CN110393719A - 头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症 - Google Patents
头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症。本发明通过特定的原料生产工艺提供的头孢哌酮钠中杂质含量极低,药效显著,利于提高制剂产品质量,保证制剂产品的安全性和有效性,具有制备治疗感染性心内膜炎药物方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术,具体涉及一种头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症。
背景技术
头孢哌酮钠(Cefobid),为第三代头孢菌素类抗菌药物。化学名称是7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式如下:
头孢哌酮钠对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性,但较某些第三代头孢菌素差。为克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性,对β-内酰胺酶的活性进行抑制,使β-内酰胺酶类抗生素免遭水解破坏,用β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂单独用药或复合制成抗生素制剂。
头孢哌酮钠舒巴坦钠原研发企业为辉瑞公司(Pfizer),于1986年在日本首次上市,商品名为舒普深(Sulperazone)。中国公认品牌有赛法哌舒、锋派新、铃兰欣等。头孢哌酮钠舒巴坦钠是β-内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮联合后的复方制剂,扩大了第三代头孢菌素的抗菌谱。
在药物使用中可能会出现关于药物的不良反应的可能,常见因素包括剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征、联合用药、效能特征等,但与用药不良反应重要相关且可控的因素为药物杂质。虽然药典中规定了药品的含量、有关物质及其他杂质(水分、重金属、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、溶剂等)的限量,但大量的研究均表明了随着药品含量或纯度的提升,对药品的安全性和疗效起到促进作用。因此,控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者和医药企业的重视。
我们对头孢哌酮钠的稳定性进行了研究,发现头孢哌酮钠对光照、强酸、强碱、氧化和温度均不稳定,加之原料杂质和生产过程中产生的杂质在成品中的残留,使得成品制剂在储存过程中的稳定性进一步弱化。而目前头孢哌酮钠的单方制剂和复方制剂的生产工艺或储存方法均未能提出行之有效的解决方案。中国专利CN 104844624A提供了头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶的制备方法以提高制剂的稳定性,但是该方法较单晶法更为复杂,并不容易实施,不能稳定保证头孢哌酮钠和舒巴坦钠在共晶中的摩尔比。而对于β-内酰胺酶抑制剂,舒巴坦钠随着氧化时间加长、在强酸或强碱性条件下、以及温度的升高,均会产生含量下降和降解产物增多的问题。
基于头孢哌酮钠杂质对用药效果和安全性的考虑,有必要对头孢哌酮钠制剂生产工艺和制剂形式进行研究,以解决杂质带来的头孢哌酮钠制剂稳定性差、抗菌效果下降的问题。
发明内容
本发明人经过锐意研究,通过对原料合成工艺进行改进,提供了高含量低杂质含量的头孢哌酮钠和舒巴坦钠,利于原料稳定性,有利于提高使用安全性和相应制剂的临床治疗效果,从而完成本发明。
本发明目的是提供以下技术方案:
(1),头孢哌酮钠组合物,其组分头孢哌酮钠中有效成分的重量含量大于98%。
在一种优选的实施方式中,组分头孢哌酮钠中,
杂质C的重量含量不高于0.2%;
优选地,
杂质D的重量含量不高于0.2%;
更优选地,
杂质B的重量含量不高于0.2%。
在进一步优选的实施方式中,该组合物中还包括舒巴坦钠,组分舒巴坦钠中
杂质E的重量含量不高于0.2%。
(2)一种权利要求(1)所述的头孢哌酮钠组合物的制备方法,
该制备方法包括合成头孢哌酮钠的步骤,具体地:
步骤1),7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基四氮唑(MTT)合成化合物I(3-[(1-甲基-1H-4-唑)-5-巯基]-7-氨基头孢霉烷酸);
优选地,7-ACA和MTT的摩尔比为1:(1.00~1.20);
步骤2),化合物I与化合物II(D-(-)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)酰氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸的氯化物即氧哌嗪酸的氯化物)反应,合成头孢哌酮酸;
步骤3),将头孢哌酮酸与钠盐反应,经后处理,合成头孢哌酮钠。
在一种优选的实施方式中,在步骤1)中,选择三氯化铝AlCl3-三氟化硼BF3碳酸二甲酯复合催化剂进行催化反应,
优选地,复合催化剂中AlCl3和BF3的用量以两者的重量比计,AlCl3和BF3的重量比为1:(5~8);
复合催化剂的总用量以复合催化剂中AlCl3与7-ACA的用量比计,AlCl3和7-ACA的重量比为1:(100~210)。
在进一步优选的实施方式中,在步骤2)中,通过采用双(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂,与氧哌嗪酸在-5℃~5℃下反应,获得化合物II;
优选地,氯化剂双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔量与化合物II的摩尔量之比为(0.34~0.35):1。
在更进一步优选的实施方式中,该制备方法还包括合成舒巴坦钠的步骤,舒巴坦钠的合成包括以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料,经重氮化、溴化生成6,6-二溴青霉烷酸的步骤;
优选地,在溴化反应过程中以溴盐或HBr为溴源,在0~5℃下滴加设定氧化剂,生成6,6-二溴青霉烷酸;溴源的用量与反应原料6-APA的用量以摩尔比计为(5.0~10.0):1。
(3)一种头孢哌酮钠的单方制剂,其包括以上述(1)所述的头孢哌酮钠组合物为原料,所述制剂类型包括注射剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂,优选为注射剂。
(4)一种头孢哌酮钠的复方制剂,其选用上述(1)所述的头孢哌酮钠和/或舒巴坦钠,所述复方制剂由包括以下重量配比的原料成分制成:
其中,头孢哌酮钠与舒巴坦钠的用量以头孢哌酮和舒巴坦计,头孢哌酮和舒巴坦的重量比为1:1或2:1。
(5)上述(1)所述的头孢哌酮钠组合物、上述(3)所述的头孢哌酮钠的单方制剂、或上述(4)所述的头孢哌酮钠的复方制剂,在制备治疗感染性心内膜炎药物方面的用途。
根据本发明提供的头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症,具有以下有益效果:
(1)根据本发明提供的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的合成方法,有效保证了原料高含量、低杂质,原料稳定性高,有利于提高使用安全性和相应制剂的临床治疗效果;
(2)本发明提供的头孢哌酮钠组合物及其制剂稳定性好,有利于长期存储和放置,减少降解产生的各种杂质,从而降低临床致敏风险;
(3)根据本发明提供的头孢哌酮钠组合物及其制剂,具有有效的制备治疗感染性心内膜炎药物方面的应用。
附图说明
图1示出一种优选实施方式的导管式反应釜的结构示意图,图中示出换热管道包括环绕内壁且平行排布的多根换热管;
图2示出金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎患者的药时曲线;
图3示出链球菌感染性心内膜炎的患者的药时曲线。
附图标号说明:
100-壳体;
110-内壁;
120-外壁;
130-换热管道;
200-盖体。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明,本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
本发明的目的是提供一种头孢哌酮钠、其组合物或其制剂,该制剂为单方制剂或复方制剂,复方制剂的效成分包括头孢哌酮钠和舒巴坦钠。本发明人对头孢哌酮钠和舒巴坦钠的合成工艺进行了研究,以期通过获得低相关杂质含量的头孢哌酮钠和舒巴坦钠,提高头孢哌酮钠制剂的稳定性。
在本发明中,头孢哌酮钠的合成工艺包括以下步骤:
步骤1),7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基四氮唑(MTT)合成化合物I(3-[(1-甲基-1H-4-唑)-5-巯基]-7-氨基头孢霉烷酸);
步骤2),化合物I与化合物II(D-(-)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)酰氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸的氯化物即氧哌嗪酸的氯化物)反应,合成头孢哌酮酸;
步骤3),将头孢哌酮酸与钠盐反应,经后处理,合成头孢哌酮钠。
步骤1),采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基四氮唑(MTT)进行反应合成7-ACT(3-[(1-甲基-1H-4-唑)-5-巯基]-7-氨基头孢霉烷酸)。反应式如下式(1):
在步骤1)中,7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基四氮唑(MTT)的摩尔比为1:(1.00~1.20),优选为1:(1.05~1.10)。为获得高收率化合物I,选择一种反应原料过量,优选为小分子的MTT过量,以避免7-ACA过量导致自缩合(氨基和酯基反应),产生高分子聚合物的可能性。在上述用量比范围内,结合反应条件如反应温度、以及设定的催化剂,能够实现反应产物的高效转化,同时MTT微过量,降低了在产物中的残存量。
在步骤1)中,利用弱酸催化剂对反应进行催化,选择三氯化铝(AlCl3)-三氟化硼(BF3)碳酸二甲酯复合催化剂。本发明人发现,相较于传统的三氟化硼乙腈络合物或者三氟化硼乙醚络合物,AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂具有更高的催化效率,主要表现在对反应原料的高转化率、高反应速率(相当于提高了反应原料稳定性,如避免7-ACA酯键断裂引入杂质)、以及降低的高分子聚合物杂质(7-ACA自缩合)。
优选地,复合催化剂中AlCl3和BF3的用量以两者的重量比计,AlCl3和BF3的重量比为1:(5~8)。复合催化剂的总用量以复合催化剂中AlCl3与7-ACA的用量比计,AlCl3和7-ACA的重量比为1:(100~210)。
在步骤1)中,反应溶剂为甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙腈或碳酸二甲酯中的任意一种或多种,优选为碳酸二甲酯。
在步骤1)中,7-ACA和MTT反应完全后,向反应体系中加入水和成盐剂,加入过程中搅拌,保持反应温度为0℃~5℃,以避免放热造成的化合物I稳定性下降。随着成盐反应的进行化合物I以盐形式逐渐析出,通过固液分离获得。优选地,所述成盐剂为硫酸氢钠。
化合物I的盐较化合物I形式稳定性更强,在进行步骤2)前对化合物I的盐进行纯化、酸化,即采用甲醇或丙酮对化合物I的盐酸盐进行洗涤,醋酸水溶液酸化,甲醇或丙酮再次洗涤,干燥,获得高纯度化合物I即7-ACT。
步骤2),化合物I与化合物II合成头孢哌酮酸。反应式如下式(2):
在步骤2)中,在-20℃~-25℃下向化合物II(氧哌嗪酸的氯化物)中分批次加入7-ACT,或者将7-ACT溶于溶剂中后以滴加形式加入,滴加时间为0.5~1.0h,滴加完毕后保温反应3.0~4.0h。反应完成后,升温至15~20℃,加入碳酸氢钠中和反应,随后加水继续反应2h。将上述反应后体系在0~5℃下滴加入冰水中,有白色固体析出,过滤后得到头孢哌酮酸粗品。
进一步地,还包括头孢哌酮酸粗品的纯化步骤:将头孢哌酮酸粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后,向体系中加入水,加水量约为N,N-二甲基甲酰胺的1/2体积,搅拌均匀后加入成盐剂碳酸氢钠进行反应,反应结束后通过盐酸酸化,加水(减小头孢哌酮酸溶解度),降温至0~5℃析晶,过滤,水洗,干燥,得到白色高纯度头孢哌酮酸晶体。
本发明人经过研究发现,步骤2)中化合物II(氧哌嗪酸氯化物)的品质或其合成条件对最终产品的杂质含量有较大影响,如传统合成方法中会产生杂质A(见下式(3)),其同样带有酰氯基团,会参与同化合物I的反应,进一步产生性质与头孢哌酮酸性质相近的杂质B(见下式(4)),更加难以去除。
本发明人对化合物II的合成进行了大量研究,通过采用双(三氯甲基)碳酸酯(C3O3Cl6)为氯化剂,与氧哌嗪酸在-5℃~5℃下反应,获得化合物II(氧哌嗪酸氯化物)。反应式如下式(5):
氯化剂为双(三氯甲基)碳酸酯(C3O3Cl6),1个双(三氯甲基)碳酸酯分子在本反应中溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)的作用下分解,相当于3个光气分子。三光气分子毒性低,可以准确计量,且反应条件温和,选择性好,收率高,大大降低了杂质如杂质A的产生。
在该反应中,加入氯化剂的过程中伴随搅拌,加入氯化剂的方式为滴加的方式。随着搅拌的进行,氯化剂迅速分散在反应体系中,避免了局部浓度过大,加快反应进行。
在该反应中,加入氯化剂时体系的温度为-5℃~0℃,滴加时间为1.0h~1.5h。伴随着氯化剂的加入,反应开始进行,在此较低温度范围内,氯化剂滴加完毕,在氯化剂滴加过程中,可完成本反应中绝大部分化合物II的制备。加入氯化剂后保温反应0.5h~1.0h,保证反应充分完全进行。
在该反应中,氯化剂双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔量与化合物II的摩尔量之比为(0.34~0.35):1。双(三氯甲基)碳酸酯与化合物II按1:3的化学当量进行反应。为使反应充分进行,本发明选择两反应物中一种反应物过量,优选氯化物稍微过量。当双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔量与化合物II的摩尔量之比大于0.35:1时,体系剩余较多氯化物,造成反应物的浪费。在回收反应溶剂时,过量的双(三氯甲基)碳酸酯以气体形态形式排出体系,不会对产品纯度产生影响。然而为保证反应完全及操作安全,氯化物不能过量太多,须严格控制氯化物与化合物II的摩尔比。
步骤3),将头孢哌酮酸与钠盐反应,经后处理,合成头孢哌酮钠。反应式如下式(6)所示:
步骤3)中,将头孢哌酮酸溶于有机溶剂(如丙酮)中,滴加加入钠盐(如碳酸氢钠)溶液,钠盐加入完毕后,阶段性降温,滴加加入使溶质溶解度降低的溶剂(析晶溶剂),溶析结晶,获得最终的头孢哌酮钠。
该步骤中制得的反应产物的形态对制剂制备存在重要影响。如采用冻干法去除水分进而得到头孢哌酮钠,产物形态为无定型的粉末,虽然回收率高,但质量相对较差,且无定型粉末流动性差,与β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦钠的混合存在难度,只能通过共同溶于同一溶剂形成冻干粉针剂,稳定性低于晶体形态。而溶析结晶法所制取的头孢哌酮钠主要是晶体形式的产品,晶体呈现针状并且具有较好的颗粒感,有利于提高产品质量和储存稳定性,降低制备复方制剂时的混合难度。然而,制备晶体形态的单方制剂或者复方制剂,要得到分装后瓶间差异性较小的制剂,晶体均匀性显得尤为重要。
本发明中,通过控制温度变化速率、搅拌速率以及析晶溶剂获得高均匀性晶体。溶析结晶分为三个步骤:
步骤i),滴加4体积当量于钠盐溶液的析晶溶剂,滴加时间为10~15min,滴加过程伴随均匀降温,滴加结束后温度降至10~15℃,搅拌速率为500~600r/min;该步骤较快的加入析晶溶剂,通过改变溶解度以得到大量的细小晶种,为保证晶种结构稳定性、避免细小晶体的聚结,较高温度下且配合较高的转速,得到尺寸均匀且稳定的晶种。
步骤ii),滴加5~6体积当量于钠盐溶液的析晶溶剂,滴加时间为20~30min,滴加过程伴随均匀降温,滴加结束后温度降低10℃,搅拌速率为350~200r/min;该步骤为晶种的生长,此时需放缓降温速度及降低搅拌速度,以避免细小晶种继续快速大量的产生,进而聚集形成无定型沉淀;同时要保证温度的降低和析晶溶剂的加入能够避免晶种减少,促进钠盐析出,使晶体稳定生长。
步骤iii),滴加3~4体积当量于钠盐溶液的析晶溶剂,滴加时间为20~30min,滴加过程伴随均匀降温,滴加结束后温度降低5℃,搅拌速率为150~100r/min。此步骤的目的在于,进一步促进晶种的生长,且由于液体环境中钠盐含量已经极少,此步骤还存在提供晶型调整时间的目的。
本发明中,通过上述方法制备得到的头孢哌酮钠晶体符合且高于《中华人民共和国药典2010版》标准要求。
通过上述方法制备得到的头孢哌酮钠,杂质B的重量含量不高于0.2%,或者不高于0.1%,或者不高于0.05%,或者不高于0.01%;
杂质C的重量含量不高于0.2%,或者不高于0.1%,或者不高于0.05%,或者不高于0.01%;
杂质D的重量含量不高于0.2%,或者不高于0.1%,或者不高于0.05%,或者不高于0.01%。
本发明中,杂质B是通过化合物II中携带的杂质A与化合物I反应生成的,通过在制备化合物II中选用氯化剂为双(三氯甲基)碳酸酯,降低氧哌嗪酸的用量,提高反应选择性,有小控制了杂质如杂质A的产生,进而降低杂质B在产物中的含量。
杂质C的结构式为其为式(1)中生成7-ACT时(7-ACA酯键断裂)产生的副产物与化合物II(氧哌嗪酸氯化物)反应后生成的产物(见下式(7))。通过选择AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂,其具有对反应原料的高转化率、高反应速率,相当于提高了反应原料稳定性,降低了7-ACA酯键断裂生成的杂质与化合物II反应产生杂质C的可能。
杂质D的结构式为其为过量原料MTT在产物中的残留。本发明中采用高效AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂进行催化,MTT仅为微过量,降低了其在产物中的残存量。
本发明中,采用上述方法得到头孢哌酮钠晶体用于制备单方制剂,其可以是医药上可接受的任何制剂类型,包括注射剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂等或者负载在其他医学上可用的载体,优选为注射剂。
在本发明中,舒巴坦钠的合成工艺包括以下步骤:
步骤A),6-氨基青霉烷酸(6-APA)经重氮化、溴化合成6,6-二溴青霉烷酸;
步骤B),6,6-二溴青霉烷酸经氧化剂氧化生成6,6-二溴青霉烷砜;
步骤C),6,6-二溴青霉烷砜还原生成舒巴坦酸;
步骤D),舒巴坦酸与钠盐反应生成舒巴坦钠。
步骤A)中,6-氨基青霉烷酸(6-APA)经重氮化、溴化合成6,6-二溴青霉烷酸。反应如下式(8)所示:
本发明人研究发现,步骤A)中溴化反应一般选用溴素,理论上溴素与6-APA的为等当量反应,然而为促进反应进行,提高产物收率,实际生产中溴素用量远高于理论用量,溴素用量大,成本高;同时,6-APA的重氮化在酸性环境下进行,一般通过过量无机酸提供酸性环境,当无机酸选用溴化氢(HBr)时,反应完成后会产生大量含溴废水,废水排放造成严重环境污染的问题。
本发明人对上述问题进行了研究,在溴化反应过程中以溴盐或HBr为溴源,在0~5℃下滴加设定氧化剂,生成6,6-二溴青霉烷酸。这主要基于该设定氧化剂对反应体系中存在的卤素离子的活化作用,即将卤素离子氧化为卤素单质。
采用HBr为溴源,其相较于溴盐(如NaBr)可以节省额外酸加入的步骤或者降低额外酸加入量;采用溴盐必然需要额外加入额外酸以调节反应体系酸碱度。溴源的用量与反应原料6-APA的用量以摩尔比计为(5.0~10.0):1;优选为(6.0~8.0):1。
优选地,所述设定氧化剂为双氧水,其有效成分过氧化氢与6-APA的摩尔比为(1.5~4.5):1,优选为(2.5~3.5):1。
该改进的优势在于拓展了工艺过程中的溴源,提高溴源的可操作性(溴素存储使用相对卤盐或卤化氢溶液相对不便),设定氧化剂的存在源源不断的提供溴素,能够降低溴源用量,这极大地降低了环保压力,以及卤素流失带来的成本压力。
具体地,步骤A)包括以下操作:将6-APA加入HBr水溶液中,调节pH为2.0~3.0,控温0~5℃,滴加加入亚硝酸钠溶液,滴加过程中不断搅拌,滴加完毕后继续搅拌反应1~2h。反应完毕后,向上述体系中滴加10(重量)%~14(重量)%的双氧水,滴加完毕后搅拌反应1~2h。
本发明人在研究中发现,重氮化、溴化反应对温度的控制要求极为重要,不仅在于重氮化反应安全性,还在于温度高于5℃会产生/剩余较多的杂质,如杂质E(6-APA)
然而工业生产中,采用夹层式反应釜,换热剂在外围的夹层中流通,配合搅拌进行降温。该反应釜在反应剧烈或者需要严格控温的反应中难以完成对反应体系各处的时时控温。对此,本发明对提供了一种导管式反应釜,如图1所示,
所述反应釜包括用于容纳反应原料的壳体100,密封壳体100的盖体200,所述反应壳体100包括内壁110和外壁120,内壁110和外壁120之间存在允许换热剂流通的夹层;
在壳体内部距离内壁110设定距离处设置换热管道130,换热管道130进口端连接壳体上的换热剂进口,换热管道130出口端与夹层连通;
由壳体换热剂进口通入的换热剂一部分进入夹层,另一部分进入换热管道130中,通过换热剂出口流出反应釜。
优选地,换热剂进口和换热剂出口位于壳体100的上部,以充分进行热量交换。
优选地,换热管道130出口端与夹层上部连通。
优选地,在反应釜存在搅拌装置时,所述换热管道130的高度高于搅拌装置的搅拌转子部分。
优选地,所述换热管道130为圆管,对减少反应原料的挂壁和残留。
优选地,所述换热管道130为环绕内壁110的螺旋状管道。
优选地,所述换热管道130包括环绕内壁平行排布的多根换热管,各换热管进口连通,各换热管的出口连通,形成换热管网。
通过在反应釜内部增加换热管道尤其是环绕反应釜内壁排布换热管道,在不影响反应操作(如搅拌)的前提下,在反应过程中,可实现瞬时控温。
步骤B),6,6-二溴青霉烷酸经氧化剂氧化生成6,6-二溴青霉烷砜。反应如下式(9)所示:
步骤B)中,将6,6-二溴青霉烷酸于水混合,加碱液使其成盐转至水相,维持温度-5~0℃,加入氧化剂,0~5℃下反应,反应完成后加入乙酸乙酯萃取反应产物,经水洗,蒸出部分溶剂,得到含6,6-二溴青霉烷砜的液体。其中,所述氧化剂为高锰酸钾与磷酸组合物,磷酸与高锰酸钾的摩尔比为1:(1~1.1)。
步骤C),6,6-二溴青霉烷砜还原生成舒巴坦酸。反应如下式(10)所示:
将含6,6-二溴青霉烷砜的液体与水混合,降温至-5~0℃,调节pH为3.5~4.0,加入锌粉,保温搅拌进行反应,反应结束后加氯化钠饱和水层,过滤,滤液分层,得到有机相,加入活性炭和无水硫酸镁进行脱色和脱水,过滤,减压蒸出溶剂,得到白色晶体舒巴坦酸。
步骤D),舒巴坦酸与钠盐反应生成舒巴坦钠。反应如下式(11)所示:
将舒巴坦酸溶于乙酸乙酯中,搅拌下加入异辛酸钠与乙酸乙酯的混合液,滴加完毕后,搅拌冷却至5℃以下结晶,过滤,洗涤,干燥,得到白色晶体舒巴坦钠。
本发明中,通过上述方法制备得到的舒巴坦钠,杂质E的重量含量不高于0.2%,或者不高于0.1%,或者不高于0.05%,或者不高于0.01%。
本发明中,采用上述方法得到头孢哌酮钠和舒巴坦钠制备复方制剂,其可以是医药上可接受的任何制剂类型,包括注射剂、片剂、胶囊剂等或者负载在其他医学上可用的载体,优选为注射剂。
在一种优选的实施方式中,所述复方制剂由包括以下重量配比的原料成分制成:
其中,头孢哌酮钠与舒巴坦钠的用量以头孢哌酮和舒巴坦计,头孢哌酮和舒巴坦的重量比为1:1或2:1。
前述中已经提到,头孢哌酮钠和舒巴坦钠对氧化敏感,在分装入瓶时,不可避免存在氧气残留空间,导致长期储存中目标成分不稳定产生杂质,使用安全性差。
现有技术中对于抗氧化的添加剂有多种选择,如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等,然而,添加剂的普遍用量较高,约为主成分的0.2(重量)%,注入人体时为无效成分,在降低辅料用量的同时提高主成分的稳定性是制得研究的内容。
本发明人对大量的抗氧化剂进行研究,发现以半胱氨酸作为主抗氧化剂,以枸橼酸作为协同抗氧化剂,采用较小的用量即可有效提高主成分的稳定性。
半胱氨酸和枸缘酸均为酸性物质,而头孢哌酮钠和舒巴坦钠对酸碱敏感,在pH6~7弱酸性条件下稳定,因而,添加设定量的枸缘酸钠,与枸缘酸配合,使主成分所处环境为pH6.0的缓冲环境。
上述复方制剂中的辅料在保证抗氧化性和缓冲酸碱性的基础上,用量极微,利于用药安全性。
本发明中,头孢哌酮钠复方制剂通过冷冻干燥法制备得到,包括以下步骤:按配方精密称取头孢哌酮钠、舒巴坦钠、半胱氨酸、枸缘酸和枸缘酸钠,加入注射用水,搅拌溶解,无菌过滤,罐封,冷冻干燥,分装,密封即得。
或者,头孢哌酮钠复方制剂通过混晶法得到,包括以下步骤:按配方精密称取头孢哌酮钠、半胱氨酸、枸缘酸和枸缘酸钠,混合均匀,得到头孢哌酮钠混合物,按配方精密称取舒巴坦钠,将原料均置于球磨机中研磨混合,按设定规格装量,密封,包装,即得。
根据本发明提供的头孢哌酮钠、头孢哌酮钠与舒巴坦钠的组合物、头孢哌酮钠的单方制剂或复方制剂,提供了一种用于制备治疗感染性心内膜炎药物方面的用途。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的,并不应理解为对本发明的限制。
实施例1-1头孢哌酮钠的合成
步骤1),将136g(0.5mol)7-ACA、40g(0.55mol)MTT溶于420mL碳酸二甲酯中,降温至5℃,加入AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂4.6g(其中,AlCl3 0.67g(0.005mol),BF31.7g(0.025mol)),升温至30℃,搅拌下反应3h。反应结束后,将反应液降温至10℃,加入400mL水和2g EDTA-Na2,20min内分批加入硫酸氢钠126g(1.5mol),搅拌1h,维持温度5℃以下,pH 2.0,出现结晶,继续搅拌1h,抽滤,分别用丙酮、醋酸水、丙酮洗涤,干燥,得白色固体粉末化合物I(7-ACT)161.5g,收率98.4%,HPLC含量大于98%。
步骤2),将167.7g(0.5mol)氧哌嗪酸溶于500mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,反应液冷却至-5℃,1h内加入含51.9g(0.175mol)双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液,维持-5℃反应45min,冷却到-15℃,减压回收溶剂,制得淡黄色固体化合物II(氧哌嗪酸氯化物)。
将制得的氧哌嗪酸氯化物溶于500mLDMF中,搅拌冷却至-20℃。将制备得到的7-ACT溶于500mLDMF中,冰浴冷却下加入15mL三甲基氯硅烷以除去其中所含的水分,搅拌1h,30min内滴加加入上述氧哌嗪酸氯化物中,保温-20℃~-25℃,继续反应3h。反应完成后,升温至15℃,加入碳酸氢钠(126g,1.5mol),搅拌均匀,15min内加入600mL水,搅拌1h。将上述反应后体系在0~5℃下滴加入冰水中,有白色固体析出,过滤后得到头孢哌酮酸粗品。将头孢哌酮酸粗品溶于500mLDMF和250mL水和混合溶液中,搅拌下加入碳酸氢钠229g(2.7mol)至溶解。升温至30℃,盐酸调节pH至2,保温搅拌1h。保温结束后加水550mL,降温至0~5℃析晶,抽滤,水洗,干燥,得到白色晶体即纯化后的头孢哌酮酸234.4g(基于氧哌嗪酸计,收率72.17%,纯度99.41%)。
步骤3),将制得的头孢哌酮酸溶于450mL丙酮中,25℃搅拌下滴加8(重量)%碳酸氢钠溶液600mL,始终维持pH至6.6~6.8,加入的碳酸氢钠的摩尔量1.5倍于头孢哌酮酸的摩尔量。加入完毕后,15min内温度降至15℃,加入2400mL丙酮,搅拌速率为600r/min;然后30min内温度降至5℃,加入3600mL丙酮,搅拌速率为350r/min;最后30min内温度降至0℃,加入1800mL丙酮,搅拌速率为150r/min。过滤,250mL丙酮洗涤,真空干燥,得到白色头孢哌酮钠晶体粉末228.6g(基于头孢哌酮酸计,收率94.50%,纯度99.65%)。
实施例1-2头孢哌酮钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同,区别仅在于:步骤1)中,步骤1)中,AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂中AlCl3和BF3的重量比为1:8。
实施例2-1舒巴坦钠的合成
步骤A),将25%的氢溴酸275mL(3.0mol)降温至0℃,滴加稀硫酸调节pH至2.0;称取120mL水和108g 6-APA(0.5mol)配制成混悬液,冷却到0℃,滴加加入氢溴酸溶液中;称取34.5g(0.5mol)亚硝酸钠溶解到50mL水中,滴加加入上述体系中,滴加过程中不断搅拌,滴加完毕后继续搅拌反应2h,反应过程中控温0~5℃。反应完毕后,向上述体系中滴加14(重量)%的双氧水(1.5mol),滴加完毕后搅拌反应1h,反应过程中控温0~5℃。反应完成后,缓慢加入15%亚硫酸氢钠至溶液退为无色,并用KI-淀粉试纸检测终点。反应结束后,抽滤,冷水洗,干燥,得到6,6-二溴青霉烷酸165.4g(收率91.5%)。
步骤B),将制得的6,6-二溴青霉烷酸与1200mL水混合,加强氧化钠溶液使其成盐转至水相,且维持pH弱酸性,温度-5~0℃,搅拌下加入氧化剂混合液(110g高锰酸钾+65g浓磷酸+2800g水),0~5℃下反应,反应完成后加入1100mL乙酸乙酯,盐酸调节约pH1.0,缓慢加入15%亚硫酸氢钠至反应液澄清,期间维持约pH1.0,水相用氯化钠饱和,分层获得有机相,经水洗,蒸出部分溶剂,得到含6,6-二溴青霉烷砜的液体约100mL。
步骤C),将含6,6-二溴青霉烷砜的液体与400mL水混合,降温至-5℃,调节pH为4.0,分批次加入50g锌粉,保温搅拌进行反1h应,反应结束后加氯化钠饱和水层,过滤,滤液分层,得到有机相,加入15g活性炭和35g无水硫酸镁进行脱色和脱水,过滤,减压蒸出溶剂,干燥,得到白色晶体舒巴坦酸93.8g(以6,6-二溴青霉烷酸计,收率88%)。
步骤D),将制得的舒巴坦酸溶于400mL乙酸乙酯中,搅拌下滴加83g(0.5mol)异辛酸钠与200mL乙酸乙酯的混合液,滴加完毕后,搅拌冷却至5℃以下结晶,过滤,无水乙醇洗涤三次,真空干燥,得到白色晶体舒巴坦钠101.2g(基于舒巴坦酸计,收率99.1%)。
实施例3-1头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂
所用原料如下:
855瓶,1.07g/瓶(头孢哌酮:舒巴坦=1:1)
采用以下生产工艺制备头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂:
按配方精密称取头孢哌酮钠、半胱氨酸、枸缘酸和枸缘酸钠,混合均匀,得到头孢哌酮钠混合物,按配方精密称取舒巴坦钠,将原料均置于球磨机中研磨混合,按设定规格装量,密封,包装,即得。
实施例3-2头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂
所用原料如下:
856瓶,1.05g/瓶(头孢哌酮:舒巴坦=2:1)
头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂的制备方法同实施例3-1。
对比例
对比例1-1头孢哌酮钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同,区别仅在于:步骤1)中,将AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂替换为BF3乙醚催化剂。
对比例1-2头孢哌酮钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同,区别仅在于:步骤1)中,AlCl3-BF3碳酸二甲酯复合催化剂中AlCl3和BF3的重量比为1:2。
对比例1-3头孢哌酮钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同,区别仅在于:步骤2)中,将氯化剂双(三氯甲基)碳酸酯替换为三氯氧磷(POCl3)。
对比例1-4头孢哌酮钠的合成
与实施例1-1的合成工艺相同,区别仅在于:步骤3)中,采用常规结晶方法,即:将制得的头孢哌酮酸溶于450mL丙酮中,25℃搅拌下滴加8(重量)%碳酸氢钠溶液600mL,始终维持pH至6.6~6.8,加入的碳酸氢钠的摩尔量1.5倍于头孢哌酮酸的摩尔量。加入完毕后,温度降至5℃,滴加加入5400mL丙酮,滴加时间为1h,搅拌速率为350r/min。过滤,250mL丙酮洗涤,真空干燥,得到白色头孢哌酮钠晶体粉末。
对比例3-1~对比例3-4
采用与实施例3-1中相同的生产工艺,将如下表1中所示对比例中的原料成分分别制成头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂。
表1对比例3-1~对比例3-4中所用原料成分
成分 | 对比例3-1 | 对比例3-2 | 对比例3-3 | 对比例3-4 |
头孢哌酮钠 | 445g | 445g | 445g | 445g |
舒巴坦钠 | 470g | 470g | 470g | 470g |
半胱氨酸 | / | 0.15g | / | / |
枸缘酸 | 0.1g | / | 0.1g | 0.1g |
枸缘酸钠 | 0.4g | / | 0.4g | 0.4g |
亚硫酸钠 | / | / | 0.9g | / |
蛋氨酸 | / | / | / | 0.9g |
其中,“/”表示未使用。
实验例
实验例1头孢哌酮钠品质测定
根据2010年版药典头孢哌酮钠项下规定测定实施例1-1、实施例1-2、对比例1-1~对比例1-4制得的头孢哌酮钠的含量杂质,结果如下表2:
表2
注:“未检出”是指重量含量低于0.01%。
实验例2舒巴坦钠品质测定
根据2010年版药典舒巴坦钠项下规定测定实施例2-1制得的头孢哌酮钠的含量杂质,结果如下表3:
表3
实验例3头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂稳定性测定
根据2010年版药典注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠项下规定对本发明实施例3-1~实施例3-2、对比例3-1~对比例3-4制备的头孢哌酮钠-舒巴坦钠粉针剂进行了加速试验。分别取各实施例与对比例中粉针剂,西林瓶包装,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样一次,对样品性状、有关物质和澄清度该稳定性考察指标进行测定和记录,结果如下表4所示。
表4
实验例4药理研究
ICR小鼠100只,体重28~32g,雌雄各半,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,饲养条件为25℃,湿度50%。
感染性心内膜炎模型的建立:对ICR小鼠进行麻醉,分离出小鼠右侧总动脉,手术缝合线结扎远心端,动脉夹夹紧近心端,用注射器针头在右侧总动脉制造小口,插入PE导管(外径0.25mm),去掉动脉夹,缓慢推入导管1.2cm,使导管进入左心室腔内,结扎近心端,缝合手术切口。
阳性对照组:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌标准株(ATCC43300)在BHI培养基中37℃下培养24h,注射用生理盐水稀释后尾静脉注射(104CFU/只)入术后24h的小鼠体内。阳性对照组中包括20只雄鼠和20只雌鼠。
模型试验组:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌标准株(ATCC43300)在BHI培养基中37℃下培养24h,注射用生理盐水稀释后尾静脉注射(104CFU/只)入术后24h的小鼠体内。模型试验组中包括20只雄鼠和20只雌鼠。
阴性对照组:注射用生理盐水尾静脉注射入术后24h的小鼠体内。对照组中包括10只雄鼠和10只雌鼠。
将实施例3-1中制备的粉针剂以500mg/kg的剂量尾静脉注射入模型建立1天后的模型试验组小鼠体内,每日注射2次,两次间隔12小时,注射2天后脊椎脱臼法处死小鼠,对小鼠心脏进行观察。
向阳性对照组和阴性对照组小鼠体内注射生理盐水,注射体积与向模型试验组中注射的药剂的体积相等,注射频次、天数等处理同模型试验组。
对小鼠的药理研究结果如下表5所示:
表5
实验例5临床试验
将实施例3-1中制备的粉针剂进行临床试验,选定患有金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎和链球菌感染性心内膜炎的患者各50例进行研究,平均年龄分别为(52.8±10.5)岁和(53.4±12.6)岁。
治疗方法:静脉滴注,1次1g粉针剂,每日两次,间隔12h。
治疗周期:5天。
黄色葡萄球菌感染性心内膜炎评价标准和链球菌感染性心内膜炎评价标准如下:
治愈:症状及体征消失。
有效:症状及体征部分减轻。
无效:症状无减轻或有加重。
治疗结果:
静脉抽血留样,检测血样中头孢哌酮钠的血药浓度,计算受试者的平均值,绘制药时曲线,
如图2所示,为黄色葡萄球菌感染性心内膜炎患者的药时曲线,其中,头孢哌酮钠的峰浓度(Cmax)为178.6μg/mL,药物血浆半衰期约为1.9h。
如图3所示,为链球菌感染性心内膜炎患者的药时曲线,其中,头孢哌酮钠的峰浓度(Cmax)为178.2μg/mL,药物血浆半衰期约为1.9h。
经统计,治疗结果如下表6:
表6
疾病种类 | 治愈 | 有效 | 无效 |
黄色葡萄球菌感染性心内膜炎 | 29 | 16 | 5 |
链球菌感染性心内膜炎 | 33 | 15 | 2 |
在治疗过程中,未发现过敏事件。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明,不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解,在不偏离本发明精神和范围的情况下,可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进,这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.头孢哌酮钠组合物,其特征在于,其组分头孢哌酮钠中有效成分的重量含量大于98%。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠组合物,其特征在于,其组分头孢哌酮钠中,
杂质C的重量含量不高于0.2%;
优选地,
杂质D的重量含量不高于0.2%;
更优选地,
杂质B的重量含量不高于0.2%。
3.根据权利要求1或2所述的头孢哌酮钠组合物,其特征在于,该组合物中还包括舒巴坦钠,组分舒巴坦钠中
杂质E的重量含量不高于0.2%。
4.一种权利要求1至3之一所述的头孢哌酮钠组合物的制备方法,其特征在于,该制备方法包括合成头孢哌酮钠的步骤,具体地:
步骤1),7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基四氮唑(MTT)合成化合物I(3-[(1-甲基-1H-4-唑)-5-巯基]-7-氨基头孢霉烷酸);
优选地,7-ACA和MTT的摩尔比为1:(1.00~1.20);
步骤2),化合物I与化合物II(D-(-)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)酰氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸的氯化物即氧哌嗪酸的氯化物)反应,合成头孢哌酮酸;
步骤3),将头孢哌酮酸与钠盐反应,经后处理,合成头孢哌酮钠。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,在步骤1)中,选择三氯化铝(AlCl3)-三氟化硼(BF3)碳酸二甲酯复合催化剂进行催化反应,
优选地,复合催化剂中AlCl3和BF3的用量以两者的重量比计,AlCl3和BF3的重量比为1:(5~8);
复合催化剂的总用量以复合催化剂中AlCl3与7-ACA的用量比计,AlCl3和7-ACA的重量比为1:(100~210)。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,通过采用双(三氯甲基)碳酸酯为氯化剂,与氧哌嗪酸在-5℃~5℃下反应,获得化合物II;
优选地,氯化剂双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔量与化合物II的摩尔量之比为(0.34~0.35):1。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,该制备方法还包括合成舒巴坦钠的步骤,舒巴坦钠的合成包括以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料,经重氮化、溴化生成6,6-二溴青霉烷酸的步骤;
优选地,在溴化反应过程中以溴盐或HBr为溴源,在0~5℃下滴加设定氧化剂,生成6,6-二溴青霉烷酸;溴源的用量与反应原料6-APA的用量以摩尔比计为(5.0~10.0):1。
8.一种头孢哌酮钠的单方制剂,其包括以权利要求1或2之一所述的头孢哌酮钠组合物为原料,所述制剂类型包括注射剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂,优选为注射剂。
9.一种头孢哌酮钠的复方制剂,其选用权利要求3所述的头孢哌酮钠和/或舒巴坦钠,所述复方制剂由包括以下重量配比的原料成分制成:
其中,头孢哌酮钠与舒巴坦钠的用量以头孢哌酮和舒巴坦计,头孢哌酮和舒巴坦的重量比为1:1或2:1。
10.权利要求1或2所述的头孢哌酮钠组合物、权利要求8所述的头孢哌酮钠的单方制剂、或权利要求9所述的头孢哌酮钠的复方制剂,在制备治疗感染性心内膜炎药物方面的用途。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111233893A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-05 | 山东二叶制药有限公司 | 舒巴坦钠的制备工艺 |
CN111499658A (zh) * | 2020-04-25 | 2020-08-07 | 广东赛法洛药业有限公司 | 头孢哌酮药物制剂治疗子宫内膜炎及其他妇科生殖道感染的新适应症 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102372728A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-03-14 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
CN102952147A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
CN105534919A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-05-04 | 阎虎林 | 头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物 |
-
2018
- 2018-08-28 CN CN201810990936.1A patent/CN110393719B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102952147A (zh) * | 2011-08-16 | 2013-03-06 | 台州市信友医药化工有限公司 | 一种舒巴坦酸的合成方法 |
CN102372728A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-03-14 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
CN105534919A (zh) * | 2016-03-07 | 2016-05-04 | 阎虎林 | 头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111233893A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-05 | 山东二叶制药有限公司 | 舒巴坦钠的制备工艺 |
CN111499658A (zh) * | 2020-04-25 | 2020-08-07 | 广东赛法洛药业有限公司 | 头孢哌酮药物制剂治疗子宫内膜炎及其他妇科生殖道感染的新适应症 |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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