z -H;
    - (Ci~C4) alkylskupiny a fenylskupiny; pričom alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl;
    - (d) R5 a R6 sú chápané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca (1.3.1) až (1.3.15):
    (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.5) (1.3.15) kde —R20 a R21 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z -H; -F; -Cl; ~CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3;
    294
    -OCH3; a -OCF3;
    —R22 a R24 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3;
    -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CHzCH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;
    -Q1 predstavuje zvyšok, ktorý zahrnuje nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický, pričom Q1 nepredstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok ako je definovaný ďalej vo význame
    Q2; pričom poprípade jeden uhlíkový atóm tohoto uhlíkového kruhového _ systénm_.mQ.že_byť .nahradený-----------heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a poprípade druhý a ďalej poprípade tretí uhlíkový atóm tohoto systému môže byť nahradený dusíkom;
    pričom zvyšok vo význame Q1 je substituovaný na ktoromkoľvek alebo ktorýkoľvek zo svojich kruhov substituentmi R4, R5 a R6, ktoré majú vyššie uvedený význam;
    -Q2 predstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok tvorený nasýteným alebo nenasýteným uhlíkovým kruhovým systémom, ktorý je 3- až 7členný monocyklický alebo 7- až 12členný anelovaný polycyklický; pričom poprípade jeden uhlíkový atóm tohoto uhlíkového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a poprípade druhý a ďalej poprípade tretí uhlíkový atóm tohoto systému môže byť nahradený dusíkom;
    295
    -Z predstavuje člen, nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho zo
    -(e) súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzcrca
    1.1.1 až 1.1.15
    O O (1.1.3)
    S k -----0 .x (1.1.5) (1.1.6) ťs R’7 ( X/ R9 . I •Y 0 (1-1-9) (1.1.10)
    O (1.1.7)
    R9 (1-1.11) (1.1.15) (1.1.12í kde
    R16 a R1· majú vyššie uvedený význam; a R9 má ďalej uvedený význam;
    296 * označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.1.1) až (1.1.15) k ostávajúcej časti obecného vzorca (1.0.0);
    —q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, potom R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H, a keď q predstavuje číslo 3, potom aspoň v dvoch prípadoch predstavuje -H;
    —v predstavuje číslo 0 alebo 1;
    ---W3 predstavuje zvyšok vzorca -0-; -N(R9)-, kde R9 má ďalej uvedený význam; alebo -OC(=O)-;
    —Ŕ7 a predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z
    --(D -H;
    --(2) - (Ci-C6) alkylskupiny; - (C2-Cs) alkenylskupiny a — (C2C6)alkynylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
    --(3) - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
    297
    --(4) fenylskupiny a benzylskupiny, pričom táto fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má vyššie uvedený význam;
    --R7 b predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z --(1) tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl~;
    1.2.4- triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl~;
    1.2.4- oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-tiadiazolyl-; 1,3,4tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrrolyl-;
    pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;
    a —(2) indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-1 -benzopyranyl-; 2-H-chrómenyl-; chrómanyl-; benzotienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-;
    benzizoxazolyl-; benzotiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4d]pyrimidinyl-; pyrimido [4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[l,2a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a 1Hpurinylskupiny;
    pričom ktorýkoľvek zvyšok uvedený vyššie v odseku (1) alebo (2) je poprípade substituovaný (i) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka poprípade
    298 substituentom R14, kde R14 má vyššie uvedený význam; (ii) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka, ktoré nepredstavujú miesto pripojenia tohoto zvyšku, poprípade substituentom R13, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem; a (iii) na ktoromkoľvek svojom atóme síry, ktorý nepredstavuje miesto pripojenia tohoto zvyšku, 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka;
    —R9 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -H;
    - (C1-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR15; -C (=0) R16; -OR16; - (Ci~C2) alkyl-OR16 a - (Ci~C2) alkylC(=0) OR16; kde R16 má vyššie_ uyedený_yýz_nam; _________________ --R7c predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z významov R7A a významov R7B uvedených vyššie;
    a ďalej kde zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15
    -- zahrnuje nasýtený alebo nenasýtený 4- až 8členný monocyklický, alebo 5- až lOčlenný anelovaný alebo otvorený bicyklický karbocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje dusíkový heteroatóm, ktorý je znázornený v parciálnom vzorci 1.1.15; pričom 1 až 3 z uhlíkových atómov tohoto karbocyklického kruhového systému môžu
    299 poprípade byť individuálne nahradené dusíkovým heteroatómom; alebo 1 uhlíkový atóm tohoto systému môže byť poprípade nahradený heteroatómom kyslíka alebo heteroatómom síry; alebo 2 uhlíkové atómy tohoto systému môžu byť poprípade individuálne nahradené heteroatómom dusíka a heteroatómom kyslíka alebo heteroatómom dusíka a heteroatómom síry;
    pričom akýkoľvek zvyšok parciálneho vzorca 1.1.15 uvedeného vyššie je poprípade substituovaný (1) na ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R14, kde R14__má vy š s i e uvedený—v ý znamý -12-)—na-ktoromkoľvek alebo na ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka substituentom R15, kde R15 má vyššie uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem a poprípade Noxidových foriem; alebo (3) na ktoromkoľvek svojom atóme síry 0, 1 alebo 2 atómy kyslíka; a
    Z je ďalej zvolený zo súboru zostávajúceho zo
    - (b) zvyšku zahrnujúceho člen zvolený zo súboru zostávajúceho z -O-P(=0)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosforečnej); -PH(=O)OH (zvyšku kyseliny fosfínovej); P(=O)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosfónovej); - [P (=0) (OH)-0 (Ci~ CJalkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P (=0) (OH)-0 (Cx -C4)alkyl) (alkylfosfinylskupiny); ~P(=0)(0H)NH2 ( fosforamidoskupiny) ; -P(=0) (OH) NH (C1-C4) alkyl a P(=0)(OH)NHR25 (substituovanej fosforamidoskupiny); -0S(=O)2OH (zvyšku kyseliny sírovej); -S(=O)2OH (zvyšku sulfónovej kyseliny); -S (=0) 2 NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfónamidoskupiny) , kde R26 predstavuje -CH3, -CF3 alebo
    300 o-ooluylskupinu; a acylsulfónamidoskupiny zvolené zo súboru zostávajúceho z -C (=0) NHS (=0) 2RZ1; C (=0) NHS (=0) 2NH·.; -C(=0)NHS =0)2(C--C.) alkyl; C (=0) NHS (=0) zNHÍCj-CJ alkyl; -C (=0)NHS ( = ô) 2N [ (C^CJalkylls; -S (=0) 2NHC (=0) (Ch-CJ alkyl; -S(=0)2NHC(=0)NH2; -S (=0) :NHC (=0) NH (C1-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (CrC4) alkyl]2; -S (=0) _-NHC (=0) R25 ;-S(=0)2NHCN; -S (=0) 2NHC (=S) NH2;
    -S (=0) 2NHC (=S) NH (Ci-Cd alkyl; -S(=O)2NHC , = S)N[ (C2C4) alkyl] 2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25;
    --R23 predstavuje -H; - (C1-C9) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo
    -OR’8, kde R18 má vyššie uverený význam;_____________________________ a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde skupina Q zahrnuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov vzorca parciálneho vzorca 1.2.1 až 1.2.32 (1-2.1) (1.22) (12.3) (1-2.4) (1-2.5) (1-2.6) (1.2.7) (1.28) (1-2.9)
    301 (1.2.13) (1.2.14) (1.2.15) (-1^15)- -
    --------(12ΤΤ7)------- (1.2.20) (1-2.27) (1.2.30) (1.2.28)
    Η
    Η (1.2.31) (1.2.32)
    302 kde T označuje dve miesta pripojenia skupiny Qz k zvyšným častiam obecného vzorca 1.0.0.
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Z zahrnuje zvyšky parciálneho vzorca 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, pričom R; v parciálnom vzorní 1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 alebo 1, alebc R\ v parciálnom vzorci 1.1.10 až 1.1.14, predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca 1.4.1 až 1.4.28
    N-N ____R1SÍ_______________ •V/ N-N ______r'A_____________ 'O N-N ______R1S/________ - -vs R 1:>Z____________ tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yl 1,2,3-triazol-5-yl imidazol-2-yl (1-4.1) (1-4.2) (1-4-3) (1.4.4) N V άΑ N-N *aA N—O ’aA 0-N imidazol-4-yl 1,3,4-oxadiazolyl 1,2,4-oxadiazol-3-yi 1,2.4-oxadiazol-5-yl (1.4.5) (1.4.6) (1.47) (1.-.8) '-fi's \=N íV‘ N-N O A C 1.2,5-tiadiazol-2-yl (1.4.9) 1,3,4-tiadiazolyl (1.4.10) oxazolyf (1.4.11) izoxazolyl d 4.12) Ά N— b R15 T r'5 i -O tiazolyl (1.4.13) izotiazolyl (1.4.14) pyrrolyi (1.4.15) pyrazolyl (1.4.16)
    303 pyrazinyl (1.4.18) pyrTolidinyl (1.4.20)
    1,2,3-tiadiazol -5-yl (1.4.19) pyridyl (1.4.17) .A furyl (1.4.21) *
    λ cyklopropyl (1.4.25) tetrahydrofuryl (1.4.22) ♦
    ó cyklobutyl (1.4.26) ,A tienyl (1.4.23) ♦ ó cyklopsntyl (1.4.27) 'Ό fenyl (1.4.24) Ό cyklohexyl (1.4.28) kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzcrca 1.0.0, a kde každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom R14; a R14 a R’° majú význam uvedený v nároku 1; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Z zahrnuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4 a 1.1.10 až 1.1.14, pričom každý R7 B a ?. z v týchto parciálnych vzorcoch predstavuje nezávisle člen zvolený zo súboru zostávajúceho
    1.5.1 až 1.5.29 zo zvyškov parciálneho vzorca
    R1S R15 / / kk-A. kA-A. indolyl indolinyl (1.5.1) (1-5.2) AV°\ A>rk I ll O AA^^. 2,3-dihydrobenzof uryl 1,3-dihydoizobenzo- furyl; ftalanyl (1.5.5) (1.5.6)
    izoindolyl benzo[ŕ>)furyl (15 3) (1.5.4) ΓτΎ- kk^k ULA 2/7-1 -benzopyranyl chromanyl (1-5.7) (1.5.8)
    304 benzotienyl (1.5 9) (1.5.10) /
    benzímidazolyl benzoxazolyi (1.5.12) (1.5.11) benzizo.xazolyl (1.5.13) benzotiazolyl (1.5.14) •>H-1,2-benzotiazinyl (1.5.15) benzotriazolyl (1.5.16)
    L ,6-naftyridinyl chinolyl (1.5.17) izochinolyl (1.5.18) (1.5.19)
    1,8-naf tyridiny1 (1.5.20) chinazolinyl f taiazinyl (1.521) pyrimidiny) (1.5.24) chinoxalinyl pyrimido{5,4-cŕ]pyrimidinyl (1.5.25) im ida zo- (1.2-a]pyridinyl
    1,7-naf tyridinyl (1.5.26) (1-5.27) (1.5.28)
    1H-purinyl (1.5.29)
    305 kde * označuje miesto pripojenia k ostávajúcej časti obecného vzorca 1.0.D, a kde každý atóm uhlíka je poprípade substituovaný substituentom RH; a R-’ a R15 majú význam uvedený v nároku 1; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N- oxidových foriem.
  5. 5. Zlúženiny podľa nároku 1, kde Z zahrnuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo zvyškov parciálneho vzorca 1.7.1 až 1.7.46
    Sukcinitnid- L-yl (1.7.1) glutarimid-1-yl (1.7.2) pyrroiidin-2-on-1 -yl (1-7-3) piperid-2-on-l-y!
    (1-7-4)
    Pyrid-2-on-1-yl (1.7.5)
    O pyrid-4-on-1-yl (1-7-6) pyrazol-5-on-1 -yl (1.7.10) imidazolidin-2,4-dion
    1-yl (1.7.11)
    N ý/=° azetidin-2-on-l-yl (1.7.8) piperazin-2,5-dion1-yt (1.7.12) lmidazolidin-2-on-1-yl (1.7.9)
    N—N
    H
    4.5-dihydro-5-oxo1/-/-te“azol-1-yi (1.7.13) /
    N )«=O
    N H benzjmidazolin-2-on1-yl (1.7.14)
    t) lH-chinoxalin2-on-l-yl (1.7.15) lH-chinazolin2-on-L-yl (1.7.16)
    306 ftalimid-l-yl;
    17/-izoindol-l>3(2//)dion-1 -yl (1.7.20)
    1 H-cyWoheptimidazol-2-on-1-yí (1.7.17)
    2-323010/^0(2,2,1]hept-5-en-3-on-1 -yl (1.7.18) nort>om-5-en-2,3dŕkarboximid-1-yl (1.7.19)
    O
    3-azabicyklo[3,1,0] hexán—2,4-dion-3-yl (1.7.21)
    2H-azepin-2-on-1-yl pyrazolidin-3,5-dion- 1-y! imidazolidin-2-on-1- (1.7.22) (1.7.23) (1.7.24)
    X
    Oxazolidin-2-on-1-yl (1.7.25) imidazol-l-yl (1.7.29)
    N—N / Ô x • O N-N / 1,3,4-oxadiazol- thiazolidin-3-y( 1 /7-1,2,3-triazol-1 -yl 2{3H)-on-3-yl (1.7.26) . (1.7.27) (1.7.28) O v—N N v /> N-N D — Ň \ / X pyrazol-1-yí 1/7-1,2,4-triazol-1 -yl aze(idin-1 -yl (1.7.30) (1.7.31) (1.7.32) N = N t \ N^zN-. Q, HN'^Y Yg.
    tetrazol-1-yi
    Pyrrolidin-1 -yl (1.7.33) (1.7.34) piperidin-1 -yl (1.7.35) piperazín-1-y!
    (1.7.36)
    307
    3-azabicyklo[3,2,2]ηοη-3-yí (1.7.37) pyrro(o[3.4-Ď]pyridin5,7-dion-6-yl (1.7.38)
    2,3 -dihydro-izo-indoll-on-2-yl (1.7.39) pyrrolo[3,4-b]pyrdin7-on-6-yl (1.7.40)
    1,3-dihydro-indol-2 on-1 -yl (1.7.41) pyrrolo[4,5-t>]pyridin3-on-2-yl (1.7.42) .
    1H-pyrazolo[4,5e]pyridin-7-on-2-yl (1.7.43)
    1H-pyrazolo[4.5h]pyridin-4-on-2-yf (1.7.44)
    1 /7-incazol-3-on-2-yl
    1 H-benzimidazol-2οη-3-yl (1.7.45) (1.7.46)
    308 kde * označuje miesto pripojenia k zvyšnej časti obecného vzorca 1.0.0, a kde každý atóm uhlíka je poprípade' substituovaný substituentom R14; a každý atóm dusíka je poprípade substituovaný substituentom R15, pričom R14 a R15 majú význam uvedený v nároku 1; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a poprípade N-oxidových foriem.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    4'-[[[2-[4-fluórfenoxyl]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca
    8.5.1.;
    4 ' - [ [[2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3karbonyl]amino]metyl]bifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca
    8.5.2;
    4 ’ -[[[2-benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]pyridin-3-karbonyl]amino] metyl]-3'-fluórbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca 8.5.3;
    4'-[[[2-[3-kyanofenoxy]pyridín-3-karbonyl]amino]metyl]bifenyl3'-fluórbifenyl-3-karboxylová kyselina vzorca 8.5.4;
    [4 ' - ({[2-(benzo[2,1,3)tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3karbonyl]amino}metyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorca
    8.5.5;
    [4'-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3karbonyl]amino[metyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorca
    8.5.6;
    309 [4({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3karbonyl]aminolmetyl)bifenyl-4-yloxy]octová kyselina vzorca
    8.5.7;
    (±)-2-[4'-({[2-(benzo[1,3]dioxo1-5-yloxy)pyridín-3karbonyl]aminolmetyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]propiónová kyselina vzorca 8.5.8;
    (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2'-fluór-4'-[1-(1Htetrazol-5-yl)etoxy]bifenyl-4-ylmetylInikotínamid vzorca 8.5.9;
    (±)-2-[4’-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3karbonyl]aminolmetyl)-3’-fluórbifenyl-2-yloxy]propiónová ~ kyseTirra- vzorca- OtStIO-,---------------------------------------(±)-2-(benzo[1,3]dioxo1-5-yloxy)-N-(2’-fluór-4’ - [1-(5-metyl4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]bifenyl-4-ylmetylInikotínamid vzorca 8.5.11;
    (±)-N-[4'-(1-karbamoyletoxy)-2’-fluórbifenyl-4-ylmetyl]-2-(3kyanofenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.12;
    (±)-2-[2,3’-difluór-4’-({[2-(3-metoxyfenoxy)pyridín-3karbonyl]aminojmetyl)bifenyl-4-yloxy]propiónová kyselina vzorca 8.5.13;
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(4’-karbamoylmetyl-3fluórbifenyl-4-ylmetyl)nikotínamid vzorca 8.5.14;
    [4’-({[2-(3-kyanofenoxy)-3-karbonyl]aminolmetyl) - 3' fluórbifenyl-4-yl]octová kyselina vzorca 8.5.15;
    310
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{4'-[(2-kyanobenzoylamino) metyl]-2'-fluórbifenyl-4-ylmetyl)-5-fluórnikotínamid vzorca
    8.5.16;
    (3'-fluór-4’-{[2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid]metyl}bifenyl-4 -ylmetyl)amid pyridín-2-karboxylovej kyseliny vzorca 8.5.17;
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2’-fluór-4'-(1-metyl-l-(1H -tetrazol-5-yl)etyl]bifenyl-4-ylmetyl]nikotínamid vzorca 8.5.18;
    5-fluór-N-(3-fluór-4’-{[(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-karbo nyl)amino]metyl}bifenyl-4-ylmetyl)-2-(3-metoxyfenoxy) nikotínamid vzorca 8.5.19;
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluór-4'-[(2-metoxy benzoylamino)metyl]bifenyl-4-ylmetylJnikotinamid vzorca 8.5.20;
    N-[4’-(1, 3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-2'-fluór bifenyl-4-ylmetyl]-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.21;
    N-(2’-fluór-4’-{[(3H-imidazol-4-karbonyl)amino]metyl} bifenyl-4-ylmetyl)-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.22;
    (±)-3-[4'-({[2-(3-chlór-4-fluórfenoxy)pyridin-3-karbonyl] aminoJmetyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]maslová kyselina vzorca 8.5.23;
    2-[4’-({[2-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino]metyl)-2-fluórbifenyl-4-yl]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 8.5.24;
    311 (±)—2—[4’—({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3
    -karbonyl]amino}metyl)-2-fluórbifenyl-4-yloxy]propiónová kyselina vzorca 8.5.25;
    (±)-2-[3’-fluór-4’-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmetyl)bifenyl-4yloxy]propiónová kyselina vzorca 8.5.26;
    2-(3-kyanofenoxy)-N-{2’-fluór-4’-[(pyridin-2-ylmetyl) karbamoyl]bifenyl-4-ylmetylJnikotínamid vzorca 8.5.27;
    2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2'-fluór-4’-[(chinolin-2-yl -metyl)karbamoyl]bifenyl-4-ylmetyl}nikotínamid vzorca 8.5.28;
    5-fluór-2-(4-fluórfenoxy)-N-[3-fluór-3’~(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-ylmetyl]nikotínamid vzorca 8.5.29;
    N-{3-fluór-4’-[(l-hydroxypyridin-2-ylmetyl)karbamoyl]bifenyl4-ylmetyl}-2-(3-metoxyfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.30;
    (±)-N-[3-fluór-4’-(2-hydroxy-l,2-dimetylpropoxy)bifenyl-4ylmetyl]-2-(4-fluórfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.31;
    N-[2’-fluór-4’-(1-hydroxy-l-metyletyl)bifenyl-4-ylmetyl]-2-(4fluórfenoxy)nikotínamid vzorca 8.5.32 a
    2-(3-chlór-4-fluórfenoxy)-N- [4’- (pyridin-2-ylmetoxy)bifenyl-4ylmetyl]nikotínamid vzorca 8.5.33.
  7. 7. Spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou, poruchou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4, ako je
    PDE4 podtypu D, v rámci jeho úlohy regulovať aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, vyznačujúci sa tým, že sa
    312 subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 podľa nároku
    1.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia pre použitie pri liečení subjektu, ktorý trpí chorobou, poruchou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4, ako je PDE4 podtypu D, v rámci jeho úlohy regulovať aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1.0.0 podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
  9. 9. sposob podľa nárôku 8, vyzr.ačujúci ’sa“týitr, - že chorobu, poruchu alebo stav predstavuje jeden alebo viacej členov zvolených zo súboru zostávajúceho z
    -astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či astmy zvolenej zo súboru zostávajúceho z atopickej astmy; neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných príčin vyvolanej patofyziologickými esenciálnej astmy poruchami; astmy z s neznámou alebo neatopickej astmy;
    bronchitickej astmy;
    námahovej vyvolanej vírusovou vonkajších príčin;
    nejasnou príčinou;
    emfyzémoidnej astmy;
    astmy astmy; infekčnej profesionálnej bakteriálnou, fungálnou, protozoálnou astmy;
    alebo infekciou;
    nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu piskotov u detí;
    - chronickej alebo akútnej bronchokonstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
    313
    - obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z astmy; pneumokoniózy; chronickej eozinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (CHOPCH); CHOPCH, ktorá zahrnuje chronickú bronchitídu, pľúcny emfyzém alebo dýchavičnosť, ktoré sú s ňou spojené; CHOPCH, ktorá je charakteristická nevratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
    pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či pneumokoniózy zvolenej zo súboru zostávajúceho z’ “aTúŤňihiozy· ci^čhľorôby präčovníkov^prichádzejúcŕch~do“ “styku~s bauxitom; antrakózy či uhľokopáčskej choroby; azbestózy či astmy montérov vytápania; chalikózy či choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy či choroby brusičov kameňa; bysinózy či astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
    bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchitídy zvolenej zo súboru zostávajúceho z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vezikulárnej bronchitídy;
    bronchiektázy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či bronchiektázy, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázy; vakovitej bronchiektázy; vretenovitej
    314 bronchiektázy; kapilárnej bronchiektázy; cystickej bronchiektázy; suchej bronchiektázy; a folikulárnej bronchiektázy;
    - sezónnej alergickej rinitidy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru zostávajúceho z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
    - reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; či reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru zostávajúceho- ^akútn'ej ~ artritídy,·—akútnej- -dn-avej -a-rt-ritídy-;-----chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy;
    infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
    - dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
    -chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či chorôb, ktoré sú v súvise s eozinofilmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z eozinofílie; pľúcnej infiltračnej eozinofílie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eozinofilnej pneumónie; tropickej pľúcnej eozinofílie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eozinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy či Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej polyarteritídy (PAN); a systemickej nekrotizujúcej vaskulitidy;
    - atopickej dermatitídy; či alergickej dermatitídy; či alergického alebo atopického ekzému;
    315 či žihľavky, žihľavky akéhokoľvek typu, zvolená ktorá je etiológie zo súboru žihľavky na imunitnom komplementom;
    žihlavky žihľavky indukovanej chronickej chladovej získanej papulóznej alebo patogenézy;
    zostávajúceho z sprostredkovanej indukovanej urtikagénnymi základe;
    žihľavky látkami;
    indukovanej stresom; idiopatickej žihľavky; angioedému;
    žihľavky v autosomálne faktormi;
    fyzikálnymi žihlavky; akútnej cholinergickej dominantnej forme forme; kontaktnej žihlavky; Quinckeho žihľavky;
    žihlavky žihľavky;
    žihľavky;
    alebo v edému a konjunktivitidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či konjunktivitidy zvolenej zo súboru ’z'oš'ťaväjúceŤiO z-----fatocherai-ckej--------korrjiirrkti-vitídyf akútnej- katarálnej konjunktivitidy; akútnej infekčnej konjunktivitidy; alergickej konjunktivitidy; atopickej konjunktivitidy; chronickej katarálnej konjunktivitidy; hnisavej konjunktivitidy; a jarnej konjunktivitidy;
    - uveititidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či uveititidy zvolenej zo súboru zostávajúceho zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveititidy anterior; iritidy; cyklitidy; iridocyklitidy; granulomatóznej uveitidy; negranulomatóznej uveititidy; fakoantigénnej uveititidy; uveitidy posterior; choroiditidy a chorioretinitidy;
    - psoriázy;
    - roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru zostávajúceho z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
    316 autoimunitných/zápalových etiológie alebo chorôb akéhokoľvek typu, patogenézy; či autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru zostávajúceho z autoimunitných porúch; hemolytickej anémie; aplastickej hematologických anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej purpury; systemickej tuberkulózy kože;
    trombocytopenickej polychondritídy;
    sklerodermy;
    dermatomyozitídy;
    chronickej myastenie; Stevens-Johnsonovho
    Wegnerovej granulomatózy; hepatitídy; ťažkej idiopatickej sprue;
    aktívnej syndrómu;
    ulceróznej kolitídy;
    chronickej autoimunitnej zápalovej choroby čriev;
    Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetu či diabetu mellitus typu I; uveitídy anterior; granulomatóznej ' uveiTí'dy “či uveŕtTdy ^pusterior, - keratokonjunktivi-tídy- -si~cca;epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy;
    idiopatickej artritídy; nefrotickým pľúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej glomerulonefritídy poprípade sprevádzanej akútnej glomerulonefritídy;
    syndrómom;
    nefrotického syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
    idiopatického psoriázy;
    alergickej pemfigu;
    - prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii orgánu;
    zápalovej choroby čriev etiológie alebo patogenézy; či zvolenej zo súboru zostávajúceho z (IBD) akéhokoľvek zápalovej ulceróznej choroby kolitídy kolagénovej kolitídy; polypóznej kolitídy;
    typu, čriev (UC) ;
    transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD) ;
    317 septického šoku akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; či septického šoku zvoleného zo súboru zostávajúceho zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania obličiek; kachexie; kachexie spôsobenej maláriou; hypofyzálnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis či Addisonovej choroby; kachexie u nádorových ochorení; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
    - poškodenia pečene;
    - pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
    - kO'S’trrej ~ hracrtyr “primámej- os t eoporóz-y- -a- - sekundárnej osteoporózy;
    porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, poruchy centrálneho zostávajúceho z učenia a pamäti;
    etiológie alebo patogenézy; či súboru systému zvolenej zo
    Parkinsonovej choroby;
    porúch nervového depresie; tardivnej dyskinéze; závislosti od drog;
    arteriosklerotickej demencie a demencií sprevádzajúcich Huntingtonovu chorobu; chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
    Wilsonovu
    - infekcií, najmä infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, alebo vírusmi, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF- a u svojho hostiteľa, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru zostávajúceho z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes simplex;
    318
    - kvasinkových a fungálnych infekcii, kde kvasinky a pliesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNFα alebo u svojho hostiteľa zvyšujú produkciu TNF-α, napríklad fungálna meningitída; najmä ak je podávaná spolu s inými liečivami pre liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú polymixíny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericíny, napríklad Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B;
    - ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitnej diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovo'dov; porúch- urogenitálneho a -garstroúntestinálneho-----~ traktu; a chorôb prostaty.
  10. 10. Kombinácia zlúčeniny obecného vzorca 1.0.0 podľa nároku 1 s jedným alebo viacej členmi zvolenými zo súboru zostávajúceho z (a) inhibítorov biosyntézy leukotriénov: inhibítorov 5lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteinu aktivujúceho 5lipoxygenázu (FLAP) zvolených zo súboru zostávajúceho zo zileutónu; ABT-761; fenleutónu; tepoxalínu; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov obecného vzorca 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazónov obecného vzorca 5.2.10; triedy metoxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; zlúčeniny SB-210661 vzorca 5.2.12 a triedy zlúčenín, ku ktorým táto zlúčenina prináleží; triedy pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým prináleží L-739 010; triedy 2-kyanochinolinových zlúčenín, ku ktorým prináleží L-746 530; tried indolových a
    319 chinolínových zlúčenín, ku ktorým náleží MK-591, MK886 a BAYxl005;
    (b) antagonistov receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených zo súboru zostávajúceho z triedy fenotiazin-3ónových zlúčenín, ku ktorým náleží L-651 392; triedy amidínových zlúčenín, ku ktorým náleží CGS-25019c; triedy benzoxaolamínov, ku ktorým prináleží ontazolast; triedy benzénkarboximidamidov, ku ktorým prináleží BIIL 284/260; a tried zlúčenín, ku ktorým prináleží zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
    (c) inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy PDE4D;
    (d) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO); alebo antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
    (e) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktora doštičiek (PAF);
    (f) antagonistov leukotriénu (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
    (g) antihistaminických antagonistov receptora Ηχ, ako cetirizínu, loratadinu, dezloratadínu, fexofenadínu, astemizolu, azelastínu a chlórfeniramínu;
    (h) gastroprotektívnych antagonistov receptora H2;
    (i) vazokonstrikčných sympatomimetických agonistov αχa cx2-adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylefrínu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolín hydrochloridu,
    320 oxymetazolín hydrochloridu, tetrahydrozolín hydrochloridu, xylometazolín hydrochloridu a etylnorepinefrin hydrochloridu;
    (j) agonistov co- a oo -adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO);
    (k) anticholinergických činidiel, ako ipratrópium bromidu;
    (l) agonistov β2- až 34-adrenoceptorov, ako izoprenalínu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalínu, orciprenalinu, bitolterol mesylátu a pirbuterolu;
    (m) teofilinu a aminofilínu;
    '(n) kromoglykánu sodného; - - --- - - - — (o) antagonistov muskarínového receptora (Ml, M2 a M3);
    (p) inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofecoxibu; oxid dusnatý NSAID;
    (q) mimetík inzulín-like rastového faktora typu I (IGF-1);
    (r) ciklezonidu;
    (s) inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedlajsírni účinkami, ako flunizolidu, triamcinolón acetonidu, beklometazón dipropionátu, budezonidu, flutikazón propionátu a mometazón furoátu;
    (t) inhibítorov tryptázy;
    (u) antagonistov aktivačného faktora doštičiek (PAF);
    321 (v) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
    (w) IPL 576;
    (x) činidiel proti faktoru nekrózy nádorov, ako etanerceptu, infliximabu a D2E7;
    (y) DMARD, ako leflunomidu;
    (z) TCR peptidov;
    (aa) inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukín (ICE);
    ' (bb) ~ Ílúlíbítorov IMPDH”;----- ---- - ------- ---- - - - - (cc) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4;
    (dd) katepsínov;
    (ee) inhibítorov MAP kinázy;
    (ff) inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy;
    (gg) antagonistov receptorov kinínu-Bi a kinínu-B2;
    (hh) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrofilnými skupinami;
    (ii) imunosupresívnych činidiel, napríklad cyklosporínu, azatioprínu a metotrexatu;
    (jj) antiuratík, napríklad kolchicínu;
    322 (kk) inhibítorov xantín oxidázy, napríklad allopurinolu;
    (11) urikosurík, napríklad probenecidu, sulfínpyrazónu a benzbromarónu;
    (mm) antineoplastických činidiel, najmä antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastínu a vinkristínu;
    (nn) sekretagógov rastového hormónu;
    (oo) inhibítorov matričných metaloproteináz (MMP), t.j. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1) , kolagenázy-2 (MMP-S), kolagenázy-3 (MMP13), stromelyzinu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11); - - — (pp) transformačného rastového faktora (TGFB);
    (qq) rastového faktora pochádzajúceho z doštičiek (PDGF);
    (rr) fibroblastového rastového faktora, napríklad základného fibroblastového rastového faktora (bFGF);
    (ss) faktora stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
    (tt) kapsaicínového krému;
    (uu) antiemetických činidiel, ako antagonistov receptora
    NK-1 a D-4418 a (vv) antidepresív.
    01-1365-03-Ma
SK879-2003A 2001-01-31 2001-12-06 Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them SK8792003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26549201P 2001-01-31 2001-01-31
PCT/IB2001/002341 WO2002060875A1 (en) 2001-01-31 2001-12-06 Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8792003A3 true SK8792003A3 (en) 2004-09-08

Family

ID=23010671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK879-2003A SK8792003A3 (en) 2001-01-31 2001-12-06 Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6649633B2 (sk)
EP (1) EP1355884A1 (sk)
JP (1) JP2004520386A (sk)
KR (1) KR20030074761A (sk)
CN (1) CN1518542A (sk)
BG (1) BG108038A (sk)
BR (1) BR0116852A (sk)
CA (1) CA2436535A1 (sk)
CR (1) CR7025A (sk)
CZ (1) CZ20031895A3 (sk)
EA (1) EA200300621A1 (sk)
EC (2) ECSP034709A (sk)
EE (1) EE200300360A (sk)
HU (1) HUP0400637A2 (sk)
IL (1) IL156413A0 (sk)
IS (1) IS6846A (sk)
MA (1) MA26983A1 (sk)
MX (1) MXPA03006887A (sk)
NO (1) NO20033397L (sk)
NZ (1) NZ526453A (sk)
OA (1) OA12540A (sk)
PL (1) PL364135A1 (sk)
SK (1) SK8792003A3 (sk)
WO (1) WO2002060875A1 (sk)
ZA (1) ZA200304894B (sk)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CA2447619A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for accelerating bone fracture healing
MXPA03010672A (es) * 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago.
WO2003071870A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Schlesinger Stephen L Use of leukotriene receptor antagonist for treatment of scarring
EP1424101A3 (en) * 2002-11-29 2004-08-18 NOZAKI, Masako Use of a leukotriene C4 and D4 receptor antagonist for the preparation of a medicament for treating or preventing brain inflammation and sepsis
EP1594459B1 (en) 2002-12-30 2010-02-17 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EA200501548A1 (ru) * 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
GB0309781D0 (en) * 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050154006A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives
US20090042951A1 (en) * 2004-02-20 2009-02-12 Robert Danziger Blood Pressure Reduction in Salt-Sensitive Hypertension
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
US8673889B2 (en) 2004-04-26 2014-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. BLT2-mediated disease, BLT2 binding agent and the compound
US7704522B2 (en) * 2004-09-08 2010-04-27 Clyde Morgan Topical medicament
ES2525684T3 (es) 2004-12-29 2014-12-29 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Sistemas de cultivo de células madre
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
CN101688178B (zh) 2007-04-18 2013-12-04 哈达锡特医学研究服务及发展有限公司 干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN102549167B (zh) * 2009-05-12 2017-04-26 皇家飞利浦电子股份有限公司 作为前列腺癌标志物的磷酸二酯酶4d7
CN102439176B (zh) * 2009-05-12 2018-11-23 皇家飞利浦电子股份有限公司 用作恶性的、激素-敏感的前列腺癌的标志物的磷酸二酯酶4d7
KR101685734B1 (ko) 2009-09-01 2016-12-12 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
US20110082210A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-07 Milne Jill C Fatty acid fibrate derivatives and their uses
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA2912747C (en) * 2013-06-27 2021-05-04 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
MX368011B (es) * 2013-09-17 2019-09-13 Vectus Biosystems Ltd Composiciones para el tratamiento de la hipertensión y/o la fibrosis.
WO2016108240A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Cell Cure Neurosciences Ltd. Assessing retinal pigment epithelial cell populations
ES2774456T3 (es) 2014-12-30 2020-07-21 Cell Cure Neurosciences Ltd Poblaciones de células del RPE y métodos de generación de las mismas
EP3862425A1 (en) 2015-07-29 2021-08-11 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. Large scale production of retinal pigment epithelial cells
EP3331994B1 (en) 2015-08-05 2022-09-14 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
EP3331995A1 (en) 2015-08-05 2018-06-13 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of photoreceptors for the treatment of retinal diseases
EP3368661A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
US9725406B1 (en) 2016-10-13 2017-08-08 Resolvex Pharmaceuticals Inc. Substituted hydroxystilbenes and their therapeutic applications
JP2020511539A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 リネージ セル セラピューティクス インコーポレイテッド 網膜疾患治療法の治療効果を測定する方法
BR112020013238A2 (pt) 2017-12-29 2020-12-01 Cell Cure Neurosciences Ltd. composição e método para formular células do epitélio pigmentar da retina bem como uso da dita composição para tratar uma condição retiniana
WO2019213570A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Remedy Plan, Inc. Cancer treatments targeting cancer stem cells
WO2020058979A2 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating amyotrophic lateral sclerosis
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
CN111888349B (zh) * 2020-07-29 2021-10-22 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 印楝素在制备促进缺血超长随意皮瓣存活药物的作用
TW202303145A (zh) 2021-06-09 2023-01-16 美商譜系細胞治療公司 治療視網膜疾病及病況之方法及組成物
EP4377445A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Expansion of retinal pigment epithelium cells
WO2023211857A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
ATE174343T1 (de) 1991-02-27 1998-12-15 Lacer Sa Antihypertensive n-(alpha-substituiertes pyridyl)-carbonyldipeptide
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
MX9301943A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
SI0710109T1 (en) 1993-06-18 2005-02-28 Smithkline Beecham Corporation Method for identifying a PDE IV inhibitor
JP3406689B2 (ja) 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US5618027A (en) * 1994-07-20 1997-04-08 Nevrekar; Venkatesh R. Gate valve
JPH10511398A (ja) 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US5922557A (en) 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
NZ337698A (en) 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
UA67753C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
AR015190A1 (es) 1997-10-23 2001-04-18 Smithkline Beecham Corp Un polimorfo cristalino de 1,3-diciclopropilmetil-8-aminoxantina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su usopara la manufactura de un medicamento
US6740655B2 (en) * 2000-01-31 2004-05-25 Pfizer Inc Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2398182C (en) * 2000-01-31 2007-03-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2436535A1 (en) 2002-08-08
MXPA03006887A (es) 2003-11-13
US6953810B2 (en) 2005-10-11
EP1355884A1 (en) 2003-10-29
CZ20031895A3 (cs) 2004-08-18
EE200300360A (et) 2003-12-15
JP2004520386A (ja) 2004-07-08
CN1518542A (zh) 2004-08-04
WO2002060875A8 (en) 2003-07-31
WO2002060875A1 (en) 2002-08-08
MA26983A1 (fr) 2004-12-20
ZA200304894B (en) 2004-06-24
KR20030074761A (ko) 2003-09-19
IS6846A (is) 2003-06-16
US20040048903A1 (en) 2004-03-11
ECSP034709A (es) 2003-09-24
OA12540A (en) 2006-06-05
BR0116852A (pt) 2004-02-25
US20020193612A1 (en) 2002-12-19
IL156413A0 (en) 2004-01-04
EA200300621A1 (ru) 2003-12-25
CR7025A (es) 2003-11-25
ECSP034710A (es) 2003-09-24
NO20033397D0 (no) 2003-07-30
BG108038A (en) 2004-07-30
US6649633B2 (en) 2003-11-18
HUP0400637A2 (hu) 2004-06-28
NO20033397L (no) 2003-09-19
NZ526453A (en) 2005-01-28
PL364135A1 (en) 2004-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8792003A3 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them
CZ20031903A3 (cs) Amidové deriváty thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl- a imidazolyl karboxylových kyselin užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
US6828333B2 (en) Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2396458C (en) Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes
EP1229034B1 (en) Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CZ20022410A3 (cs) Benzoanelované heterocyklylové deriváty nikotinamidu užitečné jako selektivní inhibitory isozymů PDE4
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application