CN101269072A - 含量稳定的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含量稳定的含β－内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林钠、β－内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。本发明的药物组合物在与临床常规输液以任意比例稀释给药时，其中的哌拉西林钠的含量均能保持稳定、溶解快速、不产生结晶和降解产物，且不受气温的影响。本发明的制备方法简单、效率高，适用于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种活性成分含量稳定的药物组合物。具体地说，涉及一种能在与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，其中哌拉西林钠的含量都能保持稳定，且溶解快速、不产生结晶和降解产物、不受气温影响的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物。
背景技术
哌拉西林钠是一种半合成青霉素类抗生素，抗菌谱广、副反应小，被广泛地应用于临床。但在临床应用过程中，人们发现含哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂溶于输液中经常会出现混浊，哌拉西林钠的含量下降，从而终止使用。尤其在我国的北方地区的冬、春季，气温明显低于10℃时温度时，加入输液中，更经常会出现哌拉西林钠含量下降，哌拉西林钠析出而产生不溶或乳白色混浊现象而无法使用，从而使得临床使用受到巨大的限制。
哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂在溶液中含量的稳定性与pH值高低关系密切。哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂的pH值在4.5～6.5时最为稳定。当溶液pH值＜4.5时，会因部分哌拉西林钠的可逆性析出而产生外观混浊，且溶液中哌拉西林钠含量迅速下降，不符合药典规定，临床不能使用。当pH值＞6.5时，又极易分解，会破坏哌拉西林钠结构，且其水解产物青霉素烯酸可致变态反应，导致严重不良反应的发生。
专利文献CN1732930A(申请号为200510012752.0)，公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它是由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3～4∶0.8～1.2的重量份比原料混合而成。此发明存在如下不足之处：哌拉西林钠与他唑巴坦钠的复合制剂在临床使用时必须将其溶于稀释剂中方可使用，目前临床上最常用作溶解的稀释剂为5％或10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖盐水，其pH值在3.8左右，均偏酸性，用此输液来溶解哌拉西林钠与他唑巴坦钠的复合制剂后，此时输液的PH值为4.0左右，哌拉西林钠就会可逆性析出而产生不溶或乳白色混浊现象，溶液中哌拉西林钠含量下降，影响疗效，并且析出的哌拉西林钠结晶物一旦不小心流入病人的体内将造成重大的医疗事故。这给临床用药带来很大的不便和危险，并延缓病人的给药时间，导致护士对使用该药产生抵制情绪，影响临床使用。
哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂中的哌拉西林钠溶解性极差，自然溶解需2h左右，溶药时费时、费力，给繁忙的临床护理工作带来许多不便，给病人带来用药延迟的缺点。针对这一棘手的护理问题，宋林萍等在《护理研究》，2006年4月，第20卷第4期，中旬版(总第175期)中提出在哌拉西林钠快速溶解方法的临床研究中，借助WZR-D950型药用振荡器的机械振荡作用，提高药物分子在溶液中的运动速度，从而加快药物溶解速度。但此方法存在如下问题：1、此方法只是用物理的方法加快溶解速度，当环境温度低10度时，不能完全解决哌拉西林钠的溶解问题；2、要求配药时必须选用注射用水或0.9％氯化钠溶液，而不能采用偏酸性葡萄糖溶液或5％葡萄糖盐水，否则仍不溶解。3、无助于解决溶液的哌拉西林钠含量下降，效价降低的问题。
专利文献CN101129360A(申请号200710053240.8)公开了易溶解的抗菌药物组合药物制剂、制备方法及用途，此发明是由组分A：哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物，组分B：药学上可接受的路易斯酸或碱，包括水溶性碱金属或碱土金属的盐、水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种。把组分A和组分B混合装成一瓶，或把组分A和组分B分装成两瓶放在一个包装盒中，组成组合式注射剂。但不管如何分装，一瓶或二瓶，仍有如下不足之处无法解决：1、因β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物的pH值在4.5～6.5时最为稳定，范围很窄，只要微量的碱就可使溶液的pH值超过6.5，从而破坏哌拉西林钠的内酰胺环结构，产生副产物，导致不良反应的发生。因此必须严格控制碱的用量，而如此微量(几十分之几毫克)，在目前的生产条件下是很难生产成单独的一瓶B；2、两瓶组合不但增加了包装成本，临床使用起来非常麻烦，针头的来回穿刺增加了药物污染的机会；3、配药时加液溶解过程中，常用的助溶剂碳酸钠或碳酸氢钠，会产生气体，使瓶内压力增高。由于过高的瓶内压力，致使在抽药过程中易将针管活塞顶出，或是在输液早期自通气管有液体溢出，造成剂量不足或药物污染；4、作为助溶剂的碳酸钠或碳酸氢钠是弱酸强碱化合物，溶于酸性溶液时，可反应放出CO2。而临床常用的输液如5％葡萄糖液、10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖盐水均偏酸性，所以以碳酸钠或碳酸氢钠作为助溶剂，在稀释的过程中会不断产生CO2气体，如果排气操作不当可能会污染药液，而且给病人输液过程中CO2气泡进入患者血液内可能形成气体栓塞，如阻塞出现在心、脑主要血管对患者会造成很大危险。
上述问题，严重影响到哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂在临床上的使用，且迄今为止未能得到根本有效的解决。
发明内容
本发明的目的是提供一种含量稳定的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物，以解决现有技术中存在的上述不足，该药物组合物能在与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，保持其中哌拉西林钠含量的稳定、溶解快速、不产生结晶和降解产物，且不受气温的影响。
本发明另一目的是提供一种上述组合物的制备方法。
本发明的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物，其由哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成，重量配比范围为1～100∶1∶0.001～2。
在上述组合物中，各组分的重量配比优选为1～24∶1∶0.001～0.9。
在上述组合物中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的碱金属盐中的一种或几种。
在上述组合物中，所述pH值调节剂选自氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或精氨酸水溶液中的一种或多种，其优选浓度为0.1～0.3mol/l。
本发明的组合物所制得的制剂优选为冻干剂。
本发明的药物组合物冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：将哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和冻干保护剂，加入到注射用水中，搅拌使之溶解，以滴定的方式加入pH值调节剂，调节pH值在3～9；无菌过滤，灌封，在冻干机内经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得。其中pH值优选在4.5～6.5。
所述冻干保护剂选自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明胶、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陈、精氨酸、组氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果胶、阿拉伯胶、羟甲基纤维素(CMC)、藻类、脱脂牛奶、血清、抗坏血酸、半胱氨酸、羟胺和胺基源中的一种或多种。
本发明药物组合物使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸的水溶液为pH值调节剂，采用冻干法的制备工艺，将水溶液状态下哌拉西林钠含量稳定、可以方便精确调节液体pH值，溶解度大，此时CO2气体释放完毕的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物的水溶液，无菌过滤，灌封，将其放在冻干机内冻干，冻干制剂在储藏、运输和临床使用时极其方便。
临床使用时，只需将组合物的冻干制剂加到常规输液中，哌拉西林钠的含量能保持恒定，无CO2气体产生，无不溶解现象，临床疗效显著，完全消除医疗事故的隐患，具有显著的进步。
在本发明的制备方法中，是将哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂用注射用水溶解后，用pH值调节剂以精确滴定的方法，可以把pH值精确调到6.5，达到哌拉西林钠pH值(4.5～6.5)稳定范围的上限6.5，这样再将哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂加入偏酸性的5～10％葡萄糖注射液或5％葡萄糖盐水输液中，所配制溶液的pH值为5.69，达到哌拉西林钠pH值(4.5～6.5)稳定范围，哌拉西林钠含量稳定，溶液澄清。通过对放置12h的溶液，测定哌拉西林钠含量并未变化。证明了本发明完全解决了原有发明的哌拉西林钠与他唑巴坦钠制剂一旦加入5～10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖盐水后，溶液的pH值变为4.0，低于哌拉西林钠PH值(4.5～6.5)稳定范围，导致溶液中的哌拉西林钠含量下降，析出结晶的问题。
本发明采用了在液体状态下使哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂充分溶解，从而解决了申请号为200710053240.8的中国专利文献中公开的各组分在粉未状态时混合不均匀，且因哌拉西林钠pH值(4.5～6.5)稳定范围很窄，只需微量的碱即可，在固体状态下无法精确控制且不易调整pH，易使pH值大于6.5，会破坏哌拉西林钠的内酰胺环，这个不能解决的问题。
本发明中的氢氧化钠，碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸以水溶液状态使用，充当pH值调节剂的作用，与已有发明在固体状态下，充当化学反应的原料碱基或助溶剂不同。本发明以氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸的0.1～0.3mol/l浓度的无菌水溶液作为pH值调节剂，解决了固体状态下碳酸氢钠等存在加入量不好控制，易过量的问题。因哌拉西林钠pH值稳定范围(4.5～6.5)很窄，只有在液体状态下各组份才能充分溶解，均匀一致地分布后，pH值调节剂在液体状态下才能以精确滴定的方式准确控制pH值。
本发明采用了在液体状态下使哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂充分溶解，均匀一致地分布后，用pH值调节剂调pH值过程中CO2气体已完全释放完毕，所制成的冻干制剂在与临床常用的输液稀释后，不会再产生气体，与中国专利号200710053240.8发明的产品在加液溶解过程中，碳酸钠或碳酸氢钠会产生气体，使瓶内压增高。由于过高的瓶内压致使在抽药过程中易将针管活塞顶出，或是在输液早期自通气管有液体溢出，造成剂量不足或药物污染。及在临床使用时，用常用的输液如5％葡萄糖液、10％葡萄糖注射液和5％葡萄糖盐水稀释过程中，会不断产生CO2气体，如果排气操作不当可能会污染药液，且输液过程中CO2气泡可能进入患者血液内可能形成气体栓塞，如阻塞出现在心、脑主要血管对患者会造成很大危险相比，本发明的产品在配制和输液过程中无气体产生，消除了巨大的医疗事故隐患，产品使用更安全。
本发明采用了冻干的制备方法，将水溶液状态下哌拉西林钠含量稳定、可精确调节液体pH值和溶解度大的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物水溶液，无菌过滤，灌封，将其放在冻干机内冻干，制成冻干制剂。采用本发明的冻干制备方法能方便调节pH值，哌拉西林钠含量稳定的液体状态转化成稳定的固体状态。比中国专利文献申请号200710053240.8的发明所采用的粉针剂法，在分装生产线上将各组分在固体状态下混合，不但造成均匀度可能不好且pH值无法精确调整相比，本发明冻干的制备方法具有重大变革，产生巨大的经济效益和社会效益，尚未见到文献报道和产品上市。
本发明只需一次性地将各组分溶解，形成稳定的溶液后，无菌过滤，灌封，将其放在冻干机内冻干，即可制成冻干制剂，可提高哌拉西林钠的溶解度及稳定性，并可减少药液受污染机会，且不会气体栓塞，增加药品使用的安全性。与中国专利文献申请号200710053240.8一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂的制备方法，制成A瓶和B瓶，两瓶放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，相比既降低了生产成本和包装成本，又避免了针头的来回穿刺增加了药物染菌的机会。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将哌拉西林钠100g、舒巴坦钠100g和甘露醇50g，加入注射用水100ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的氢氧化钠的水溶液以滴定方式加入115ml，调节pH值为6.5。搅拌使完全溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例2
将哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠100g和甘露醇50g，加入注射用水60ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的碳酸钠水溶液以滴定方式加入190ml，调节pH值为6.4。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例3
将哌拉西林钠100g、舒巴坦钠50g和山梨醇30g，加入注射用水90ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.2mol/l浓度的碳酸氢钠的水溶液以滴定方式加入110ml，调节pH值为6.3。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例4
将哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠50g和山梨醇30g，加入注射用水100ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的氢氧化钠的水溶液以滴定方式加入105ml，调节pH值为6.2。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例5
将哌拉西林钠100g、舒巴坦钠25g和甘氨酸30g，加入注射用水20ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的碳酸氢钠的水溶液以滴定方式加入185ml，调节pH值为6.0。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例6
将哌拉西林钠100g、他巴坦钠25g、甘氨酸30g和山梨醇20g，加入注射用水170ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.3mol/l浓度的氢氧化钠的水溶液以滴定方式加入30ml，调节pH值为5.9。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例7
将哌拉西林钠100g、舒巴坦钠12.5g、甘露醇30g和山梨醇30g，加入注射用水120ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的氢氧化钠水溶液以滴定方式加入85ml，调节pH值为5.8。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例8
将哌拉西林钠100g、他唑巴坦钠12.5g、甘露醇30g和甘氨酸30g，加入注射用水80ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的碳酸钠水溶液以滴定方式加入145ml，调节pH值为5.7。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例9
将哌拉西林钠100g、克拉维酸钾6.25g、甘露醇30g、甘氨酸30g和山梨醇20g，加入注射用水60ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的碳酸钠的水溶液以滴定方式加入140ml，调节pH值为5.6。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例10
将哌拉西林钠100g、克拉维钾4.17g、山梨醇20g、甘露醇30g、甘氨酸30g和肌醇10g，加入注射用水100ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.2mol/l浓度的精氨酸水溶液以滴定方式加入107ml，调节pH值为6.5。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实施例11
将哌拉西林钠100g和舒巴坦钠1g、甘露醇30g、山梨醇30g，加入注射用水100ml中，搅拌使之溶解，测定pH值，用0.1mol/l浓度的精氨酸水溶液以滴定方式加入115ml，调节pH值为6.4。搅拌使溶解，无菌过滤，灌封，在冻干机冻干，经预冻、减压、升华、干燥、压塞，轧盖，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂100瓶。
实验例1
将本发明药物组合物溶于10％或5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液中，放置12h后，测定哌拉西林钠的含量、PH值和溶解度，试验结果如表1所示：
表1
由表1可见：本发明药物组合物溶于常规偏酸性的10％或5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液中，放置12h后，哌拉西林钠的含量稳定、pH值恒定和溶解度好，无CO2气体产生。
实验例2
本试验例在于研究本发明的药物组合物的稳定性。
1、将本发明的药物组合物冻干制剂，在置于40℃、相对湿度75％条件下加速试验。结果如表2所示：
表2
| 标准 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| PH值 | 4.5-6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.4 | 6.4 |
| 溶液澄明度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 哌拉西林聚合物 | 应不大于5％ | 0.8％ | 0.8％ | 0.8％ | 0.83％ | 0.85％ |
| 哌拉西林钠含量 | 标示量90-110％ | 101.6％ | 101.6％ | 101.5％ | 100.8％ | 100.5％ |
| 舒巴坦钠的含量 | 标示量90-110％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 99.9％ |
2.将本发明的药物组合物冻干制剂，置于25℃、相对湿度40％条件下做长期稳定性试验，结果如表3所示：
表3
| 标准 | 0月 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 | 18月 | 24月 | |
| PH值 | 4.5-6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.4 | 6.4 |
| 溶液澄明度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 哌拉西林聚合物 | 应不大于5％ | 0.8％ | 0.8％ | 0.8％ | 0.8％ | 0.81％ | 0.83％ | 0.86％ |
| 哌拉西林钠含量 | 标示量90-110％ | 101.6％ | 101.6％ | 101.6％ | 101.5％ | 101.5％ | 101.3％ | 101.0％ |
| 舒巴坦钠含量 | 标示量90-110％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 99.9％ | 99.8％ |
表2和3结果可见：本发明的药物组合物冻干制剂在加速稳定性试验和长期稳定性试验中，产品质量稳定，哌拉西林钠含量稳定，pH值恒定，不产生结晶和降解产物。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1、一种药物组合物，其特征在于，由重量配比为1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，重量配比为1～24∶1∶0.001～0.9。
3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的碱金属盐中的一种或几种。
4、根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述pH值调节剂选自氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或精氨酸水溶液中的一种或多种。
5、根据权利要求1-4任一项所述药物组合物，其特征在于，所述组合物为冻干剂。
6、一种制备权利要求5所述药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和冻干保护剂，加入到注射用水中，搅拌使之溶解，加入pH值调节剂，调pH值在3～9；无菌过滤，灌封，在冻干机内经预冻、减压、升华、干燥，即得冻干剂。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于，调节pH值在4.5～6.5。
8、根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述冻干保护剂选自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明胶、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陈、精氨酸、组氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果胶、阿拉伯胶、羟甲基纤维素、藻类、脱脂牛奶、血清、抗坏血酸、半胱氨酸、羟胺和胺基源中的一种或多种。
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