DE69818026T2

DE69818026T2 - Wässrige suspension zur nasalen verabreichung von loteprednol

Info

Publication number: DE69818026T2
Application number: DE69818026T
Authority: DE
Inventors: Koji Kobe-shi DOI
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: BODOR, NICHOLAS, DR., BAL HARBOUR, FLA., US
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: LV12449A; IL130979A0; EA199900659A1; LV12449B; ZA98303B; DK0973501T3; CN1250370A; NO324619B1; AR011773A1; YU36199A; BR9806771A; NO993453D0; KR20000070214A; DE69818026D1; CA2278025C; ID21892A; SK94899A3; HUP0002473A2; CZ237499A3; UA52722C2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabilisierte, wäßrige Suspension von Loteprednoletabonat mit entzündungshemmenden und antiallergischen Aktivitäten zur Verwendung als Nasentropfen.
Hintergrund der Erfindung
Loteprednoletabonat ist ein synthetisches Nebennierenrindenhormon mit ausgezeichneten entzündungshemmenden und antiallergischen Aktivitäten und wegen dieser mit einem niedrigen Reizpotential der Haut (Schleimhaut) und einem niedrigen Risiko von Nebenwirkungen verbundenen Wirkungen wird von dieser Verbindung erwartet, daß sie als Wirkstoff zur äußerlichen Anwendung, z. B. eine Salbe oder eine Flüssigkeit, von Wert ist. Die EP-A-O 709 099 offenbart eine nasale Zusammensetzung, die Loteprednoletabonat und einen Verdicker, insbesondere Cyclodextrin oder ein Cellulosederivat umfaßt.
Da Loteprednoletabonat jedoch in Wasser im wesentlichen unlöslich ist, muß es in Form einer Suspension bereitgestellt werden, soweit es sich um eine flüssige Dosierungsform zur äußerlichen Anwendung handelt. Bisher ist als Suspendiermittel-Stabilisator für einen derartigen wasserunlöslichen (einschließlich schwerwasserlöslichen) Wirkstoff zum Beispiel Methylcellulose (MC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulosenatrium (CMC-Na) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) allgemein eingesetzt worden. Soweit es sich um Loteprednoletabonat handelt ist jedoch keines von MC, HPM, CMC-Na und PVP in ihren üblichen Formulierungsmengen in der Lage, ausreichend stabilisierte Suspensionen zu liefern. Wenn man demzufolge eine derartige Suspension lange Zeit, z. B. 3 Monate oder länger, stehen läßt, erleiden die Loteprednoletabonatteilchen eine Aggregation und Ausfällung unter Bilden von Ablagerungen auf dem Behälterboden und Seitenwänden und sobald dies geschieht, kann der ursprüngliche Zustand unmittelbar nach der Herstellung nicht mehr wiederhergestellt werden, selbst wenn der Behälter geschüttelt oder heftig geschwenkt wird. Die Konzentration des aktiven Bestandteils in der Suspension weicht selbstverständlich von der Konzentration unmittelbar nach der Herstellung ab. Wenn weiterhin die Do sierungsform Nasentropfen ist, wird die Suspension in einem herkömmlichen Nasensprühgerät bereitgestellt, die Aggregation und Abscheidung von Teilchen findet jedoch im Düsenteil der Dosierpumpe statt und bewirkt den Ausfall des Lieferns der gewünschten Menge oder ein Verstopfen der Düsenöffnungen.
Daher ist eine wichtige zu beantwortende Frage, wie eine wäßrige Loteprednoletabonatsuspension über eine lange Zeit stabil gehalten werden kann.
Unter dem vorstehenden Gesichtspunkt ist eine stabile wäßrige Loteprednoletabonatsuspension von der WO95/11669 vorgeschlagen worden. Wenn die Suspension in die Nasenhöhle verabfolgt wird, läuft sie jedoch wegen ihrer niedrigen Viskosität, die kleiner als 80 mPa·sec (80 Centipoise) ist, von der Nasenöffnung herab. Daher weisen die Suspensionen die Nachteile auf, daß ihre Rückhaltezeit zu kurz ist, um eine pharmazeutische Wirkung zu erzielen und daß das Anwendungsgefühl nicht gut ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung untersuchte die Möglichkeit des Stabilisierens einer wäßrigen Suspension von Loteprednoletabonat und des Verbesserns des intranasalen Rückhalts der aktiven Bestandteile und des Anwendungsgefühls unter Verwenden von Verdickern einschließlich Cellulosederivaten wie etwa Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylmethylcellulose usw., synthetische makromolekulare Verbindungen wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer usw. und Saccharide wie etwa Sorbit, Mannit, Sucrose usw.; kationischer Tenside einschließlich quaternärer Ammoniumsalze; anionischer Tenside einschließlich Alkylsulfaten und nichtionischer Tenside einschließlich Polysorbat 80, Polyoxyethylen – hydriertes Rizinusöl usw. Als Ergebnis fanden sie, daß mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium nicht nur beim Stabilisieren einer Loteprednoletabonatsuspenson hochwirksam ist, sondern auch ein niedriges Reizpotential der Haut (Schleimhaut), ein gefälliges Anwendungsgefühl und die Eigenschaft aufweist, den Schleimhautrückhalt des aktiven Bestandteils zu verstärken, und haben die Erfindung auf der Grundlage dieses Befundes entwickelt. Die vorliegende Erfindung richtet sich daher auf:

(1) eine wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung, die Loteprednoletabonat und mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium umfaßt;
(2) die wäßrige Suspension (1), die 0,05–3 Gew.-% Loteprednoletabonat und 0,5–10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium umfaßt;
(3) die wäßrige Suspension (1), die 0,1–1,5 Gew.-% Loteprednoletabonat und 1–5 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium umfaßt;
(4) die Verwendung einer wäßrigen Suspension, die Loteprednoletabonat und mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium umfaßt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur nasalen Verabreichung zum Behandeln einer Entzündung oder Allergie;
(5) die Verwendung gemäß (4), wobei die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung 0,05–3 Gew.-% Loteprednoletabonat und 0,5–10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium enthält.

Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Konzentration von Loteprednoletabonat in der wäßrigen Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise 0,05–3 Gew.-% und bevorzugter 0,1–1,5 Gew.-%.
Mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium ist im allgemeinen ein Gemisch, das mindestens 80 Gew.-% kristalline Cellulose und 9-13 Gew.-% Carmellosenatrium enthält. Obschon seine Konzentration von anderen vorhandenen Additiven abhängt, ist sie in der wäßrigen Suspension vorzugsweise 0,5–10 Gew.-% und bevorzugter 1–5 Gew.-%.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann außer Loteprednoletabonat eine oder mehrere andere aktive Substanzen wie etwa ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel, z. B. Mefenaminsäure, ein Antihistaminikum, z. B. Clemastinfumarat, Terfenadin, Chlorpheniraminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid usw., ein Antiallergikum wie etwa Tranilast, Natriumcromoglycat, Ketotifenfumarat usw., ein Antibiotikum, z. B. Erythromycin, Tetracyclin usw. und/oder ein antimikrobielles Mittel, z. B. Sulfamethizol, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol usw. jeweils in geeigneter Menge enthalten.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter andere pharmakologisch aktive Substanzen, wie etwa einen Vasokonstriktor, ein Oberflächenanästhetikum usw. in geeigneten Mengen enthalten. Der Vasokonstriktor schließt Naphazolinnitrat und Phenylephrinhydrochlorid ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Das Oberfächenanästhetikum schließt Lidocain, Lidocainhydrochlorid und Mepivacainhydrochlorid ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Diese pharmakologisch aktiven Substanzen werden in einem Anteil von im allgemeinen 0,01–10 Gew.-% und vorzugsweise 0,05–5 Gew.-% verwendet.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann verschiedene Additive enthalten, die in Nasentropfen allgemein weitverbreitet verwendet werden. Unter derartigen Additiven befinden sich Konservierungsmittel, Isotoniemittel, Puffer, Stabilisatoren, pH-Kontrollmittel und Suspendiermittel. Das Konservierungsmittel, das verwendet werden kann, schließt Parabene (z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat usw.), Invertseifen (z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Cetylpyridiniumchlorid usw.), Alkoholderivate (z. B. Chlorbutanol, Phenethylalkohol usw.), organische Säuren (z. B. Dehydroacetsäure, Sorbinsäure usw.), Phenole (z. B. p-Chlormethoxyphenol, p-Chlor-m-kresol usw.) und quecksilberorganische Verbindungen (z. B. Thimerosal, Phenylquecksilbernitrat, Nitromersol usw.) ein. Das Isotoniemittel schließt Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und Mannit ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Puffer, der verwendet werden kann, schließt neben anderen Borsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Aminosäuren ein. Der Stabilisator schließt Antioxidantien (z. B. Dibutylhydroxytoluol (BHT), Butylhdroxyanisol (BHA), Propylgallat usw.) und Chelatisierungsmittel (Edetsäure, Citronensäure usw.) ein. Das pH-Kontrollmittel schließt Salzsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid, Phosphorsäure, Citronensäure usw. ein. Als Suspendiermittel können verschiedene Tenside (nicht-ionische Tenside wie etwa Polysorbat 80, Polyoxyethylen – hydriertes Rizinusöl, Tyloxapol; kationische Tenside wie etwa quaternäre Ammoniumsalze; anionische Tenside wie etwa Alkylsulfate und amphotere Tenside wie etwa Lecithin) eingesetzt werden.
Die Zusatzhöhen derartiger Additive schwanken mit den unterschiedlichen aktiven Bestandteilen und ihren Mengen, es ist aber im allgemeinen bevorzugt, daß der physiologische Zustand der Nase (isoton gegenüber dem Nasensekret) simuliert wird. Typischerweise sollte der Bereich des osmotischen Drucks 0,2–4 gew.%iger Kochsalzlösung, vorzugsweise 0,5–2 gew.-%iger Kochsalzlösung und bevorzugter 0,9–1,5 gew.-%iger Kochsalzlösung entsprechen.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in dem allgemein für Nasentropfen verwendeten pH-Bereich, d. h. pH 5–7, bereitgestellt.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in dem zur nasalen Verabreichung allgemein angewendeten Bereich des osmotischen Drucks, im allgemeinen 140–1140 mOsm, vorzugsweise 200– 870 mOsm und bevorzugter 280–310 mOsm bereitgestellt.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in solchen Viskositätsbereichen, daß sie nach der Verabreichung in der Nasenhöhle gut zurückgehalten wird und nicht aus der Nasenöffnung herabtropft, im allgemeinen 400–3000 mPa·sec (400–3000 Centipoise), vorzugsweise 1000–1600 mPa·sec (1000–1600 Centipoise) und bevorzugter 1200–1450 mPa·sec (1200–1450 Centipoise) bereitgestellt.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch an sich bekannte Technik hergestellt werden. Sie kann zum Beispiel durch das in Verschreibungsrichtlinien IX (herausgegeben von der japanischen Pharmazeutenvereingung, 128–129, verlegt von Yakuji Nippo, Ltd.) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das im allgemeinen für bekannte Nasentropfen eingesetzte Verfahren, zum Beispiel durch das Sprühverfahren oder das Tropfverfahren ver abreicht werden. Nimmt man das Sprühverfahren als Beispiel, umfaßt die empfohlene Dosierung und Verabreichung zur Therapie allergischer Rhinitis oder vasomotorischer Rhinitis bei einem erwachsenen Patienten einmal oder zweimal täglich das Einatmen von 1–2 Sprühstößen aus der Nasenzerstäuberdüse, obschon dies vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten abhängt. Wenn das Tropfverfahren eingesetzt wird, umfaßt die empfohlene Dosierung und Verabreichung zur Therapie allergischer Rhinitis bei einem Erwachsenen das Tropfen von 2–3 Tropfen einer wäßrigen Suspension der Erfindung, die 0,05–3,0 Gew.-% oder vorzugsweise 0,1–1,5 Gew.-% Loteprednoletabonat enthält, in das Nasenloch in stehender oder sitzender Position mit nach hinten geneigtem Hals in einer Häufigkeit von 1–2 Mal täglich, obschon dies vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Beispiele

Die folgenden Ausführungs- und Versuchsbeispiele sind zum weiteren Beschreiben der Erfindung und Veranschaulichen der Wirkung der Erfindung bestimmt. Beispiel 1 Rezeptur

Loteprednoletabonat	0,5 g
konzentriertes Glycerin	2,6 g
Polysorbat 80	0,2 g
mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium	2,0 g
Citronensäure	q. s.
Benzalkoniumchlorid	0,005 g
gereinigtes Wasser zum Einstellen auf	100 g (pH 5,5)

Verfahren

Mit einem Homomischer (6000 Upm) wurden 90 g gereinigtes Wasser, 0,5 g Loteprednoletabonat, 2,6 g konzentriertes Glycerin, 0,5 ml 1%ige Benzalkoniumchloridlösung und 0,2 g Polysorbat 80 30 Minuten gerührt. Diesem flüssigen Gemisch wurden 2,0 g mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium („Avicel^® RC-A591 NF", hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) zugefügt und das gesamte Gemisch wurde 60 Minuten mit einem Mischer (750 Upm) weiterge rührt. Dies wird von der Zugabe sowohl einer geeigneten Menge Citronensäure als auch gereinigten Wassers gefolgt, um den pH auf 5,5 zu bringen. Das Gemisch wurde 10 Minuten weitergerührt, um 100 g einer wäßrigen Suspension (a) zu liefern. Die mit einem Viskosimeter des BL-Typs (Umdrehungszahl: 30 Upm, Adapter Nr. 3, hergestellt von Tokimech Co., Ltd.) gemessene Viskosität der Suspension war 1160 mPa·sec (1160 Centipoise). Beispiel 2 Rezeptur

Loteprednoletabonat	0,5 g
konzentriertes Glycerin	2,6 g
Polysorbat 80	0,2 g
mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium	3,0 g
Citronensäure	q. s.
Benzalkoniumchlorid	0,005 g
gereinigtes Wasser zum Einstellen auf	100 g (pH 5,5)

Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wurden 100 g einer wäßrigen Suspension (b) zur nasalen Verabreichung hergestellt. Die Viskosität der Suspension war 1380 mPa·sec (1380 Centipoise). Beispiel 3 Rezeptur

Loteprednoletabonat	1,0 g
konzentriertes Glycerin	2,6 g
Polysorbat 80	0,2 g
mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium	3,0 g
Citronensäure	q. s.
Benzalkoniumchlorid	0,005 g
gereinigtes Wasser zum Einstellen auf	100 g (pH 5,5)

Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wurden 100 g einer wäßrigen Suspension (c) zur nasalen Verabreichung hergestellt. Die Viskosität der Suspension war 1440 mPa·sec (1440 Centipoise). Beispiel 4 Rezeptur

Loteprednoletabonat	0,5 g
Propylenglykol	2,0 g
Polyoxyethylen – hydriertes Rizinusöl 60	0,2 g
mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium	3,0 g
Phosphorsäure	q. s.
Benzethoniumchlorid	0,005 g
gereinigtes Wasser zum Einstellen auf	100 g (pH 5,5)

Durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wurden 100 g einer wäßrigen Suspension (d) zur nasalen Verabreichung hergestellt. Die Viskosität der Suspension war 1340 mPa·sec (1340 Centipoise).
Versuchsbeispiel 1
Test des Anwendungsgefühls
Die in Beispiel 1 bis 4 hergestellten wäßrigen Suspensionen (a) bis (d) und eine wäßrige Suspension (e) (pH 5,5), die keine mikrokristalline Cellulose-Carmellosenatrium enthielt, aber ansonsten mit (a) identisch war, wurden als Testwirkstoffe verwendet.
Jede vorstehende wäßrige Suspension (a)-(e) wurde in 8 ml Nasensprühvorrichtungen gefüllt und 5 Probanden wurden angewiesen, 70 μl wäßrige Suspension in ihre Nasenlöcher zu sprühen und das Anwendungsgefühl zu bewerten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.
[Tabelle 1]
Versuchsbeispiel 2
Suspensionsstabilitätstest
Die wie vorstehend hergestellten wäßrigen Suspensionen (a)-(e) wurden zur nasalen Verabreichung jeweils in Polyethylenbehälter (8 ml) gefüllt und die Homogenität jeder Suspension wurde unmittelbar nach der Herstellung, an Tag 7 nach der Herstellung und nach 3 Monaten Lagerung bei 25°C bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt.
[Tabelle 2]
Wirkung der Erfindung
Die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung bleibt ohne Anzeichen einer Aggregation, Fällung oder Abscheidungen des aktiven Bestandteils aus den Loteprednoletabonatteilchen über lange Zeit stabil. Weiterhin wird die Suspension nach dem Sprühen in die Nasenlöcher auf der Schleimhautoberfläche gut zurückgehalten und tropft nicht. Außerdem ruft die Suspension keine Reizreaktion hervor, wobei sie ein sehr zufriedenstellendes Anwendungsgefühl bietet.

Claims

Wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung, umfassend Loteprednoletabonat und mikrokristalline Cellulose-Carmellose-Natrium.
Wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, die 0,05–3 Gew.-% Loteprednoletabonat und 0,5–10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellose-Natrium enthält.
Wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, die 0,1–1,5 Gew.-% Loteprednoletabonat und 1–5 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellose-Natrium enthält.
Verwendung der wäßrigen Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 1–3 zum Herstellen eines Arzneimittels zur nasalen Verabreichung zum Behandeln einer Entzündung oder Allergie.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die wäßrige Suspension zur nasalen Verabreichung 0,05–3 Gew.-% Loteprednoletabonat und 0,5–10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose-Carmellose-Natrium enthält.