UA52722C2 - Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням - Google Patents
Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням Download PDFInfo
- Publication number
- UA52722C2 UA52722C2 UA99084658A UA99084658A UA52722C2 UA 52722 C2 UA52722 C2 UA 52722C2 UA 99084658 A UA99084658 A UA 99084658A UA 99084658 A UA99084658 A UA 99084658A UA 52722 C2 UA52722 C2 UA 52722C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- suspension
- aqueous suspension
- loteprednol etabonate
- nasal
- microcrystalline
- Prior art date
Links
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims abstract description 35
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 abstract 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 4
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXOYNURBQLXRV-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OCCl)C=C1 LSXOYNURBQLXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004186 naphazoline nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до інтраназальних засобів з протизапальною та антиалергічною дією, зокрема – водної суспензії лотепреднолу етабонату. Відповідно до винаходу, тривалу стабілізацію суспензії забезпечує наявність натрій кармелози мікрокристалічної целюлози.
Description
Даний винахід стосується стабілізованої водної суспензії лотепреднолу етабонату, який виявляє протизапальну і протиалергічну активність, для застосування у вигляді крапель у ніс.
Лотепреднол етабонат є синтетичним адренокортикотропним гормоном, який характеризується чудовою протизапальною і протиалергічною активністю, і, внаслідок цієї активності у поєднанні з низькою можливістю подразнення шкіри (слизуватої оболонки) та низьким ризиком побічних явищ, ця сполука, як вважається, повинна бути цінною як лікарський засіб для зовнішнього застосування, наприклад, мазь або рідина.
Однак, оскільки лотепреднол етабонат є по суті нерозчинним у воді, його передбачують у формі суспензії коли мова йде про рідку лікарську форму для зовнішнього застосування. Дотепер у якості суспендувального агента-стабілізатора для таких водонерозчинних (включаючи важкорозчинні у воді) лікарських засобів застосовують звичайно, наприклад, метилцелюлозу (МО ж МУ), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМОС - ГПМЦ), натрій карбоксиметилцелюлозу (Ма-КМЦ) або полівінілпіролідон (РУР - ПВП).
Коли мова йде про лотепреднол етабонат, однак жодне з названих сполучень МЦ, ГПМЦ, Ма-КМЦ і
ПВП, у кількості, звичайно використовуваній для приготування лікарського засобу, не забезпечує достатньо стабілізованих суспензій. Таким чином, при зберіганні такої суспензії протягом тривалого часу, наприклад З місяці або більше, частки лотепреднолу етабонату агрегують і випадають в осад з утворенням відкладень на дні і бічних стінках контейнера і, як тільки це відбувається, початковий стан суспензії, який виникає безпосередньо після її приготування, неможливо відновити, навіть якщо контейнер енергійно струшують і обертають. Звичайно концентрація активного інгредієнту в суспензії буде відрізнятися від концентрації, котра була безпосередньо після приготування. Крім того, коли лікарська форма представляє собою краплі в ніс, суспензію готують у вигляді загальноприйнятого назального спрею, але агрегація і відкладення часток відбувається у відділі сопла насоса кількісної подачі що порушує подачу планованої кількості або приводить до засмічення отвору сопла.
Тому необхідна відповідь на питання, як водну суспензію лотепреднолу етабонату зберегти стабільною протягом тривалого часу.
Базуючись на вищевикладеній точці зору, стабільну водну суспензію лотепреднолу етабонату пропонує міжнародна заявка МО 95/11669. Однак, коли суспензію вводять у носову порожнину, вона стікає з носового отвору через її низьку в'язкість, меншу ніж 80 сантипуаз. Тому недоліками суспензії є те, що час утримування її занадто короткий для досягнення фармацевтичного ефекту і те, що відчуття при застосуванні виявляються неприємними.
Автори даного винаходу досліджували способи стабілізації водної суспензії лотепреднолу етабонату і поліпшення внутрішньоносової ретенції активних інгредієнтів і відчуття при застосуванні, використовуючи загусники, які включають похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцеллюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і т.п., синтетичні високомолекулярні сполуки, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбоксивініловий полімер і т.п., і сахариди, такі як сорбіт, маніт, цукроза і т.п., катіонні поверхнево-активні речовини, які включають солі четвертинної амонієвої основи; аніонні поверхнево- активні речовини, які включають алкілсульфати; і неіонні поверхнево-активні речовини, які включають полісорбат 80, гідрогенізоване поліоксиетиленом касторове масло і т.п.. У результаті автори виявили, що мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза не тільки високоефективна в стабілізації суспензії лотепреднолу етабонату, але також характеризується низькою можливістю подразнення шкіри (слизуватої оболонки), викликає сприятливе відчуття при застосуванні і сприяє збільшенню утримування слизуватою оболонкою активного інгредієнта, і на підставі отриманих даних розробили даний винахід. У зв'язку з цим даний винахід спрямований на: (1) водну суспензію для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу; (2) водну суспензію (1), яка містить 0,05 - 395 за вагою лотепреднолу етабонату і 0,5 - 1095 за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози; (3) водну суспензію (1), яка містить 0,1 - 1,595 за вагою лотепреднолу етабонату і 1 - 5956 за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози; (4) спосіб лікування запалення або алергії, який включає введення на слизувату носа ефективної кількості водної суспензії для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу; і (5) спосіб відповідно до п.(4), в якому водна суспензія для введення в ніс містить 0,05 - 395 за вагою лотепреднолу етабонату і 0,5 - 1095 за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози.
Концентрація лотепреднолу етабонату у водній суспензії для введення в ніс відповідно до даного винаходу переважно складає 0,05 - 3905 за вагою і більш переважно 0,1 - 1,590 за вагою.
Тим часом, мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза зазвичай представляє собою суміш, яка містить не менше 8095 за вагою кристалічної целюлози і 9 - 13956 за вагою натрій кармелози. Хоча це залежить від присутності інших добавок, її концентрація у водній суспензії переважно складає 0,5 - 1095 за вагою і більш переважно 1 - 595 за вагою.
Водна суспензія для введення в ніс відповідно до даного винаходу, крім лотепреднолу етабонату, містить одну або більше інших активних сполук, таких як нестероїдний протизапальний агент, наприклад мефенамінова кислота, антигістамінна речовина, наприклад клемастину фумарат, терфенадин, хлорфенираміну малеат, дифенгідраміну гідрохлорид і т.п., протиалергічний агент, такий як, траниласт, натрію кромоглікат, кетотифену фумарат і т.п., антибіотик, наприклад, ерітроміцин, тетрациклін і т.п., і/або протимікробний агент, наприклад, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфізоксазол і т.п., кожний у відповідній кількості.
Додатково водна суспензія для введення в ніс відповідно до даного винаходу може містити інші фармакологічно активні речовини, такі як судиннозвужувальний фактор, анестезуючий поверхню агент і т.п., у відповідних кількостях. Судинозвужувальні засоби включають, але не обмежуються, нафазолину нітрат і фенілефріну гідрохлорид. Ці фармакологічно активні речовини зазвичай використовують у кількості 0,01 - 1095 за вагою і переважно 0,05 - 595 за вагою.
Водна суспензія для введення в ніс відповідно до даного винаходу може містити різні добавки, котрі взагалі широко використовують у носових краплях. Такі добавки представляють собою консерванти, агенти, які забезпечують ізотонічність, буферні розчини, стабілізатори, агенти контролю рн і суспендувальні агенти.
Використовувані консерванти включають параамінобензойні кислоти (наприклад, метил п-гідроксибензоат, пропіл оп-гідроксибензоат і т.п.), інвертні мила (наприклад, бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, хлоргексидинглюконат, цетилпіридинійхлорид і т.п.), похідні спирту (наприклад, хлорбутанол, фенетиловий спирт і т.п.), органічні кислоти (наприклад, дегідрооцтова кислота, сорбінова кислота і т.п.), феноли (наприклад, п-хлорметоксифенол, п-хлорметакрезол і т.п.) і ртуть-органічні сполуки (наприклад, тимерозол, нітрат фенілртуті, нітромерзол і т.п.). Агенти, які забезпечують ізотонічність, включають, але не обмежуються ними, гліцерин, пропилен гліколь, сорбітол і манітол. Використовувані буфери серед інших включають борну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту й амінокислоти. Стабілізатори включають антиоксиданти (наприклад, дибутилгідрокситолуол (ВНТ), бутилгідроксианізол (ВНА), пропілгаллат і т.п.) і хелатні агенти, (етилендіамінтетраоцтова кислота, лимонна кислота і т.п.). Агенти, які контролюють рн, включають хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, гідроксид натрію, фосфорну кислоту, лимонну кислоту і т.п. У якості суспендувальних агентів застосовують різні поверхнево-активні речовини (неїіонні поверхнево-активні речовини, такі як полісорбат 80, гідроване поліоксиетиленом касторове масло, тілоксапол; катіонні поверхнево-активні речовини, такі як солі четвертинного амонію; аніонні поверхнево- активні речовини, такі як алкілсульфати; і амфотерні поверхнево-активні речовини, такі як лецитин.
Рівні додатку таких добавок змінюють для різних активних інгредієнтів і їхніх кількостей, але зазвичай віддають перевагу відповідності фізіологічному стану в порожнині носа (ізотонічність носовому секрету).
Загалом, діапазон осмотичного тиску повинен відповідати 0,2 - 495 за вагою розчину солі, переважно 0,5 - 290 за вагою розчину солі і більш переважно 0,9 - 1,595 за вагою розчину солі. рН водної суспензії для введення в ніс відповідно до даного винаходу переважно відповідає інтервалу рН, звичайно застосовуваному для носових крапель, тобто рн 5 - 7.
Діапазон осмотичного тиску для водної суспензії для введення в ніс відповідно до даного винаходу передбачають в діапазоні осмотичного тиску, використовуваному зазвичай для назального введення, 140 - 1140мосм, переважно 200 - 870мосм і більш переважно 280 - 310мосм.
В'язкість водної суспензії для введення в ніс відповідно до даного винаходу переважно передбачають у межах в'язкості, яка забезпечує гарне утримування суспензії в носовій порожнині і не допускає витікання її з носового отвору після введення, зазвичай 400 - 3000 сантипуаз, переважно 1000 - 1600 сантипуаз і більш переважно 1200 - 1450 сантипуаз.
Водну суспензію для введення в ніс відповідно до даного винаходу власне кажучи роблять за відомою технологією. Наприклад, її роблять за способом, який описаний в Ргезсгіріпд дцідеїїпез ІХ (видано Чарапезе
Авзосіайоп ої Рпаптасівів, 128 - 129, опубліковано Макції Мірро, (9).
Водну суспензію для введення в ніс відповідно до даного винаходу вводять способом, використовуваним взагалі для носових крапель, наприклад методом розпилення або краплинним способом.
При здійсненні, наприклад, розпилення у залежності від віку, ваги тіла і стану пацієнта рекомендована доза і введення для лікування алергічного риніту або вазомоторного риніту у дорослого пацієнта включають вдихання через ніс 1 - 2 доз сполуки, яка розпилюється, із сопла носового діспергатора один або два рази на день. Коли застосовують краплинний спосіб, у залежності від віку, ваги тіла і стану пацієнта рекомендована доза і введення для лікування алергічного риніту у дорослого пацієнта включають закапування 1 - 2 рази на день по 2 - З краплі водної суспензії винаходу, яка містить 0,05 - 395 за вагою або переважно 0,1 - 1,595 за вагою лотепреднолу етабонату, у ніздрю пацієнта, який знаходиться в положенні стоячи або сидячи з вигнутою назад шиєю.
ПРИКЛАДИ
Наступні експериментальні приклади призначені для подальшого розкриття винаходу й ілюструють застосування винаходу. Варто розуміти, що вони тільки ілюструють і ніяким способом не обмежують обсяг винаходу.
Рецептура
Лотепреднол етабонат ОБГ
Концентрований гліцерин 2,6бг
Полісорбат 80 02г
Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 2,0г
Лимонна кислота достатня кількість
Бензалконій хлорид 0,005г
Очищена вода до одержання 100г (рн 5,55)
Методика
У змішувачі (6000 обертів/хвилину) 9Ог очищеної води, 0,5г лотепреднолу етабонату, 2,6г концентрованого гліцерину, О0,5мл 195 розчину бензалконій хлориду і 0,2г полісорбату 80 перемішують протягом 30 хвилин. До цієї рідкої суміші додають 2,0г мікрокристалічної натрій кармелози целюлози («АмісеІ! ЕС-АБ9О1 МЕ», виробництво Азапі Спетіса! Іпдивігу Со., ЦЯ) ії всю суміш далі перемішують у змішувачі (750 обертів на хвилину) протягом 60 хвилин. Після цього додають відповідну кількість лимонної кислоти, а також очищеної води для доведення рН до 5,5. Суміш додатково перемішують протягом 10 хвилин для одержання 100г водної суспензії (а). В'язкість суспензії, вимірювана віскозиметром типу ВІ. (число обертів: 30 обертів на хвилину, адаптер МеЗ, виробництво ТоКітесп Со., Її) складає 1160 сантипуаз.
Приклад 2
Рецептура
Лотепреднол етабонат ОБГ
Концентрований гліцерин 2,6бг
Полісорбат 80 02г
Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,Ог
Лимонна кислота достатня кількість
Бензалконій хлорид 0,005г
Очищена вода до одержання 100г (рН 5,5)
За таким же способом, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (в) для введення в ніс. В'язкість суспензії складає 1380 сантипуаз.
Приклад З
Рецептура
Лотепреднол етабонат 1,0г
Концентрований гліцерин 2,6бг
Полісорбат 80 02г
Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,Ог
Лимонна кислота достатня кількість
Бензалконій хлорид 0,005г
Очищена вода до одержання 100г (рн 5,55)
За способом таким, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (с) для введення в ніс.
В'язкість суспензії складає 1440 сантипуаз.
Приклад 4
Рецептура
Лотепреднол етабонат ОБГ
Пропіленгліколь 2,0г
Гідроване поліоксиетиленом касторове масло 60 0,2г
Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,Ог фосфорна кислота достатня кількість
Бензетонійхлорид 0,005г
Очищена вода до одержання 100г (рн 5,55)
За способом таким, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (4) для введення в ніс.
В'язкість суспензії складає 1340 сантипуаз.
Експериментальний приклад 1
Дослідження відчуттів при застосуванні
Водні суспензії (а) по (4), отримані в прикладах 1 по 4, і водну суспензію (е) (рН 5,5), яка не містить мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу, але в іншому ідентичну (а), використовують у якості досліджуваних лікарських засобів.
Кожну з вищезгаданих водних суспензій (а) - (е) наливають у носові пульверизаторив8 мл і 5 учасників інструктують, як упорскувати 7Омкл водної суспензії в ніздрі й оцінювати відчуття при застосуванні.
Результати представляють у таблиці 1.
Таблиця 1 про відчуття подразнюваності про появу неприємних відчуттів про відчуття подразнюваності про появу подразнюваності застосування подразнюваності
Експериментальний приклад 2
Дослідження стабільності суспензії
Вищеописані водні суспензії (а) - (е) відповідно заливають у поліетиленові контейнери (Змл) для введення в ніс і однорідність кожної суспензії оцінюють безпосередньо після готування суспензії, на 7 день після готування і через З місяці збереження при 25"С. Результати представляють у таблиці 2.
Таблиця 2 зія одержання
Ніяких плаваючих Я Я й й (а) кристалів у зовсім Ніяких плаваючих кристалів у Ніяких плаваючих кристалів у однорідній водній фазі зовсім однорідній водній фазі зовсім однорідній водній фазі (43 | Такж | 77777777 також | 7777777 також ня Так як деяка кількість кристалів Так як деяка кількість кристалів
Деяка кількість що й що й (є) кристалів плаває у плаває у водній фазі безпосередньо плаває у водній фазі безпосередньо водній фазі після готування суспензії, то після готування суспензії, то подальшу оцінку не проводили подальшу оцінку не проводили
Водна суспензія для введення в ніс відповідно до даного винаходу зберігається стабільною протягом тривалого періоду часу без ознак агрегації, преципитації або відкладень часток активного інгредієнта лотепреднолу етабонату. Крім того, після вприскування в ніздрі суспензія добре утримується на поверхні слизуватої оболонки і не викраплює. До того ж, суспензія не викликає подразнювальної дії, створюючи досить задовільне відчуття при застосуванні.
Claims (5)
1. Водна суспензія для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу.
2. Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,05-3 мас.9о лотепреднолу етабонату і 0,5-10 мас. 9о мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.
3. Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,1-1,5 мас. 95 лотепреднолу етабонату і 1-5 мас. 95 мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.
4. Спосіб лікування запалення або алергії, який включає введення на слизову оболонку носа ефективної кількості водної суспензії для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу.
5. Спосіб згідно з пунктом 4, який відрізняється тим, що водна суспензія для введення в ніс містить 0,05-3 мас.9о лотепреднолу етабонату і 0,5-10 мас.9о мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1966497 | 1997-01-16 | ||
| PCT/JP1998/000108 WO1998031343A2 (en) | 1997-01-16 | 1998-01-14 | Aqueous suspension for nasal administration of loteprednol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52722C2 true UA52722C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=12005518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084658A UA52722C2 (uk) | 1997-01-16 | 1998-01-14 | Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6368616B1 (uk) |
| EP (1) | EP0973501B1 (uk) |
| KR (1) | KR100471708B1 (uk) |
| CN (1) | CN1126535C (uk) |
| AR (1) | AR011773A1 (uk) |
| AT (1) | ATE249205T1 (uk) |
| AU (1) | AU730953C (uk) |
| BR (1) | BR9806771A (uk) |
| CA (1) | CA2278025C (uk) |
| CZ (1) | CZ294919B6 (uk) |
| DE (1) | DE69818026T2 (uk) |
| DK (1) | DK0973501T3 (uk) |
| EA (1) | EA001775B1 (uk) |
| ES (1) | ES2206880T3 (uk) |
| HK (1) | HK1026138A1 (uk) |
| HU (1) | HU226613B1 (uk) |
| ID (1) | ID21892A (uk) |
| IL (1) | IL130979A0 (uk) |
| LT (1) | LT4677B (uk) |
| LV (1) | LV12449B (uk) |
| MX (1) | MXPA99006628A (uk) |
| NO (1) | NO324619B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ509908A (uk) |
| PL (1) | PL190753B1 (uk) |
| PT (1) | PT973501E (uk) |
| RS (1) | RS49701B (uk) |
| SI (1) | SI20057A (uk) |
| SK (1) | SK283164B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901663T2 (uk) |
| TW (1) | TW503113B (uk) |
| UA (1) | UA52722C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998031343A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA98303B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI243687B (en) | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
| CN1160127C (zh) * | 1998-08-26 | 2004-08-04 | 帝人株式会社 | 粉状经鼻组合物 |
| DE19947235A1 (de) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Asta Medica Ag | Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| US6565832B1 (en) * | 2000-01-31 | 2003-05-20 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Spray composition with reduced dripping |
| NZ530227A (en) * | 2001-06-18 | 2006-09-29 | Noven Pharma | Enhanced drug delivery in transdermal systems |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) * | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| WO2004112800A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Bodor Nicholas S | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids |
| JP4893305B2 (ja) * | 2003-06-19 | 2012-03-07 | ボーダー、ニコラス・エス | 局所又は他の局部投与用のソフト抗炎症性ステロイドの活性及び／又は作用持続性の増強 |
| US20050095205A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | Ramesh Krishnamoorthy | Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use |
| DE602005016392D1 (de) | 2004-03-25 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb | Verwendung von loteprednoletabonat zur behanldung von trockenen augen |
| US20070099883A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-03 | Cheryl Lynn Calis | Anhydrous mometasone furoate formulation |
| US20070110812A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition for dry eye therapy |
| US7691811B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| US7687484B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-03-30 | Bodor Nicholas S | Transporter enhanced corticosteroid activity |
| WO2012119261A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Biocia Inc. | Enhanced artificial mucus composition comprising hyaluronan for the treatment of rhinitis |
| EP2758031A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-07-30 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic gel compositions |
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540930A (en) * | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
| EP0709099A3 (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-24 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin |
| KR100508227B1 (ko) | 1997-03-14 | 2006-03-23 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액 |
-
1998
- 1998-01-06 TW TW087100103A patent/TW503113B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 PL PL334614A patent/PL190753B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 PT PT98900360T patent/PT973501E/pt unknown
- 1998-01-14 KR KR10-1999-7006440A patent/KR100471708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 DE DE69818026T patent/DE69818026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-14 IL IL13097998A patent/IL130979A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 MX MXPA99006628A patent/MXPA99006628A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 WO PCT/JP1998/000108 patent/WO1998031343A2/en active IP Right Grant
- 1998-01-14 CA CA002278025A patent/CA2278025C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-14 EA EA199900659A patent/EA001775B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 US US09/341,522 patent/US6368616B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-14 TR TR1999/01663T patent/TR199901663T2/xx unknown
- 1998-01-14 EP EP98900360A patent/EP0973501B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 ES ES98900360T patent/ES2206880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 RS YUP-361/99A patent/RS49701B/sr unknown
- 1998-01-14 AU AU54952/98A patent/AU730953C/en not_active Ceased
- 1998-01-14 DK DK98900360T patent/DK0973501T3/da active
- 1998-01-14 CZ CZ19992374A patent/CZ294919B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 SI SI9820018A patent/SI20057A/sl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 ID IDW990725A patent/ID21892A/id unknown
- 1998-01-14 NZ NZ509908A patent/NZ509908A/xx unknown
- 1998-01-14 CN CN98803402A patent/CN1126535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-14 BR BR9806771-0A patent/BR9806771A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 UA UA99084658A patent/UA52722C2/uk unknown
- 1998-01-14 SK SK948-99A patent/SK283164B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 NZ NZ336990A patent/NZ336990A/xx unknown
- 1998-01-14 AT AT98900360T patent/ATE249205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 HU HU0002473A patent/HU226613B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 ZA ZA98303A patent/ZA98303B/xx unknown
- 1998-01-16 AR ARP980100191A patent/AR011773A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-13 NO NO19993453A patent/NO324619B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 LV LVP-99-109A patent/LV12449B/en unknown
- 1999-08-12 LT LT99-100A patent/LT4677B/lt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-26 HK HK00104645A patent/HK1026138A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA52722C2 (uk) | Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням | |
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| EP0742714B1 (en) | Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones | |
| US5902789A (en) | Nasal administration of drugs | |
| ES2398267T3 (es) | Composiciones intranasales | |
| JP3597333B2 (ja) | 急性鼻炎を処置するための医薬製剤 | |
| ES2963707T3 (es) | Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso | |
| CA2159288A1 (en) | Aqueous nasal suspension | |
| JPS6034909A (ja) | いびき止め剤 | |
| JP4453987B2 (ja) | 点鼻用水性懸濁液 | |
| US20220370445A1 (en) | Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide | |
| JPS61106509A (ja) | 鼻腔用医薬組成物 | |
| JP2005187404A (ja) | 粘膜外用噴霧組成物、点鼻剤及び口腔・咽喉疾患用剤 | |
| CN102264344A (zh) | 递送有效浓度的活性剂至眼睛后段的局部眼用溶液组合物 | |
| JP2002037735A (ja) | カフェイン類の安定化方法および粘膜適用組成物 |