CN1126535C - 鼻内给药的水悬浮液 - Google Patents

Abstract

人们希望将具有优良抗炎和抗过敏活性的氯替泼诺(Loteprednoletabonate)制成外用药物，但是当其制成水悬浮液时，容易发生聚集和沉淀。根据本发明，通过将氯替泼诺和微晶纤维素羧甲基纤维素钠一起制成制剂，成功地制成了具有长期稳定性的悬浮液。此外，所制得的悬浮液具有显著改善了的鼻内保留性以及没有皮肤或粘膜刺激作用。

Description

鼻内给药的水悬浮液

                          技术领域

本发明涉及用作滴鼻剂的、具有抗炎和抗过敏活性的氯替泼诺(Loteprednol etabonate)的稳定的水悬浮液。

                          背景技术

氯替泼诺是具有优良的抗炎和抗过敏活性的合成肾上腺皮质激素，因为其作用伴有轻度皮肤(粘膜)刺激作用和轻度副作用危险，人们希望将此化合物制成外用药物例如软膏或液体制剂来使用。

然而，因为氯替泼诺基本上不溶于水，所以其必须制成作为外用液体剂型的悬浮液剂型。迄今为止，作为这类水不溶性(包括水难溶性)药物的悬浮液稳定剂，例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是通常使用的。然而，就氯替泼诺来说，所述的MC、HPMC、CMC-Na、和PVP以其常规剂量使用时，没有一种能提供足够稳定的悬浮液。因此，如果将这类悬浮液长期放置，例如放置3个月或更长时间，氯替泼诺颗粒就会聚集和沉淀，在容器底部和侧壁上形成沉积物，并且一旦发生这种现象，悬浮液刚制备后的最初状态就不能恢复，即使将容器剧烈振摇和回荡也不能恢复。当然，活性组分在悬浮液中的浓度也将与刚制备后的浓度不一样。此外，当剂型是滴鼻剂时，悬浮液是放在常规的鼻部喷雾器中来给药的，但是颗粒在定量释药泵的喷嘴部位聚集和沉着就使得不能释放指定量的药物或者会堵塞喷嘴口。

因此，怎样才能使氯替泼诺的水悬浮液长时间保持稳定已经成了本领域的重要课题。

从上述观点来看，WO 95/11669已经提供了氯替泼诺的稳定的水悬浮液。然而，当把此悬浮液给药到鼻腔中时，由于其粘度低于80厘泊，悬浮液会从鼻孔中流出。因此，此悬浮液具有这样的缺陷，即保留时间太短而不能获得药用效果，并且使用感不好。

                            发明内容

本发明者研究了通过使用下述添加剂来稳定氯替泼诺的水悬浮液和改善活性组分的鼻内保留性及使用感觉的可能性：增稠剂，包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等，合成的大分子化合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物等，和糖，例如山梨醇、甘露醇、蔗糖等；阳离子型表面活性剂，包括季铵盐；阴离子型表面活性剂，包括烷基硫酸盐；和非离子型表面活性剂，包括吐温80、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等。结果他们发现，微晶纤维素羧甲基纤维素钠(carmellose sodium)不仅对稳定氯替泼诺的水悬浮液高度有效，还具有低的皮肤(粘膜)刺激作用、使用舒适、以及增强活性组分的粘膜保留性特性，基于此发现，本发明者完成了本发明。因此，本发明涉及：

(1)鼻内给药的水悬浮液，其中含有氯替泼诺和微晶纤维素羧甲基纤维素钠；

(2)如(1)所述的水悬浮液，其中含有0.05％-3％重量比的氯替泼诺和0.5％-10％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠；

(3)如(1)所述的水悬浮液，其中含有0.1％-1.5％重量比的氯替泼诺和1％-5％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠；

(4)治疗炎症或过敏的方法，包括将有效量的含有氯替泼诺和微晶纤维素羧甲基纤维素钠的鼻内给药用水悬浮液给药；和

(5)如(4)所述的方法，其中所述的鼻内给药用水悬浮液含有0.05％-3％重量比的氯替泼诺和0.5％-10％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠。

氯替泼诺在本发明的鼻内给药用水悬浮液中的浓度优选为0.05％-3％重量比，更优选为0.1％-1.5％重量比。

同时，微晶纤维素羧甲基纤维素钠通常是含有不少于80％重量的微晶纤维素和9％-13％重量的羧甲基纤维素钠的混合物。虽然取决于其它存在的添加剂，其在本发明水悬浮液中的浓度优选为0.5％-10％重量比，更优选为1％-5％重量比。

除了氯替泼诺以外，本发明的鼻内给药用水悬浮液还可以含有一种或多种活性物质，例如非甾族抗炎剂如甲灭酸，抗组胺药如富马酸氯苯苄咯、特非那定、马来酸氯苯吡胺、盐酸苯海拉明等，抗过敏剂如曲尼司特、色甘酸钠、富马酸酮替酚等，抗生素如红霉素、四环素等，和/或抗微生物剂如磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑等，所述每一种活性物质都是以合适的剂量包含在本发明水悬浮液中。

本发明的鼻内给药用水悬浮液还可以进一步含有合适剂量的其它药物活性物质，例如血管收缩剂、表面麻醉剂等。所述血管收缩剂包括但不限于硝酸萘甲唑啉和盐酸去氧肾上腺素。表面麻醉剂包括但不限于利多卡因、盐酸利多卡因、和盐酸甲哌卡因。这些药物活性物质使用的比例通常为0.01％-10％重量比，优选为0.05％-5％重量比。

本发明的鼻内给药用水悬浮液也可以含有各种通常在滴鼻剂中广泛使用的添加剂。这些添加剂是防腐剂、等渗剂(isotonizingagent)、缓冲剂、稳定剂、pH控制剂、和悬浮剂。可以使用的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、转化皂(例如苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、葡萄糖酸洗必太、氯化十六烷基吡啶等)、醇衍生物(例如氯代丁醇、苯乙醇等)、有机酸(例如甲醋吡喃酮、山梨酸等)、酚(例如对氯甲氧基酚、对氯间甲酚等)、和有机汞化合物(例如硫柳汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等)。等渗剂包括但不限于甘油、丙二醇、山梨醇、和甘露醇。可以使用的缓冲剂包括硼酸、磷酸、乙酸、和氨基酸。稳定剂包括抗氧化剂(例如二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基甲氧基苯(BHA)、棓酸丙酯等)、和螯合剂(例如依地酸、柠檬酸等)。pH控制剂包括盐酸、乙酸、氢氧化钠、磷酸、柠檬酸等。各种表面活性剂(非离子型表面活性剂如吐温80、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、四丁酚醛；阳离子型表面活性剂如季铵盐；阴离子型表面活性剂如烷基硫酸盐；和两性表面活性剂如卵磷脂)可用作悬浮剂。

这些添加剂的加入水平随不同的活性组分及其用量而变化，但是通常优选加入后能模拟鼻部生理状态(与鼻部的溢出液等渗)的浓度。渗透压一般相当于0.2％-4％重量比的生理盐水，优选0.5％-2％重量比的生理盐水，更优选0.9％-1.5％重量比的生理盐水。

本发明的鼻内给药水悬浮液优选选用滴鼻剂常用的pH范围，即pH5-7。

本发明的鼻内给药水悬浮液选用鼻部用药常用的渗透压范围，通常是140-1140mOsm，优选200-870mOsm，更优选280-310mOsm。

本发明的鼻内给药水悬浮液优选能使其在鼻腔中很好地保留并且给药后不从鼻孔中滴出的粘度，通常为400-3000厘泊，优选为1000-1600厘泊，更优选为1200-1450厘泊。

本发明的鼻内给药水悬浮液可通过其已知技术制备。例如，可通过在Prescribing Guidelines IX(日本药剂师协会编辑，128-129，由Yakuji Nippo有限公司出版)中描述的方法制备。

本发明的鼻内给药水悬浮液可通过已知的滴鼻剂常用给药方法给药，例如喷雾法或滴注法。以喷雾法作为实例，虽然取决于病人的年龄、体重和病情的状况，但是在成年病人中，治疗变应性鼻炎或血管舒缩性鼻炎的推荐剂量和给药频率包括每天给药1次或2次，每次从鼻用药剂分配器喷口喷1-2下。当采用滴注法给药时，虽然取决于病人的年龄、体重和病情的状况，但是在成年病人中，治疗变应性鼻炎的推荐剂量和给药频率包括将2-3滴含有0.05％-3.0％重量比，优选0.1％-1.5％重量比的氯替泼诺的本发明水悬浮液滴到脖颈向后弯曲且采取站立或坐立姿势的病人的鼻孔中，每天滴1-2次。

具体实施方式

                           实施例

下面的制备实施例和试验实施例是为了进一步描述本发明和阐明本发明的效果。然而应当知道的是，这仅仅是对本发明的解释，而决不应理解为对本发明范围的限制。

实施例1配方氯替泼诺                                      0.5g浓缩甘油                                      2.6g吐温80                                        0.2g微晶纤维素羧甲基纤维素钠                      2.0g柠檬酸                                        适量苯扎氯铵                                      0.005g净化水以得到                                  100g(pH 5.5)制备方法

用均匀混合器(6000rpm)将90g净化水、0.5g氯替泼诺、2.6g浓缩甘油、0.5ml 1％的苯扎氯铵溶液、和0.2g吐温80搅拌30分钟。向此液体混合物中加入2.0g微晶纤维素羧甲基纤维素钠(“Avicel RC-A591 NF”，Asahi化学工业联合有限公司生产)，用搅拌器(750rpm)将整个混合物再搅拌60分钟。然后加入适量柠檬酸以及净化水以使pH为5.5。将混合物再搅拌10分钟以得到100g水悬浮液(a)。用BL型粘度计(转速：30rpm，转接器No.3，由Tokimech联合有限公司制造)测定此水悬浮液的粘度为1160厘泊。

实施例2配方氯替泼诺                                      0.5g浓缩甘油                                      2.6g吐温80                                        0.2g微晶纤维素羧甲基纤维素钠                      3.0g柠檬酸                                        适量苯扎氯铵                                      0.005g净化水以得到                                  100g(pH 5.5)

用与实施例1相同的方法，制备到了100g鼻内给药水悬浮液(b)。此悬浮液的粘度为1380厘泊。

实施例3配方氯替泼诺                                      1.0g浓缩甘油                                      2.6g吐温80                                        0.2g微晶纤维素羧甲基纤维素钠                      3.0g柠檬酸                                        适量苯扎氯铵                                      0.005g净化水以得到                                  100g(pH 5.5)

用与实施例1相同的方法，制备到了100g鼻内给药水悬浮液(c)。此悬浮液的粘度为1440厘泊。

实施例4配方氯替泼诺                                        0.5g丙二醇                                          2.0g聚氧乙烯氢化蓖麻油                              0.2g微晶纤维素羧甲基纤维素钠                        3.0g磷酸                                            适量苯扎氯铵                                        0.005g净化水以得到                                    100g(pH 5.5)

用与实施例1相同的方法，制备到了100g鼻内给药水悬浮液(d)。此悬浮液的粘度为1340厘泊。试验实施例1使用感觉测试

将在实施例1-4中制备的水悬浮液(a)-(d)与不含有氯替泼诺但是其它方面与水悬浮液(a)相同的水悬浮液(e)(PH 5.5)作为测试药物。

将上述水悬浮液(a)-(e)分别装在8ml的鼻用喷雾器中，把70μl水悬浮液喷到5个受试者的鼻孔中，评价水悬浮液的使用感觉。试验结果列在表1中。[表1]悬浮液                             结果(a)             所有5个受试者都报告说，给药后既没有液滴从鼻子中滴出，

            也没有刺激感(b)             所有5个受试者都报告说，给药后既没有液滴从鼻子中滴出，

            也没有刺激感(c)             所有5个受试者都报告说，给药后既没有液滴从鼻子中滴出，

            也没有刺激感(d)             所有5个受试者都报告说，给药后既没有液滴从鼻子中滴出，

            也没有刺激感(e)             所有5个受试者都报告说，给药后感觉不适，并且有液滴从鼻

            子中滴出试验实施例2悬浮液的稳定性测试

将上述水悬浮液(a)-(e)分别装在鼻内给药用聚乙烯容器(8ml)中，评估每一悬浮液刚制备后、制备后第7天、以及在25℃贮存3个月后的均匀性。试验结果列在表2中。[表2]悬浮液   刚制备后          第7天             3个月后(a)      没有浮动的晶体，  没有浮动的晶体，  没有浮动的晶体，

     水相完全均匀      水相完全均匀      水相完全均匀(b)      同上              同上              同上(c)      同上              同上              同上(d)      同上              同上              同上(e)      有一些晶体飘浮    因为刚制备后就    因为刚制备后就

     在水相上。        有一些晶体飘浮    有一些晶体飘浮

                       在水相上，所以    在水相上，所以

                       没有作进一步的    没有作进一步的

                       评估。            评估。

本发明的鼻内给药水悬浮液经过长时间后仍保持稳定，活性组分氯替泼诺的颗粒没有聚集、沉淀、或沉积。此外，喷到鼻孔中后，悬浮液在粘膜表面上保留的很好，并且没有从鼻孔中滴出。另外，本发明的悬浮液没有导致刺激反应，提供了非常舒适的使用感。

Claims (4)

1.鼻内给药水悬浮液，其含有0.05％-3％重量比的氯替泼诺和0.5％-10％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠。

2.根据权利要求1的鼻内给药水悬浮液，其中合有0.1％-1.5％重量比的氯替泼诺和1％-5％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠。

3.0.05％-3％重量比的氯替泼诺和0.5％-10％重量比的微晶纤维素羧甲基纤维素钠在制备用于治疗炎症或过敏的鼻内给药水悬浮液中的应用。

4.根据权利要求3的应用，其中所述的氯替泼诺和微晶纤维素羧甲基纤维素钠的含量分别为0.1％-1.5％重量和1％-5％重量。