CN103159744B - 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用 - Google Patents

一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103159744B
CN103159744B CN201310117550.7A CN201310117550A CN103159744B CN 103159744 B CN103159744 B CN 103159744B CN 201310117550 A CN201310117550 A CN 201310117550A CN 103159744 B CN103159744 B CN 103159744B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazoles
cyano group
reaction
flask
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310117550.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103159744A (zh
Inventor
万嵘
傅晓东
杨阳
穆海萍
蒋强华
陈月
秦小飞
沈陈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Tech University
Original Assignee
Nanjing Tech University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Tech University filed Critical Nanjing Tech University
Priority to CN201310117550.7A priority Critical patent/CN103159744B/zh
Publication of CN103159744A publication Critical patent/CN103159744A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103159744B publication Critical patent/CN103159744B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含氟尿嘧啶的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用，其为结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物用量少，杀虫效果好，工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。

Description

一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于农药领域，具体涉及一种含氟尿嘧啶的卤苯氰基吡唑类化合物及其制备方法和其作为杀虫剂的用途。
背景技术
我国是个农业大国，也是生产和消费农药的大国之一。在上个世纪90年代以前，我国主要以仿制国外农药为主，自主研发的新农药品种很少，随着我国加入知识产权保护和世界贸易组织，研究开发出具有自主知识产权的新农药已是当务之急。
自从1968年首次合成吡唑以来，吡唑以及吡唑基化合物由于具有潜在的生物活性，广泛应用于农药、医药等领域。吡唑类农药的应用范围非常广泛，包括除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂和杀虫杀螨剂等多个领域。吡唑为含有两个相邻氮原子的五元芳香杂环化合物，环上的其余四个位置均可以进行基团的变换，这就使得吡唑类化合物的数量非常多，为农药开发提供了大量的先导化合物，由于该类化合物具有高效、低毒和结构多样性等特点，使其具有广阔的研究和开发前景。
目前市场上主要的芳基吡唑类杀虫剂有氟虫腈和氯虫酰胺等。但是国外抗药性监测发现，同翅目昆虫如烟粉虱、小菜蛾、斜纹夜蛾、二化螟、棉铃虫等的田间种群已经对氟虫腈等主流杀虫剂产生了不同程度的耐药性或抗药性。在我国，氟虫腈于1996年开始推广使用，但是在短短的不到2年的时间内，小菜蛾就对其产生了低水平的抗药性。有害生物的抗药性一直是困扰着农药研究者的难题，如何研制出高效低毒、对环境友好，同时又能大大降低害虫抗药性的新农药是当今农药发展的重要目标。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有杀虫作用的含氟尿嘧啶的卤苯氰基吡唑类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备杀虫剂方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R为R1为氢或卤素，R2为氢或卤素，R3为氢、卤素、C1～3烷基或卤代C1～3烷基，且R1、R2和R3中至少一个为卤素。
优选的，R1和R2各自独立地为氢、氟、氯或溴。
优选的，R3为氢、氟、氯、溴或卤代C1～3烷基。
进一步优选的，R3为氢、氟或三氟甲基。
本发明中的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物优选选自：
序号 R1 R2 R3
1 4-F H H
2 4-Cl H H
3 4-Br H H
4 3-F H H
5 3-Cl H H
6 3-Br H H
7 2-F H H
8 2-Cl H H
9 2-Br H H
10 3-F 5-F H
11 2-F 6-F H
12 2-Cl 6-Cl H
13 2-F 4-F H
14 2-Cl 4-Cl H
15 3-F 4-F H
16 3-Cl 4-Cl H
17 2-F 3-F 4-F
18 2-Cl 4-Cl 6-Cl
19 2-Cl 6-Cl 4-CF3
本发明中的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明化合物的制备方法，其反应过程如下：
其中，R的定义如上所述。
此反应在溶剂中进行。其中第一步反应(A)的溶剂为质子性溶剂：水、醇类，胺类，酸等，例如乙醇、水、乙酸等，优选为水；第二步反应(B)的溶剂为质子性溶剂：水、醇类，胺类，酸等，例如乙醇、水、乙酸等，优选为水；第三步反应(C)的溶剂非质子偶极溶剂和非极性溶剂：酮类、卤代烃等，优选为二氯甲烷。第四步反应(D)的溶剂为非质子偶极溶剂：酮类，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)等，优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
反应A中的反应温度为0℃～150℃，优选为0℃～50℃，更优选5℃～25℃；反应B中的反应温度为0℃～150℃，优选为0℃～50℃，更优选5℃～25℃；反应C中的反应温度为0℃～120℃，优选为15℃～30℃；反应D中的反应温度为20℃～120℃，优选为85℃～100℃。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备杀虫剂方面，进一步的，本发明的(I)式化合物可以单独用作杀虫剂，或与辅助剂制成剂型用作杀虫剂，以便增进其杀虫效力。
本发明还公开了一种杀虫组合物，其以本发明的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。通式(I)的化合物可制成颗粒剂，可湿性粉末，可流动性液体，浓缩乳剂或杀虫气雾剂等剂型使用。
在实际应用这些不同的产品时，人们可以直接使用上述形态的产品，或在用水稀释产品到预期的浓度以后再使用。
这里使用的辅助剂包括载体(稀释剂)和其他辅助剂如铺展剂，乳化剂，润湿剂，分散剂等。载体为固体载体或液体载体。液体载体的实例有：芳香烃例如甲苯和二甲苯；醇类例如丁醇，辛醇和乙二醇；酮类例如丙酮和环己酮；动物油和植物油；脂肪酸酯；石油馏分例如煤油和汽油；固体载体的实例有：粘土，高岭土，凹凸棒土，硅藻土，蒙脱土，膨润土等。
通常被用作乳化剂和分散剂的是表面活性剂。表面活性剂包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和两性表面活性剂。例如高级醇的硫酸钠，十二烷基二甲基苄基氯化铵，烷基酚聚氧乙烯醚，吐温系列，司盘系列等。
铺展剂的实例有壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基酚聚氧乙烯醚。润湿剂的实例有琥珀酸二异辛酯磺酸钠。固定剂的实例有羧甲基纤维素，聚乙烯醇等。
本发明的农药可以单独使用或与一种以上杀菌剂，杀虫剂，杀螨剂，除草剂，植物生长调节剂，土壤灭菌剂以及化肥或另外的农药组合使用。
本发明组合物中，其活性组分浓度的变化取决于农药的形态，使用方式及其他的条件。虽然活性组分可以单独使用，但是以组合物为基准，其施用量一般为0.04％～95％(重量)，最好为0.04％～1％(重量)。
本发明的(I)式化合物还可以制成喷雾杀虫剂。杀虫气雾剂中除了本发明的(I)式化合物外，还含有0.1％～70％重量的溶剂和28％～99.88％重量的推进剂。溶剂为C10～18的D60，D80，D110溶剂油等烷烃类溶剂；水；C2～C8的小分子醇类溶剂等一种或多种的混合物。
本发明鉴于卤苯氰基吡唑类化合物具有良好的生物活性，5-氟尿嘧啶具有很强的破坏细胞DNA合成与修复能力，依据新农药创制原则，利用拼合原理，本发明设计合成一种含氟尿嘧啶的卤苯氰基吡唑类化合物，以得到具有优良生物活性的化合物。
本发明化合物用量少，杀虫效果好，能克服现有技术中的抗药性问题，并且合成工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。
以本发明实施例所得化合物进行下面有代表性的试验步骤，以测定本发明化合物的杀虫活性。
库蚊杀虫效果(气雾剂)
分别将实施例得到的化合物1-19按照实施例58的方法配成气雾剂。
采用标准测试圆筒，按照GB 13917.2-2009中规定进行测试，将供试库蚊放在棕色瓶中，从杀虫气雾剂中定量喷射1g药剂，1min后抽出挡板，使药剂和昆虫接触，立即计时，记录被击倒昆虫数量，20min后，将供试库蚊转移至清洁的养虫笼中，24h后检查死虫数。
在浓度为0.1％(基于活性化合物的含量)处，根据调查数据，计算各处理的24h死亡率，规定活性分级标准：A级：90％≤24h死亡率＜100；B级：75％≤24h死亡率＜90％；C级：50％≤24h死亡率＜75％；D级：25％≤24h死亡率＜50％；E级：0≤24h死亡率＜25％。
测试结果表明：19个化合物中A级活性的有4个，分别为化合物1、化合物2、化合物7和化合物14；C级2个，分别为化合物9和化合物13；D级活性13个，分别为化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8、化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18和化合物19。
具体实施方式
实施例1
本例说明5-氨基-1-(4-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol4-氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.53g，收率75.8％，产物熔点：140-142℃。
实施例2
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(4-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.31g。收率83％。产物熔点：105-107℃。
实施例3
本例说明N-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物1)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.41g。收率55.4％。熔点：231-232℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.23(s，1H，-CO-NH)，7.99(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.89(t，J＝3.5Hz，2H，Ar-H)，7.33(t，J＝5.1Hz，2H，Ar-H)，7.15(s，1H，＝CH)，4.47(s，2H，CH2)。
实施例4
本例说明5-氨基-1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol4-氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.74g，收率79.6％，产物熔点：197-199℃。
实施例5
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.57g。收率87％。产物熔点：210-211℃。
实施例6
本例说明N-(3-氰基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物2)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.41g。收率：52.1％；产物熔点：279-282℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.59(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.66-7.59(m，4H，Ar-H)，7.02(s，1H，＝CH)，4.18(s，2H，CH2)。
实施例7
本例说明5-氨基-1-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol4-溴苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物2.01g，收率76.7％，产物熔点：180-182℃。
实施例8
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.85g。收率84％。产物熔点：185-186℃。
实施例9
本例说明N-(3-氰基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物3)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.37g。收率：43％；产物熔点：279-281℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.66(s，1H，-CO-NH)，8.01(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.76(d，J＝4.8Hz，2H，Ar-H)，7.53(d，J＝4.8Hz，2H，Ar-H)，7.14(s，1H，＝CH)，4.46(s，2H，CH2)。
实施例10
本例说明5-氨基-1-(3-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3-氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.6g，收率79.2％，产物熔点：99-102℃。
实施例11
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.28g。收率82％。产物熔点：101-103℃。
实施例12
本例说明N-(3-氰基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物4)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.43g。收率：58.3％；产物熔点228-229℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.83(s，1H，-CO-NH)，8.11(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.74-7.65(m，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝9.7Hz，1H，Ar-H)，7.57-7.45(m，2H，Ar-H)，7.23(s，1H，＝CH)，4.55(s，2H，CH2)。
实施例13
本例说明5-氨基-1-(3-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3-氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.71g，收率78.3％，产物熔点：168-170℃。
实施例14
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.42g。收率82％。产物熔点：182-183℃。
实施例15
本例说明N-(3-氰基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物5)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。缓慢滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.44g。收率：57.2％；产物熔点：218-221℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)611.95(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.77(s，1H，-CO-NH)，8.05(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.74(s，1H，Ar-H)，7.61(dtd，J＝9.4，7.7，6.0Hz，3H，Ar-H)，7.18(s，1H，＝CH)，4.49(s，2H，CH2)。
实施例16
本例说明5-氨基-1-(3-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3-溴苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物2.05g，收率77.8％，产物熔点：148-150℃。
实施例17
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.78g。收率82％。产物熔点：175-177℃。
实施例18
本例说明N-(3-氰基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物6)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.38g。收率：44.8％；产物熔点：232-234℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.72(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.81(d，J＝15.6Hz，1H，Ar-H)，7.68(d，J＝5.1Hz，1H，Ar-H)，7.57(d，J＝12.6Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝4.8，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，＝CH)，4.49(s，2H，CH2)。
实施例19
本例说明5-氨基-1-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2-氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.56g，收率77.3％，产物熔点：125-127℃。
实施例20
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2-氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇洗涤重结晶得产物2.13g。收率78％。产物熔点：157-159℃。
实施例21
本例说明N-(3-氰基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物7)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.35g。收率：46.5％；产物熔点：210～213℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.83(s，1H，-CO-NH)，8.03(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.72-7.67(m，1H，Ar-H)，7.62(d，J＝12Hz，1H，Ar-H)，7.54-7.48(m，2H，Ar-H)，7.23(s，1H，＝CH)，4.55(s，2H，CH2)。
实施例22
本例说明5-氨基-1-(2-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2-氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.72g，收率78.5％，产物熔点：168-170℃。
实施例23
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.48g。收率84％。产物熔点：179-181℃。
实施例24
本例说明N-(3-氰基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物8)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.45g。收率：57.3％；产物熔点：191-194℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.83(s，1H，-CO-NH)，8.03(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.83(d，J＝5.0Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.71(m，2H，Ar-H)，7.67-7.63(m，1H，Ar-H)，7.24(s，1H，＝CH)，4.51(s，2H，CH2)。
实施例25
本例说明5-氨基-1-(2-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2-溴苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.98g，收率75.1％，产物熔点：123-124℃。
实施例26
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.61g。收率77％。产物熔点：140-141℃。
实施例27
本例说明N-(3-氰基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物9)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.37g。收率：42.6％；产物熔点：230～232℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.68(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.62-7.58(m，3H，Ar-H)，7.16(s，1H，＝CH)，4.43(s，2H，CH2)。
实施例28
本例说明5-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3，5-二氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.69g，收率76.8％，产物熔点：112-114℃。
实施例29
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.52g。收率85％。产物熔点：155-158℃。
实施例30
本例说明N-(3-氰基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物10)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.44g。收率：56.8％；产物熔点：199～200℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.75(s，1H，-CO-NH)，8.03(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.52-7.45(m，3H，Ar-H)，7.17(s，1H，＝CH)，4.51(s，2H，CH2)。
实施例31
本例说明5-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，6-二氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.73g，收率78.6％，产物熔点：113-115℃。
实施例32
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.34g。收率79％。产物熔点：146-149℃。
实施例33
本例说明N-(3-氰基-1-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物11)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.4g。收率：51.2％；产物熔点：240～243℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.92(s，1H，-CO-NH)，8.03(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.77(t，J＝11.5Hz，1H，Ar-H)，7.45(t，，J＝13.5Hz，2H，Ar-H)，7.21(s，1H，＝CH)，4.46(s，2H，CH2)。
实施例34
本例说明5-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，6-二氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物2.01g，收率79.5％，产物熔点：189-192℃。
实施例35
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.76g。收率84％。产物熔点：218-221℃。
实施例36
本例说明N-(3-氰基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物12)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.48g。收率：56.9％；产物熔点：253-255℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.98(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.94(s，1H，-CO-NH)，8.05(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.58-7.32(m，3H，Ar-H)，7.19(s，1H，＝CH)，4.41(s，2H，CH2)。
实施例37
本例说明5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，4-二氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.71g，收率77.9％，产物熔点：99-101℃。
实施例38
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.4g。收率81％。产物熔点：139-141℃。
实施例39
本例说明N-(3-氰基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物13)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.43g。收率：54.5％；产物熔点：233-234℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.71(s，1H，-CO-NH)，8.01(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.76-7.61(m，2H，Ar-H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.17(s，1H，＝CH)，4.46(s，2H，CH2)。
实施例40
本例说明5-氨基-1-(2，4-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，4-二氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.93g，收率76.3％，产物熔点：107-109℃。
实施例41
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，4-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.7g。收率82％。产物熔点：136-138℃。
实施例42
本例说明N-(3-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物14)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.41g。收率：48.3％；产物熔点：257-259℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.71(s，1H，-CO-NH)，8.04(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，8.00(s，1H，Ar-H)，7.74-7.67(m，2H，Ar-H)，7.18(s，1H，＝CH)，4.45(s，2H，CH2)。
实施例43
本例说明5-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3，4-二氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.75g，收率79.7％，产物熔点：134-135℃。
实施例44
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.52g。收率85％。产物熔点：147-149℃。
实施例45
本例说明N-(3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物15)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.45g。收率：57.4％；产物熔点：237-240℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.72(s，1H，-CO-NH)，8.04(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.87-7.48(m，3H，Ar-H)，7.17(s，1H，＝CH)，4.48(s，2H，CH2)。
实施例46
本例说明5-氨基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol3，4-二氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.91g，收率75.3％，产物熔点：146-148℃。
实施例47
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.73g。收率83％。产物熔点：178-181℃。
实施例48
本例说明N-(3-氰基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物16)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.47g。收率：56.2％；产物熔点：270-274℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.71(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.95-7.60(m，3H，Ar-H)，7.16(s，1H，＝CH)，4.47(s，2H，CH2)。
实施例49
本例说明5-氨基-1-(2，3，4-三氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，3，4-三氟苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物1.76g，收率73.8％，产物熔点：94-96℃。
实施例50
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，3，4-三氟苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物2.67g。收率85％。产物熔点：129-132℃。
实施例51
本例说明N-(3-氰基-1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物17)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.47g。收率：58.3％；产物熔点：240-243℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.77(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.59(dd，J＝7.6，5.2Hz，3H，Ar-H)，7.18(s，1H，＝CH)，4.43(s，2H，CH2)。
实施例52
本例说明5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，4，6-三氯苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物2.28g，收率79.4％，产物熔点：114-116℃。
实施例53
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物3.09g。收率85％。产物熔点：140-142℃。
实施例54
本例说明N-(3-氰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物18)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.47g。收率：51.3％；产物熔点：287-291℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.89(s，1H，-CO-NH)，8.17(s，2H，Ar-H)，8.13(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.31(s，1H，＝CH)，4.54(s，2H，CH2)。
实施例55
本例说明5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-1H-吡唑的制备
在250ml的圆底三口烧瓶中加入0.01mol2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺和少量乙醇，冰浴条件下搅拌滴加浓盐酸3.0ml(0.035mol)。将0.018mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后反应0.5h得黄色重氮盐溶液。
将0.01mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，将制备好的重氮盐溶液滴入烧瓶中，滴加完反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下反应2h。反应完毕以40ml二氯甲烷萃取，有机层水洗(2×30mL)，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸部分溶剂析晶得产物2.36g，收率76.2％，产物熔点：127-129℃。
实施例56
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
在100ml四口烧瓶中加入0.01mol5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-1H-吡唑，40ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.015mol氯乙酰氯。室温反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得产物3.24g。收率84％。产物熔点：148-150℃。
实施例57
本例说明N-(3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物19)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250ml四口烧瓶中加入0.006mol5-氟尿嘧啶和150ml DMF，升温至100℃搅拌1h。滴加含0.002mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的DMF溶液50ml，滴加完继续反应5h。反应结束后，浓缩溶剂，析出大量固体，过滤，干燥得粗品。以乙酸乙酯作洗脱剂柱层析，得最终产物0.52g。收率：54.7％；产物熔点：176-180℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.89(s，1H，-CO-NH)，8.40(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.97(s，2H，Ar-H)，7.28(s，1H，＝CH)，4.49(s，2H，CH2)。
实施例58 0.1％杀虫气雾剂
在加热至40℃下将0.1重量份的本发明权利1所述的各化合物，以及39.9重量份的D80溶剂油混合在一起制备成杀虫制剂。将得到的制剂放入气雾罐中，在加压下通过阀注入60.0重量份丙丁烷，以得到杀虫气雾剂。
实施例59 10％浓缩乳剂：
将80份N，N-二甲基甲酰胺和10份十二烷基酚聚氧乙烯醚加入到10份本发明权利1所述的各化合物中，制成浓缩乳剂。实际使用时，加水依次稀释250～25000倍即得各药液。
实施例60 20％可湿性粉末：
将55份高岭土，20份硅藻土，2份木质素磺酸钙和3份十二烷基苯磺酸钠加入到20份本发明权利1所述的各化合物中，配制成可湿性粉末。实际使用时，将该可湿性粉末加水，依次稀释500～50000倍即得各药液。

Claims (5)

1.一种结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐， 
其中， 
R为
R1为氢或卤素， 
R2为氢或卤素， 
R3为氢、卤素、C1～3烷基或卤代C1～3烷基， 
且R1、R2和R3中至少一个为卤素。 
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 
R1和R2各自独立地为氢、氟、氯或溴，R3为氢、氟或三氟甲基。 
3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自： 
序号 R1 R2 R3 1 4-F H H 2 4-Cl H H 3 4-Br H H 4 3-F H H 5 3-Cl H H 6 3-Br H H 7 2-F H H 8 2-Cl H H 9 2-Br H H 10 3-F 5-F H 11 2-F 6-F H 12 2-Cl 6-Cl H
13 2-F 4-F H 14 2-Cl 4-Cl H 15 3-F 4-F H 16 3-Cl 4-Cl H 17 2-F 3-F 4-F 18 2-Cl 4-Cl 6-Cl 19 2-Cl 6-Cl 4-CF3
。
4.权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备杀虫剂中的应用。 
5.一种杀虫组合物，其以权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。 
CN201310117550.7A 2013-04-08 2013-04-08 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用 Expired - Fee Related CN103159744B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310117550.7A CN103159744B (zh) 2013-04-08 2013-04-08 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310117550.7A CN103159744B (zh) 2013-04-08 2013-04-08 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103159744A CN103159744A (zh) 2013-06-19
CN103159744B true CN103159744B (zh) 2014-12-10

Family

ID=48583311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310117550.7A Expired - Fee Related CN103159744B (zh) 2013-04-08 2013-04-08 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103159744B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103396366B (zh) * 2013-08-06 2015-12-02 盐城工学院 5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的生产方法
UA119648C2 (uk) 2013-09-11 2019-07-25 Сінгента Партісіпейшнс Аг Гетероциклічна амідна сполука й гербіцид
CN105712933B (zh) * 2016-01-28 2019-01-11 中南民族大学 甲酰化芳基吡唑衍生物及其醚热合成方法和应用
CN105601632B (zh) * 2016-03-16 2017-12-01 南京工业大学 含嘌呤结构的卤苯氰基吡唑类化合物及制备方法和应用
CN108203450B (zh) * 2016-12-19 2020-05-19 南京工业大学 一种含氨基膦酸酯芳基吡唑类化合物的制备方法及应用
CN111937887B (zh) * 2020-07-15 2021-09-07 南京师范大学 5-氟-2’-脱氧尿苷在抑制和/或防治螺旋藻规模化生产中褶皱臂尾轮虫的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101723943A (zh) * 2009-11-24 2010-06-09 南京工业大学 1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101723943A (zh) * 2009-11-24 2010-06-09 南京工业大学 1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其酰胺、二酰亚胺的合成及晶体结构;杨芝萍等;《有机化学》;20051231;第25卷(第7期);第810-814页 *
杨芝萍等.1-(2 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其酰胺、二酰亚胺的合成及晶体结构.《有机化学》.2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103159744A (zh) 2013-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103159744B (zh) 一种具有杀虫作用的卤苯氰基吡唑类化合物、制备方法及应用
Wu et al. Design, synthesis and insecticidal activities of novel pyrazole amides containing hydrazone substructures
Liu et al. Design, synthesis, and antiviral, fungicidal, and insecticidal activities of tetrahydro-β-carboline-3-carbohydrazide derivatives
Shao et al. cis-Configuration: a new tactic/rationale for neonicotinoid molecular design
Liu et al. Design, synthesis, and insecticidal activities of phthalamides containing a hydrazone substructure
Wang et al. Synthesis and structure-insecticidal activity relationship of novel phenylpyrazole carboxylic acid derivatives containing fluorine moiety
JP2005533070A (ja) ピラゾロピリミジン及び有害生物を防除するためのその使用
Xie et al. Synthesis and antiviral/fungicidal/insecticidal activities study of novel chiral indole diketopiperazine derivatives containing acylhydrazone moiety
Yang et al. Design, synthesis, and insecticidal activities of novel 5‐substituted 4, 5‐dihydropyrazolo [1, 5‐a] quinazoline derivatives
CN104961728A (zh) 含吡啶甲氧基联苯基结构的吡唑肟酯类化合物的制备方法和应用
CN112979627B (zh) 吡唑联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
JPH032160A (ja) フエニル置換複素環式化合物、その製造方法及びそれを含有する殺虫、殺ダニ組成物
CA3134907A1 (en) Amide compounds and preparation method therefor and use thereof
Wang et al. Rational design, synthesis, and biological evaluation of fluorine-and chlorine-substituted pyrazol-5-yl-benzamide derivatives as potential succinate dehydrogenase inhibitors
Fu et al. Azo-incorporating increases inhibitory activity of succinate dehydrogenase
CN105601632B (zh) 含嘌呤结构的卤苯氰基吡唑类化合物及制备方法和应用
JPH07506097A (ja) 殺ダニ性，殺虫性および殺線虫性の置換された（ヘテロ）アリールアルキルケトンオキシムｏ−エーテル，それらの製造方法，それらを含む薬剤，およびそれらの有害生物防除剤としての使用
CN105820167B (zh) 一种具有杀虫作用的芳基吡唑嘌呤类化合物、制备方法及应用
Prabhudeva et al. Synthesis of novel pyrazole carboxamides using reusable catalyst as antimicrobial agents and molecular docking studies
Su et al. Larvicidal activity and click synthesis of 2-alkoxyl-2-(1, 2, 3-triazole-1-yl) acetamide library
SK159697A3 (en) Herbicidal substituted 3-aryl-pyrazoles
CN103214465B (zh) 一种含氟尿嘧啶的卤苯甲基吡唑类化合物、制备方法及应用
CN104829537A (zh) 含酰脲结构吡唑类化合物及制备方法和用途
CN103193766B (zh) 氰基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用
Yu et al. Synthesis and Antifungal and Insecticidal Activities of Novel N‐Phenylbenzamide Derivatives Bearing a Trifluoromethylpyrimidine Moiety

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Nanjing University of Technology

Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Nanjing University of Technology

Document name: Notification of Publication and of Entering the Substantive Examination Stage of the Application for Invention

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141210

Termination date: 20150408

EXPY Termination of patent right or utility model