CN103193766B - 氰基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氰基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用，其为结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物用量少，杀虫效果好，工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于农药领域，具体涉及一种氰基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和其作为杀虫剂的用途。
背景技术
病、虫、害每年都会给农业生产带来严重的损失，对粮食生产将会造成巨大的损失，有研究指出，农作物病虫草害引起的损失最多可达70％，而通过正确使用农药可以挽回40％左右的损失，因此农药是农业生产中不可或缺的保障。
吡唑类衍生物是杂环农药中的一个活跃的分支，表现出了高效、低毒和改造潜力巨大的特点。以氟虫腈为例，每亩用有效成分0.9～1.5克的氟虫腈即可控制蔬菜上的小菜蛾幼虫，并且其DT50约为28天，高效环保。吡唑类衍生物随着吡唑环上取代点和取代基的不同有许多不同的生物活性，已经成功上市的品种涉及杀虫杀螨、杀菌、除草等诸多领域，至今已有近50个品种，如杀虫杀螨剂氟虫腈，唑虫酰胺等；杀菌剂吡唑醚菌酯，呋吡菌胺等；除草剂吡嘧磺隆，吡草酮等。因此，吡唑类农药有着非常广阔的研究和开发前景。
害虫抗药性是当前害虫化学防治中面临的重大问题。研究表明，任何一种杀虫剂都不能够完全避免于抗药性的产生。据报道，氟虫腈在台湾推广使用不到两年的时间，小菜蛾就对其产生了低水平的抗药性，而短短五年后，小菜蛾对其产生了接近100倍的抗药性。这给防治农害虫敲响了抗药性的警钟。另外，随着人们生活水平及环境意识的提高，绿色农药将成为农业生产中的新宠。所以为了保证在农业生产中有高效的农药以及满足人们对绿色农业的需求，高效、低毒、低残留的农药新品种开发势在必行。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有杀虫作用的氰基芳基吡唑氟尿嘧啶类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备杀虫剂方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R为
R1、R2和R3各自独立地为氢、C1～6烷氧基、C1～6取代烷氧基、C1～6烷基或C1～6取代烷基。
优选的，R1、R2和R3各自独立地为氢、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。
进一步优选的，R1、R2和R3各自独立地为氢、甲氧基、三氟甲氧基、甲基或三氟甲基。
最优选的，R1为甲氧基、三氟甲氧基、甲基或三氟甲基；R2为氢或甲基；R3为氢。
本发明中的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物优选自
本发明中的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟 乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明化合物的合成路线如下：
其中，R的定义如权利如上所述；
反应A采用水、醇类、酸类的质子性溶剂，优选为水，反应温度为-20℃～80℃，优选为-10℃～5℃；
反应B采用水、醇类、酸类的质子性溶剂，优选为水，反应温度为-20℃～80℃，优选为0℃～40℃；
反应C采用卤代烃类、醚的等非极性溶剂，优选为二氯甲烷，反应温度为-20℃～80℃，优选为0℃～40℃；
反应D采用酮类、二甲基甲酰胺、二甲亚砜的非质子偶极溶剂，优选为二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为0℃～140℃，优选为80℃～100℃。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备杀虫剂方面，进一步的，本发明的(I)式化合物可以单独用作杀虫剂，或与辅助剂制成剂型用作杀虫剂，以便增进其杀虫效力。
本发明还公开了一种杀虫组合物，其以本发明的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。通式(I)的化合物可制成颗粒剂，可湿性粉末，可流动性液体，浓缩乳剂或杀虫气雾剂等剂型使用。
实际应用中，可以直接使用上述剂型的产品，也可用水稀释，得到预期浓度后，再进行使用。
这里使用的辅助剂包括载体(稀释剂)和其他辅助剂如铺展剂，润湿剂，乳化剂，分散剂等。载体分为固体载体和液体载体。液体载体包括：芳香烃例如甲苯和二甲苯；醇类例如丁醇，辛醇和乙二醇；酮类例如丙酮和环己酮；动物油和植物油；脂肪酸酯；石油馏分例如煤油和汽油。固体载体包括：粘土，高岭土，凹凸棒土，硅藻土，蒙脱土，膨润土等。
乳化剂和分散剂一般由表面活性剂制得。表面活性剂包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和两性表面活性剂。例如高级醇的硫酸钠，十二烷基二甲基苄基氯化铵，烷基酚聚氧乙烯醚，吐温系列，司盘系列等。
铺展剂的应用实例有壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基酚聚氧乙烯醚。润湿剂的应用实例有琥珀酸二异辛酯磺酸钠。固定剂的应用实例有羧甲基纤维素，聚乙烯醇等。
本发明的农药可以单独使用或与一种以上杀菌剂，杀虫剂，杀螨剂，除草剂，植物生长调节剂，土壤灭菌剂以及化肥或另外的农药组合使用。
本发明组合物中，其活性组分浓度的变化取决于农药的形态，使用方式及其他的条件。虽然活性组分可以单独使用，但是以组合物为基准，其施用量一般为0.04％～95％(重量)，最好为0.04％～1％(重量)。
本发明的(I)式化合物还可以制成喷雾杀虫剂。杀虫气雾剂中除了本发明的(I)式化合物外，还含有0.1％～70％重量的溶剂和28％～99.88％重量的推进剂。溶剂为C10～18的D60，D80，D110溶剂油等烷烃类溶剂；水；C2～C8的小分子醇类溶剂等一种或多种的混合物。
鉴于吡唑分子有良好的生物活性以及5-氟尿嘧啶对DNA的合成有强烈干扰作用，从而影响细胞的代谢，根据新农药创制原则，利用拼合原则，本发明将现有的吡唑类杀虫剂通过化学方法对其局部结构进行改造引入5-氟尿嘧啶分子从而获得效果更佳安全性更高应用范围更广的新农药。本发明化合物用量少，杀虫效果好，并且合成工艺方法简单，成本低廉，具有广阔的市场前景。
以本发明实施例所得化合物进行下面有代表性的试验步骤，以测定本发明化合物的杀虫活性。
方法A(对库蚊杀虫效果)：
分别将实施例得到的得到的各化合物1-7按照实施例30的方法配成气雾剂。
采用标准测试圆筒，气雾剂按照GB13917.2-2009中规定进行测试。将供试昆虫放在圆筒装置中，待试虫恢复正常活动后，从杀虫气雾剂中定量喷射1g药剂，1min后抽出挡板，使药剂和试虫接触，立即计时，记录被击倒昆虫数量，20min后，将供试虫转移至清洁的养虫笼中，24h后检查死虫数。
根据调查数据，计算24h死亡率。规定活性分级标准：A级：90％≤24h死亡率＜100；B级：75％≤24h死亡率＜90％；C级：50％≤24h死亡率＜75％；D级：25≤24h死亡率＜50％；E级：0％≤24h死亡率＜25％。
试验结果表明：本发明7个化合物中对库蚊具有良好的杀虫效果，A级活性有2个，分别为化合物1、化合物4；C级活性1个，为化合物3；D级活性4个，分别为化合物2、化合物5、化合物6、化合物7。
方法B(对家蝇杀虫效果)：
分别将实施例得到的各化合物1-7按照实施例30的方法配成气雾剂。
采用标准测试圆筒，气雾剂按照GB13917.2-2009中规定进行测试。将供试昆虫放在圆筒装置中，待试虫恢复正常活动后，从杀虫气雾剂中定量喷射1g药剂，1min后抽出挡板，使药剂和试虫接触，立即计时，记录被击倒昆虫数量，20min后，将供试虫转移至清洁的养虫笼中，24h后检查死虫数。
根据调查数据，计算24h死亡率。规定活性分级标准：A级：90％≤24h死亡率＜100；B级：75％≤24h死亡率＜90％；C级：50％≤24h死亡率＜75％；D级：25≤24h死亡率＜50％；E级：0％≤24h死亡率＜25％。
试验结果表明：本发明化合物对家蝇具有良好的杀虫效果，A级活性有2个，分别为化合物1、化合物4；C级活性1个，为化合物3；D级活性4个，分别为化合物2、化合物5、化合物6、化合物7。
具体实施方式
实施例1
本例说明4-甲氧基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol4-甲氧基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例2
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体7.0g。收率65.4％，熔点167～169℃。
实施例3
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成。
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体5.1g，产率88％，熔点175～177℃。
实施例4
本例说明N-(3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物1)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品3.1g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.72g，收率31.3％，熔点245～247℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.59(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.61-7.23(m，4H，Ar-H)，7.09(s，1H，＝CH)，4.47(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)。
实施例5
本例说明3-三氟甲基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol3-三氟甲基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例6
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。 反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体，8.8g，收率70.4％，熔点152～154℃。
实施例7
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成。
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体5.6g，产率86.3％，熔点170～172℃。
实施例8
本例说明N-(3-氰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物2)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品3.6g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.76g，收率30.4％，熔点236～238℃。； 1H NMR(400MHz，DMSO)-d6δ11.82(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.61(s，1H，-CO-NH)，8.04(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.95-7.52(m，4H，Ar-H)，7.28(s，1H，＝CH)，4.28(s，2H，CH2)；
实施例9
本例说明4-三氟甲氧基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol4-三氟甲氧基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例10
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体，10.3g，收率77.4％，熔点159～161℃。
实施例11
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体5.9g，产率88.2％，熔点171～173℃。
实施例12
本例说明N-(3-氰基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物3)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品3.8g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.91g，收率35.1％，熔点248～250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.73(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.73(d，J＝5.4Hz，2H，Ar-H)，7.57(d，J＝5.1Hz，2H，Ar-H)，7.16(s，1H，＝CH)，4.49(s，2H，CH2)；
实施例13
本例说明4-甲基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol4-甲基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例14
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体，7.5g，收率75.8％，熔点132～135℃。
实施例15
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳 酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体4.7g，产率86.9％，熔点155～157℃。
实施例16
本例说明N-(3-氰基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物4)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品2.8g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.77g，收率35.1％，熔点245～247℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.59(s，1H，-CO-NH)，8.02(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.61-7.23(m，4H，Ar-H)，7.09(s，1H，＝CH)，4.47(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)；
实施例17
本例说明3-甲基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol3-甲基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例18
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体，7.5g，收率76.2％，熔点122～124℃。
实施例19
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体4.5g，产率81.9％，熔点144～146℃。
实施例20
本例说明N-(3-氰基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺 的合成(化合物5)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品2.8g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.64g，收率29.3％，熔点201～203℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.62(s，1H，-CO-NH)，8.01(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.46(s，1H，Ar-H)，7.44-7.35(m，3H，Ar-H)，7.11(s，1H，＝CH)，4.55(s，2H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)；
实施例21
本例说明2-甲基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol2-甲基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例22
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体6.5g，收率66.7％，熔点125～127℃。
实施例23
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体3.8g，产率71.5％，熔点134～136℃。
实施例24
本例说明N-(3-氰基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物6)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑 -5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品3.0g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.62g，收率28.4％，熔点197～199℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.69(s，1H，-CO-NH)，8.03(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.57-7.31(m，4H Ar-H)，7.18(s，1H，＝CH)，4.28(s，2H，CH2)，1.83(s，3H，CH2)；
实施例25
本例说明3，5-二甲基重氮苯盐酸盐的合成
在500ml的圆底三口烧瓶中加入0.05mol3，5-二甲基苯胺，于冰浴下滴加入浓盐酸15.0ml(0.15mol)，完毕后继续反应10min。将0.054mol亚硝酸钠溶于10ml水中，缓慢滴入烧瓶中，反应30min后得棕色透明溶液。
实施例26
本例说明3-氰基-5-氨基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑的合成
将0.05mol2，3-二氰基丙酸乙酯加入三口烧瓶中，搅拌下将制备好的重氮盐溶液在冰浴下滴入烧瓶中，滴加完毕反应2h。加入氨水，调节pH到9-10，室温下继续反应两个小时。反应毕以二氯甲烷40ml萃取有机层，水洗，饱和氯化钠溶液洗(1×40mL)，无水硫酸镁干燥，减压下旋蒸除部分溶剂得固体粗产物。用少量甲苯重结晶。烘干后得白色固体6.7g，收率68.4％，熔点133～135℃
实施例27
本例说明2-氯-N-(3-氰基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的合成
在100ml四口烧瓶中加入0.02mol3-氰基-5-氨基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑，50ml二氯甲烷，搅拌使其溶解，冰浴下滴加0.03mol氯乙酰氯，室温反应2h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌20min，分液取有机相水洗。有机相减蒸除部分溶剂得粗产物。乙醇重结晶得白色固体4.0g，产率69.1％，熔点139～141℃。
实施例28
本例说明N-(3-氰基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰胺的合成(化合物7)
在装有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中加入0.012mol5-氟尿嘧啶和200mlDMF，升温至100℃。滴加含0.006mol2-氯-N-(3-氰基-1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺DMF溶液(50ml)，保温反应7h。反应结束后，浓缩溶剂，析出固体过滤后干燥得粗品3.1g，以乙酸乙酯柱层析得白色固体0.71g，收率31.4％，熔点248～250℃。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H，-CO-NH-CO-)，10.71(s，1H，-CO-NH)，8.11(d，J＝6.7Hz，1H，-CF＝CH)，7.24(s，3H，Ar-H)，7.19(s，1H，＝CH)，4.54(s，2H，CH2)，2.43(s，6H，CH3)；
实施例2910％浓缩乳剂
将80份N，N-二甲基甲酰胺和10份十二烷基酚聚氧乙烯醚加入到10份本发明权利1所述的各化合物中，制成浓缩乳剂。实际使用时，加水依次稀释250～25000倍即得各药液。
实施例300.1％杀虫气雾剂
升温至40℃，称取本发明权利1所述的各化合物0.1重量份，以及D80溶剂油39.9重量份，将两物质混合以制备杀虫制剂。将所得制剂放入气雾罐中，在加压下通过阀注入丙丁烷60.0重量份，以得到杀虫气雾剂。
实施例3120％可湿性粉末
将55份高岭土，20份硅藻土，2份木质素磺酸钙和3份十二烷基苯磺酸钠加入到20份本发明权利1所述的各化合物中，配制成可湿性粉末。实际使用时，将该可湿性粉末加水，依次稀释500～50000倍即得各药液。
Claims (8)
1.一种结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R为
R1、R2和R3各自独立地为氢、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2和R3各自独立地为氢、甲氧基、三氟甲氧基、甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：
4.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其反应式为：
其中，R为R1、R2和R3各自独立地为氢、C1～4烷氧基、C1～4卤代烷氧基、C1～4烷基或C1～4卤代烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中
反应A采用水、醇类、酸类的质子性溶剂，反应温度为-20℃～80℃
反应B采用水、醇类、酸类的质子性溶剂，反应温度为-20℃～80℃，
反应C采用卤代烃类、醚类的非极性溶剂，反应温度为-20℃～80℃，
反应D采用酮类、二甲基甲酰胺、二甲亚砜的非质子偶极溶剂为溶剂，反应温度为0℃～140℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中
反应A的溶剂优选为水，反应温度优选为-10℃～5℃，
反应B的溶剂优选为水，反应温度优选为0℃～40℃，
反应C的溶剂优选为二氯甲烷，反应温度优选为0℃～40℃，
反应D的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度优选为80℃～100℃。
7.权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备杀虫剂中的应用。
8.一种杀虫组合物，其以权利要求1～2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的辅料组成。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Nanjing University of Technology Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150422 Termination date: 20160408 |