JP2022103200A - 高分子化合物、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液 - Google Patents

Abstract

【課題】銀塩とイオン性等張化剤とを含有する水性点眼液において、安定な水性点眼液を提供する。【解決手段】セルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンの少なくとも１種の高分子化合物、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液。銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドン、セルロース系高分子化合物、またはヒアルロン酸もしくはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法。銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドン、セルロース系高分子化合物、またはヒアルロン酸もしくはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法。銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドン、セルロース系高分子化合物、またはヒアルロン酸もしくはその塩を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法。【選択図】なし

Description

本発明は、セルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の高分子化合物、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に関する。本発明は、ポリビニルピロリドン、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液にも関する。以下、これらの水性点眼液を「本点眼液」ともいう。また、本発明は、水性点眼液の安定化方法、水性点眼液の白濁化を抑制する方法、銀塩の安定化方法にも関する。

点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。点眼液の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムやクロルヘキシジングルコン酸塩などが使用されている。また、点眼液の防腐剤は塩化ベンザルコニウムなどの他にも複数存在する。例えば、特表２０１６－５０７４６９号公報（特許文献１）には、ジフルプレドナートおよび抗菌性金属を含有するエマルション組成物が開示されており、抗菌性金属として銀塩が例示されている他、当該エマルション組成物を眼科用組成物とすることができることも記載されている。

また、点眼液には有効成分や上述の防腐剤以外にも必要に応じて様々な添加剤が配合されている。例えば、涙液の生理的な状態に近い浸透圧に合わせるために等張化剤が用いられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどのイオン性等張化剤やマンニトール、濃グリセリンなどの非イオン性等張化剤が知られている。これら有効成分、添加剤を配合して点眼液は調製されるが、一般的に有効成分が水に溶けやすい場合は水性点眼液として調製され、有効成分が水に溶けにくい場合は懸濁性点眼液として調製されている。特に、水性点眼液においては、不溶性の異物を含まないことが要求され、溶液の白濁はたとえわずかなものであっても無視できない。よって、水性点眼液の調製にあたっては、溶液中に白濁を形成しないことが強く望まれる。

特表２０１６－５０７４６９号公報

本発明は、銀塩とイオン性等張化剤とを含有する水性点眼液において、安定な水性点眼液を提供することを目的とする。

本発明者らは、銀塩とイオン性等張化剤が共存すると水性点眼液の調製時において白濁が生じるという課題を見出した。また、水性点眼液における銀イオンの溶解濃度が低下するという課題も見出した。水性点眼液中の白濁化を抑制し、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化させる方法を鋭意検討した結果、驚くべきことに、高分子化合物、特にセルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の高分子化合物が水性点眼液の白濁化を抑制し、また、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化することも見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下を提供する。

（１）（Ａ）セルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の高分子化合物、
（Ｂ）銀塩および
（Ｃ）イオン性等張化剤を含有する水性点眼液。

（２）上記（Ａ）における成分が、セルロース系高分子化合物である、（１）に記載の水性点眼液。

（３）セルロース系高分子化合物が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。

（４）セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種である、（１）～（３）のいずれか１に記載の水性点眼液。

（５）上記（Ａ）における成分が、ヒアルロン酸またはその塩である、（１）に記載の水性点眼液。

（６）上記（Ａ）における成分が、ポリビニルピロリドンである、（１）に記載の水性点眼液。

（７）ポリビニルピロリドン、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液。

（８）銀塩が、硝酸銀、硫酸銀、塩化銀、臭化銀、酸化銀、酢酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、リン酸銀、シュウ酸銀、チオ硫酸銀およびプロテイン銀からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）または（７）に記載の水性点眼液。

（９）銀塩が硝酸銀である、（１）、（７）または（８）に記載の水性点眼液。

（１０）イオン性等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ホウ酸およびホウ砂からなる群から選択される少なくとも１種である、（１）または（７）に記載の水性点眼液。

（１１）イオン性等張化剤が塩化ナトリウムである、（１）、（７）または（１０）に記載の水性点眼液。

（１２）水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、（１）～（１１）のいずれか１に記載の水性点眼液。

（１３）さらに有効成分を含有する、（１）～（１２）のいずれか１に記載の水性点眼液。

（１４）水性点眼液が安定化されていることを特徴とする、（１）～（１３）のいずれか（１）に記載の水性点眼液。

（１５）水性点眼液の白濁化が抑制されていることを特徴とする、（１）～（１４）のいずれか１に記載の水性点眼液。

（１６）銀塩が安定化されていることを特徴とする、（１）～（１５）のいずれか１に記載の水性点眼液。

（１７）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法。

（１８）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法。

（１９）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法。

（２０）高分子化合物、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液。

（２１）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法。

（２２）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法。

（２３）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法。

（２４）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法。

（２５）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法。

（２６）銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法。

なお、前記（１）～（２６）の各構成は、任意に２つ以上を選択して組み合わせることができる。

本発明によれば、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液であっても白濁化せず、澄明な水性点眼液を得ることができる。また、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化することができる。

以下に、本発明に関してさらに詳しく説明する。

本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。本発明における水性点眼液は水を溶媒（基剤）とする点眼液であれば、特に限定されない。例えば、溶解型の水性点眼液や懸濁型の水性点眼液などが挙げられる。溶解型の水性点眼液の外観は澄明であり、無色澄明であることが好ましい。本発明における水性点眼液の一態様は、溶解型の水性点眼液であり、懸濁型の水性点眼液を含まない。本発明における水性点眼液の他の態様は、懸濁型の水性点眼液であり、溶解型の水性点眼液を含まない。ここで点眼液とは点眼剤または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼液も点眼液の定義に含まれる。

本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。

本点眼液は、高分子化合物を含有する。高分子化合物の例としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子化合物；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーなどのポリビニル系高分子化合物；キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアレインまたはその塩（具体的には、ヒアルロン酸ナトリウム）などの天然高分子化合物；ポリエチレングリコールなどの合成高分子化合物等が挙げられるが、ポリビニル系高分子化合物が好ましく、ポリビニルピロリドンが特に好ましい。なお、ポリビニルピロリドンとは、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが重合した高分子化合物を意味し、ポビドンとも呼ばれる。

本点眼液に含有される高分子化合物は１種単独でもよく、また２種以上の高分子化合物を任意に組み合わせて使用してもよい。

本点眼液に含有される高分子化合物の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がことさら好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がより特に好ましい。

本点眼液に含有されるセルロース系高分子化合物の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がことさら好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がより特に好ましい。

本点眼液に含有されるヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がことさら好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）がより特に好ましい。

本点眼液に含有されるポリビニルピロリドンのＫ値は１７以上であることが好ましいが、１７～１２０であることがより好ましく、２５～１２０であることがさらに好ましく、３０～１２０が特に好ましい。

本発明において、「ポリビニルピロリドン」の例としては、ポリビニルピロリドンＫ１５（ＰＶＰ Ｋ１５）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＰＶＰ Ｋ１７）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＰＶＰ Ｋ２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）、ポリビニルピロリドンＫ４０（ＰＶＰ Ｋ４０）、ポリビニルピロリドンＫ５０（ＰＶＰ Ｋ５０）、ポリビニルピロリドンＫ６０（ＰＶＰ Ｋ６０）、ポリビニルピロリドンＫ７０（ＰＶＰ Ｋ７０）、ポリビニルピロリドンＫ８０（ＰＶＰ Ｋ８０）、ポリビニルピロリドンＫ８５（ＰＶＰ Ｋ８５）、ポリビニルピロリドンＫ９０（ＰＶＰ Ｋ９０）、ポリビニルピロリドンＫ１２０（ＰＶＰ Ｋ１２０）などが挙げられる。

なお、ポリビニルピロリドンのＫ値は、分子量と相関する粘性特性値で、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）を下記のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式（１）に適用して計算される数値である。

式（１）中、η_ｒｅｌは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度、ｃは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）である。

ここで、Ｋ値は、第十七改正日本薬局方「ポビドン」のＫ値に関する記載に準じて、表示Ｋ値の９０～１０８％であることから、例えば、「Ｋ３０」とは、上記の式（１）を適用して算出される粘性特性値（Ｋ値）が２７～３２．４の範囲にあることをいい、「Ｋ９０」とは、上記の式（１）を適用して算出される粘性特性値（Ｋ値）が８１～９７．２の範囲にあるものをいう。

本点眼液に含有されるポリビニルピロリドンは１種単独でもよく、またＫ値の異なる２種以上のポリビニルピロリドンを任意に組み合わせて使用してもよい。

本点眼液に含有されるポリビニルピロリドンの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１０％（ｗ／ｖ）がよりさらに好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がことさら好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本点眼液に含有されるヒアレイン酸またはその塩の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明において、銀塩としては、例えば、硝酸銀、硫酸銀、塩化銀、臭化銀、酸化銀、酢酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、乳酸銀、リン酸銀、シュウ酸銀、チオ硫酸銀、プロテイン銀などが挙げられるが、好ましくは硝酸銀が挙げられる。

本点眼液に含有される銀塩の濃度は、特に限定されるものではないが、その下限値としては、例えば、０．０００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．０００００８％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１％（ｗ／ｖ）以上、０．００００１６％（ｗ／ｖ）以上、０．００００２５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００４％（ｗ／ｖ）以上、０．００００５％（ｗ／ｖ）以上、０．００００８％（ｗ／ｖ）以上、または０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましい。また、その上限値としては、例えば、１％（ｗ／ｖ）以下、０．５％（ｗ／ｖ）以下、０．１％（ｗ／ｖ）以下、０．０５％（ｗ／ｖ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）以下、０．００５％（ｗ／ｖ）以下、または０．００１％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。

本点眼液に含有される銀塩の濃度範囲は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００００００１～１％（ｗ／ｖ）であり、０．００００００１～０．０１％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．０００００１～０．００１％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０００００３～０．０００３％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．００００１～０．０００１％（ｗ／ｖ）であることがことさら好ましく、０．０００１～０．００１％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。

本発明において、イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられるが、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム、より好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。

本点眼液に含有されるイオン性等張化剤の濃度は、本点眼液を等張化する量であれば特に制限はないが、例えば、０．１～０．９％（ｗ／ｖ）のイオン性等張化剤を本点眼液に添加することができる。

本点眼液には、上記に挙げた成分の他にも必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を汎用されている技術を用いて適宜添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；濃グリセリン、マンニトールなどの非イオン性等張化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤等を必要に応じて選択し、添加することができる。

本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましく、ｐＨ６～８の範囲がより好ましく、ｐＨ７付近が特に好ましい。より具体的には、例えば、ｐＨ６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、および８．０が好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。

本点眼液は、気密容器、具体的には、点眼容器に充填されて保存することができる。本組成物が充填される点眼容器としては、例えば、「マルチドーズ型点眼容器」が挙げられる。

本発明において、「マルチドーズ型点眼容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型点眼容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。また、マルチドーズ型点眼容器に充填される本点眼液の充填量は、例えば、１～２０ｍＬが好ましく、１～１５ｍＬがより好ましく、１～１０ｍＬがさらに好ましく、２．５～１０ｍＬがよりさらに好ましく、５ｍＬが特に好ましい。

本発明において、「眼科医薬用製品」とは、本点眼液が点眼容器に充填された眼科医薬用の製品のことをいう。ここで、「眼科医薬用製品」としては、例えば、点眼剤の製品が挙げられる。なお、本発明の「眼科医薬用製品」における各用語の定義は、本点眼液における各用語の定義と同様である。

本点眼液には、有効成分を含有させることができる。本点眼液に含有される有効成分（以下、単に「本有効成分」ともいう）の例としては、ドライアイ・角膜疾患治療薬、抗アレルギー薬、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、眼圧下降薬、抗ウイルス薬、抗菌薬などが挙げられる。

本有効成分の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。

本発明において、本有効成分の水和物などの溶媒和物は、本有効成分の塩に含まれる。

本発明において、本有効成分またはそれらの塩に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、本有効成分またはそれらの塩にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。

本発明において、本有効成分またはそれらの塩に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

本有効成分であるドライアイ・角膜疾患治療薬の具体例としては、ジクアホソル、レバミピドまたはそれらの塩が挙げられる。

本有効成分であって、上記に列挙されたもの以外の例としては、シロリムスまたはその塩などが挙げられる。

ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。

「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。

本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。

ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。

ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。

本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することもできる。また、本点眼液の他の態様としては、有効成分としてジクアホソルまたはその塩を含まなくてもよい。

本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。

レバミピドは下記化学構造式で示される化合物である。

本発明において、「レバミピドまたはその塩」として好ましいのは、レバミピド（フリー体）である。

本点眼液の一態様は、有効成分としてレバミピドまたはその塩を含んでもよいが、本点眼液の他の態様としては、有効成分としてレバミピドまたはその塩を含まなくてもよい。

シロリムスは下記化学構造式で示される化合物である。

本発明において、「シロリムスまたはその塩」として好ましいのは、シロリムス（フリー体）である。

本点眼液の一態様は、有効成分としてシロリムスまたはその塩を含んでもよいが、本点眼液の他の態様としては、有効成分としてシロリムスまたはその塩を含まなくてもよい。

本点眼液の用法は、剤形、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日３～６回に分けて眼局所に投与することができる。

本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。

本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の安定化方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の白濁化を抑制する方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の銀塩の安定化方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の安定化方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の白濁化を抑制する方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、セルロース系高分子化合物を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の銀塩の安定化方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の安定化方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、水性点眼液の白濁化を抑制する方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の白濁化を抑制する方法にも適用される。

本発明の一態様は、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に、ヒアルロン酸またはその塩を添加することを特徴とする、銀塩の安定化方法である。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の銀塩の安定化方法にも適用される。

本発明において、水性点眼液の安定化とは、水性点眼液が安定化されていることをいい、具体的には、後述の実施例でも示されるように、（１）水性点眼液の白濁化が抑制されていること、および／または（２）水性点眼液に含まれる銀塩が安定化されていることをいうが、好ましくは、（１）水性点眼液の白濁化が抑制されていること、かつ（２）水性点眼液に含まれる銀塩が安定化されていることをいう。なお、懸濁型の水性点眼液の場合、（２）水性点眼液に含まれる銀塩が安定化されている状態であっても水性点眼液が安定化されていることを指す。

以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

［試験例１］
（試料調製）
試料１：表１に示す処方表に従い、試料１を調製した。すなわち、硝酸銀３．２ｍｇおよび塩化ナトリウム４．５ｇを水に溶解して１０００ｍＬとし試料１を調製した。

試料２～４：試料１と同様にして、表１に示す処方表に従い、試料２～４を調製した。

なお、ｐＨ調節剤が含まれる試料はｐＨ７．５となるようにｐＨを調整し、ｐＨ調節剤が含まれない処方はｐＨを成り行きとした。

（試験方法）
試料１～４について、調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した。

また、試料１～４について、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ：Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）製点眼容器に５ｍＬを充填し、１か月間遮光冷所下で保管した。保存後の試料をポリプロピレン製遠沈管に全量を回収し、遠心分離機を用いて１５，０００ｒｐｍで３０分間の遠心処理を行った。その後、試料上清の銀イオン含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ：Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて定量し、各試料中の銀イオン溶解濃度を測定した。

（試験結果）
調製直後の溶液中の析出物の有無を目視で確認した結果を表２に示す。

試料中の銀イオン溶解濃度（ｐｐｂ）を表３に示す。

表２から明らかなように、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料には白濁が認められた。さらに、ＥＤＴＡまたはリン酸水素ナトリウムを含有していても白濁は認められた。一方、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料にポリビニルピロリドンを添加したところ、白濁は認められなかった。すなわち、驚くべきことに、硝酸銀および塩化ナトリウムによって生じる白濁をポリビニルピロリドンが抑制することが見いだされた。

また、表３から明らかなように、銀イオンの溶解度に差異が認められた。すなわち、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料にポリビニルピロリドンを添加したところ（試料４）、試料１～３と比較して高い銀イオンが溶解していることが認められた。

以上より、ポリビニルピロリドンが硝酸銀および塩化ナトリウムによって生じる白濁を抑制するとともに、添加された銀塩を安定化させることが示された。

［試験例２］
（試料調製）
試料５：表４に示す処方表に従い、試料５を調製した。すなわち、硝酸銀３．２ｍｇ、塩化ナトリウム４．５ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水に溶解して１０００ｍＬとし試料５を調製した。

試料６～８：試料５と同様にして、表４に示す処方表に従い、試料６～８を調製した。

なお、ｐＨ調節剤が含まれる試料はｐＨ７．５となるようにｐＨを調整し、ｐＨ調節剤が含まれない処方はｐＨを成り行きとした。

（試験方法）
試料５～８について、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ：Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）製点眼容器に５ｍＬを充填し、１か月間遮光冷所下で保管した。保存後の試料をポリプロピレン製遠沈管に全量を回収し、遠心分離機を用いて１５，０００ｒｐｍで３０分間の遠心処理を行った。その後、試料上清の銀イオン含有量を高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ：Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて定量し、各試料中の銀イオン溶解濃度を測定した。

（試験結果）
試料中の銀イオン溶解濃度（ｐｐｂ）を表５に示す。

表５から明らかなように、銀イオンの溶解度に差異が認められた。すなわち、硝酸銀および塩化ナトリウムを含有する試料にヒドロキシプロピルセルロースやヒアルロン酸ナトリウムを添加したところ（試料５～７）、試料８と比較して高い銀イオンが溶解していることが認められた。

以上より、ヒドロキシプロピルセルロースやヒアルロン酸ナトリウムが、添加された銀塩を安定化させることが示された。

［製剤例］
以下に製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。

（製剤例１：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例４：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例５：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例６：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例７：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例８：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例９：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１０：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
クエン酸水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ９０ ０．０００１～１０ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１２：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１３：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１４：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１５：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ６０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１６：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１７：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１８：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例１９：点眼剤）
１００ｍＬ中
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．０００１～１０ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２０：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２１：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２２：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２３：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０００１～１ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２５：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２６：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２７：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２８：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２９：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０００１～１ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３０：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシエチルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３１：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシエチルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３２：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシエチルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３３：点眼剤）
１００ｍＬ中
ヒドロキシエチルセルロース ０．０００１～１ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１～０．５ｇ
塩化カリウム ０．０１～１ｇ
硝酸銀 ０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．０１～０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１～０．１ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．０００１～１ｇ
硝酸銀 ０．０００００００１～１ｇ
ｐＨ調節剤 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。

本発明は、銀塩とイオン性等張化剤とを含有する水性点眼液において、白濁の発生を抑制するとともに、水性点眼液中に含有される銀塩を安定化させ、安定な水性点眼液を提供することができる。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。