DE1939139B2 - N-decylester der 4-aminobuttersaeure und hautvertraegliches antiseptisches mittel, enthaltend einen n-alkylester der 4-aminobuttersaeure - Google Patents
N-decylester der 4-aminobuttersaeure und hautvertraegliches antiseptisches mittel, enthaltend einen n-alkylester der 4-aminobuttersaeureInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die bakterizide, fungizide und parasitizide Eigenschaften
besitzen und als Wirkstoff einen n-A!kylesier der 4-Aminobuttersäure enthalten, der die folgende Formel
aufweist:
H2N-(CH.S-CO-O-(CrU)Zn-CH3
in der m eine ganze Zahl von 6 bis 14 bedeutet.
Gemäß der Erfindung können diese Ester entweder in ihrer basischen Form oder in Form ihrer Salze mit
physiologisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden.
Die Ester oder ihre Salze können durch Veresterung von 4-Aminobuttersäure mit dem entsprechenden
n-Alkanol hergestellt werden, vorzugsweise in Gegenwart
eines sauren Veresterungskatalysators. An Stelle von 4-Aminobuttersäure kann auch deren Lactam,
Pyrrolidon, verwendet werden, das ein Handeisprodukt darstellt.
Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von 2-Alkoxy-4'-pyrrolin mit einer starken
Säure, wobei der Pyrrolinring geöffnet und das gewünschte Estersalz gebildet wird.
Gegenstand einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der n-Decylester der 4-Aminobuttersäure
oder eines seiner Salze, denen als Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung
zukommt.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Ester und deren Salze sind besonders wenig toxisch und wirken
wenig reizend auf die Schleimhäute. Im Vergleich mit anderen Desinfektionsmitteln mit kationischen Eigenschaften
bieten sie den Vorteil, daß sie keine Nekrosen verursachen und daß sie leichter abgebaut werden, weil
sie durch Hydrolasen in 4-Aminobuttersäure und Alkanol aufgespalten werden, die beide vom Stoffwechsel
des Organismus aufgenommen werden können. Diese Ester und ihre Salze zeigen eine narbenheilende,
beruhigende und analgetische Wirkung, die von ihrem Gehalt an 4-Aminobuttersäure abhängt.
Insbesondere sind die vorstehenden Ester durch ausgeprägte keimtötende Wirkung ausgezeichnet.
Überraschenderweise und im Gegensatz zu zahlreichen bekannten bakteriziden Mitteln, insbesondere zu
quaternären Ammoniumsalzen, üben sie eine starke Wirkung auf gramnegative Keime und auf Eingeweidewürmer
sowie Stechmückenlarven aus.
Da die vorstehenden Verbindungen als Ester von den Enzvmen des Verdauungssystems angegriffen werden,
sind sie weniger für eine Verabreichung per os geeignet. In erster Linie werden sie äußerlich zur Behandlung von
Geweben, zur Hautdesinfektion, zur Behandlung von infektiöser. Dermatosen; Mykosen, zur Wund- und
Operationsdesinfektion und zur Berieselung von infizierten Muskel- oder Knochengeweben verwendet.
Man kann die vorstehenden Ester in Pulverform, in Lösung oder als Aerosole anwenden. Sie können in
Form von Cremes, Salben, Lotionen, Augenwässern, pulverisierbaren Massen, Suppositorien, Vaginaltampons
und Verbänden verwendet werden.
Vorzugsweise enthalten diese Lösungen, Cremes, Salben, Pulver, Lotionen, Augenwässer, Aerosole,
Suppositorien und andere Präparate 0,01 bis 20 Gewichtsprozent des Wirkstoffes.
Die Dosierung hängt von der Fläche oder dem Volumen des zu behandelnden Bereiches ab.
Herstellung von 4- Aminobuttersäuren-decylester-Hydrochlorid
30,9 g (0,3 Mol) 4-Aminobuttersäure werden in 250 g n-Decanol suspendiert, das 10 Gewichtsprozent trockenen
Chlorwasserstoff enthält. 60 ml wasserfreies Benzol werden der Suspension zugesetzt, und die erhaltene
Mischung wird im Ölbad auf 120 bis 1300C erhitzt,
wobei rasche Auflösung erfolgt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wird azeotrop abdestilliert unter
Verwendung einer Vorrichtung nach Dean — Stark. Nach eineinhalbstündigem Erhitzen werden 7,6 ml
Wasser erhalten.
Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, worauf sich feine Krista'ile abscheiden, die abgesaugt und zweimal
mit jeweils 500 ml Aceton gewaschen werden.
Man erhält 70 g (83%) eines Rohprodukts, aus dem durch Umkristallisieren aus 350 ml Aceton 62 g an
reinem 4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid
mit folgenden Charakteristika erhalten werden:
υ
| Gefunden | Berechnct für | |
| ChH^NOj-HCI | ||
| Schmelzpunkt, °C | 91 bis 92 | |
| (nach K 0 f I e r) | ||
| Alkaliwert (nach der | 198,5 | 200.7 |
| Perchloratmethode) | ||
| Säurezahl | 200,0 | 200,7 |
| HCl-Gehalt in % | 12.93 | 13.05 |
| (potentiometrisch | ||
| bestimmt) | ||
| Stickstoff in % | 4,95 | 5,01 |
| Beispiel 2 | ||
| Herstellung | von 4-Aminobuttersäure- |
n-decylester-Sulfat
ClK CH,
CH2 C O ICHJ11 CH, 4 H2SO4 - 2 H2O
*2 I H2N ICH2), CO C)HCH2K, CII1] ■ H2SO4
11,2 g (0,05 Mol) 2-(n-Decyloxy)-4'-pyrrolin (Kp.i
1090C; vgl. auch FR-PS 6141M) werden mit 5 ml
16 39 139
ΙΟΝ-Schwefelsäure versetzt. Nach wenigen Minuten wird das erhaltene dicke Gel mit 100 ml Wasser
versetzt Aus der erhaltenen Lösung fällt rasch ein Niederschlag aus, der nach dem Absaugen, Waschen mit
Wasser und Trocknen 13 g wiegt und folgende Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt: über 240° C
Säurezahl: 188, berechnet: 192 (potentiometrische
Bestimmung mit KOH).
Im Gegensatz zu dem Hydrochlorid ist das 4-Aminobuttersäure-n-decy'ester-Sulfat
nur spärlich in Wasser löslich.
Herstellung von 4-Aminobuttersäure-n-dodecyl-
ester-Hydrochlorid
(vgl. auch J. med. pharm. Chem, 5 [ 1962], 470)
(vgl. auch J. med. pharm. Chem, 5 [ 1962], 470)
Die Veresterung mit n-Dodecanol unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen ergibt vorstehenden
Ester in einer Ausbeute von 73% mit folgenden Eigenschaften:
| Gefunden | Berechnet für | |
| Schmelzpunkt, °C | 96 bis 97 | |
| (nach K ο f 1 e r) | ||
| Alkaliwert (nach der | 184 | 182,5 |
| Perchloratmethode) | ||
| HCl-Gehah in % | 11,90 | 11,87 |
| (potentiometrisch | ||
| bestimmt) | ||
| Stickstoff in % | 4,55 | 4,56 |
| Beispiel 4 |
Herstellung von 4- Aminobuttersäure-n-octyl-
ester-Hydrochlorid
(vgl. auch Int J. NeuropharmacoU 7 [1968], 149)
(vgl. auch Int J. NeuropharmacoU 7 [1968], 149)
Die Veresterung mit n-Octanol unter den in Beispiel 1
angegebenen Bedingungen ergibt vorstehenden Ester in reiner Form in einer Ausbeute von 80%. Er wird durch
Einengen der Reaktionsmischung bei 2 his 5 mm gewonnen und durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther
gereinigt
| Gefunden | Berechnet für | |
| C12H25NO2HCI | ||
| Schmelzpunkt, 0C | 81 bis 82 | |
| (nach K ο f 1 e r) | ||
| Alkaliwert (nach der | 222 | 223 |
| Perchloratmethode) | ||
| HCl-Gehalt in % | 14,49 | 14,51 |
| (potentiometrisch | ||
| bestimmt) | ||
| Stickstoff in % | 5.52 | 5.56 |
Die Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 4 sind in kaltem Wasser, Äthylenglykol und Polyalkylenglykolen
leicht löslich. Sie sind nur wenig löslich in kaltem Methanol. Äthanol und Aceton und unlöslich in Benzol,
Hexan, Diäthyläther und Cyclohexan. Die pH-Werte der 2%igen wäßrigen Lösungen liegen bei 33 bis 4,8.
Um ein Präparat mit verzögerter Wirkung zu erhalten, wurde ein Vr-asseruniösüches Salz des 4-A.minobuttersäure-n-decylesters
durch doppelte Umsetzung von 1 Mol Natriumpamoat mit 2 Mol 4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid
hergestellt Es ist eine gelbe, kristalline, in organischen Lösungsmitteln leichtlösliche
Verbindung, deren Wasserlöslichkeit unter 0,009% liegt
Säurezahl: 121 (berechnet 128) (potentiometrische Bestimmung mit KOH)
Alkaliwert: 125 (berechnet 128) (potentiometrische Bestimmung mit Perchlorsäure in Essigsäure)
Allgemeine physiologische Eigenschaften
der Verbindungen gemäß der Erfindung
der Verbindungen gemäß der Erfindung
Toxizität
Die Toxizitätsbestimmung nach der Methode von Behrens und Kärber (vgl. Arch. Exp. Pathol.
Pharm., 177 [1935], 379) an Mäusen nach Per-os-Applikation
ergab folgende Werte:
DL50 2,7 g/kg 2,9 g/kg
4-Aminobuttersäure-n-octylester-Hydrochlorid
4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid
■1O 4-Aminobuttersäure-n-dodecylester-
■1O 4-Aminobuttersäure-n-dodecylester-
Hydrochlorid über 3,0 g/kg
Untersuchung über das Verhalten von Mäusen
im Hinblick auf synergistische
und antagonistische Einflüsse
und antagonistische Einflüsse
Die drei vorstehenden Verbindungen wurden Mäusen per os in Mengen von 2 g pro kg verabreicht. Dann
wurde das Verhalten der Mäuse mit den üblichen Testverfahren geprüft, nämlich spontane Aktivität,
Informationsvermögen, Geräuschempfindlichkeit, Berührungsempfindlichkeit, Passivität, Aufrichtungsvermögen,
Verhalten beim Rotationsstabtest und Bestimmung der muskulären Kraft Zur Durchführung des
s Rotationsstabtests wird ein Stab langsam mit gleichmäßiger Geschwindigkeit gedreht Man läßt eine Maus sich
an dem Stab anklammern, welche zur Vermeidung eines Sturzes der Drehung folgt Wenn das zu testende
Medikament eine depressive Wirkung auf die Maus hat,
so fällt diese schneller als die unbehandelte Maus herab. Im vorliegenden Fall hielten sich die mit dem 4-Aminobuttersäureester
behandelten Mäuse ebensolange an dem Drehstab wie die unbehandelten Mäuse.
Diese Versuche ließen keine nennenswerte Wirkung
ss auf das Zentralnervensystem erkennen.
Weiterhin wurde der Synergismus bzw. Antagonismus der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
solchen Substanzen untersucht, die bekannte physiologische Wirkungen ausüben, nämlich Strychnin, Pente-
ho trazol, Thiopental, Phenobarbital, Amphetamin, Tremorin,
Morphin, Emetin, wobei erstere per os in Mengen von 0,3 g pro kg verabreicht wurden.
Auch hierbei wurden keine merklichen Wirkungen festgestellt bis auf eine geringfügige Steigerung der
6s Wirkung von Morphin, von Thiopental und Phenobarbital.
Diese Ergebnisse können durch das Vorhandensein einer geringen sedativen und beruhigenden Wirkung
erklärt werden.
16 39 139
Bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften
Nach der Verdünnungsmethode wurden die bakteriostatischen
(Spalte I in Tabelle 1) und die bakteriziden (Spalte II in Tabelle 1) Minimalkonzentrationen für
gram-positive Keime (Staphylococcus aureu^ und gram-negative Keime (Escherichia coli) festgestellt Als
Vergleichssubstanz diente Benzalkon.iumchlorid (Merck-Index, 7. Auflage, 1960, S. 128), eine bekannte
kationische Substanz mit starken keimtötenden Eigenschaften. In der folgenden Tabelle 1 sind die Verdünnungen
in μg/ml angegeben.
| Staph. | (H) | E. | coli | (I!) |
| aureus | ||||
| (I) | (I) | |||
Hydrochloride folgender
4-Aminobuttersäureester:
4-Aminobuttersäureester:
| n-Octyl | 20 | 80 | 80 | 160 |
| n-Decyl | 5 | 10 | 10 | 20 |
| n-Dodecyl | 5 | 10 | 10 | 40 |
| Benzalkoniumchlorid | 2 | 5 | 25 | 100 |
Diese Resultate zeigen eine größere Homogenität in der Wirkung der vorstehenden Ester. Für die praktische
Anwendung sollte eine keimtötende Verbindung in einer Konzentration eingesetzt werden, die gegenüber
den am meisten resistenten Keimen wirksam ist, wenn man nicht lediglich eine Selektion bestimmter pathogener
Spezies bewirken will.
Fungizide Eigenschaften
Nach der Verdünnungsmethode wurden auch die fungistatische (Spalte I in Tabelle 2) und fungizide
(Spalte II, Tabelle 2) Wirkung von 4-Aminobuttersäuren-decylester-Hydrochlorid
gegenüber Candida albicans Uitd Aspergillus niger untersucht. In Tabelle 2 sind die
Verdünnungen ebenfalls in μg/mί angegeben.
Candida Aspergillus albicans niger
4-Aminobuttersäure-ndecylester-Hydrochlorid
Benzal koniumchiorid
Benzal koniumchiorid
125 40 125
100 200 80 200
Wirkung gegen Schmarotzer
4-Aminobuttersäure-n-decylester zeigt in Form seines
Sulfats oder seines HydrochJorids eine gleichbleibende
Wirkung bei der Prüfung nach der Methode von Deschiens (Revue de Pathologie generate, 1954,
663) gegenüber Rhabditis macrocerca und den Larven von Stechmücken (Culex pipiens). Tabelle 3 zeigt die
Ergebniese dieser Versuche.
Diese Daten zeigen eine hohe Wirksamkeit der untersuchten Verbindung.
Verdünnung Erforderliche Kontaktzeil zur Tötung
der Parasiten
(Rhab. macroc.) (Culex pipiens)
(Rhab. macroc.) (Culex pipiens)
| 1/100 | 30 Minuten | 30 Minuten |
| 1/500 | 30 Minuten | 30 Minuten |
| 1/1000 | 30 Minuten | 30 Minuten |
| is 1/5000 | 3 Stunden | 1 Stunde |
| 1/10000 | ?4 Stunden | 3 Stunden |
| 1/50 000 | ohne Wirkung | ohne Wirkung |
Claims (2)
1. Hautverträgliches antiseptisches Mittel, enthaltend einen n-Alkylester der 4-Aminobuttersäure der
allgemeinen Formel
H2N - (CH2)3 - CO - O - (CH2)m - CH3
in der m eine ganze Zahl von 6 bis 14 bedeutet, als
Wirkstoff oder ein Salz eines dieser Ester mit einer physiologisch verträglichen Säure, gegebenenfalls
im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
2. n-Decylester der 4-Aminobuttersäure und seine Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR79000492A FR7727M (de) | 1968-09-13 | 1968-09-13 | |
| FR492 | 1968-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1939139A1 DE1939139A1 (de) | 1970-05-06 |
| DE1939139B2 true DE1939139B2 (de) | 1976-01-29 |
| DE1939139C3 DE1939139C3 (de) | 1976-09-09 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE738822A (de) | 1970-03-12 |
| DE1939139A1 (de) | 1970-05-06 |
| FR7727M (de) | 1970-03-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |