NO143026B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO143026B NO143026B NO751098A NO751098A NO143026B NO 143026 B NO143026 B NO 143026B NO 751098 A NO751098 A NO 751098A NO 751098 A NO751098 A NO 751098A NO 143026 B NO143026 B NO 143026B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lasalocid
- formula
- preparation
- halogen derivatives
- new
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZJLJFYPIJKWCY-ANXQGEBNSA-N 6-[(3r,4s,5s,7r)-7-[(2s,3s,5s)-5-ethyl-5-[(2r,5s)-5-ethyl-5-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxolan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxononyl]-2-hydroxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@@](CC)([C@@H](C)O)O1 XZJLJFYPIJKWCY-ANXQGEBNSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 13
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- BBMULGJBVDDDNI-UHFFFAOYSA-N lasalocid A Natural products C=1C=C(C)C(O)=C(C(O)=O)C=1CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(CC)C(C(C1)C)OC1(CC)C1CCC(O)(CC)C(C)O1 BBMULGJBVDDDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 description 3
- -1 morpholine Chemical class 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N [C].[S].[S] Chemical compound [C].[S].[S] RTEPBHXQWIXRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme halogenderivater med den generelle formel
hvor X er klor, brom eller jod,
og farrnasoytisk aksepterbare salter av disse forbindelser.
Det ble funnet, at de nye halogenderivater av formel I og deres farmasøytisk aksepterbare salter er virksomme overfor bak-terier og protozo'er. De skal derfor anvendes som legemiddel for bekjempelse av bakterier og protozo'er.
De nye halogenderivater av formel I og deres farmasoytisk aksepterbare salter fremstilles ifolge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte, som er karakterisert ved at man underkaster et salt av en forbindelse av formelen
en tilsvarende halogenering og, hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse av formel I til et farmasøytisk anvende-lig salt av denne. Halogeneringen av saltene av forbindelsene av formel II gjen-nomføres ifølge vanlige halogeneringsmetoder. F.eks. anvender man N-brom- eller N-klorsuccinimid i et halogenert, organisk opplosningsmiddel, som f. eks. kloroform, tetraklorkarbon eller metylenklorid. Temperaturen for denne omsetning ligger hensiktsmessig mellom romtemperatur og reaksjonsblandin-gens kokepunkt, idet reaksjonstiden varieres tilsvarende, f. eks. ca. 12 timer ved romtemperatur og ca. 10 minutter til ca. 2 timer ved tilbakelopstemperatur. Ifolge en annen utforelses-form benytter man brom, f.eks. i et av de foran angitte, halo-generte opplosningsmidler eller svovelkarbon, eller klor, f. eks. i tetraklorkarbon. Temperaturen for disse omsetninger ligger hensiktsmessig ved ca. -10°C til +10°C og reaksjonstiden på ca. 1 - 6 timer. Joderingen gjennomfores f.eks. ved hjelp av jodmonoklorid, f.eks. i iseddik ved ca. romtemperatur i ca. 15 minutter til ca. 2 timer, eller ved hjelp av jod i en organisk base, som f.eks. morfolin,ved ca. romtemperatur i ca. 5-7 dager.
De ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anvendte utgangs-forbindelser, d.v.s. saltene av forbindelsene av formel II, kan utvinnes ved fermentativ utvinning av forbindelsen av formel II og etterfølgende omdannelse ti et salt. Mikroorganismen som gir den nevnte forbindelse av formel II horer til stammen Streptomyces og ble isolert fra en i Hyde Park, Massachusetts funnet jordprove. Frysetorkede prover av den med laboratorie-betegnelsen X-537 benevnte kultur ble deponert i mikroorga-nismesamlingen i United States Department of Agriculture, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois, U.S.A., under nummeret NRRL 3382. Denne deponerte kultur er blitt gjort tilgjengelig for almenheten ved NRRL. Ved fermentering ved hjelp av den nevnte mikroorganisme får man et antibiotikum, som hittil ble identifisert som antibiotikum X-537A (Lasalocid A") . Etter analyse av denne forbindelse ble dens struktur fastslått som 6-/7(R)-[5(S)-etyl-5-(5(R)-etyltetrahydro-5-hydroksy-6(S)-metyl-2H-pyran-2(R)-yl)-tetra-hydro- 3 (S ) -metyl- 2 (S ) -f uryl ]- 4 (S ) -hydroksy- 3 (R) , 5(S)-dimetyl-6-oksononyl/-2,3-kreso tinsyre, d.v.s. en forbindelse av formelen
Fermenteringen gir likeledes en isomer av antibiotikummet Lasalocid A, d.v.s. forbindelsen av formel II
med det kjemiske navn
6-/7(R)_[5(S)-etyl-5-(5-(S)-etyltetrahydro-5-(1(R)-hydroksy-etyl)-furan-2(R)-yl)-tetrahydro-3(S)-metyl-2(S)- furyl]-4(S)-hydroksy-3 (R) , 5 (S ) -dimetyl-6-oksononyl^-2, 3-kres o tinsyre. Sistnevnte forbindelser benevnes likeledes Iso-lasalocid A.
Iso-lasalocid A kan fremstilles ved fermentering av et egnet næringsmedium med Streptomyces X-537 under luftede, submerse betingelser, hvorved pH-verdien for gjæringsvæsken innstilles på ca. ndytral reaksjon, d.v.s. ca. 6,5 - 7,5. Det anvendte næringsmedium inneholder en nitrogenkilde, som f.eks. gjær eller et gjærprodukt, maismel og bønnemel, fortrinnsvis soyabønnemel; salter som f.eks. kaliumfosfat, kal-siumkarbonat og sporelementer, en karbohydratkilde, som f.eks. sukker og melasse, fortrinnsvis stivelse, og et vegetabilsk eller animalsk fett eller olje, som f.eks. soyabønneolje eller smultolje som karbonkilde og for skumbekjempelse. Gjæringen gjennomføres ved svakt forhøyet temperatur, d.v.s. mellom ca. 2 5°C og 3 5°C; fortrinnsvis arbeider man ved ca. 31°C. Etter en inkubasjonstid på ca. 4 til 9 dager filtreres gjæringsvæsken og antibiotikumet utvinnes ved ekstraksjon.
Etter endt fermentering kan mange metoder anvendes for isolering og rensning av Iso-lasalocid A. Egnede metoder er: Ekstraksjon med opplosningsmidler som f.eks. intermitterende ekstraksjon eller ekstraksjon ved "væske-væske" motstrømsfordelings-fremgangsmåten, såvel som også geldiffusjonskromatografi i et ikke-vandig system.
Saltene av Iso-lasalocid A kan fremstilles etter vanlige metoder, f.eks. ved å gå ut fra den frie syre av antibiotikumet etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved vasking av den frie syre i opplosning med en egnet base henholdsvis et egnet salt. Egnede baser for dette formål er f.eks. alkalimetallba-ser som f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; jordalkali-metallbaser som kalsiumhydroksyd og bariumhydroksyd, og ammoni-umhydroksyd, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, som kan anvendes for fremstillingen av farmasøytisk aksepterbare salter ifølge oppfinnelsen, er f.eks. karbonater, bikarbonater og sulfater.
Virkningen av forbindelsene av formel I og deres farmasoytisk aksepterbare salter anskueliggjøres ved de nedenfor stående virkningsdata for bromforbindelsen, d.v.s. forbindelsen av formel I, hvor X er brom, overfor et.antall grampositive bakterier:
Den relative antibiotiske virkning for bromderivatet in vitro overfor Bacillus sp. TA i sammenligning med det rene antibiotikum Lasalocid A ble undersokt ved hjelp av agar-diffusjons-metoden på hullplater. Bromderivatet viste en prosentuell rela-tiv virkning in vitro i sammenligning med Lasalocid A på 75. På den andre side viser bromderivatet av Iso-lasalocid A en betydelig mindre toksisitet på mus, idet LD 50 er >2000 mg/kg p.o. i sammenligning med ca. 150 mg/kg p.o. for Lasalocid A.Isolasalocid og dets 5-halogenderivater
Lasalocid og dets 5-halogenderivater
Forbindelser med formel I<1>, hvori X* = H er kjent fra Am. Chem. Soc. Abstracts of Papers, 167th ACS National Meeting, Los Angeles, California, mars 31. - april 5., 1974, MEDI-50.
Forbindelser med formel I<*>hvori X<*>= Cl, Br og J er nye.
Forbindelser med formel II<*>hvori x'= H, Cl, Br og J er kjent fra det norske patent 128 767.
De nye forbindelser I/X = Cl, Br og J ble sammenlignet med de kjente med hensyn til antimikrobiell virkning in vitro (MIC, mg/ml) ved hjelp av agardiffusjonsmetoden. Overlegen virkning ble fastslått ved de følgende mikroorganismer:
A. Sammenligning med forbindelse l'/ x' 1 H:
B. Sammenligning med forbindelsene Il'/ X* = Cl, Br, J
EKSEMPEL 1
Fremstilling av bromderivatet av Iso- lasalocid A
En opplosning av 3,67 2 g av natriumsaltet av Iso-lasalocid A
i 500 ml metylenklorid tilsettes ved 3°C langsomt i lopet av 1 time 0,323 ml brom i 50 ml metylenklorid. Oppløsningen opp-varmes etter 1 time langsomt til 15°C og tilsettes 1 liter vann. Opplosningsmiddelskiktet skilles fra og vaskes sukses-sivt med vandig natriumbisulfitopplosning, vandig natriumkarbonatopplosning og vann. Oppløsningen torkes over natrium-sulfat og konsentreres til en olje, fra hvilken det utvinnes 2,1 g krystaller etter tilsetning av aceton/heksan. Det krystallinske materiale opploses i metylenklorid og vaskes med 1-N vandig saltsyre. Opplosningsmiddelskiktet konsentreres til et lite volum og etter tilsetning av aceton/heksan omkrystalli-seres fra vandig metanol. Man får bromderivatet av Iso-lasar . locid A med smeltepunkt 185 - 186°C.
Det foran som utgangsmateriale anvendte natriumsalt av Iso-lasalocid A kan fremstilles som folger:
Fremstilling av Iso- lasalocid A
Streptomyces-organismen dyrkes under luftede, submerse betingelser i rysteflasker. pH-verdien for gjæringsvæsken innstilles på 6,5 - 7,5 ved tilsetning av vandig kaliumhydroksydopplosning, deretter steriliseres gjæringsvæsken. En beholdergjæ-ring gjennomføres, i hvilken et 5 - 10 %'s inokulum bestående av en 3 dagers gammel submers kultur fra de luftede flasker anvendes. Næringsmediet inneholder 2% gule spaltede erter, 1 % maisstivelse, 0,1 % dikaliumfosfat og 2 % smultolje. Gjæringen gjennomfdres ved 28°C under positivt lufttrykk, hvorved luft-mengder på 150-3O0 1 pr, 1 opplosning blåses inn. Gjæringen avbry-tes etter 6 dager, gjæringsvæsken filtreres og antibiotikumet utvinnes ved ekstraksjon. Ekstraksjonen gjennomføres som folger :
204 1 gjæringsvæske filtreres. Den våte filterkake slemmes
opp i 100 1 etylacetat og blandingen.rores over natten ved romtemperatur. Etter filtrering skilles det vandige skikt fra og kastes. Etylacetatopplosningen, som inneholder en antibio-tikumkonsentrasjon tilsvarende 30 millioner Bacillus E-enheter, konsentreres under redusert trykk til 3 1, vaskes med 10 %'s vandig natriumkarbonatopplosning og torkes over vannfritt na-triumsulfat.
Etter ytterligere konsentrering til 300 ml og fortynning med 350 ml petroleter (kokepunkt 50-60°C) skilles 41 g fast substans fra, som ved proven resulterer i 25 millioner Bacillus-E-enheter. Denne faste substans ekstraheres derpå i et Soxhlet-apparat med 4 1 petroleter (kokepunkt 50-60<0>C) i 40 timer.
Ekstraktet dampes inn til torrhet under redusert trykk og
den erholdte krystallinske rest suspenderes i petroleter. Den oppnådde opplosning filtreres. Filtratet inneholder Iso-lasalocid A.
Isolering av Iso- lasalocid A
En porsjon, av det konsentrerte filtrat fra den foran beskrevne fremgangsmåte kromatograferes på et med 200 små ror (som hvert kan inneholde 80 ml) utstyrt motstromsfordelingsapparat. Proven opploses i 160 ml av de blandete faser (heptan:etylacetat: metanol:vann 27:18:18:2) og oppløsningen innfores i de to forste små ror. Etter 380 fordelinger oppnås de fSigende frak-sjoner etter avdampning av opplosningsmidlet: A. Blanding av Lasalocid-homologer B, C, D og E. Disse homologer har en struktur som avviker fra Lasalocid A og Iso-lasalocid A.
B. Lasalocid A
C. Rått Iso-lasalocid A.
Fraksjon C foreligger i rå form og inneholder natrium og kalium som salter. Den opploses i metylenklorid og vaskes med 0,1-N vandig saltsyre, hvorved det rensede Iso-lasalocid A oppnås som fri syre. Det slik isolerte Iso-lasalocid A smelter ved 183 - 185°C.
Fremstilling av natriumsaltet av Iso- lasalocid A
Ca. 100 mg Iso-lasalocid A opploses i metylenklorid og behandles med en mettet opplosning av natriumkarbonat. Opplosningsmiddelskiktet konsentreres med heksan, hvorved man får 10 4 mg krystallinsk natriumsalt av Iso-lasalocid, som smelter ved 183 - 183,5°C.
Andre salter av Iso-lasalocid A, som likeledes kan tilsettes for fremstillingen av halogenderivatene av formel I, kan oppnås som folger:
Fremstilling av kaliumsaltet av Iso- lasalocid A
Ca. 387 mg Iso-lasalocid A opploses i 200 ml etylacetat og behandles med 0,2-N vandig kaliumhydroksydopplosning. Opplosningsmiddelskiktet torkes over kaliumkarbonat og konsentreres under redusert trykk. Man oppnår ca. 360 mg av kaliumsaltet av "Iso-lasalocid A" som fargelost skum.
Fremstilling av bariumsaltet av Iso- lasalocid A
Ca. 0,77 g Iso-lasalocid A opploses i metylenklorid og behandles med en mettet vandig bariumhydroksydopplosning. Opplosnings-middelfasen skilles fra og konsentreres under redusert trykk. Man får ca. 0,62 g av bariumsaltet av Iso-lasalocid A som skum.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme halogenderivater med den generelle formelhvor X er klor, brom eller jod, og farmasøytisk aksepterbare salter av disse forbindelser,karakterisert ved at man underkaster et salt av en forbindelse av formelen en tilsvarende halogenering og, hvis onsket, overforer en erholdt forbindelse av formel I i et farmasøytisk aksepterbart salt av denne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/457,298 US3944573A (en) | 1974-04-02 | 1974-04-02 | Iso-lasalocid A |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751098L NO751098L (no) | 1975-10-03 |
| NO143026B true NO143026B (no) | 1980-08-25 |
| NO143026C NO143026C (no) | 1980-12-03 |
Family
ID=23816183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751098A NO143026C (no) | 1974-04-02 | 1975-04-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3944573A (no) |
| JP (1) | JPS50140439A (no) |
| AR (1) | AR212801A1 (no) |
| AT (1) | AT345455B (no) |
| BE (1) | BE827416A (no) |
| CA (1) | CA1042907A (no) |
| CH (1) | CH594653A5 (no) |
| DD (1) | DD119228A5 (no) |
| DE (1) | DE2514185A1 (no) |
| DK (1) | DK138321B (no) |
| ES (1) | ES436176A1 (no) |
| FI (1) | FI750967A (no) |
| FR (1) | FR2265362B1 (no) |
| GB (1) | GB1501144A (no) |
| IE (1) | IE40897B1 (no) |
| IL (1) | IL46969A (no) |
| LU (1) | LU72177A1 (no) |
| NL (1) | NL7503906A (no) |
| NO (1) | NO143026C (no) |
| PH (1) | PH12450A (no) |
| SE (1) | SE417713B (no) |
| SU (1) | SU648099A3 (no) |
| ZA (1) | ZA751802B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164586A (en) * | 1974-07-19 | 1979-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic agent for improving cardiovascular function |
| US4228293A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-14 | Eli Lilly And Company | Iodo-A-23187 derivatives |
| US4227003A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Bromo-A-23187 derivatives |
| US4227002A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Halo-A-23187 derivatives |
| US4302450A (en) * | 1979-01-15 | 1981-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyether ionophores as antiobesity and hypotriglyceridemic agents |
| US4218443A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyether ionophores as antiobesity and hypotriglyceridemic agents |
| IE49936B1 (en) * | 1979-07-11 | 1986-01-08 | Int Minerals & Chem Corp | Zinc-containing antibiotic agents |
| US4288629A (en) * | 1980-04-03 | 1981-09-08 | American Cyanamid Company | 1-Hydroxymethyl-11-deoxy-15-hydroxy-prosten-1-ol-derivatives |
| US4410712A (en) * | 1982-03-10 | 1983-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotics X-14873 A, G and H |
| BR9106937A (pt) * | 1990-10-01 | 1993-08-17 | Pfizer | Antibiotico de eteres policiclicos promotor de crescimento e anti-coccidicos |
| CN116836892B (zh) * | 2023-08-30 | 2023-11-14 | 中国热带农业科学院三亚研究院 | 一种同时产生香豆素和水杨酸的5406链霉菌培养方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3702333A (en) * | 1967-08-11 | 1972-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Cyclopropanecarboxylic acid esters possessing pesticidal properties |
-
1974
- 1974-04-02 US US05/457,298 patent/US3944573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-03-20 CH CH356775A patent/CH594653A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 ZA ZA00751802A patent/ZA751802B/xx unknown
- 1975-03-31 PH PH16996A patent/PH12450A/en unknown
- 1975-03-31 IL IL46969A patent/IL46969A/xx unknown
- 1975-04-01 GB GB13219/75A patent/GB1501144A/en not_active Expired
- 1975-04-01 SE SE7503717A patent/SE417713B/xx unknown
- 1975-04-01 AR AR258207A patent/AR212801A1/es active
- 1975-04-01 NO NO751098A patent/NO143026C/no unknown
- 1975-04-01 BE BE154968A patent/BE827416A/xx unknown
- 1975-04-01 FI FI750967A patent/FI750967A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 AT AT244775A patent/AT345455B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 CA CA223,495A patent/CA1042907A/en not_active Expired
- 1975-04-01 DD DD185151A patent/DD119228A5/xx unknown
- 1975-04-01 SU SU752117908A patent/SU648099A3/ru active
- 1975-04-01 ES ES436176A patent/ES436176A1/es not_active Expired
- 1975-04-01 DK DK137775AA patent/DK138321B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 FR FR7510094A patent/FR2265362B1/fr not_active Expired
- 1975-04-01 DE DE19752514185 patent/DE2514185A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-01 LU LU72177A patent/LU72177A1/xx unknown
- 1975-04-02 IE IE719/75A patent/IE40897B1/xx unknown
- 1975-04-02 NL NL7503906A patent/NL7503906A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-02 JP JP50040214A patent/JPS50140439A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD119228A5 (no) | 1976-04-12 |
| DE2514185A1 (de) | 1975-10-09 |
| SU648099A3 (ru) | 1979-02-15 |
| BE827416A (fr) | 1975-10-01 |
| AT345455B (de) | 1978-09-25 |
| ES436176A1 (es) | 1977-02-01 |
| FR2265362A1 (no) | 1975-10-24 |
| CA1042907A (en) | 1978-11-21 |
| FR2265362B1 (no) | 1979-02-23 |
| SE7503717L (no) | 1975-10-03 |
| CH594653A5 (no) | 1978-01-13 |
| IE40897L (en) | 1975-10-02 |
| PH12450A (en) | 1979-03-08 |
| GB1501144A (en) | 1978-02-15 |
| FI750967A (no) | 1975-10-03 |
| IE40897B1 (en) | 1979-09-12 |
| JPS50140439A (no) | 1975-11-11 |
| DK138321B (da) | 1978-08-14 |
| AR212801A1 (es) | 1978-10-13 |
| NO143026C (no) | 1980-12-03 |
| NL7503906A (nl) | 1975-10-06 |
| AU7974175A (en) | 1976-10-07 |
| NO751098L (no) | 1975-10-03 |
| ZA751802B (en) | 1976-02-25 |
| DK137775A (no) | 1975-10-03 |
| LU72177A1 (no) | 1977-02-01 |
| IL46969A (en) | 1978-09-29 |
| ATA244775A (de) | 1978-01-15 |
| US3944573A (en) | 1976-03-16 |
| IL46969A0 (en) | 1975-05-22 |
| DK138321C (no) | 1979-01-22 |
| SE417713B (sv) | 1981-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO143026B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater | |
| JPH0216756B2 (no) | ||
| NO783545L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av deoksynarasinantibiotisk kompleks | |
| US2773878A (en) | Cycloserine and production thereof | |
| DE2445581C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Gluconsäure-dlactam | |
| JP2833181B2 (ja) | Ｆｒ９０１３７５物質およびその製造法 | |
| EP0015388B1 (de) | 1-Desoxynojirimycin-Herstellung | |
| US3701787A (en) | Preparation of 5,6-dihydro-5-hydroxy-6-propenyl-2-pyrone by fermentation and derivatives thereof | |
| FI57614B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya polyeterantibiotika | |
| EP0046641B1 (en) | Novel antibiotics, the microbiological preparation of antibiotics, and a novel microorganism | |
| EP0056290A2 (en) | Novel macrolidic antibiotics having antibiotic activity, process and microorganism for their preparation, and related pharmaceutical compositions | |
| US4206129A (en) | Antibiotic SM-173B | |
| US4753959A (en) | Antibiotic lactone compound | |
| US3314853A (en) | Rubiflavin and a process for making same using streptomyces griseus | |
| JP2849832B2 (ja) | 抗生物質及びその製造方法 | |
| US4216206A (en) | Antibiotics S 53210/A-I, S 53210/A-II and S 53210/A-III | |
| US3711605A (en) | Antibiotic a150a | |
| JPH05170769A (ja) | 新規ｑ−１１２７０化合物又はその製造法 | |
| US4719109A (en) | EM5596--an antibiotic | |
| JP3192723B2 (ja) | 新規マクロライド抗生物質ｓｆ２７４８ｂ物質、ｓｆ２７４８ｃ１物質、ｓｆ２７４８ｄ物質およびｓｆ２７４８ｅ物質ならびにその製造法 | |
| US3644176A (en) | Synthesis of 6-hydroxynicotine | |
| US3555075A (en) | Novel antifungal agents | |
| NO132241B (no) | ||
| DE19781792B4 (de) | 6,7-Disubstituierte 8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäuren, Fermentationsverfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung | |
| JPH0329053B2 (no) |