CN102060841A - 含杂环酰胺结构的酰腙及肟酯类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类含杂环酰胺结构的酰腙及肟酯类化合物,结构如通式I、II所示。式中,对X、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Het等基团的限定如说明书中所示。通式I、II所示的化合物具有优异的杀虫活性,可以用来防治可以用来防治鳞翅目、同翅目及双翅目害虫,对棉铃虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、玉米螟、粘虫、斜纹夜蛾、褐飞虱、苜蓿蚜、尖音库蚊等在具有很好的防治效果,特别是对小菜蛾、尖音库蚊在0.25~10mg/L的剂量下也取得很好的防效。
Description
技术领域:本发明涉及杀虫剂领域,公开了含杂环酰胺结构的酰腙及肟酯类化合物在农业害虫及卫生害虫防治方面的应用。
技术背景:近年来,由于农业种植结构调整、极端天气和极端气候频繁发生和有害生物外来入侵及害虫抗药性增加等因素,农业虫害发生有愈演愈烈之势,严重危害了农作物的生长。我国每年要使用农药140多万吨,其中主要是传统化学农药,占世界总施用量的1/3,我国是世界第一农药消费大国;平均每亩用药约1公斤,比发达国家高出一倍以上。农药施用后,在土壤中的残留为50%~60%,且不易降解,由此成为农产品不安全的源头。我国出口的大蒜、香梨等都曾因农药残留而被大量退货,损失达数十亿元。同时,由于大部分化学农药是广谱性的,喷洒到田间,不光杀死了害虫,还杀灭了这些害虫的天敌,造成害虫再猖獗。如20世纪八十年代末-九十年代初,我国主要棉区棉铃虫对拟除虫菊酯类杀虫剂产生了高水平抗性,使得防治棉铃虫缺乏有效防治药剂,给我国棉花生产和纺织工业造成了巨大损失。
近年来害虫防治上的新问题频频出现,如小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、桔小实蝇、蚜茧蜂、菜缢管蚜、二化螟等害虫的猖獗,小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、桔小实蝇、蚜茧蜂、菜缢管蚜、二化螟等害虫对阿维菌素、氟啶脲、杀菌素和茚虫威等农药的严重抗性,例如广西地区自2001以来,小菜蛾对氟啶脲的抗性倍数逐年上升,到2004年已达到中等抗性水平;2006年,湖北武汉甜菜夜蛾种群对茚虫威产生了91.1倍的高水平抗性;美国夏威夷地区的小菜蛾种群在2003年对茚虫威产生了859倍的抗性;马来西亚Cameron丘陵地区的小菜蛾对茚虫威和多杀菌素分别产生了813倍和171倍的抗性。害虫抗药性强,在部分主产区年年暴发成灾,近几年发生呈加重趋势,加上高毒农药削减和禁用计划的实施,对杀虫剂新品种的开发要求十分迫切。因此,能用于解决难防治害虫问题和可望进入高毒农药替代行列的杀虫剂,无疑是业界普遍关注的热点。因此,急需开发绿色新型杀虫剂。
另一方面,蚊虫等卫生害虫具有传播登革热、疟疾、班氏丝虫病、马来丝虫病、乙型脑炎、日本脑炎等疾病的能力,严重威胁人类生命和健康。据世界卫生组织估量,2001年全球大面积爆发的疟疾和登革热中,有数亿人被感染,其中数百万人失去生命。近些年来,每年全世界有约5000万人因蚊虫的传播而染上登革热,有数十亿人正处于蚊虫传播疾病的风险之中。然而,随着人们对传统灭蚊药剂的使用,蚊虫的抗药性日益增强,现有产品的灭蚊率逐年下降,对蚊虫的防治也越加困难,开发新型绿色灭蚊药剂也是摆在人们面前的一项十分紧迫的任务。
在绿色新农药的创制中,含酰胺结构的化合物是近年来研究得较多的一类化合物,如氟啶虫酰胺、吡唑酰胺、唑虫酰胺、氟虫酰胺、氯虫酰胺相继开发成商品,该类品种具有杀虫谱广、用量低、对哺乳动物毒性低、环境相容性好和作用机制独特特点,是当今杀虫剂研究的热点之一。含腙及肟酯类结构的化合物是一类具有多种生物活性的化合物,也倍受人们关注,早在1973年,美国杜邦公司首次报道了含腙类衍生物具有良好的杀虫活性(US 3732307),在随后的修饰改造中发现了一类对鳞翅目害虫具有良好杀虫活性的腙类衍生物(EP335832),例如化合物4-2-(4-氯苯基)-2-(-((二甲氨基)次亚甲基)腙基)甲基)苯基三氟甲磺酸酯在100mg/L的浓度下对多种害虫(如小菜蛾、蚂蚁、蟑螂等)具有100%的防治效果,并在此基础上开发了含腙类结构的杀虫剂有伏蚁腙(hydramethylnon)及氰氟虫腙(metaflumizone)等产品(US 4087525)。2001年,等(Pest.Manag.Sci.,2001,57(2):191-202)报道含酰腙结构的化合物4-(2-(2-乙酰腙基)-2-(4-氯苯乙基)苯基三氟甲基磺酸酯、4-(2-(2-乙基-2-甲基酰腙)-2-(4-氯苯乙基)苯基三氟甲基磺酸酯在100mg/L的浓度下对烟蚜夜蛾、灰翅夜蛾等鳞翅目昆虫具有100%的防治效果;2010年,Liu等在(J.Agric.Food Chem.2010,58,6858-6863)氟虫酰胺的结构基础上进行改进,引入酰腙结构,得到了一系列具有良好杀虫活性的酰腙衍生物,例如化合物4-氯-2-(N-异丙基酰基)-N’2-(2-氯苯基次亚甲基)苯甲酰腙、4-氯-2-(N-环己基酰基)-2-(4-羟基苯基次亚甲基)苯甲酰腙、4-氯-2-(N-异丙基酰基)-N’-2-(呋喃-2-基次亚甲基)苯甲酰腙、4-氯-2-(N-丁基酰基)-N’-2-(呋喃-2-基次亚甲基)苯甲酰腙、4-氯-2-(N-环己基酰基)-N’-2-(呋喃-2-基次亚甲基)苯甲酰腙等在600mg/L的浓度下对桃蚜具有100%的防治效果,化合物4-氯-2-(N-异丙基酰基)-N’-2-(2-氟苯基次亚甲基)苯甲酰腙在600mg/L时对小菜蛾也具有100%的杀虫活性。
在肟酯类衍生物方面,具有农药活性的肟酯类化合物以氨基甲酸肟酯为主,近几十年已商品化的品种主要有涕灭威(aldicarb)、抗虫威(thiocarboxime)、灭多威(methomyl)、戊氰威(nitrilacarb)等10余个品种。近年来,也有不少具有杀虫活性的含肟酯结构的化合物被报道,如:2003年,Walia等(IN 2003DE00846)系列报道含肟醚结构的化合物对卫生害虫致倦库蚊(Culex fatigans)及农业害虫[如斜纹夜蛾(Spodoptera litura)、棉铃虫(Helicoverpa armigera)等都具有良好的防治效果];2009年,胡艾希等(CN 101343277)在鱼藤酮的结构基础上引入肟酯结构,得到部分鱼藤酮肟酯类化合物在500mg/L的浓度下对粘虫具有68以上的杀虫活性,2010年,Sun等报道了含肟酯结构的化合物N-((4-((((3,5-二甲基苯氧亚胺基)甲基)苯基)氨基甲酰基)-2,6-二氟苯酰胺、2,6-二氟-N-((4-((异丁氧亚胺基)甲基)苯基)甲酰基)苯酰胺在10mg/L的浓度下对粘虫对粘虫具有100%的防治效果,在0.25mg/L的浓度下也能完全防治尖音库蚊。
为了获得高活性的新型化合物,本发明采用活性基团拼接的原理,将酰胺结构、酰腙(及肟酯)结构进行拼接,并引入N,N-二取代烷基和杂环基团,设计合成一类结构新颖的含酰胺结构的酰腙及肟酯类化合物。
在现有技术中,虽然某些具有含酰胺结构的酰腙类化合物的制备已有报道(CN 101298451),但如本发明所示的含有N,N-二取代烷基、杂环取代基的酰腙及肟酯类化合物的制备及其应用未见有报道。本发明所提供的化合物具有广谱、高效的特点,可以用来防治农业害虫及卫生害虫,不仅对小菜蛾、甜菜夜蛾、棉铃虫、玉米螟、粘虫、斜纹夜蛾等鳞翅目昆虫具有很好的防治效果,而且对同翅目害虫(如褐飞虱、苜蓿蚜等)具有良好的防效,另外,对双翅目害虫(如尖音库蚊)也有优异的防治活性,
发明内容:本发明的目的是:①为改变农业害虫抗药性严重的现状,提供一类结构新颖的含杂环酰胺结构的酰腙及肟酯化合物;②通过在化合物结构中引入N,N-二取代烷基、杂环,增加化合物与靶标蛋白之间形成氢键的可能性,以提高化合物的杀虫活性;③通过实验,证明本发明提供的化合物,特别是含N,N-二取代烷基及杂环取代基的化合物对农业害虫和卫生害虫兼具有优良的杀虫活性。本发明提供的化合物结构通式如I、II所示:
式中:X选自卤素原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;X1选自H、卤素原子、硝基、C1-C3的烷基;A选自CH、N;Z选自O、NH、S;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基;R5选自H、CN、C1-C6的烷基、C1-C6的烯基;
R6选自H、CN、C1-C6的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的烷氧烷基、C1-C6的烯氧基、C1-C6的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;Het为杂环基团,且杂环基团上可被1个或多个独立选自卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基或任选被一个或多个卤原子取代基所取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基中的基团所取代。
本发明中较为优选的化合物为,在通式I、II中:X选自卤素原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;X1选自H、卤素原子、硝基;A选自CH、N;Z选自O、NH;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、C1-C3的烷基;R5选自H、C1-C4的烷基、C1-C3的烯基;R6选自H、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的烷氧烷基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;Het选自五元杂环基团、六元杂环基团、稠杂环基团。
本发明中进一步优选的化合物为,在通式I、II中:X选自F、Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、磺酰基;X1选自H、卤素原子、硝基;A选自CH、N;Z选自O、NH;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、甲基;R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基;R6选自H、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基;Het选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基。
本发明内容中,部分所合成的化合物特征结构如下:
本发明提供的化合物可作为在制备防治农作物害虫的农药或农药添加剂中的用途;所述农作物害虫优选为小菜蛾、棉铃虫、玉米螟、粘虫、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、褐飞虱、苜蓿蚜。
本发明提供的化合物可作为在制备防治卫生害虫的农药或农药添加剂中用途。所述卫生害虫优选为尖音库蚊。
本发明化合物I、II可以采用如下的方法进行制备:
采用1与半缩醛在适当的溶剂中在20~120℃之间反应0.3小时~5小时可以制得本发明化合物I;采用1与各种杂环醛或杂环酮的在适当的溶剂中,在20~120℃之间反应0.3小时~5小时可以制得本发明化合物II;溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸、乙酸乙酯等。
本发明过程中,所采用的中间体1可以采用以下方式进行制备:
采用2与水合肼20~120℃之间反应0.3小时~2小时可以制得本发明化合物中间体1。溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯、苯、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸、乙酸乙酯等。
本发明过程中,所采用的中间体2可以采用以下方式进行制备:
方法1:采用吡唑酸3与取代邻氨基苯甲酸在碱及甲磺酰氯的作用下经过“一步法”在-5~-40℃的条件下反应1~10小时即可得到。溶剂可以选自四氢呋喃、DMF、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸等,所述的碱可选择吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP、K2CO3、NaOH。
方法2:将吡唑酸3酰氯化,再与取代邻氨基苯甲酸在碱性条件下生成相应的酰胺,而后在醋酸酐的作用下与40~120℃反应0.5~10h闭环即可得到。制备酰胺过程中的碱可选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP、K2CO3、NaOH,优选三乙胺。
本发明过程中,所采用的吡唑酸(中间体3)及其原料可以参考专利(US 20060079561)及文献[Dong,W.L.;et al.Chin.J.Chem.;2009,27(3):579-586]所描述的方法进行制备。
有益效果本发明合成的含有N,N-二烷基取代及含杂环取代的化合物的生物活性测试结果表明,化合物对小菜蛾、棉铃虫、玉米螟、粘虫、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、苜蓿蚜、褐飞虱以及尖音库蚊等害虫具有优良的防治效果,具有高效广谱的特点。N,N-二烷基取代及含杂环取代的引入可以增加化合物与靶标之间形成氢键作用的几率,从而提高化合物的活性。
附图说明:图1为施药72h后化合物H6在10μg/mL时与空白对照(CK)中的小菜蛾生长情况对比,图中可以看出:从图1中也可以看出,施药的小菜蛾虫体收缩、变黑、死亡,对小菜蛾具有十分理想的效果,而空白对照(CK)中的试虫生长正常。图中A为化合物H6对小菜蛾的致死情况;B为空白对照中小菜蛾的生长情况。
具体实施方式:实施例1:2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基-3-甲基-5-氯-N′-(2-(二甲基氨基)次亚甲基)苯甲酰腙(H3)的制备
1)2-(3-氯-吡啶-2-基)-5-氧-吡唑啉-3-甲酸乙酯的制备
称取7.4g(50mmol)2,3-二氯吡啶,投入到100mL带回流冷凝管,温度计的三口瓶中随后往体系中加入40mL无水乙醇,搅拌。量取13mL 80%水合肼,于常温(20℃)下缓慢加入到体系中。随着滴加的进行,体系逐渐变浑浊。约30min滴加完毕,加热到回流,反应过程中用TLC跟踪反应,反应21h后有固体产生,继续反应3h后停止反应,于室温下冷却,析出白色晶体,抽滤,用少量的无水乙醇洗涤,得到白色针状晶体,收率85%;m.p.:160-1162℃[文献值:163-164℃(Dong,W.L.;et al.Chin.J.Chem.,2009,27(3):579-586)]。
向带有温度计、干燥管、温度计、恒压滴液漏斗的250mL的三口瓶中加入60mL无水乙醇,称取1.713g(74mmol)Na,投入到三口瓶中,产生大量气泡,等金属钠消失后加热回流,3~4h后向体系中加入2-肼基-3-3氯吡啶,搅拌10min后称取11.7g(0.68mol)马来酸二乙酯,缓慢滴加到体系中,约5~8min内滴加完毕,滴加完毕后继续反应l0min后停止加热,等温度降到低于60℃后开始向体系中滴加冰乙酸,5min内滴加完毕,得到的混合物加入40mL,滤去不容物后于冰箱中冷冻,等到固体析出后抽滤,用40%的乙醇溶液洗涤,烘干后得到红色固体6.84g,收率52%,m.p.:132~134℃[文献值:132-134℃(Dong,W.L.;et al.Chin.J.Chem.,2009,27(3):579-586)]。
2)3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
在100mL中加入20mL乙腈、3-乙氧甲酰基-2-(3-吡啶-2-基)-吡唑啉-5-酮5.0g(19mmol),搅拌后迅速称取PBr55.4g(125mmol)投入到体系中,加热回流,TLC跟踪,等待原料消失后减压蒸馏除去部分乙腈溶剂后,将上述混液倒入到30mL中,得到紫色液体,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,脱去二氯甲烷后得到琥珀色的油状物,收率85%。放置过夜后析出固体,m.p.:57-58℃。[文献值:59-60℃(Dong,W.L.;et al.Chin.J.Chem.,2009,27(3):579-586)]。
3)3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
向带有温度计、干燥管、温度计、恒压滴液漏斗的50mL的三口瓶中加入30mL无水乙腈,称取4g(0.013mol)3-乙氧甲酰基-2-(3-吡啶-2-基)-5-溴-吡唑啉,投入到三口瓶中,并加入2g(0.02mol)浓硫酸,加入5.2g(0.019mol)过硫酸钾后加热回流4h后滤去不容物,得到的液体脱去部分溶剂后导入到大量的水中,产生黄色固体,抽滤的产品1.6g,收率,80%;m.p.:117.5~118.6℃[文献值:117-118℃(Dong,W.L.;et al.Chin.J. Chem.,2009,27(3):579-586)]。4)3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
将3.6g(11mmol)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯投入到100mL带回流冷凝管、温度计的三口瓶中,随后加入20mL甲醇,搅拌,另称取0.7g(17.5mmol)氢氧化钠溶于10mL水中,而后加入到体系中,加热回流搅拌,等所有起始原料都已溶解完毕后。在旋转蒸发仪上浓缩形成的深棕橙色溶液到大约10毫升,然后加水80毫升。用浓盐酸酸化至pH=5~6。产生白色固体,过滤,用2×40毫升水洗涤,干燥后得到白色固体,收率:70%,m.p.:200~201℃[文献值:197-200℃(Dong,W.L.;et al.Chin.J.Chem.,2009,27(3):579-586)]。
5)2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制备
将5g(33mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸投入到100mL带回流冷凝管、干燥管、温度计的三口瓶中,加入13mL DMF,而后加入4g(33mmol)NCS,加热到100℃反应1小时后降到室温,并于室温下搅拌5h后将混合液体倒入碎冰中,析出大量暗红色固体,静置3小时后过滤,烘干后得到暗红色固体5.5g,收率60%,m.p.:232~234℃。
在100mL的三口瓶中,投入2.6g吡啶,冰盐浴降温到-5℃,随后向体系中滴加1.78g甲基磺酰氯,搅拌5min后向体系中一次性加入取代-2-氨基苯甲酸,搅拌10min后再滴加2.61g吡啶,滴加过程中保持温度低于0℃,滴加完毕后搅拌15min,随后再继续滴加1.78g磺酰氯,滴加完毕后搅拌15min,撤去冰浴,反应温度慢慢升高到室温,反应4小时后向体系中加入17g水,抽滤得到灰白色固体。当R为H取代时,化合物的收率为85%,m.p.:195~197℃;当R为2-CH3取代时,化合物的收率为89%,m.p.:213~215℃;当R为2-CH3-5-氯取代时,化合物的收率为92%,m.p.:208~210℃。
6)2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4H-取代苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮的制备
在100mL的三口瓶中,投入2.6吡啶,冰盐浴降温到-5℃,随后向体系中滴加1.78g甲基磺酰氯,搅拌5min后向体系中一次性加入取代-2-氨基苯甲酸,搅拌10min后再滴加2.61g吡啶,滴加过程中保持温度低于0℃,滴加完毕后搅拌15min,随后再继续滴加1.78g磺酰氯,滴加完毕后搅拌15min,撤去冰浴,反应温度慢慢升高到室温,反应4小时后向体系中加入17g水,抽滤得到灰白色固体。当R为H取代时,化合物的收率为85%,m.p.:195~197℃;当R为2-CH3取代时,化合物的收率为89%,m.p.:213~215℃;当R为2-CH3-5-氯取代时,化合物的收率为92%,m.p.:208~210℃。
7)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-(酰肼基)取代苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
将3mL 80%的水合肼投入到50mL三口瓶中,加入2mL THF,随后称取1.2g 2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-取代苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮溶于5mL THF,而后慢慢滴加到反应瓶中,约10min后滴加完毕,而后继续在室温下搅拌2小时,体系中析出大量固体,停止反应后将混合液转入到50mL单口瓶中,脱去THF溶剂,残留物加入5mL无水乙醇洗涤,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤得到白色固体。当R为H取代时,化合物的收率为81%,m.p.:210~212℃;当R为2-CH3取代时,化合物的收率为83.3%,m.p.:151~153℃;当R为2-CH3-5-氯取代时,化合物的收率为92%,m.p.:224~226℃。
8)2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基-3-甲基-5-氯-N′-(2-(二甲基氨基)次亚甲基)苯甲酰腙(H3)的制备将1mmol
3-溴-N-(4-氯-2-(酰肼基)-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,1mmol 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲基胺投入带回流冷凝管及温度计的三口瓶中,加入5mL无水乙醇,加热回流,用TLC监测反应,约30min反应完毕,冷却析出的固体用无水乙醇重结晶,即得到白色固体产物,收率:78%;m.p.:205-207℃。
实施例2:2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基-3,5-二氯-N′-((呋喃-2-基)次亚甲基)苯甲酰腙(H6)的制备
将1mmol 3-溴-N-(4-氯-2-(酰肼基)-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,1mmol糠醛投入带回流冷凝管及温度计的三口瓶中,加入5mL无水乙醇,加热回流,用TLC监测反应,约30min反应完毕,冷却析出的固体用无水乙醇重结晶,即得到白色固体;收率:83%;m.p.:240-242℃。
实施例3:2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基-3-甲基-N′-((喹啉-2-基)次亚甲基)苯甲酰腙(H28);
将1mmol 3-溴-N-(4-氯-2-(酰肼基)-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,1mmol糠醛投入带回流冷凝管及温度计的三口瓶中,加入5mL无水乙醇,加热回流,用TLC监测反应,约30min反应完毕,冷却析出的固体用无水乙醇重结晶,即得到白色固体;白色固体;收率:83%;m.p.:173~175℃;
实施例4:2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基苯甲酸丙酮肟酯(H29)的制备
方法1:
称取1.2g(2.97mmol)2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-取代苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮溶于5mL THF,加入10mL水和0.5g三乙胺,5min后一次性加入3mmol的丙酮肟,而后继续在室温下搅拌2小时,体系中析出大量固体,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤得到白色固体。得到白色絮状固体1.0g,收率81%,m.p.:214~216℃.
方法2:1)丙基-2-酮O-(2-氨基苯甲酸)肟酯的制备
在带有空气冷凝管的100mL三口瓶中,加入2.7mmol邻氨基苯甲酸,随后加入30mL无水四氢呋喃,搅拌,等邻氨基苯甲酸完全溶解后称取1/3mmol固体光气一次性加入到体系中,与室温下剧烈搅拌,反应10小时后,抽滤,得到的滤饼用乙醚洗涤,得到灰白色的固体粉末2.5g,收率:78%m.p.:241-242℃[文献值243℃(Zhou,Z.L.;etal.Bio.Med.Chem.,2003,11:1769-1780)].
在100mL中带有空气冷凝管的单口瓶中,称取2g丙酮肟加入到其中,随后加入60mL水,剧烈搅拌,另外称取2.5g无水碳酸钠一次性加入到反应瓶中,搅拌20min后等体系变澄清后慢慢加入1.3g靛红酸酐,在室温下搅拌4小时后抽滤,滤饼用水30mL洗涤3次后烘干,得到灰白色的粉末状固体1.2g,m.p.:95~97℃。收率85%.1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.83(d,J=8.05Hz,1H,Ph-H),7.27~7.30(m,1H,Ph-H),6.69(d,J=8.05Hz,1H,Ph-H),6.64(t,J=8.05Hz,1H,Ph-H),5.80(br,2H,NH2),2.13(s,6H,2CH3);13C NMR(CDCl3,500MHz)δ:165.65,164.15,151.15,134.45,130.47,116.94,116.20,109.22,22.25,17.32.
2)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的制备
将5g(16.5mmol)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸投入到50mL带回流冷凝管、干燥管、温度计的三口瓶中,加入20mL二氯亚砜及2mL DMF,加热回流,4小时后蒸馏除去二氯亚砜。得到褐色油状物,冷却后得到黄色固体5.3g。保存在干燥器内备用。
3)2-(N-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰基))氨基苯甲酸丙酮肟酯(H29)的制备
将0.3g(1.5mmol)丙基-2-酮-O-(2-氨基苯甲酸)肟酯投入到50mL带回流冷凝管、干燥管、温度计的三口瓶中,加入0.2g(1.97mmol)三乙胺,随后称取0.5g(1.5mmol)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯溶于4mL氯仿中,用恒压滴液漏斗慢慢滴加到体系当中,约20min滴加完毕,然后加热回流,6小时后停止反应,脱去氯仿,得到褐色固体混合物,加入丙酮洗去杂质,得到灰白色固体,用乙醇DMF混合溶剂(V∶V=1∶1)重结晶,得到白色絮状固体0.6g,收率81%,m.p.:214~216℃.
利用类似的合成方法,合成了本发明的其它化合物,部分化合物的核磁共振氢谱(1H NMR)数据、物化性质与元素分析数据如表1所示:
表1部分化合物熔点、核磁共振氢谱及元素分析结果
生物活性测试实例
实施例5:对小菜蛾的生物活性测试
用浸叶饲喂法测定(农药,1996,35(6):37-39),将新鲜甘蓝叶片在药液中浸渍10s后处理试虫,试虫处理前要饥饿5-6h。每浓度处理3次重复,每重复10头试虫,以浸渍溶剂为对照,处理后的试虫放入垫有滤纸的保湿培养皿内,并置于养虫室内恒温饲养,检查72h内死亡虫数,并计算虫口死亡率。部分化合物对小菜蛾的致死率及LC50分别如表2、表3所示;另外,化合物H6在10mg/L时对小菜蛾致死情况与空白对照中情况如图1所示。
计算死亡率和校正死亡率:
式中:P1-死亡率;K-死亡虫数;N-处理总虫数。
式中:P2-校正死亡率;Pt-处理死亡率;P0-空白对照死亡率。若对照死亡率<5%,无需校正;对照死亡率在5-20%之间,应按公式(2)进行校正;对照死亡率>20%,试验需重做。
表2部分化合物对小菜蛾的杀虫活性
表3部分化合物的LC50值
从表2中可以看出,本发明所提供的化合物对小菜蛾具有优异的防治效果,部分化合物在20μg/mL的浓度下对小菜蛾具有100%的防治效果,而含N,N-二烷基取代的化合物H3(R1=R5=R6=CH3,R2=R4=H,R3=Cl)对小菜蛾在浓度为3μg/mL时也具有100%的防治效果,含呋喃杂环的化合物H6在10μg/mL时也能100%的防治小菜蛾。
从表3中可以看出,本发明提供的部分化合物如H3、H6、H7、H25对小菜蛾的LC50值分别为0.71、2.47、7.70、4.25μg/mL,好于阳性对照药剂毒死蜱(LC50=7.61μg/mL)。其中以N,N-二烷基取代时的活性高于呋喃杂环取代(化合物H6)时的活性,而含有吡唑、吡咯等杂环取代的化合物活性稍低。
实施例6:对棉铃虫的生物活性测试
采用饲料混药法,从配置好的溶液中移取3mL加入约27克的刚配置好的饲料中,从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中,晾凉后接入24头棉铃虫,观察3-4天后检查结果。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。所得结果见表4。
从表4中可以看出,本发明所提供的部分化合物对棉铃虫具有优良的防治效果,在25μg/mL的浓度下,部分化合物(H3、H6、H7、H8、H22、H23、H25、H26、H27、H28、H31、H33)对棉铃虫的致死率均为100%;在10μg/mL的浓度下活性稍有区别,构效关系分析表明:化合物中含有N,N-二烷基取代时,对棉铃虫的活性较好于含有其它杂环基团取代时的活性,例如化合物H3[R1=R5=R6=CH3,R2=R4=H,R3=Cl]、H6[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=呋喃-2基]、H27[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=喹啉-2-基]等对棉铃虫的活性相对于为单一烷基取代时较高;在N=R1R2端含有杂环的目标化合物中,喹啉环的引入更有利于化合物对棉铃虫的活性,如化合物H27[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=喹啉-2-基]和H28[R=2-CH3,N=R1R2中R1=H,R2=喹啉-2-基]在10μg/mL时对棉铃虫的致死率为90%,要好于为其它杂环取代时的活性。
表4部分化合物对棉铃虫的生物活性
实施例7:对玉米螟的生物活性测试
采用浸叶法(J.Agric.Food Chem.,2004,52(22):6737-6741),配置好所需浓度后,把约5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒,取出,放在吸水纸上晾干,放在指定的培养皿中,接入10头3龄幼虫,放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。所得结果见表5。
从表5中可以看出,化合物H6、H7、H22、H30在600μg/mL的浓度下对玉米螟的防治效果为100%,而其它化合物具有中等防效,构效关系分析表明:本发明的化合物中,含N,N
-二甲基取代的化合物H3(R1=R5=R6=CH3,R2=R4=H,R3=Cl)的活性与含杂环的化合物H23[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=1-甲基-1H-吡咯-2-基]、H25[R1=CH3,R2=R3=R4=R5=H,Het=1-甲基-1H-吡咯-2-基]、H27[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=喹啉-2-基]的活性相当;当Het=1H-吡唑-2-基时(化合物H22)和噻吩基团(化合物H30)时的活性最好,含呋喃基团时(H6)活性次之,含5-氯-1,3-甲基-1H-吡唑-4-基(H7)时的活性比前两者的活性较低,但总体好于含吡啶(H26)、喹啉-2-基(H27、H28)和咪唑基时(H31)的活性。
表5部分化合物对玉米螟的杀虫活性
实施例8:对粘虫的生物活性测试
采用浸叶法(J.Agric.Food Chem.,2004,52(22):6737-6741)测试部分化合物对粘虫的生物活性,配置好所需浓度后,把约5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒取出,放在吸水纸上晾干,放在指定的培养皿中,接入10头3龄幼虫,放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。所得结果见表6。
从表6中可以看出,本发明提供的化合物H3、H6、H7、H22、H23、H25、H26、H27、H28、H30、H31、H33在200μg/mL的浓度下对粘虫的防治效果均为100%,在100μg/mL的浓度下,随着化合物上杂环的不同,化合物对粘虫的活性也有所不同,结构与活性关系表明:含有呋喃杂环取代的化合物H6[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=呋喃-2-基]的活性最好,总体上要好于含其它杂环取代时的化合物的活性,含吡咯的化合物H22[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=1H-吡咯-2-基]、H25[R1=CH3,R2=R3=R4=R5=H,Het=1-甲基-1H-吡咯-2-基]、H28[R1=CH3,R2=R4=R5=H,Het=喹啉-2-基]的活性次之,含吡唑取代(H7)的活性较差。
表6部分化合物对粘虫的杀虫活性
实施例9:对尖音库蚊的生物活性测试
尖音库蚊淡色亚种,室内饲养的正常群体。实验方法(J. Agric.Food Chem.;2007,55(7):2659-2663):称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中,加5mL丙酮(或适宜溶剂),振荡溶解,即为1000μg/mL母液。移取0.5mL母液,加入盛有89.9毫升水的100mL烧杯中,选取10头4龄初蚊子幼虫,连同10mL饲养液一并倒入烧杯中,其药液的浓度即为5μg/mL。将处理放入标准处理室内,24h检查结果。以含有0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。所得结果见表7。
从表7中可以看出,本发明所提供的化合物在较低的浓度下对卫生害虫尖音库蚊具有很好的杀虫活性,在低于5μg/mL的浓度下均能很好地防治尖音库蚊,构效关系分析表明:含有吡咯杂环基团取代的化合物H22[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=1H-吡咯-2-基]和吡啶杂环取代的化合物H26[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=吡啶-2-基]在0.5μg/mL时对尖音库蚊幼虫的致死率也能达到100%;而N,N-二烷基取代的化合物H3(R1=R5=R6=CH3,R2=R4=H,R3=Cl)的活性与含有呋喃基团取代的化合物H6[R1=CH3,R2=R4=R5=H,R3=Cl,Het=呋喃-2-基]的活性相当,且都同时好于含喹啉-2-基(H28)、咪唑基(H31)及其它杂环基团取代时的活性。
表7部分化合物对尖音库蚊的杀虫活性
实施例10:对甜菜夜蛾的生物活性测试
采用浸叶法(农药学学报,2000,2(3):91-93)。用配制好的待测药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片,时间3-5秒,甩掉余液。每次1片,每个处理共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后,放入具有标记的60cm长的培养皿内,接入3龄甜菜夜蛾幼虫30头,盖好盖子。将试验处理置于标准处理室内,96h检查结果以拨针轻触虫体,不动者为死亡。计算死亡率(实验做3次重复,取平均值)。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。
测试结果表明,混合物对甜菜夜蛾具有良好的杀虫活性,如化合物H6,H27,H30,H31,H33在600μg/mL的浓度下对的甜菜夜蛾的防治效果分别为:89%,93%,87%,90%,86%。
实施例11:对苜蓿蚜的生物活性测试
采用浸渍法,将蚕豆叶片打成叶碟,背面朝上放在小块棉花上,置于塑料培养皿内,加少量水,接苜蓿蚜若蚜混合种群。待试虫在叶片上稳定后,将叶片在药液中充分浸润10s后,重新置于棉花上,自然晾干后置于观察室内饲养和观察。48h后检查结果。以0.1%吐温水为空白对照。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。
测试结果表明,化合物对苜蓿蚜具有较好的防治效果,其中,如化合物H3在500μg/mL时对其的防治效果为100%。
实施例12:对褐飞虱的生物活性测试
采用Potter喷雾法(华南农业大学学报,2001,22(2):31-34)。将4~6根2叶1心的水稻幼苗(长约3~4cm)用白石英沙固定于Ф7cm的培养皿内,水稻褐飞虱3龄中期若虫用CO2麻醉后,每皿接30~40头,置于Potter喷雾塔下定量(2.5mL)喷雾处理(压力为5Ib/iW2,沉降量为4.35mg/cm2),试验设含最高浓度的有机溶剂的吐温水为空白对照,以氯虫酰胺为阳性对照药剂,喷雾后用透明塑料杯罩住,置于27℃,14h光照的观察室内培养,3d后调查结果。以毛笔轻触虫体,无反应视为死虫。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。
测试结果表明,化合物对褐飞虱具有较好的防治效果,其中,如化合物H3在500μg/mL时对其的防治效果为100%。
实施例13:对斜纹夜蛾的生物活性测试
将适量蚕豆叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干,放入垫有滤纸的培养皿中,接斜纹夜蛾2龄中期幼虫10头/皿,加盖标记后置于观察室内饲养和观察,以0.1%吐温水为空白对照。96h后检查结果。死亡率的计算公式与实施例5公式相同。
测试结果表明,化合物对斜纹夜蛾具有良好的防治效果,其中,如化合物H3在100μg/mL和20μg/mL时对斜纹夜蛾的防治效果为100%;在4μg/mL时的防效为80%。
Claims (8)
1.含有杂环酰胺结构的酰腙及肟酯类化合物,结构如通式I、II所示:
式中:X选自卤素原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;
X1选自H、卤素原子、硝基、C1-C3的烷基;A选自CH、N;Z选自O、NH、S;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的炔基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基;R5选自H、CN、C1-C6的烷基、C1-C6的烯基;R6选自H、CN、C1-C6的烷基、C1-C6的烯基、C1-C6的烷氧烷基、C1-C6的烯氧基、C1-C6的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;
Het为杂环基团,且杂环基团上可被1个或多个独立选自卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基或任选被一个或多个卤原子取代基所取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基中的基团所取代。
2.按照权利要求1所述的化合物,其特征在于,在通式I、II中:
X选自卤素原子、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;
X1选自H、卤素原子、硝基;A选自CH、N;Z选自O、NH;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、C1-C3的烷基;R5选自H、C1-C4的烷基、C1-C3的烯基;R6选自H、C1-C3的烷基、C1-C3的烯基、C1-C3的烷氧烷基、C1-C3的烯氧基、C1-C3的炔氧基、烷基酰基、磺酰基;Het选自五元杂环基团、六元杂环基团、稠杂环基团。
3.按照按照权利要求2所述的化合物,其特征在于,在通式I、II中:
X选自F、Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、磺酰基;X1选自H、卤素原子、硝基;A选自CH、N;Z选自O、NH;R1、R2、R3、R4可以相同或不同,分别选自H、卤素原子、硝基、氰基、甲基;R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基;R6选自H、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基;Het选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡啶基、三嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、三唑基、四唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备防治农作物害虫的农药或农药添加剂中的用途。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备防治小菜蛾、棉铃虫、玉米螟、粘虫、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、褐飞虱、苜蓿蚜的农药或农药添加剂中的用途。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备防治卫生害虫的农药或农药添加剂中的用途。
8.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备防治尖音库蚊的农药或农药添加剂中的用途。
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