CN103288724A - 一种氟尼辛与卡马西平共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟尼辛与卡马西平共晶及其制备方法；由2个氟尼辛分子与2个卡马西平分子通过氢键作用组成氟尼辛卡马西平共晶基本结构单元；共晶结构通过氟尼辛氮杂环上的羧酸基与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成7元环形式的氟尼辛与卡马西平的二聚体，氢键作用形式为O-H···N；该共晶空间群为三斜晶系，其轴长a=7.5791～7.5796，b=11.963～11.965，c=15.342～15.343，轴角α=86.83°～86.86°，β=78.41°～78.45°，γ=83.79°～83.82°。本发明为进一步拓宽两种药物的固体形态，修饰药物的物理化学性质，提高药效和生物利用度提供了可能。
Description
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及一种氟尼辛与卡马西平共晶及其制备方法。
背景技术
“共晶”这个词最早是由Schmidt和Snipes在1967年用来描述嘧啶和嘌呤的复合晶体分子，虽然共晶在100多年前就被人们所发现，但是在1960年前有关共晶的报道非常少。共晶的定义一直存在着争议，超分子化学和晶体工程概念认为共晶是不同种类的分子间发生特殊的选择性相互作用而形成的具有特定结构的分子有序组合体。
共晶是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学和分子识别三者之间相互平衡的结果。在共晶体系中，不同分子间的相互作用主要分为氢键、卤键、π堆积作用和范德华力。研究发现，共晶组元之间往往不仅仅只存在单一的分子间作用力，而是通过多种作用力相互间达到平衡，从而构成稳定晶格。
近年来，对活性药物成分（API）的固体形态的研究已经成为新药开发和设计的一个重要方面。而将极具发展潜力的共结晶技术引入制药行业，把共晶作为一种可以快速、有效的改善活性药物成分的物理化学性质的新手段，已经越来越引起国内外研究学者的广泛关注。共晶不仅提供了一种不需要破坏和产生共价键就能达到修饰药物活性成分（API）的物理和化学性质的机会，而且共晶药物与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异。对于API，大多数都带有能够形成共价键的官能团，具有外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成共晶，也正是这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。共晶技术不仅可以改进离子型或者非离子型活性药物成分的理化性质，还可以大大缩短新药开发的研究周期和人力与资金成本，获得拥有自主知识产权的药物产品。
本发明所选用原料药氟尼辛作为药物活性成分，以卡马西平为配体，从而得到一种新型结构的有机药物共晶。
本发明中用到的氟尼辛，分子式为C14H11F3N2O2，化学名称为2-（2-甲基-3-三氟甲基）苯胺基-吡啶-3-羧酸，其结构式如a所示。本发明中用到的配体为卡马西平，分子式为 C15H12N2O，化学名称为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其结构式如b所示。
卡马西平分子结构简单，带有酰胺官能团的氮杂环，因此具有两个氢键供体和两个氢键受体，其酰胺基具有自我互补性。已经有很多关于卡马西平共晶的报道，例如：卡马西平-烟酰胺共晶、卡马西平-糖精共晶、卡马西平-丙二酸共晶、卡马西平-均苯三甲酸共晶等几十种共晶，但是到目前为止还没有关于卡马西平与其他药物的共晶，本发明选择氟尼辛药物与卡马西平药物为活性成分，制备它们的共晶，开拓药物分子的多样性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的氟尼辛与卡马西平共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其进行表征和测试。
本发明中得到的共晶结构概括如下：晶胞是由2个氟尼辛分子和2个卡马西平分子通过氢键作用组成氟尼辛卡马西平共晶基本结构单元。氟尼辛分子与卡马西平分子通过氟尼辛氮杂环上的羧酸基与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成氟尼辛与卡马西平的二聚体，氢键作用形式为O-H···N。两分子之间通过氢键作用形成7元环，氟尼辛分子中的苯环平面与卡马西平中苯环平面垂直。如图1、图2所示。
本发明得到的氟尼辛卡马西平共晶空间群为三斜晶系，其轴长a=7.5791～7.5796，b=11.963～11.965，c=15.342～15.343，轴角α=86.83°～86.86°，β=78.41°～78.45°，γ=83.79°～83.82°。
本发明所述的氟尼辛与卡马西平共晶以乙醇或者丙酮为溶剂，采用冷却结晶方式或者溶剂助磨方法制备得到。通过冷却溶液析出晶体，或者是在溶剂作用下进行机械研磨得到共晶。
本发明的氟尼辛与卡马西平共晶的制备方法，采用溶液冷却结晶方法，具体步骤如下：
（1）将摩尔比为2:1～1:2的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内，同时加入乙醇溶剂或者丙酮溶剂，体系中溶质总含量比例为10%～20%；
（2）将体系升温到50～60℃，直到溶质完全溶解；
（3）体系以0.05～2℃/min速率降温，降温过程会出晶，降温终点温度为25～45℃；
（4）过滤晶体，干燥，得到氟尼辛卡马西平的共晶。
本发明的氟尼辛与卡马西平共晶还可以通过机械力的作用制备，溶剂助磨形成共晶，具体步骤如下：
（1）将摩尔比为1.2:1～1:1.2的氟尼辛和卡马西平置于球磨罐中，同时加入乙醇溶剂或者丙酮溶剂，溶剂质量为固体总质量的5%～10%；
（2）将振动频率设定为20赫兹～30赫兹，研磨时间为30min～60min；
（3）将研磨后的产品烘干得到氟尼辛卡马西平的共晶。
采用溶剂助磨形成共晶氟尼辛与卡马西平的摩尔比优选为1:1。
本发明中用于研磨的球磨仪和检测共晶结构的仪器如下：
1、研磨是用德国莱驰生产的MM400混合型球磨仪
2、共晶结构由日本理学Rigaku r-axis rapid II X-射线单晶衍射仪测定；
3、固体粉末衍射XRD是由Rigaku D/MAX2500X-射线粉末衍射仪测定
目前市场上现有的氟尼辛，主要是将其制备成有机盐类出售，例如：氟尼辛葡甲胺，用于镇痛和消炎。卡马西平是一种抗癫痫，精神性药物。由于卡马西平分子结构中含有易形成共价键的官能团，所以常用于共晶筛选。本发明选择氟尼辛和卡马西平制备共晶，是为了进一步拓宽两种药物的固体形态，修饰药物的物理化学性质例如熔点、稳定性。溶解性。分散速率等进一步提高药效和生物利用度提供了可能。
附图说明
附图1：氟尼辛卡马西平共晶结构示意图：
如图所示，2个氟尼辛分子和2个卡马西平分子通过氢键作用组成氟尼辛卡马西平共晶基本结构单元。氟尼辛分子与卡马西平分子通过氟尼辛氮杂环上的羧酸基与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成氟尼辛与卡马西平的二聚体，氢键作用形式为O-H···N。两分子之间通过氢键作用形成7元环，氟尼辛分子中的苯环平面与卡马西平中苯环平面垂直。
附图2：氟尼辛卡马西平共晶、氟尼辛和卡马西平XRD谱图。
附图3：下面各个实施例最终产品的XRD图，从图谱中可以看出产品都为氟尼辛卡马西平共晶。
具体实施例子
下面实施例子对本发明作进一步的阐述，氟尼辛卡马西平共晶制备过程如下：
实施例1：
冷却结晶制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取5.92g氟尼辛，2.36g卡马西平，摩尔比为2:1，74.5g无水乙醇，固体占体系总质量的10%，加入到结晶器，加热到52℃，搅拌溶解完全；
2）溶液经过60min降温到50min，在50℃恒温养晶30min；
3）体系以0.05℃/min冷却到40℃，过滤晶体
4）将晶体在50℃烘箱干燥3h，得到氟尼辛卡马西平共晶产品，称重质量为3.77g。
实施例2：
冷却结晶制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取4.44g氟尼辛，3.54g卡马西平，摩尔比为1:1，45.2g无水乙醇，固体占体系总质量的15%，加入到结晶器，加热到55℃，搅拌溶解；
2）溶液经60min冷却到50℃，在50℃恒温养晶30min；
3）体系以1℃/min降到30℃，过滤晶体；
4）将晶体在50℃烘箱干燥3h，得到氟尼辛卡马西平共晶产品，称重质量为5.97g。
实施例3：
冷却结晶制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取5.92g氟尼辛，4.72g卡马西平，摩尔比为1:1，42.56g无水乙醇，固体占体系总质量的20%，加入到结晶器，加热到60℃，搅拌溶解；
2）溶液经40min冷却到53℃，在53℃恒温养晶40min；
3）体系以0.2℃/min降到45℃，过滤晶体；
将晶体在50℃烘箱干燥3h，得到氟尼辛卡马西平共晶产品，称重质量为7.94g。
实施例4：
冷却结晶制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取2.96g氟尼辛，4.72g卡马西平，摩尔比为1:2，30.7g丙酮，固体占体系总质量的20%，加入到结晶器，加热到50℃，搅拌溶解；
2）体系以2℃/min降到40℃，在40℃恒温养晶60min；
3）养晶结束后，以0.5℃/min降温到25℃，过滤晶体；
4）将晶体在50℃烘箱干燥3h，得到氟尼辛卡马西平共晶产品，称重质量为3.56g。
实施例5：
溶剂助磨制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取0.355g氟尼辛，0.236g卡马西平，摩尔比为1.2:1，放置到球磨罐中，滴加0.03g无水乙醇溶剂，溶剂质量为固体质量的5%；
2）球磨仪振动频率设定为20赫兹，研磨时间为60min；
3）将研磨得到的产品烘干即为氟尼辛卡马西平共晶。
实施例6：
溶剂助磨制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取0.296g氟尼辛，0.236g卡马西平，摩尔比为1:1，放置到球磨罐中，滴加0.04g无水乙醇溶剂，溶剂质量为固体质量的7.5%；
2）球磨仪振动频率设为25赫兹，研磨时间为40min；
3）将研磨得到的产品烘干即为氟尼辛卡马西平共晶
实施例7：
溶剂助磨制备氟尼辛卡马西平共晶：
1）称取0.296g氟尼辛，0.283g卡马西平，摩尔比为1:1.2，放置到球磨罐中，滴加0.058g丙酮溶剂，溶剂质量为固体质量的10%；
2）球磨仪振动频率设为30赫兹，研磨时间为30min；
3）将研磨得到的产品烘干即为氟尼辛卡马西平共晶。
上述实施例制备的共晶，采用研磨的球磨仪和检测共晶结构的仪器如下：
1、研磨是用德国莱驰生产的MM400混合型球磨仪
2、共晶结构由日本理学Rigaku r-axis rapid II X-射线单晶衍射仪测定；
3、固体粉末衍射XRD是由Rigaku D/MAX2500X-射线粉末衍射仪测定
如图3所示，各个实施例最终产品的XRD图，从图谱中可以看出产品都为氟尼辛卡马西平共晶 。
Claims (4)
1.一种氟尼辛与卡马西平共晶，其特征在于：由2个氟尼辛分子与2个卡马西平分子通过氢键作用组成氟尼辛卡马西平共晶基本结构单元；共晶结构通过氟尼辛氮杂环上的羧酸基与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成7元环形式的氟尼辛与卡马西平的二聚体，氢键作用形式为O-H···N；该共晶空间群为三斜晶系，其轴长a=7.5791～7.5796，b=11.963～11.965，c=15.342～15.343，轴角α=86.83°～86.86°，β=78.41°～78.45°，γ=83.79°～83.82°。
2.权利要求1的氟尼辛与卡马西平共晶的制备方法，其特征是采用溶液冷却结晶方法，具体步骤如下：
（1）将摩尔比为2:1～1:2的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内，同时加入乙醇溶剂或者丙酮溶剂，体系中溶质总含量比例为10%～20%；
（2）将体系升温到50～60℃，直到溶质完全溶解；
（3）体系以0.05～2℃/min速率降温，降温过程会出晶，降温终点温度为25～45℃；
（4）过滤晶体，干燥，得到氟尼辛卡马西平的共晶。
3.权利要求1的氟尼辛与卡马西平共晶的制备方法，其特征是通过机械力的作用，溶剂助磨形成共晶，具体步骤如下：
（1）将摩尔比为1.2:1～1:1.2的氟尼辛和卡马西平置于球磨罐中，同时加入乙醇溶剂或者丙酮溶剂，溶剂质量为固体总质量的5%～10%；
（2）将振动频率设定为20赫兹～30赫兹，研磨时间为30min～60min；
（3）将研磨后的产品烘干得到氟尼辛卡马西平的共晶。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是氟尼辛与卡马西平的摩尔比为1:1。
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