CS262013B1 - Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové - Google Patents
Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové Download PDFInfo
- Publication number
- CS262013B1 CS262013B1 CS873399A CS339987A CS262013B1 CS 262013 B1 CS262013 B1 CS 262013B1 CS 873399 A CS873399 A CS 873399A CS 339987 A CS339987 A CS 339987A CS 262013 B1 CS262013 B1 CS 262013B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- aqueous solution
- reaction mixture
- sodium
- penicillanic acid
- salt
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 7
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims description 6
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 11
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002824 redox indicator Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Abstract
Řeěení se týká způsobu výroby sodná
soli aulfonu kyseliny jjenioilanová z
jejich surovin zbarvených roztoků, která
se čistí a odbarvují působením přebytku
nasyceného vodného roztoku manganistanu
draselného. Po odstranění přebytku manganistanu
redukčním činidlem, výhodně
pyrosiřičitanem sodným, se obvyklým zpracováním
získává v dobrem výtěžku žádaná
sodná sůl ve formě bezbarvé krystalická
substance.
Description
Vynález se týká způsobu výroby sodné soli sulfonu kyseliny penicilanové vzorce
CH
CH
COOIJa známé pod generickým názvem sulbaktam, používané v léčebné praxi jako inhibitor beta-laktamáz. Seta-Laktamázy jsou hydrolytické enzymy, produkované řadou rezistentních bakterií. Tyto enzymy otevírají beta-laktamový kruh biosyntetických i polosyntetických antibiotik, čímž ruší jejich antibakteriální účinnost. Proto tedy kombinace beta-laktamového antibiotika s účinným inhibitorem beta-laktamáz, jako je například sulbaktam, je jednou z cest vedoucích k překonání nežádoucí rezistence.
Známá výhodná syntéza sulbaktamu vychází z 6-aminopěnicilanové kyseliny, která se nejprve převádí v 6,6-dibromderivát a ten se potom oxiduje na sulfon. V posledním stupni se provádí katalytická dehydrobromace vedoucí k sulbaktamu.
Vážný problém v závěrečných stupních výroby sulbaktamu /a u antibiotik obecně/ předsta^mije získání čisté, bezbarvé substance, použitelné k přípravě lékové formy. Po katalytické dehydrobromaci totiž re25ultuje intenzivně zbftrvený vodný roztok sulbaktamu, barevné nečistoty přecházejí i do substance, kterou je nutno čistit, například krystalizací nebo přesrážením přes sůl s alkalickým kovem, a to vždy za cenu isnačných ztrát, snižujících efektivnost celé výroby.
Bylo tedy velice žádoucí mít k dispozici jednoduchý a účinný způsob čištění sulbaktamu, realizovatelný ve výrobním měřítku,
- 2 282 013 a to již po stupni katalytické dehydrobromace, jímž by bylo možno dokonale odbarvit reakční roztok a z tohoto roztoku pak izolovat substanci sulb akt amu, pokud možno v nejvyšším výtěžku a čistotě.
Bylo s překvapením zjištěno, že nežádoucí zbarveni reakčního roztoku po katalytické dehydrobromaci lze odstranit oxidací vhodným, selektivně působícím oxidačním činidlem, které reaguje pouze 8 barevnými příměsemi, ale žádaný produkt nijak neatakuje.
Na základě tohoto zjištění byl vypracován způsob výroby sodné soli sulfonu kyseliny penicilanové uvedeného vzorce, vycházející ze surové zbarvené soli, obsažené ve vodném roztoku, získaném zpracováním reakční směsi po katalytické dehydrobromaci 6,6-dibromderivátu sulfonu kyseliny penicilanové, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na výchozí zbarvený roztok působí vodným roztokem manganistanu draselného až do trvalého čer veného zbarvení reakční směsi a to se odstraní redukcí pyrósiřiči taném sodným, přidávaným ve formě substance nebo vodného roztoku.
Při realizaci způsobu podle vynálezu se s výhodou používá vodného roztoku manganistanu draselného nasyceného při teplotě 15 až 25 °C.
Odborníkovi je jasné, že k uvedenému účelu jsou použitelná i další oxidační činidla, například peroxid vodíku, persoli, perkyseliny apod., pokud je lze přesně dávkovat, pokud jsou zdravotně nezávadná, nekomplikují izolaci produktů a lze je spolehlivě oddělit od izolovaného produktu. A totéž platí i o redukčních činidlech, pokud by byla žádoucí náhrada pyrósiřičitanu sodného.
Pro výrobní praxi se však nejlépe osvědčil manganistan draselný ve formě nasyceného vodného roztoku. Výhody tohoto činidla spočívají především v tom, že je dostupné a levné, rozpustné v přijatelném objemu vody na roztok dostatečné koncentrace, lze je přesně dávkovat, protože současně funguje jako barevný redox-indikátor a nekomplikuje výrobní postup.
čistý produkt se po ukončené redukci získává zpravidla tak, že se reakční směs po přídavku organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla okyselí na jH 1 až 2, organická fáze se oddělí a v extraktu obsažený sulfon kyseliny penicilanové se převádí známým způsobem, například působením sodné soli kyseliny alfa-ethylkapro nové v sodnou sůl, která se izoluje. Způsobem podle vynálezu získaný produkt vyhovuje svými vlastnostmi požadavkům, které jsou
- 3 282 013 kladeny na substanci zpracovávanou do perorální lékové formy.
V následujících příkladech provedení je způsob podle vynálezu blíže ilustrován, přičemž samozřejmé není omezen pouze na podmínky v nich uvedené.
Příklad 1
K intentivně žlutě zbarvenému vodnému roztoku po katalytické dehydrobromaci, obsahujícímu asi 10 g sodné soli sulbaktamu, se za míchání přikapává vodný roztok 0,9 g manganistanu draselného v 15 ml vody tak dlouho, až reakční směs zůstane po dobu nejméně 10 min červeně zbarvena a vyloučí se oxid manganičitý. Potom se k reakční směsi přidají po částech 4 g pyrosiřičitanu sodného, reakční směs se odbarví a vyčiří za vzniku bezbarvého roztoku.
K tomu se přidá 50 ml ethylacetátu a reakční směs se za míchání okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /1 : 1/ na pH 1,9. Organická vrstva se oddělí, vodná kyselá vrstva se nasytí chloridem sodným a vytřepe jeětě 2x po 30 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuěí hezvodým síranem hořečnatým, zflitrují a k čirému filtrátu se přidá 23 ml ethylacetátového roztoku, obsahujícího ve 100 ml 30,8 g alfa-ethylkapronátu sodného. Po 1 h stání se vyloučená sodná sůl sulbaktamu odsaje, promyje malým množstvím ethylacetátu a petroletheru a dosuěí stáním na vzduchu. Získá se 8,5 g bezbarvé krystalické sodné soli sulbaktamu, s obsahem blízkým teoretickému, jež poskytuje jedinou skvrnu při tenkovrstevné chromatografii v systému butanol : kyselina octová : voda = 40 : 10 : 20.
Příklad 2
Ethylacetátový roztok o objemu 2400 ml, získaný zpracováním reakční směsi po dehydrobromaci, se přidává za míchání do suspenze 74 g hydrogenkarbonátu sodného ve 400 ml vody. Sulbaktam ve formě kyseliny přechází za vývoje oxidu uhličitého z extraktu do vody. Po přidání extraktu se pokračuje ještě 30 min v míchání, konečná hodnota pH vodného roztoku je 7,5 až 8,0. V dělicí nálevce se potom oddělí spodní zbarvená vodná vrstva, ethylaoetátová vrstva se dá stranou a dělicí nálevka se promyje 30 ml vody,
- 4 282 013 která se spoji s prvním vodným podílem na objem 0,65 až 0,70 litru. Spojené vodné podíly se za míchání okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5 až 7,0 a potom se přikape roztok 4 g manganistanu draselného ve 40 ml vody během 5 až 10 min. Po přidání manganistanu se červeně zbarvená reakční směs míchá ještě dalží 0,5 h, ke vzniklé suspenzi oxidu manganičitého se přikape roztok 12,6 £ pyrosiřičitanu sodného v minimálním množství vody, čímž vznikne čirý, bezbarvý roztok. K tomu se přidá 1 litr ethyl acetátu a reakční směs se za míchání okyselí 2N kyselinou chloro vodíkovou na pE 1,5 až 1,7. Vodný roztok se extrahuje ještě lx 0,7 a lx 0,6 litru ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým a podobně jako v příkladu 1 se izoluje sodná sůl sulbaktamu ve výtěžku 173 &, tj. 68 ji teorie, stejných vlastností jako v příkladu 1.
Claims (2)
1. Způsob výroby sodné soli sulfonu kyseliny penicilanové vzorce #-N0 COONa ze surové zbarvené soli, obsažené ve vodném roztoku, získaném zpracováním reakční směsi po katalytické dehydrobromaci 6,6-dibromderivátu sulfonu kyseliny penicilanové, vyznačující se tím, že se na výchozí zbarvený roztok působí vodným roztokem manganistanu draselného až do trvalého červeného zbarvení reakční smě si a to se odstraní redukcí pyrosiřičitanem sodným, přidávaným ve formě substance nebo vodného roztoku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se používá vodného roztoku manganistanu draselného nasyceného při teplotě 15 až 25 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873399A CS262013B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873399A CS262013B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS339987A1 CS339987A1 (en) | 1988-07-15 |
| CS262013B1 true CS262013B1 (cs) | 1989-02-10 |
Family
ID=5373931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873399A CS262013B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS262013B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112062779A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-12-11 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
-
1987
- 1987-05-12 CS CS873399A patent/CS262013B1/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112062779A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-12-11 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
| CN112062779B (zh) * | 2020-08-11 | 2021-07-30 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种舒巴坦钠的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS339987A1 (en) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1230113A (en) | Method for producing chemical compounds | |
| Baltzer et al. | Mutual pro-drugs of β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| US3939270A (en) | Pharmaceutical preparations containing α-aminopenicillins | |
| WO1988007988A1 (en) | Porphyrins, their syntheses and uses thereof | |
| US3961047A (en) | Esters of partricin derivatives | |
| CS262013B1 (cs) | Způaob výroby sodné soli aulfonu kyseliny penicilanové | |
| US4414226A (en) | 1,4-Naphtoquinone derivatives and their use in treating coccidiosis | |
| EP0138282B1 (en) | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| IE50506B1 (en) | 2-acetoxymethyl-penam s-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| NO143026B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater | |
| Ballio et al. | Identification of a compound related to 6-aminopenicillanic acid, isolated from culture media of Penicillium chrysogenum | |
| US5442058A (en) | Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides | |
| EP0213685B1 (en) | Process for the preparation of 6-amino penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid | |
| CN112321582B (zh) | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 | |
| CA2019432A1 (en) | 1,1-dioxopenicil-lanoyloxymethyl d-6-[ -(methyleneamino)phenylacetamido] penicillanate and a process for the preparation thereof | |
| CA1152982A (en) | Process and intermediates for penicillanic acid, 1,1-dioxide and esters thereof | |
| US3883511A (en) | New 6-aminopenicillanic acid derivative | |
| GB2070592A (en) | ???-Lactamase inhibitor | |
| FR2477546A1 (fr) | Composes carbapenemes et leurs procedes de preparation | |
| KR100230642B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 | |
| SU428608A3 (ru) | Способ получения сложных эфиров сульфоксида з-формил-7-ациламино-аз-цефалоспорановой кислоты 12 | |
| FI61517B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-d--(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenylacetamido) penicillansyra | |
| JPH0581593B2 (cs) | ||
| KR20000013423A (ko) | 무정형 세푸록심 악세틸의 합성방법 |